CN104586756A - 一种含沃替西汀的口服溶液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种药物口服溶液，其含有沃替西汀及其药学上可接受的盐、水合物或多晶型物；由一种或多种选自水、水可混溶的溶剂的物质组成的适宜的药用溶剂系统、一种或多种味道增强/掩蔽剂、一种或多种防腐剂和一种或多种pH值调节剂，其中所述溶液pH值范围为3.5至4.5，以确保获得稳定的溶液。
Description
技术领域
本发明属制药领域，涉及药学上可接受的含有沃替西汀及其盐的口服溶液剂及其制备方法。
背景技术
沃替西汀（Vortioxetine）是由丹麦灵北制药公司 (Lundbeck) 和日本武田药品公司 (Takeda Pharmaceutical）研发的一种新型抗抑郁药物。2013年9月30日，FDA批准沃替西汀用于治疗成人重症抑郁障碍，其片剂商品名为Brintellix。该药物被认为是一种新型多模型抗抑郁药物，体外研究显示，该药为5-HT3、5-HT7、 5-HT1D受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-HT转运体抑制剂，通过调节5-HT起到抗抑郁作用。
沃替西汀的化学名为：1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪，其结构式为：
本发明是适于口服给药的沃替西汀溶液，可符合抑郁障碍患者的特定需要，尤其针对有固体剂型有吞咽困难的患者。口服溶液还可以使医生在为患者设计剂量方案时具有更大的灵活性。制备沃替西汀口服溶液的困难在于要用适于长期给药并适于给药于少儿和老年患者的溶剂来溶解该微溶的药物，其同时还能抵消不良味道并保持适当的稳定性。
发明内容
本发明提供一种药物口服溶液，其含有沃替西汀及其药学上可接受的盐、水合物或多晶型物；由一种或多种选自水、水可混溶的溶剂的物质组成的适宜的药用溶剂系统、一种或多种味道增强/掩蔽剂、一种或多种防腐剂和和一种或多种pH值调节剂，其中所述溶液pH值范围为3.0至5.0，以确保获得稳定的溶液。
为达到治疗剂量，沃替西汀在溶液中的浓度应在1mg/ml~10mg/ml内。
处方组成：
a）本发明提供一种口服溶液剂，其pH值在3.0-5.0范围内时，产品无药物析出，且有关物质等各项考察指标稳定，可以保持良好的物理及化学稳定性，并进一步优选为3.5-4.5。对此pH值使用的酸性组分可以为盐酸、枸橼酸溶液，碱性组分可以为氢氧化钠溶液、枸橼酸钠溶液，进一步优选为枸橼酸溶液和枸橼酸钠溶液；
b）本发明提供一种口服溶液剂，其药用溶剂系统，由一种或多种选自水、水可混溶的溶剂和增溶剂的物质组成的适宜的药用溶剂系统；
c）本发明提供的药用溶剂系统，其中所说的水可混溶的溶剂选自乙醇、甘油、丙二醇和山梨醇，并进一步优选为甘油和/或丙二醇；
d）本发明提供的药物溶剂系统，其中甘油、丙二醇分别以0.0-4.0：0.0-1.5w/w的比例存在，并进一步优选为2.0-3.0：0.5-1.0w/w；
e）本发明提供一种口服溶液剂，为获得更好的口感，可添加适量的糖、糖醇、糖替代物，如糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜、葡萄糖、果糖、糖醇（如木糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇）等，从长期服用对牙齿的健康角度讲，糖醇因其具有低热量值，且不会造成龋齿，故优选糖醇类作为改善产品口感的主要组分；为使产品有良好的气味，可以适量添加香精，如草莓香精、樱桃香精、苹果香精、薄荷脑等；
f）本发明提供一种可以保证多剂量制剂中保证微生物合格的口服溶液，在此pH值范围中可加入防腐剂苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾中的一种或多种，并进一步优选为苯甲酸钠和山梨酸钾联用。
制备方法：
本发明还描述一种制备本发明的沃替西汀口服溶液的方法，该溶液含有1mg/ml~10mg/ml的沃替西汀，并优选浓度为1~5mg/ml。
该制备方法的特征在于需将适量的主药（任选为盐或水合物形式）溶于甘油与丙二醇混合体系中，以获得体系稳定的不易析晶的溶液Ⅰ；再将除掩味剂外的其他组分用适当纯化水溶解得溶液Ⅱ；将溶液Ⅰ缓慢加入溶液Ⅱ中，搅拌均匀后加入掩味剂，调节pH值至3.5-4.5后，用纯净水定容，配制成均一稳定的溶液。
具体实施例
通过以下实施例说明本发明的沃替西汀溶液。这些实施例仅用于示例，不理解为限制性。
实施例1
| 组分 | mg/ml |
| 氢溴酸沃替西汀 | 6.355 |
| 木糖醇 | 324 |
| 甘油 | 50 |
| 丙二醇 | 25 |
| 枸橼酸一水合物[1] | 1.64 |
| 枸橼酸钠二水合物[2] | 1.00 |
| 苯甲酸钠 | 0.50 |
| 山梨酸钾 | 0.50 |
| 草莓味香精 | 1.00 |
| 纯净水 | 适量 |
注：处方中枸橼酸一水合物和枸橼酸钠二水合物用量可进行适量调整使溶液pH值在3.5-4.5之间。
1、将处方量的甘油和丙二醇混合均匀后，将沃替西汀加入其中，搅拌至溶解，得溶液Ⅰ；
2、将木糖醇、苯甲酸钠、山梨酸钾、枸橼酸一水合物和枸橼酸钠二水合物溶于一定量纯净水中，搅拌至完全溶解，得溶液Ⅱ；
3、将溶液Ⅰ缓慢加入溶液Ⅱ中，搅拌均匀，再加入香精搅拌至完全溶解；适当调节pH值至3.5~4.5之间；
4、在持续搅拌情况下，向步骤3中加入剩余量的纯净水至处方量，混合均匀即得。
实施例2
| 组分 | mg/ml |
| 氢溴酸沃替西汀 | 1.271 |
| 麦芽糖醇溶液（75/55） | 400 |
| 甘油 | 90 |
| 丙二醇 | 15 |
| 枸橼酸一水合物[1] | 1.57 |
| 枸橼酸钠二水合物[2] | 0.95 |
| 苯甲酸钠 | 1.00 |
| 山梨酸钾 | 1.00 |
| 薄荷脑 | 1.00 |
| 纯净水 | 适量 |
1、将处方量的甘油和丙二醇混合均匀后，将沃替西汀加入其中，搅拌至溶解，得溶液Ⅰ；
2、将麦芽糖醇溶液（75/55）、苯甲酸钠、山梨酸钾、枸橼酸一水合物和枸橼酸钠二水合物溶于一定量纯净水中，搅拌至完全溶解，得溶液Ⅱ；
3、将溶液Ⅰ缓慢加入溶液Ⅱ中，搅拌均匀，再加入薄荷脑搅拌至完全溶解；适当调节pH值至3.5~4.5之间；
4、在持续搅拌情况下，向步骤3中加入剩余量的纯净水至处方量，混合均匀即得。
Claims (8)
1.一种药物口服溶液，其含有沃替西汀及其药学上可接受的盐、水合物或多晶型物，沃替西汀在溶液中的浓度应在1mg/ml~10mg/ml内；还包括一种或多种选自水、水可混溶的溶剂的物质组成的适宜的药用溶剂系统、一种或多种味道增强/掩蔽剂、一种或多种防腐剂和一种或多种pH值调节剂；其中所述溶液pH值范围为3.0至5.0。
2.根据权利要求1所述的药物口服溶液，其特征在于沃替西汀的浓度为1~5mg/ml；溶液的pH值范围为3.5-4.5。
3.根据权利要求1所述的药物口服溶液，其特征在于药用溶剂系统所说的水可混溶的溶剂选自乙醇、甘油、丙二醇和山梨醇中一种或多种；所述pH值范围可选用的pH值调节剂酸性组分为盐酸、枸橼酸溶液，碱性组分可以为氢氧化钠溶液、枸橼酸钠溶液；味道增强/掩蔽剂，可选自糖、糖醇、糖替代物，如糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜、葡萄糖、果糖、糖醇（如木糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇）；防腐剂，在此pH值范围中可加入防腐剂苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的药物口服溶液，其特征在于药用溶剂系统为甘油和/或丙二醇，比例为0.0-4.0：0.0-1.5w/w；pH值调节剂为枸橼酸溶液和枸橼酸钠溶液；味道增强/掩蔽剂为糖醇类，为使产品有良好的气味，可以适量添加香精，如草莓香精、樱桃香精、苹果香精、薄荷脑；防腐剂为苯甲酸钠和山梨酸钾联用。
5.根据权利要求4所述药物口服溶液，其特征在于适宜的药用溶剂系统，甘油和/或丙二醇比例为2.0-3.0：0.5-1.0w/w。
6.根据权利要求1所述的药物溶液的制备方法，其特征如下：
需将适量的主药（任选为盐或水合物形式）溶于甘油与丙二醇的混合体系中，以获得体系稳定的不易析晶的溶液Ⅰ；
再将除掩味剂外的其他组分用适当纯化水溶解得溶液Ⅱ；
将溶液Ⅰ缓慢加入溶液Ⅱ中，搅拌均匀后加入掩味剂，调节pH值至3.5-4.5后，用纯净水定容，配制成均一稳定的溶液。
7.权利要求6所述的制备方法，其特征在于该药物溶液用于治疗成人重症抑郁障碍。
8.一种具有或不具有给药辅助设备的玻璃或塑料容器，其含有权利要求1至7中任一项可口服给药的溶液。
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