RU2778647C2 - Фармацевтическая композиция в виде водного раствора, предпочтительно сиропа, содержащая инозина пранобекс и глюконат цинка, и способ ее получения - Google Patents
Фармацевтическая композиция в виде водного раствора, предпочтительно сиропа, содержащая инозина пранобекс и глюконат цинка, и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2778647C2 RU2778647C2 RU2020106791A RU2020106791A RU2778647C2 RU 2778647 C2 RU2778647 C2 RU 2778647C2 RU 2020106791 A RU2020106791 A RU 2020106791A RU 2020106791 A RU2020106791 A RU 2020106791A RU 2778647 C2 RU2778647 C2 RU 2778647C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- zinc gluconate
- inosine pranobex
- group
- mixtures
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- PBJNZCQJMWVIRT-MDQYBHOLSA-N Inosine pranobex Chemical compound CC(O)CN(C)C.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 PBJNZCQJMWVIRT-MDQYBHOLSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 229960000476 inosine pranobex Drugs 0.000 title claims abstract description 54
- 229960000306 Zinc Gluconate Drugs 0.000 title claims abstract description 49
- WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L Zinc gluconate Chemical compound [Zn+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L 0.000 title claims abstract description 49
- 239000011670 zinc gluconate Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 235000011478 zinc gluconate Nutrition 0.000 title claims abstract description 49
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 239000006188 syrup Substances 0.000 title claims description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 62
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 57
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 15
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 15
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N Propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- -1 hydroxy alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N Saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000002335 preservative Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 6
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 abstract description 9
- 239000002131 composite material Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 26
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- BAQAVOSOZGMPRM-JVFSCRHWSA-N (2R,3R,4R,5R,6R)-2-[(2S,3R,4R,5R)-2,5-bis(chloromethyl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]oxy-5-chloro-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@]1(CCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-JVFSCRHWSA-N 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N Maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 2
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 2
- PBJNZCQJMWVIRT-IDIVVRGQSA-N 4-acetamidobenzoic acid;9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3H-purin-6-one;1-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN(C)C.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 PBJNZCQJMWVIRT-IDIVVRGQSA-N 0.000 description 1
- 244000251953 Agaricus brunnescens Species 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KMPDEGCQSA-N Inosine Natural products O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KMPDEGCQSA-N 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 229940046282 Zinc Drugs 0.000 description 1
- 229940091251 Zinc Supplements Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940099898 chlorophyllin Drugs 0.000 description 1
- 235000019805 chlorophyllin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229910052949 galena Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- UVOXKYYHMDAWNK-UHFFFAOYSA-L magnesium;3-[20-(carboxylatomethyl)-18-(dioxidomethylidene)-8-ethenyl-13-ethyl-3,7,12,17-tetramethyl-2,3-dihydroporphyrin-23-id-2-yl]propanoate;hydron Chemical compound [H+].[H+].[H+].[Mg+2].C1=C([N-]2)C(CC)=C(C)C2=CC(C(=C2C)C=C)=NC2=CC(C(C2CCC([O-])=O)C)=NC2=C(CC([O-])=O)C2=NC1=C(C)C2=C([O-])[O-] UVOXKYYHMDAWNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000005429 turbidity Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области фармакологии и направлена на получение фармацевтической композиции инозина пранобекса и глюконата цинка. Раскрыта фармацевтическая композиция в виде водного раствора, содержащая от 0,05 до 13% по массе инозина пранобекса и от 0,349 до 2,106% по массе глюконата цинка, согласно изобретению она содержит подслащивающее вещество, выбранное из сахарозы, растворитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксиспиртов или их смесей, содержащих пропиленгликоль, консерванты, выбранные из группы, состоящей из сложных эфиров парагидроксибензойной кислоты и их смесей, содержащих метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, подсластитель, выбранный из сахарина натрия, регуляторы рН в диапазоне от 5,7 до 12,0, выбранные из группы, состоящей из гидроксида натрия и лимонной кислоты. Также раскрывается способ получения указанной фармацевтической композиции. Технический результат: обеспечение композиции инозина пранабекса и глюконата цинка без осадка и нежелательного вкуса. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 11 табл., 8 пр.
Description
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции в виде водного раствора, предпочтительно сиропа, содержащей инозина пранобекс и глюконат цинка, и способу ее получения. Данное изобретение может быть использовано в фармацевтике.
В данной области техники известно лекарственное средство под названием Элоприн (Eloprine) в виде сиропа, производимый компанией «Polfarmex SA», композиция которого содержит, в дополнении к инозина пранобексу, также метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, сахарозу, моногидрат лимонной кислоты, гидроксид натрия, ароматизатор и воду. Лекарственное средство, известное под названием Гроприносин (Groprinosin) от компании «Gedeon Richter Polska Sp. z o.o.», содержит тот же активный ингредиент и вспомогательные вещества, такие как сахароза, сахарин натрия, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, очищенная вода, глицерин, 96% этанол и ароматизатор. Лекарственное средство, которое содержит указанный активный ингредиент, известен под названием Изопринозин (Isoprinosine) от компании «Ewopharma International s.r.o.» и содержит сахарозу, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, гидроксид натрия, ароматизатор, цитрат натрия и очищенную воду. Другим лекарственным средством того же вида, содержащим тот же активный ингредиент, является Неозин (Neosine) от компании «Aflofarm Farmacja Polska Sp. z o.o.», который содержит дополнительные вспомогательные вещества, такие как метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, сахароза, лимонная кислота, гидроксид натрия, пропиленгликоль, ароматизатор и очищенная вода. Лекарственное средство, известное как Пранозин (Pranosin) от компании «Galena», содержит указанный активный ингредиент и, кроме того, сахарозу, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, цитрат натрия, гидроксид натрия (необходимо определить значение рН), малиновый ароматизатор, очищенную воду. Международная заявка WO2012096655A1 описывает медицинскую композицию, содержащую алкилглицерины, артемидин, гриб обыкновенный, хлорофиллин, инозин и цинк. Предварительные исследования на этапе создания лекарственной формы показывают, что комбинация инозина пранобекса и глюконата цинка в водном растворе вызывает химическую реакцию с получением осадка, который неприемлем согласно допущениям в отношении нового состава лекарственного продукта, а также с получением неприятного вкуса раствора. В ходе исследований лекарственного средства с инозина пранобексом и глюконатом цинка в виде водного раствора, была восстановлена композиция коммерческого лекарственного продукта, содержащая 500 мг/5 мл инозина пранобекса, и был добавлен глюконат цинка. Кроме того, был обнаружен осадок, что не позволило использование такого состава в качестве целевой фармацевтической композиции лекарственного продукта. Все еще существует потребность в обеспечении фармацевтической композиции, а также способа ее получения, содержащей инозина пранобекс и глюконат цинка, которая опосредует нормальное функционирование иммунной системы, в жидком виде в виде водного раствора, предпочтительно сиропа, которая не содержит осадка и неприятного вкуса. Удивительно, но описанная выше проблема была решена с помощью описанного изобретения.
Первой целью данного изобретения является фармацевтическая композиция в виде водного раствора, предпочтительно сиропа, содержащая инозина пранобекс и глюконат цинка, отличающаяся тем, что она содержит подсластитель, выбранный из группы, состоящей из дисахаридов, предпочтительно сахарозы, и/или из группы, состоящей из полиолов, предпочтительно мальтита, растворитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксиспиртов или их смесей, предпочтительно пропиленгликоля, глицерин, консерванты, выбранные из группы, состоящей из сложных эфиров парагидроксибензойной кислоты и их смесей, предпочтительно, метилпарагидроксибензоата, пропилпарагидроксибензоата, подсластитель, предпочтительно сахарин натрия или сукралозу, регуляторы рН в диапазоне от 5,7 до 12,0, предпочтительно ароматизатор. Кроме того, предпочтительно, если композиция согласно данному изобретению отличается тем, что регуляторы рН, выбраны из группы, состоящей из гидроксида натрия и лимонной кислоты. Кроме того, предпочтительно, если композиция согласно данному изобретению отличается тем, что она содержит от 0,05% до 13% инозина пранобекса и от 0,349% до 2,106% глюконата цинка. В другом предпочтительном варианте осуществления данного изобретения композиция содержит инозина пранобекс и глюконат цинка в количестве 500 мг/5 мл и 3,125 мг ионов цинка/5 мл, соответственно. Кроме того, предпочтительно, если композиция согласно данному изобретению отличается тем, что она содержит метилпарагидроксибензоат (м-парабен) в диапазоне 0,08 ÷ 0,18% и пропилпарагидроксибензоат (п-парабен) в диапазоне 0,01 ÷ 0,02%.
Второй целью данного изобретения является способ получения композиции, описанной в первой цели данного изобретения, который отличается тем, что он включает:
a) растворение подсластителя в воде;
b) охлаждение раствора, полученного на этапе а);
c) добавление к раствору, полученному на этапе b), растворителя из группы, состоящей из гидроксиспиртов или их смесей;
d) добавление к раствору, полученному на этапе с), консервантов, выбранных из группы, состоящей из сложных эфиров парагидроксибензойной кислоты и их смесей, до полного растворения;
е) охлаждение раствора, полученного на этапе d)
f) добавление подсластителя к раствору, полученному на этапе е)
g) добавление регуляторов рН;
h) последовательное добавление, до полного растворения, инозина пранобекса, а затем глюконата цинка, с последующим охлаждением, и, предпочтительно, добавление ароматизатора.
Описанное изобретение позволяет получить жидкую форму лекарственного средства, который отличается стабильностью, несмотря на использовании двух активных ингредиентов, и лучшим вкусом, чем лекарственные продукты, содержащих только инозина пранобекс.
Пример № 1 Способ получения
Данное изобретение относится к жидкому лекарственному продукту, содержащему комбинацию двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка, в количестве 500 мг/5 мл и 3,125 мг ионов цинка/5 мл, соответственно, подсластитель, выбранный из группы, состоящей из дисахаридов, например, сахарозы, или из группы, состоящей из полиолов, например, мальтита, растворитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксиспиртов или их смесей, например, пропиленгликоля, глицерин, консерванты, выбранные из группы, состоящей из сложных эфиров парагидроксибензойной кислоты и их смесей, например, метилпарагидроксибензоата (м-парабен) в диапазоне 0,08÷0,18%, пропилпарагидроксибензоата (п-парабен) в диапазоне 0,01÷0,02%, и подсластитель, например, сахарин натрия, сукралозу, не содержащему осадка и отличающемуся лучшим вкусом, чем продукт, содержащий только один активный ингредиент: инозина пранобекс. Для приведенных выше комбинаций в жидком виде, продукт был разработан с двумя основными фармацевтическими композициями, похожими одна на другую. Фармацевтические композиции лекарственного продукта, сиропа/раствора для перорального применения, приведены в Таблице 1:
Таблица 1. Фармацевтические композиции лекарственного продукта, содержащего комбинацию двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка, в жидком виде
Способ получения для обеих фармацевтических композиций аналогичен и представляет собой следующие действия:
Добавить сахарозу в очищенную воду и довести до кипения. Поддерживать температуру в течение 2—4 минут. Затем охладить раствор. Добавить пропиленгликоль, перемешать. Добавить к раствору метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат и перемешивать до полного растворения вещества. Охладить раствор. Добавить сахарин натрия и перемешивать до полного растворения вещества. Добавить лимонную кислоту и перемешивать до полного растворения вещества. Добавить гидроксид натрия, перемешать. Добавить определенное количество инозина пранобекса и перемешать до полного растворения вещества. Добавить определенное количество глюконата цинка и перемешать до полного растворения вещества. Охладить раствор. Добавить ароматизатор, перемешать.
Описанное изобретение позволяет получить жидкую форму лекарственного средства, которая отличается стабильностью, несмотря на использовании двух активных ингредиентов в жидком виде, и лучшим вкусом, чем лекарственные продукты, содержащих только инозина пранобекс.
Пример № 2 Разработка состава лекарственного средства в жидком виде для комбинации активных ингредиентов инозина пранобекса и глюконата цинка - предварительные исследования.
На предварительном этапе исследования лекарственного продукта с инозина пранобексом и глюконатом цинка в жидком виде была восстановлена композиция коммерческого лекарственного продукта, содержащего инозина пранобекс в концентрации 500 мг/5 мл и был добавлен глюконат цинка. Наблюдался осадок.
Пример 2а. Выбор буферного вещества/регулятора рН
Цель следующего этапа исследования представляла собой выяснение того, появляется ли осадок в водном растворе инозина пранобекса и глюконата цинка в присутствии других буферных веществ. Для этой цели, технологические образцы были получены с композициями, показанными в Таблице 2. Буферная система была выбрана таким образом, чтобы рН водного раствора составлял прибл. 6,0.
Таблица 2. Технологические образцы водного раствора инозина пранобекс и глюконата цинка с различными буферными веществами
Удивительно, но оказалось, что водный раствор комбинированных активных ингредиентов инозина пранобекса и глюконата цинка является прозрачным только в комбинации лимонной кислоты и гидроксида натрия (образец 13). Растворы, полученные путем комбинирования тестируемых активных ингредиентов с другими буферными веществами, не дают прозрачный раствор.
Пример 2b. Определение доли регуляторов рН и диапазона рН
Дальнейшие исследования включали определение диапазона рН водного раствора комбинации двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка, с использованием различных количеств лимонной кислоты и гидроксида натрия. Процесс получения технологических образцов состоял в растворении лимонной кислоты и гидроксида натрия в очищенной воде, после чего к полученному раствору добавляли инозина пранобекс и перемешивали до полного растворения, затем добавляли глюконат цинка и перемешивали до полного растворения. В таблицах 3—5 показаны композиции технологических образцов вместе с результатами наблюдений.
Таблица 3. Технологические образцы водного раствора инозина пранобекса и глюконата цинка с различным содержанием лимонной кислоты и постоянным содержанием гидроксида натрия
Таблица 4. Технологические образцы водного раствора инозина пранобекса и глюконата цинка с различными содержаниями гидроксида натрия и постоянным содержанием лимонной кислоты
Таблица 5. Технологические образцы водного раствора инозина пранобекса и глюконата цинка с различными содержаниями гидроксида натрия и лимонной кислоты
В технологических образцах, полученных из водного раствора комбинации двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка, с различным содержанием лимонной кислоты и гидроксида натрия, наблюдали помутнение указанного раствора, или наличие осадка. Удивительно, но оказалось, что использование лимонной кислоты в диапазоне 0,126 г/100 г — 0,40 г/100 г и гидроксида натрия в диапазоне 0,695/100 г — 0,55 г/100 г придает жидкую форму лекарственному средству, без помутнения и осадка.
Пример 3. Определение композиции и технологии получения лекарственного продукта.
Поскольку использование пропорции других ингредиентов, образующих жидкую форму лекарственного средства, такой как в моносоставе, содержащем инозина пранобекс, оказалось неэффективным, поскольку, как ни удивительно, было обнаружено, что добавление небольшого количества глюконата цинка снижает растворимость обоих активных ингредиентов в жидком виде лекарственного средства, композицию наполнителей определяют опытным путем, особенно долю пропиленгликоля и сахарозы, которые в пропорциях, перечисленных ниже (Таблица 6) неожиданно придают физическую стабильность жидкого вида лекарственного препарата, содержащего комбинацию инозина пранобекса и глюконата цинка.
Таблица 6. Технологические образцы лекарственного продукта, содержащего комбинацию двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка, в жидком виде, в котором устранен осадок
Композиции образцов 29 и 30 дали положительный результат устранения осадка в лекарственном продукте, содержащем комбинацию двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка, в жидком виде. Удивительно, но было также обнаружено, что вкус получаемого продукта по сравнению с моносоставом, содержащим только инозина пранобекс, улучшается.
Пример 3.1 Определение предельных концентраций регуляторов рН и рН конечного продукта.
Приведенные выше результаты наблюдений, полученные в ходе тестов для определения доли регуляторов рН и диапазона рН, повторили на готовом лекарственном продукте в жидком виде, содержащем комбинацию двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка. С этой целью было получен лекарственный продукт с различным значением рН и был исследован вид продукта. Таблицы 7 (а и b) и 8 (а и b) демонстрируют композиции и результаты наблюдений.
Таблица 7a. Лекарственный продукт, содержащий комбинацию двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка, в жидком виде, с меньшим содержанием сахарозы, с различным значением рН и постоянным содержанием лимонной кислоты
Таблица 7b. Лекарственный продукт, содержащий комбинацию двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка, в жидком виде, с меньшим содержанием сахарозы, с различным значением рН и постоянным содержанием гидроксида натрия
Таблица 8a. Лекарственный продукт, содержащий комбинацию двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка, в жидком виде, с меньшим содержанием пропиленгликоля, с различным значением рН и постоянным содержанием лимонной кислоты
Таблица 8b. Лекарственный продукт, содержащий комбинацию двух активных веществ, инозина пранобекса и глюконата цинка, в жидком виде, с меньшим содержанием пропиленгликоля, с различным значением рН и постоянным содержанием гидроксида натрия
Представленные результаты наблюдений лекарственного продукта в жидком виде, содержащего комбинацию двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка, демонстрируют, что продукт образует осадок при значениях рН ниже 5,7 и выше 12,0. Неожиданно было обнаружено, что только в интервале значений рН выше 5,7 и ниже 12,0 продукт является стабильным, прозрачным и не содержит осадка и/или, при концентрации гидроксида натрия в диапазоне 0,22 г/100 г — 3,71 г/100 г, в равной степени предпочтительно, при концентрации лимонной кислоты 0,35 г/100 г — 0,45 г/100 г.
Пример 3.2 Определение правильного порядка добавления ингредиентов
Так как в ходе исследования по выбору правильных пропорций ингредиентов, образующих составы жидкой формы лекарственного средства, содержащего комбинацию двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка, было отмечено, что порядок добавления ингредиентов влияет на стабильность лекарственного продукта, на последующем этапе исследований была выполнена серия технологических образцов с целью выявления влияния порядка добавления веществ, особенно буфера и активных ингредиентов, на образование осадка. С этой целью были выполнены технологические образцы из водного раствора инозина пранобекса и глюконата цинка с регуляторами рН, в которые к раствору в различном порядке были добавлены активные ингредиенты и наполнители. В таблице 9 приведены композиции и способ получения.
Таблица 9. Технологические образцы с различным способом добавления активных ингредиентов и наполнителей
Удивительно, но было обнаружено, что, несмотря на поддерживание целевого, заранее определенного значения рН продукта, и пропорций добавляемых ингредиентов, единственный правильный порядок добавления активного вещества и буфера представлен в образце 46. Удивительно, но было обнаружено, что перед добавлением активных ингредиентов необходимо добавить в раствор и растворить буферные вещества.
Пример 3.3 Определение предельных концентраций используемых активных ингредиентов
Следующий этап исследования представлял собой проверку вида лекарственного продукта в жидком виде, содержащего комбинацию двух активных ингредиентов, инозина пранобекса и глюконата цинка, с использованием минимальных и максимальных терапевтических доз активных ингредиентов. С этой целью были выполнены технологические образцы с наименьшим количеством инозина пранобекса и/или глюконата цинка и с наибольшим количеством инозина пранобекса и/или глюконата цинка, и был исследован вид продукта. В Таблицах 10 и 11 показаны композиции технологических проб и результаты наблюдений.
Таблица 10. Испытываемый продукт в жидком виде (с малым количеством пропиленгликоля) с различными терапевтическими дозами активных ингредиентов
Таблица 11. Испытываемый продукт в жидком виде (с малым количеством сахарозы) с различными терапевтическими дозами активных ингредиентов
Полученные технологические образцы показали, что продукт с наименьшими количествами активных ингредиентов, инозина пранобекса и/или глюконата цинка, в продукте в жидком виде, представляет собой прозрачный продукт, без осадка. Тем не менее, для продукта с малым количеством пропиленгликоля, было неожиданно обнаружено, что применение более чем 13,0% содержания инозина пранобекса и/или 1.606% глюконата цинка, а в лекарственном продукте с малым количеством сахарозы - применение более чем 13,0% содержания инозина пранобекса и/или 2,106% содержания глюконата цинка приводит к образованию осадка.
Claims (17)
1. Фармацевтическая композиция в виде водного раствора, содержащая от 0,05 до 13% по массе инозина пранобекса и от 0,349 до 2,106% по массе глюконата цинка, отличающаяся тем, что она содержит подслащивающее вещество, выбранное из сахарозы, растворитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксиспиртов или их смесей, содержащих пропиленгликоль, консерванты, выбранные из группы, состоящей из сложных эфиров парагидроксибензойной кислоты и их смесей, содержащих метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, подсластитель, выбранный из сахарина натрия, регуляторы рН в диапазоне от 5,7 до 12,0, выбранные из группы, состоящей из гидроксида натрия и лимонной кислоты.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит ароматизатор.
3. Композиция по п. 1 или 2, представленная в виде сиропа.
4. Композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что она содержит инозина пранобекс и глюконат цинка в количестве 500 мг/5 мл и 3,125 мг ионов цинка/5 мл, соответственно.
5. Композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что она содержит
метилпарагидроксибензоат (м-парабен) в диапазоне 0,08÷0,18% по массе и
пропилпарагидроксибензоат (п-парабен) в диапазоне 0,01÷0,02% по массе.
6. Способ получения композиции, определенной в п. 1, отличающийся тем, что он включает:
a) растворение подслащивающего вещества в воде;
b) охлаждение раствора, полученного на этапе а);
c) добавление к раствору, полученному на этапе b), растворителя из группы, состоящей из гидроксиспиртов или их смесей;
d) добавление к раствору, полученному на этапе с), консервантов, выбранных из группы, состоящей из сложных эфиров парагидроксибензойной кислоты и их смесей, до полного растворения;
e) охлаждение раствора, полученного на этапе d);
f) добавление подсластителя к раствору, полученному на этапе е);
g) добавление регуляторов рН;
h) последовательное добавление, до полного растворения, инозина пранобекса, а затем глюконата цинка, с последующим охлаждением.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что на этапе h) после охлаждения способ дополнительно включает добавление ароматизатора.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL422220A PL239019B1 (pl) | 2017-07-14 | 2017-07-14 | Kompozycja farmaceutyczna w postaci wodnego roztworu, korzystnie syropu, zawierająca pranobeks inozyny oraz glukonianu cynku oraz jej sposób otrzymywania |
| PLP.422220 | 2017-07-14 | ||
| PCT/PL2018/050029 WO2019013658A1 (en) | 2017-07-14 | 2018-06-21 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN THE FORM OF AQUEOUS SOLUTION, PREFERABLY SYRUP, CONTAINING PRANOBEX INOSINE AND ZINC GLUCONATE AND PREPARATION METHOD THEREOF |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020106791A RU2020106791A (ru) | 2021-08-16 |
| RU2020106791A3 RU2020106791A3 (ru) | 2021-09-29 |
| RU2778647C2 true RU2778647C2 (ru) | 2022-08-22 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006131618A (ja) * | 2004-10-04 | 2006-05-25 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 亜鉛化合物配合組成物 |
| RU2557962C1 (ru) * | 2014-07-03 | 2015-07-27 | Искандар Халиуллович Исмагилов | Фармацевтическая композиция на основе метизопринола для перорального введения |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006131618A (ja) * | 2004-10-04 | 2006-05-25 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 亜鉛化合物配合組成物 |
| RU2557962C1 (ru) * | 2014-07-03 | 2015-07-27 | Искандар Халиуллович Исмагилов | Фармацевтическая композиция на основе метизопринола для перорального введения |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6936893B2 (ja) | Ｓｇｌｔ−２阻害剤含む液体医薬組成物 | |
| RU2668882C2 (ru) | Жидкая фармацевтическая композиция | |
| JP2016145179A5 (ru) | ||
| CA2011063C (en) | Nicardipine pharmaceutical composition for parenteral administration | |
| JP2009256216A (ja) | 溶液状態で安定なアムロジピンベシル酸塩内服用液剤 | |
| JP2021523202A (ja) | 経口溶液製剤 | |
| ES2598490T3 (es) | Disolución farmacéutica bebible de telmisartán | |
| US11135162B2 (en) | Pharmaceutical composition in the form of an aqueous solution, 1A syrup, containing inosine pranobex and zinc gluconate and a method of preparation thereof | |
| RU2613490C2 (ru) | Композиция на основе R(-)-празиквантела для лечения и профилактики гельминтозов у теплокровных | |
| JP2024510287A (ja) | Ｌ－セリン又はその薬学的に許容される塩の液体製剤及びそれを調製するための方法 | |
| RU2778647C2 (ru) | Фармацевтическая композиция в виде водного раствора, предпочтительно сиропа, содержащая инозина пранобекс и глюконат цинка, и способ ее получения | |
| ES2791721T3 (es) | Composición farmacéutica, dietética o alimenticia líquida o semilíquida sin amargor que contiene una sal de arginina | |
| JP2006519811A (ja) | ５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含む医薬組成物 | |
| CN104586756A (zh) | 一种含沃替西汀的口服溶液及其制备方法 | |
| JP2976162B2 (ja) | 安定な複合ビタミン内服液剤 | |
| KR101297354B1 (ko) | 안정하고 불쾌한 맛이 차폐된 덱시부프로펜을 함유한 투명한 시럽 조성물 | |
| KR102556874B1 (ko) | 비스포스포네이트 및 콜레칼시페롤을 함유하는 경구용 에멀젼 조성물 및 그 제조방법 | |
| RU2770041C2 (ru) | Композиция фуразидина в форме суспензии и способ ее получения | |
| WO2017089595A1 (en) | Solution comprising glycerophosphoric acid and magnesium salt thereof | |
| JP2019059690A (ja) | 新規な水性製剤 | |
| EP4279062A1 (en) | Liquid composition and its use, treatment method and kit | |
| WO2015126265A1 (en) | Oral liquid vitamin supplements containing zinc and stabilized vitamin c with reduced astringency | |
| JPH0796494B2 (ja) | 脂溶性物質含有内服液 | |
| CN119385939A (zh) | 一种左卡尼汀口服溶液及其制备方法 | |
| JP2022014902A (ja) | 液体組成物の発泡を抑制する方法 |