RU2699030C2 - Кристаллическая форма а соединения и способ ее получения - Google Patents
Кристаллическая форма а соединения и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2699030C2 RU2699030C2 RU2017130691A RU2017130691A RU2699030C2 RU 2699030 C2 RU2699030 C2 RU 2699030C2 RU 2017130691 A RU2017130691 A RU 2017130691A RU 2017130691 A RU2017130691 A RU 2017130691A RU 2699030 C2 RU2699030 C2 RU 2699030C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- crystalline form
- crystal
- methyl
- cyanobenzyl
- carbonyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 105
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 47
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 10
- RAXFINPCDUBETF-JLAWEPINSA-N CC1([C@@H](SCC1=C=O)N1CC(CCC1)N)CC1=C(C=CC=C1)C#N Chemical compound CC1([C@@H](SCC1=C=O)N1CC(CCC1)N)CC1=C(C=CC=C1)C#N RAXFINPCDUBETF-JLAWEPINSA-N 0.000 claims description 58
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 (3-aminopiperidin-1-yl) -3- (2-cyanobenzyl) -4-carbonyl-3,4-dihydrothiophene Chemical compound 0.000 claims description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 13
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 13
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 13
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 13
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 7
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 5
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl formate Chemical compound CC(C)COC=O AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 125000006504 o-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- NRMCHYZGMJOIGW-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=C(CC2SCC(C2)=C=O)C=CC=C1 Chemical compound C(#N)C1=C(CC2SCC(C2)=C=O)C=CC=C1 NRMCHYZGMJOIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001380 Diabetic Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000002230 Diabetic coma Diseases 0.000 description 1
- 208000010837 Diabetic eye disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 101000684208 Homo sapiens Prolyl endopeptidase FAP Proteins 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000031662 Noncommunicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к кристаллической форме А соединения (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты формулы I, где ПРД (порошковая рентгеновская дифрактограмма) кристаллической формы A включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 8,87±0,2 Å, 14,18±0,2 Å, 20,67±0,2 Å, 25,18±0,2 Å, 28,61±0,2 Å.
А также к способам получения и фармацевтической композиции кристаллической формы А. Кристаллическая форма А обладает сильной гипогликемической активностью in vivo и, как ожидают, является новым фармацевтически активным ингредиентом для лечения или предупреждения диабета II типа и/или осложнений диабета II типа. 4 н. и 4 з.п. ф-лы., 7 ил., 6 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии и, более конкретно, к кристаллической форме А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты и способу ее получения.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТНЕХНИКИ
Сахарный диабет (DM) представляет собой метаболическое заболевание, имеющее множественные причины, и представляет собой синдром ряда нарушений метаболизма белков, жиров, воды, электролитов и тому подобное, вызванных абсолютным или относительным недостатком секреции инсулина в организме человека или пониженной чувствительностью клеток-мишеней к инсулину. Острые осложнения диабета включают диабетический кетоацидоз, гиперосмолярную диабетическую кому, множество острых инфекций и лактатацидоз и так далее. Кроме того, гипогликемия, имеющаяся при лечении диабета, также является одним из наиболее часто встречающихся острых осложнений. Хронические осложнения диабета включают диабетическое заболевание глаз, диабетическую нефропатию, диабетическую нейропатию, диабетическое макрососудистое заболевание сердца и лимбической системы мозга и диабетическую стопу и повреждения кожи и т.д.
Диабет II типа представляет собой тип метаболического синдрома, вызванный неконтролируемыми уровнями глюкозы в крови in vivo. Диабет II типа характеризуется высоким уровнем глюкозы в крови, инсулинорезистентностью и недостатком секреции инсулина, и обычно ассоциирован с дислипидемией, гипертензией и ожирением. Диабет II типа является всемирной эпидемией, и во всем мире 6% населения в настоящее время страдает от диабета II типа, который стал третьим в мире хроническим неинфекционным заболеванием, угрожающим здоровью человека. Пациенты с диабетом II типа могут продуцировать инсулин в организме человека, но его количество является относительно недостаточным, или полученный инсулин не может функционировать эффективно вследствие пониженной чувствительности тканей или инсулинорезистентности, таким образом, в крови накапливается глюкоза, и уровень глюкозы повышается. Так как данный тип пациентов с диабетом может секретировать инсулин, инсулиновая терапия обычно не требуется, и глюкозу в крови можно контролировать только подбором диеты или пероральными гипогликемическими средствами.
В 2000 году в мире был примерно 171 миллион диабетиков. Ожидают, что при отсутствии эффективного лечения в 2030 году число диабетиков достигнет 360 миллионов, из которых более чем 90% будет представлять собой диабет II типа. В Китае затраты на лечение диабета составляют вплоть до 173,4 миллиарда китайских юаней в год, вызванные диабетом прямые медицинские затраты составили 13% общих медицинских расходов в Китае. Ожидают, что число пациентов с диабетом в Соединенных Штатах достигнет 50 миллионов в 2028 году при ежегодной скорости роста 5%. В то время как в Китае число пациентов с диабетом составляющее вплоть до 92,5 миллионов в настоящее время, как ожидается, достигнет 100 миллионов в 2028 при ежегодной скорости роста 4%. Будучи сложным заболеванием, пациенты с диабетом II типа обладают сильной неоднородностью, и жители Востока обладают более высокой чувствительностью к диабету II типа, чем жители Запада, и потребность в индивидуально подобранном лечении является высокой.
Современные лекарственные средства для лечения диабета II типа главным образом включают инсулин, сульфонилмочевины, метформин, тиазолидиндионы, двойные агонисты PPARα/γ, ингибиторы DPP IV (дипептидилпепдидаза IV) и аналоги GLP-1. Несмотря на то, что существующие лекарственные средства могут контролировать уровни глюкозы в крови и уменьшать возникновение осложнений, большинство из них имеют более серьезные побочные эффекты, такие как желудочно-кишечная токсичность, набор массы, отек, гипогликемия и тому подобное, и они не могут фундаментально контролировать и излечивать диабет II типа. Так как традиционные лекарственные средства для лечения диабета оказывают ограниченный эффект и имеют плохую переносимость, а также очевидные побочные эффекты, с точки зрения здоровья человека и экономических интересов, исследование и разработка безопасных и высоко эффективных лекарственных средств для лечения диабета имеет важную исследовательскую значимость.
Ингибиторы DPP IV могут значимо снижать уровни глюкозы в крови в организме, повышать толерантность к глюкозе, стимулировать секрецию инсулина, снижать уровень глюкагона, задерживать инсулинорезистентность и повышать ответный уровень инсулина при повышении уровня глюкозы в крови у пациентов с диабетом II типа. По сравнению с существующими пероральными противодиабетическими лекарственными средствами, ингибиторы DPP IV имеют следующие характеристики: (1) они не требуют инъекций и постоянно снижают уровень гликозилированного гемоглобина в результате перорального введения; (2) имеют хорошую переносимость после длительного применения; (3) могут усиливать секрецию инсулина и улучшать высвобождение глюкагона; (4) улучшают чувствительность к инсулину и повышают функцию β-клеток поджелудочной железы; (5) более низкая встречаемость гипогликемии, и это не будет вызывать набор веса, тошноту и рвоту, и желудочно-кишечную дисфункцию; (6) оказывают синергетический эффект при использовании с другими лекарственными средствами против диабета II типа.
(R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоновая кислота (Формула I) является новым ингибитором DPP IV с сильной активностью снижения уровня глюкозы в крови in vivo. Однако общая эффективность существующих разных кристаллических форм (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен [3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты все еще является неудовлетворительной.
Вследствие этого существует насущная необходимость в данной области в разработке новой кристаллической формы (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты с высокой эффективностью, низкой токсичностью и длительным эффектом, так чтобы получать фармацевтически активный ингредиент с лучшей эффективностью.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Одной из целей настоящего изобретения является обеспечение кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты с высокой эффективностью, низкой токсичностью и длительным эффектом.
В первом аспекте настоящего изобретения предложена кристаллическая форма А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты формулы I, профиль порошковой рентгеновской дифрактограммы (ПРД) кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 8,87±0,2 
, 14,18±0,2 ,20,67±0,2 
,25,18±0,2 
,28,61±0,2 
.
В другом предпочтительном воплощении профиль ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 8,87 
, 14,18 
, 20,67 
, 25,18 
, 28,61 
.
В другом предпочтительном воплощении профиль ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 7,25±0,2 , 8,09±0,2 
, 8,87±0,2 
, 14,18±0,2 
, 16,65±0,2 
, 20,67±0,2 
, 21,95±0,2 
, 25,18±0,2 
, 28,61±0,2
.
В другом предпочтительном воплощении профиль ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 7,25 
, 8,09 
, 8,87 
, 14,18 
, 16,65 
, 20,67 , 21,95 
, 25,18 , 28,61 
.
В другом предпочтительном воплощении профиль ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 7,25±0,2 
, 8,09±0,2 , 8,87±0,2 , 14,18±0,2 , 16,65±0,2 
, 19,03±0,2 
, 20,01±0,2 
, 20,67±0,2 
, 21,95±0,2 , 24,53±0,2 
, 25,18±0,2 
, 27,47±0,2 
, 28,61±0,2 
.
В другом предпочтительном воплощении профиль ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 7,25 
, 8,09 , 8,87 , 14,18 
, 16,65 , 19,03 , 20,01 , 20,67 , 21,95 
, 24,53 , 25,18 
, 27,47 
, 28,61 
.
В другом предпочтительном воплощении профиль ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 5,42±0,2 , 7,25±0,2 , 8,09±0,2 , 8,87±0,2 , 14,18±0,2 
, 15,59±0,2 , 16,65±0,2 , 17,84±0,2 
, 19,03±0,2 , 20,01±0,2 
, 20,67±0,2 , 21,72±0,2 , 21,95±0,2 , 22,49±0,2 , 24,53±0,2 
, 25,18±0,2 , 25,56±0,2 , 27,47±0,2 , 28,61±0,2 , 33,09±0,2 , 34,25±0,2 , 37,86±0,2 .
В другом предпочтительном воплощении профиль ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 5,42 
, 7,25 
, 8,09 
, 8,87 , 14,18 
, 15,59 , 16,65 , 17,84 , 19,03 , 20,01 , 20,67 , 21,72 
, 21,95 , 22,49 , 24,53 , 25,18 
, 25,56 , 27,47 , 28,61 , 33,09 
, 34,25 , 37,86 .
В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет профиль ПРД по существу, как показано на Фиг. 2.
В другом предпочтительном воплощении характеристический пик поглощения, выраженный расстоянием между плоскостями кристалла d, профиля ПРД кристаллической формы А имеет отклонение ±0,5, предпочтительно отклонение ±0,3 и более предпочтительно отклонение ±0,1.
В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет одну или более чем одну характеристику, выбранную из следующей группы, состоящей из следующих характеристик:
1) ТГ (термогравиметрический) профиль кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 261±2°С.
В другом предпочтительном воплощении ТГ профиль кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 262,1°С.
2) ТГ профиль кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 323±5°С.
В другом предпочтительном воплощении ТГ профиль кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 324°С.
3) Кристаллическая форма А имеет потерю массы при тепловой обработке от 77 до 78 масс. % при 400°С.
В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет потерю массы при тепловой обработке 77,65 масс. % при 400°С.
В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет ТГ профиль по существу, как показано на Фиг. 3.
4) Профиль ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 135±5°С.
В другом предпочтительном воплощении профиль ДСК кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 135,67°С.
В другом предпочтительном воплощении исходное значение температуры эндотермического перехода кристаллической формы А составляет 131±2°С.
В другом предпочтительном воплощении исходное значение температуры эндотермического перехода кристаллической формы А составляет 131,84°С.
В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет профиль ДСК по существу, как показано на Фиг. 4.
5) Кристаллическая форма А имеет гигроскопичность меньше чем 1%.
В другом предпочтительном воплощении, когда относительная влажность (RH) составляет меньше чем 50%, кристаллическая форма А имеет гигроскопичность меньше чем 0,3%.
В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет кривую DVS (динамическая сорбция паров) по существу, как показано на Фиг. 5.
В другом предпочтительном воплощении ИК (инфракрасный)-спектр кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные длиной волны λ: 3368±2 см-1, 2940±2 см-1, 2848±2 см-1, 2222±2 см-1, 1729±2 см-1, 1672±2 см-1, 1564±2 см-1, 1529±2 см-1, 1470±2 см-1, 1454±2 см-1, 1387±2 см-1, 1298±2 см-1, 1203±2 см-1, 1105±2 см-1, 1075±2 см-1, 921±2 см-1, 781±2 см-1, 709±2 см-1.
В другом предпочтительном воплощении ИК-спектр кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные длиной волны λ: 3368, 2940, 2848, 2222, 1729, 1672, 1564, 1529, 1470, 1454, 1387, 1298, 1203, 1105, 1075, 921,781,709 см-1.
В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет ИК-спектр по существу, как показано на Фиг. 6.
В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет Рамановский спектр по существу, как показано на Фиг. 7.
Во втором аспекте настоящего изобретения предложена композиция кристалла, и она содержит кристалл кристаллической формы А согласно первому аспекту настоящего изобретения или изготовлена из кристалла кристаллической формы А согласно первому аспекту настоящего изобретения.
В другом предпочтительном воплощении массовое процентное содержание кристалла кристаллической формы А составляет от 60 до 99,999%, предпочтительно от 80 до 99,999%, более предпочтительно от 90 до 99,999% на основе общей массы композиции кристалла.
В другом предпочтительном воплощении композиция кристалла дополнительно содержит: не являющуюся А кристаллическую форму кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен [3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты и аморфную (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновую кислоту.
В третьем аспекте настоящего изобретения предложен способ получения кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты согласно первому аспекту настоящего изобретения, и способ включает следующие стадии:
1) Обеспечение первого раствора, содержащего первый растворитель и (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновую кислоту, растворенную в первом растворителе, где первый растворитель является хорошим растворителем и выбран из следующей группы, состоящей из спиртов, кетонов, сложных эфиров, хлоралканов и их комбинаций.
В другом предпочтительном воплощении спирты представляют собой С1-С10 спирты, предпочтительно С1-С8 спирты, более предпочтительно С1-С5 спирты.
В другом предпочтительном воплощении спирты выбраны из следующей группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, неопентилового спирта или их комбинаций.
В другом предпочтительном воплощении кетоны представляют собой С2-С8 кетоны, предпочтительно С3-С5 кетоны.
В другом предпочтительном воплощении кетоны выбраны из следующей группы, состоящей из ацетона, изобутанолбутанона или их комбинаций.
В другом предпочтительном воплощении сложные эфиры представляют собой C1-C10 сложные эфиры, предпочтительно С1-С7 сложные эфиры, более предпочтительно С1-С5 сложные эфиры.
В другом предпочтительном воплощении сложные эфиры выбраны из следующей группы, состоящей из метилформиата, этилацетата, изобутилформиата или их комбинаций.
В другом предпочтительном воплощении хлоралканы представляют собой дихлорметан, трихлорметан или их комбинации, предпочтительно дихлорметан.
В другом предпочтительном воплощении (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновая кислота является аморфным соединением.
2) Добавление второго растворителя к первому раствору для кристаллизации и получения кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-циaнoбeнзил)-4-кapбoнил-3,4-дигидpoтиoфeн[3,2-d]-пиpимидин-6-кapбoнoвoй кислоты согласно первому аспекту настоящего изобретения, где второй растворитель является слабым растворителем и выбран из следующей группы, состоящей из воды, эфиров, алканов, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана или их комбинаций.
В другом предпочтительном воплощении эфиры представляют собой С1-С10 эфиры, предпочтительно С1-С8 эфиры, более предпочтительно С1-С6 эфиры.
В другом предпочтительном воплощении простые эфиры выбраны из следующей группы, состоящей из петролейного эфира, трет-бутилметилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, диэтилового эфира или их комбинаций.
В другом предпочтительном воплощении алканы представляют собой С2-С15 алканы, предпочтительно С3-С10 алканы, более предпочтительно С4-С8 алканы.
В другом предпочтительном воплощении алканы выбраны из следующей группы, состоящей из н-пентана, н-гексана, н-гептана или их комбинаций.
В другом предпочтительном воплощении после стадии 2) способ дополнительно включает следующую стадию:
(3) фильтрация и/или сушка полученного твердого вещества на стадии (2) с получением кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты по первому аспекту настоящего изобретения.
В другом предпочтительном воплощении температура сушки составляет от 10 до 70°С, предпочтительно от 20 до 80°С, более предпочтительно от 25 до 40°С.
В другом предпочтительном воплощении давление для сушки составляет от 0 до 20 кПа, предпочтительно от 0 до 10 кПа, более предпочтительно от 5 до 10 кПа.
В другом предпочтительном воплощении время сушки составляет от 5 до 150 часов, предпочтительно от 30 до 100 часов, более предпочтительно от 60 до 80 часов.
В другом предпочтительном воплощении выход способа составляет от 50 до 99%, предпочтительно от 75% до 99%, более предпочтительно от 85% до 99%.
В другом предпочтительном воплощении в первом растворе концентрация растворенной (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты составляет от 0,1 г/л до насыщенной концентрации.
В другом предпочтительном воплощении в первом растворе концентрация растворенной (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты составляет от 0,1 г/л до 100 г/л, предпочтительно от 1 г/л до 870 г/л, более предпочтительно от 10 г/л до 70 г/л, наиболее предпочтительно от 10 г/л до 50 г/л.
В другом предпочтительном воплощении в первом растворе концентрация растворенной (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты представляет собой ненасыщенную концентрацию.
В другом предпочтительном воплощении кристаллизацию проводят при 0-50°С.
В другом предпочтительном воплощении кристаллизацию проводят при 0-40°С, предпочтительно от 20 до 30°С, предпочтительно при комнатной температуре.
В другом предпочтительном воплощении кристаллизацию проводят при перемешивании.
В четвертом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты согласно первому аспекту настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
В другом предпочтительном воплощении эксципиент выбран из следующей группы, состоящей из наполнителей, разрыхлителей, связующих веществ, смазывающих веществ и их комбинаций.
В другом предпочтительном воплощении наполнитель выбран из следующей группы, состоящей из крахмала, лактозы, микрокристаллической целлюлозы, декстрина, маннита, оксида магния, сульфата кальция или их комбинаций.
В другом предпочтительном воплощении разрыхлитель выбран из следующей группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы и ее солей, попречно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы и ее солей, попречно-сшитого повидона, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения или их комбинаций.
В другом предпочтительном воплощении связующее вещество выбрано из следующей группы, состоящей из повидона, гидроксипропилметилцеллюлозы, крахмальной мезги или их комбинаций.
В другом предпочтительном воплощении смазывающее вещество выбрано из следующей группы, состоящей из стеарата магния, стеарата кальция или их комбинаций.
В пятом аспекте настоящего изобретения предложено применение кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты согласно первому аспекту настоящего изобретения, или композиции кристалла согласно второму аспекту настоящего изобретения, или фармацевтической композиции согласно четвертому аспекту настоящего изобретения для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения диабета II типа и/или осложнений диабета II типа.
В другом предпочтительном воплощении осложнения диабета II типа выбраны из следующей группы, состоящей из ишемической болезни сердца, инсульта, гипертензии, нефропатии, заболевания периферических сосудов, неврологического заболевания и ретинопатии.
В шестом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения или предупреждения диабета II типа и/или осложнений диабета II типа посредством введения субъекту терапевтически эффективного количества кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты согласно первому аспекту настоящего изобретения, или композиции кристалла согласно второму аспекту настоящего изобретения, или фармацевтической композиции согласно четвертому аспекту настоящего изобретения.
Следует понимать, что в настоящем изобретении любые из технических признаков, конкретно описанных выше и ниже (например, в Примерах), можно объединять друг с другом, образуя, таким образом, новые или предпочтительные технические решения, которые не будут избыточно описаны в данном документе один за другим.
ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1 представляет собой фотографию в поляризованном свете кристаллической формы А кристалла из Примера 1 настоящего изобретения.
Фиг. 2 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы А кристалла из Примера 1 настоящего изобретения.
Фиг. 3 представляет собой ТГ профиль кристаллической формы А кристалла из Примера 1 настоящего изобретения.
Фиг. 4 представляет собой спектр дифференциальной сканирующей колориметрии (ДСК) кристаллической формы А кристалла из Примера 1 настоящего изобретения.
Фиг. 5 представляет собой кривую анализа гигроскопичности (DVS) кристаллической формы А кристалла из Примера 1 настоящего изобретения.
Фиг. 6 представляет собой инфракрасный спектр (ИК) кристаллической формы А кристалла из Примера 1 настоящего изобретения.
Фиг. 7 представляет собой Рамановский спектр кристаллической формы А кристалла из Примера 1 настоящего изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
После обширного и интенсивного долгого исследования авторы изобретения неожиданно получили кристаллическую форму А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты с лучшими фармацевтическими свойствами. На основе указанных выше полученных данных авторы изобретения завершили разработку настоящего изобретения.
АМОРФНЫЙ ПОРОШОК
(R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновая кислота (Формула I) представляет собой новый ингибитор DPP IV с сильной активностью в отношении снижения уровня глюкозы в крови in vivo. Соединение представляет собой селективный и обратимо действующий конкурентный ингибитор DPP IV с ингибиторной активностью вплоть до наномолярного уровня, и ингибиторная активность и селективность ингибиторов DPP IV in vitro превосходит ингибиторную активность и селективность зарегистрированных лекарственных средств ситаглиптин и вилдаглиптин. В организме животного данное соединение может эффективно ингибировать активность DPP IV в плазме нормальных мышей и крыс, и его ингибиторная активность в отношении DPP IV превосходит ингибиторную активность зарегистрированного лекарственного средства алоглиптин. Соединение может повышать толерантность к глюкозе при пероральном тесте толерантности к глюкозе у нормальных мышей ICR дозозависимым образом с эффективной дозой только 0,1 мг/кг, и его эффект превосходит эффект алоглиптина. При постоянном введении соединения мышам ob/ob, оно может эффективно снижать уровень глюкозы в крови натощак мышей ob/ob, что превосходит лекарственное средство алоглиптин в качестве положительного контроля. При постоянном введении соединения ген-дефицитным мышам db/db, оно может снижать уровень глюкозы в крови натощак ген-дефицитных мышей db/db, что сопоставимо с лекарственным средством алоглиптин в качестве положительного контроля. Исследование фармакокинетики и безопасности показало, что данное соединение обладает хорошими фармакокинетическими свойствами и безопасностью у крыс и собак. У крыс и собак период полувыведения и AUC0-t (средняя концентрация в моче) данного соединения превосходит период полувыведения и AUC0-t зарегистрированного лекарственного соединения алоглиптин. Испытание безопасности показало, что данное соединение полностью безопасно, и испытание по оценке острой токсичности у мышей ICR показало, что смерть не наблюдается в группе 300 мг/кг, и испытание по оценке острой токсичности у породы собак Бигль показало, что смерть не наблюдается в группе 1 г/кг, и испытание по оценке подострой токсичности у крыс показало, что явной токсичности не наблюдается при пероральном введении в группе 150 мг/кг. По итогам исследований оценки фармакодинамики in vitro, фармакологической оценки in vivo, фармакокинетических исследований и оценки безопасности и т.д., гипогликемический эффект соединения in vivo лучше, чем гипогликемический эффект ингибиторов DPPIV, используемых в настоящее время клинически. Вследствие этого, считается, что соединение разработано в качестве нового терапевтического агента для диабета II типа.
Полиморфизм лекарственных средств относится к лекарственному средству, которое имеет два или более чем два физического состояния в разных кристаллических формах. Для твердых химических лекарственных средств вследствие их разного расположения молекул и законов симметрии, одно лекарственное средство может образовывать множество твердых физических состояний в различной кристаллической форме, и это часто называется «явлением полиморфа», что значит, что одно лекарственное средство имеет твердые состояния в разных кристаллических формах. Явление полиморфа преобладает в твердых лекарственных средствах, и полиморф является одним из важных факторов, которые влияют на качество и эффективность твердых лекарственных средств.
Аморфный порошок (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты получают посредством способа получения, описанного в патентной заявке CN 201210262331.3. 1H-ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (CDCl3): δ 7,76 (s, 1Н), 7,610 (d, 1H), 7,493 (t, 1H), 7,320 (t, 1H), 7,180 (d, 1H), 5,500 (квартет, 2H), 3,895 (s, 3H), 3,680 (d, 2H), 3,355 (m, 1H), 3,010 (m, 2H), 2,150 (m, 1H), 1,894 (m, 2H), 1,644 (m, 1H); ЖХ-МС (жидкостная хроматография с масс-спектрометрией) m/z 424,1 [М+Н]+.
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА А
В настоящем изобретении предложена кристаллическая форма А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты формулы I, ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 8,87±0,2 , 14,18±0,2 , 20,67±0,2 , 25,18±0,2 , 28,61±0,2 .
В другом предпочтительном воплощении ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 8,87 , 14,18 , 20,67 , 25,18 , 28,61 .
Типично, ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 7,25±0,2 , 8,09±0,2 , 8,87±0,2 , 14,18±0,2 , 16,65±0,2 , 20,67±0,2 , 21,95±0,2 , 25,18±0,2 , 28,61±0,2 .
В другом предпочтительном воплощении ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 7,25 , 8,09 , 8,87 , 14,18 , 16,65 , 20,67 , 21,95 , 25,18 , 28,61 .
В другом предпочтительном воплощении ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 7,25±0,2 , 8,09±0,2 , 8,87±0,2 , 14,18±0,2 , 16,65±0,2 , 19,03±0,2 , 20,01±0,2 , 20,67±0,2 , 21,95±0,2 , 24,53±0,2 , 25,18±0,2 , 27,47±0,2 , 28,61±0,2 .
В другом предпочтительном воплощении ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 7,25 , 8,09 , 8,87 , 14,18 , 16,65 , 19,03 , 20,01 , 20,67 , 21,95 , 24,53 , 25,18 , 27,47 , 28,61 .
В другом предпочтительном воплощении ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 5,42±0,2 , 7,25±0,2 , 8,09±0,2 , 8,87±0,2 , 14,18±0,2 , 15,59±0,2 , 16,65±0,2 , 17,84±0,2 , 19,03±0,2 , 20,01±0,2 , 20,67±0,2 , 21,72±0,2 , 21,95±0,2 , 22,49±0,2 , 24,53±0,2 , 25,18±0,2 , 25,56±0,2 , 27,47±0,2 , 28,61±0,2 , 33,09±0,2 , 34,25±0,2 , 37,86±0,2 ,
В другом предпочтительном воплощении ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 5,42 , 7,25 , 8,09 , 8,87 , 14,18 , 15,59 , 16,65 , 17,84 , 19,03 , 20,01 , 20,67 , 21,72 , 21,95 , 22,49 , 24,53 , 25,18 , 25,56 , 27,47 , 28,61 , 33,09 , 34,25 , 37,86 .
В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по существу, как показано на Фиг. 2.
В настоящем изобретении характеристический пик поглощения, выраженный расстоянием между плоскостями кристалла d на порошковой рентгеновской дифрактограмме кристаллической формы А, имеет отклонение ±0,5, предпочтительно отклонение ±03 и более предпочтительно отклонение ±0,1.
Конкретно, кристаллическая форма А имеет одну или более чем одну характеристику, выбранную из следующей группы, состоящей из следующих характеристик:
1) ТГ профиль кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 261±2°С.
В другом предпочтительном воплощении ТГ профиль кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 262,1°С.
2) ТГ профиль кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 323±5°С.
В другом предпочтительном воплощении ТГ профиль кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 324°С.
3) Кристаллическая форма А имеет потерю массы при тепловой обработке от 77 до 78 масс. % при 400°С.
В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет потерю массы при тепловой обработке 77,65 масс. % при 400°С.
В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет ТГ профиль по существу, как показано на Фиг. 3.
4) Профиль ДСК кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 135±5°С.
В другом предпочтительном воплощении профиль ДСК кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 135,67°С.
В другом предпочтительном воплощении исходное значение температуры эндотермического перехода кристаллической формы А составляет 131±2°С.
В другом предпочтительном воплощении исходное значение температуры эндотермического перехода кристаллической формы А составляет 131,84°С.
В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет профиль ДСК по существу, как показано на Фиг. 4.
5) Кристаллическая форма А обладает гигроскопичностью меньше чем 1%.
В другом предпочтительном воплощении, когда относительная влажность RH составляет меньше чем 50%, кристаллическая форма А обладает гигроскопичностью меньше чем 0,3%.
В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет кривую DVS по существу, как показано на Фиг. 5.
В другом предпочтительном воплощении ИК-спектр кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные длиной волны X: 3368±2 см-1, 2940±2 см-1, 2848±2 см-1, 2222±2 см-1, 1729±2 см-1, 1672±2 см-1, 1564±2 см-1, 1529±2 см-1, 1470±2 см-1, 1454±2 см-1, 1387±2 см-1, 1298±2 см-1, 1203±2 см-1, 1105±2 см-1, 1075±2 см-1, 921±2 см-1, 781±2 см-1, 709±2 см-1.
В другом предпочтительном воплощении ИК-спектр кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные длиной волны X: 3368, 2940, 2848, 2222, 1729, 1672, 1564, 1529, 1470, 1454, 1387, 1298, 1203, 1105, 1075, 921,781,709 см-1.
В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет ИК-спектр по существу, как показано на Фиг. 6.
В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет Рамановский спектр по существу, как показано на Фиг. 7.
По сравнению с порошком аморфной (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты, соединение кристаллической формы А по настоящему изобретению, вводимое перорально, имеет лучшую гипогликемическую активность в отношении предупреждения или лечения диабета II типа, и кристаллическая форма А может улучшать растворимость соединения, усиливать способность к пероральному поглощению и улучшать биодоступность, и кристаллическая форма А оказывает лучший эффект в предупреждении или лечении диабета II типа.
КОМПОЗИЦИЯ КРИСТАЛЛА
В настоящем изобретении композиция кристалла содержит кристалл кристаллической формы А или изготовлена из кристалла кристаллической формы А.
В другом предпочтительном воплощении массовое процентное содержание кристалла кристаллической формы А составляет от 60 до 99,999%, предпочтительно от 80 до 99,999%, более предпочтительно от 90 до 99,999% на основе общей массы композиции кристалла.
В другом предпочтительном воплощении композиция кристалла дополнительно содержит кристалл (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты, отличный от кристаллической формы А, и аморфную (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновую кислоту.
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ А
В настоящем изобретении предложен способ получения кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты, и способ включает следующие стадии:
1) Обеспечение первого раствора, содержащего первый растворитель и (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновую кислоту, растворенную в первом растворителе, где первый растворитель является хорошим растворителем и выбран из следующей группы, состоящей из спиртов, кетонов, сложных эфиров, хлоралканов и их комбинаций.
В настоящем изобретении спирты, кетоны и сложные эфиры конкретно не ограничены и могут быть выбраны из традиционных веществ в данной области, или могут быть получены традиционными способами или имеются в продаже.
Обычно спирты представляют собой С1-С10 спирты, предпочтительно С1-С8 спирты, более предпочтительно С1-С5 спирты.
Обычно спирты включают без ограничений метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, неопентиловый спирт или их комбинации.
Обычно кетоны представляют собой С2-С8 кетоны, предпочтительно С3-С5 кетоны.
Обычно кетоны включают без ограничений ацетон, изобутанолбутанон или их комбинации.
Обычно сложные эфиры представляют собой С1-С10 сложные эфиры, предпочтительно С1-С7 сложные эфиры, более предпочтительно С1-С5 сложные эфиры.
Обычно сложные эфиры включают без ограничений метилформиат, этилацетат, изобутилформиат или их комбинации.
Обычно хлоралканы включают без ограничений дихлорметан, трихлорметан или их комбинации, предпочтительно дихлорметан.
В другом предпочтительном воплощении (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновая кислота является аморфным соединением.
2) Добавление второго растворителя к первому раствору для кристаллизации и получения кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты, где второй растворитель является слабым растворителем и выбран из следующей группы, состоящей из воды, эфиров, алканов, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана или их комбинаций.
Обычно простые эфиры представляют собой С1-С10 эфиры, предпочтительно С1-С8 эфиры, более предпочтительно С1-С6 эфиры.
Обычно эфиры включают без ограничений петролейный эфир, трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, диэтиловый эфир или их комбинации.
Обычно алканы представляют собой С2-С15 алканы, предпочтительно С3-С10 алканы, более предпочтительно С4-С8 алканы.
Обычно алканы включают без ограничений н-пентан, н-гексан, н-гептан или их комбинации.
В другом предпочтительном воплощении после стадии 2) способ дополнительно включает следующую стадию:
(3) Фильтрация и/или сушка полученного твердого вещества на стадии (2) с получением кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-циaнoбeнзил)-4-кapбoнил-3,4-дигидpoтиoфeн[3,2-d]-пиpимидин-6-кapбoнoвoй кислоты.
В настоящем изобретении условия сушки (такие как температура, давление, время и т.д.) конкретно не ограничены.
В другом предпочтительном воплощении температура сушки составляет от 10 до 70°С, предпочтительно от 20 до 80°С, более предпочтительно от 25 до 40°С.
В другом предпочтительном воплощении давление для сушки составляет от 0 до 20 кПа, предпочтительно от 0 до 10 кПа, более предпочтительно от 5 до 10 кПа.
В другом предпочтительном воплощении время сушки составляет от 5 до 150 часов, предпочтительно от 30 до 100 часов, более предпочтительно от 60 до 80 часов.
В другом предпочтительном воплощении выход способа составляет от 50% до 99%, предпочтительно от 75% до 99%, более предпочтительно от 85% до 99%.
В настоящем изобретении в первом растворе концентрация растворенной (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты составляет от 0,1 г/л до насыщенной концентрации.
В другом предпочтительном воплощении в первом растворе концентрация растворенной (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты составляет от 0,1 г/л до 100 г/л, предпочтительно от 1 г/л до 870 г/л, более предпочтительно от 10 г/л до 70 г/л, наиболее предпочтительно от 10 г/л до 50 г/л.
В другом предпочтительном воплощении в первом растворе концентрация растворенной (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты представляет собой ненасыщенную концентрацию.
Обычно кристаллизацию выполняют при 0-50°С.
В другом предпочтительном воплощении кристаллизацию проводят при 0-40°С, предпочтительно 20-30°С, предпочтительно при комнатной температуре.
В другом предпочтительном воплощении время кристаллизации конкретно не ограничено, предпочтительно составляет от 0,05 до 72 часов (или более), предпочтительно составляет от 0,1 до 48 часов, более предпочтительно составляет от 1 до 24 часов, наиболее предпочтительно составляет от 2 до 12 часов.
В другом предпочтительном воплощении кристаллизацию проводят при перемешивании.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
Следует понимать, что в настоящем изобретении эксципиенты конкретно не ограничены и могут быть выбраны из традиционных в данной области веществ или могут быть получены традиционными способами или имеются в продаже.
Обычно эксципиент включает без ограничений наполнители, разрыхлители, связующие вещества, смазывающие вещества или их комбинации.
Обычно наполнитель включает без ограничений крахмал, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, декстрин, маннит, оксид магния, сульфат кальция или их комбинации.
Обычно разрыхлитель включает без ограничений карбоксиметилцеллюлозу и ее соли, поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу и ее соли, поперечно-сшитый повидон, натрий карбоксиметилкрахмал, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения или их комбинации.
Обычно связующее вещество включает без ограничений повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, крахмальную мезгу или их комбинации.
Обычно смазывающее вещество включает без ограничений стеарат магния, стеарат кальция или их комбинации.
Также в настоящем изобретении предложено применение кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты, или композиции кристалла, или фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения диабета II типа и/или осложнений диабета II типа.
Обычно осложнения диабета II типа включают без ограничений ишемическую болезнь сердца, инсульт, гипертензию, нефропатию, заболевание периферических сосудов, неврологическое заболевание и ретинопатию.
Также в настоящем изобретении предложен способ лечения или предупреждения диабета II типа и/или осложнений диабета II типа посредством введения субъекту терапевтически эффективного количества кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты, или композиции кристалла, или фармацевтической композиции.
Количество для введения кристаллической формы А по настоящему изобретению или ее фармацевтической композиции варьирует в зависимости от возраста, пола, расы и состояния субъекта.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами или активными ингредиентами.
В настоящем изобретении способ введения кристаллической формы А или фармацевтической композиции по настоящему изобретению, который конкретно не ограничен и может быть таким же, как или похожим на способ введения традиционной (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты, включает без ограничений пероральный, чрескожный, внутривенный, внутримышечный, местный способ введения и тому подобное.
По сравнению с предшествующим уровнем техники, настоящее изобретение имеет следующие главные преимущества:
(1) кристаллическая форма А, полученная способом по настоящему изобретению, обладает более высокой чистотой;
(2) кристаллическая форма А по настоящему изобретению имеет лучшую стабильность, в частности термостабильность;
(3) кристаллическая форма А по настоящему изобретению обладает более низкой гигроскопичностью и при относительной влажности RH составляет меньше чем 50%, гигроскопичность кристаллической формы А составляет меньше чем 0,3%.
(4) кристаллическая форма А по настоящему изобретению не является легко поддающейся разложению в обычных условиях;
(5) способ получения кристаллической формы А по настоящему изобретению является простым, легко контролируемым и воспроизводимым и подходит для промышленного производства.
Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано ниже со ссылкой на конкретные примеры. Следует понимать, что данные примеры должны только иллюстрировать изобретение, а не ограничивать объем изобретения. Экспериментальные способы без конкретных условий, описанных в следующих примерах, обычно осуществляются в общепринятых условиях или в соответствии с инструкциями производителя. Если не указано иное, доли и процентное содержание рассчитано по массе.
Если не определено иное, вся профессиональная и научная терминология, используемая в данном тексте, имеет такие же значения, как известные специалистам в данной области техники. Кроме того, любые материалы и методы, аналогичные или совпадающие с зарегистрированным содержанием, можно применять к способам по изобретению. Способ по предпочтительному воплощению, описанный в данном документе, и материалы представлены только в целях демонстрации.
ОБЩИЕ СПОСОБЫ ТЕСТИРОВАНИЯ И ПАРАМЕТРЫ ТЕСТИРОВАНИЯ
В настоящем изобретении кристалл подвергают серии нижеследующих общих тестирований.
Порошковая рентгеновская дифракция (ПРД) представляет собой метод структурного анализа внутреннего пространственного распределения атомов в веществе посредством использования дифракции рентгеновского излучения, образуемой кристаллами. Когда рентгеновские лучи, имеющие определенную длину волны, облучают поверхность кристалла, рентгеновские лучи рассеиваются вследствие наличия правильной упорядоченности атомов или ионов внутри кристалла, и указанные рассеянные рентгеновские лучи усиливаются в некоторых направлениях, демонстрируя, вследствие этого, уникальное явление дифракции, соответствующее кристаллической структуре.
В настоящем изобретении параметры тестирования для ПРД являются следующими: тип прибора: Bruker D8advance; мишень: Cu-Kα (40 кВ, 40 мА); расстояние от образца до детектора: 30 см; интервал сканирования: 3°~40° (значение 2 тета); скорость сканирования: 0,1 с.
Термогравиметрический анализ (TGA) представляет собой аналитическую методику определения изменения массы одного вещества с температурой в контролируемых программой условиях. Термогравиметрический анализ можно использовать с получением тепла, образуемого в результате изменения температурных условий образца. Он подходит для проверки процесса и значения потери растворителя кристалла или молекул воды или сублимации и разложения образца в кристаллическом веществе. Также с помощью него можно эффективно узнать содержит ли данное вещество растворитель кристалла или воду.
В настоящем изобретении параметры тестирования в отношении TGA являются следующими: тип прибора: Netzsch TG 209F3; тигель: тигель из оксида алюминия; температурный диапазон: от 30 до 400°С; скорость сканирования: 10 K/мин; газ для продувки: 25 мл/мин; защитный газ: 15 мл/мин.
Дифференциальный сканирующий калориметр (ДСК) представляет собой методику определения изменения разницы температур между образцом и инертным стандартом (обычно используется α-Аl2О3) с температурой посредством контролируемого программой нагревания или охлаждения. Анализ ДСК подходит для анализа состояний образца, таких как разложение при плавлении, смешанный кристалл, трансформация кристалла и т.д.
В настоящем изобретении параметры тестирования для ДСК являются следующими: тип прибора: Perkin Elmer DSC 8500; тигель: тигель из оксида алюминия; скорость сканирования от 50 до 280°С при скорости нагревания 10°С/мин при продувки азотом.
Рамановская спектроскопия (RM) представляет собой способ исследования колебания молекул на основе эффекта Рамана. По сравнению с поглощением в инфракрасной области, Рамановская спектроскопия исследует частоту рассеянного света, образующегося в результате взаимодействия данной молекулы с видимой частью спектра.
Неполярные группы, которые обычно имеют неявное поглощение в инфракрасной области, имеют явные Рамановские спектры поглощения.
В настоящем изобретении параметры тестирования для RM являются следующими: тип прибора: Рамановский микроскоп Thermo DXR (Рамановский спектрометр на конфокальном микроскопе); длина волны лазера: 532 нм; время экспозиции: 1,0 с; количество экспозиций: 10.
Инфракрасная спектрометрия (ИК) представляет собой первый аналитический метод, используемый для узнавания и идентификации кристаллических веществ. Вследствие разной электрической среды ковалентной связи в разных молекулах кристаллов, сила ковалентной связи может меняться, и изменение силы ковалентной связи будет неизбежно приводить к получению разных ИК-спектров разных кристаллических форм.
В настоящем изобретении параметры тестирования для ИК являются следующими: тип прибора: инфракрасный спектрометр с преобразованием Nicolet 6700 типа Fourier; одноточечный метод ATR (нарушенное полное внутреннее отражение) с разрешением 4,0 см-1.
Тестирование динамической сорбции паров (DVS) / тестирование поглощения влаги проводят быстрым измерением увеличения и потери влаги в образце, обусловленной потоком газа-носителя с установленной относительной влажностью (RH). Образец помещают на цифровые микровесы с высокой чувствительностью и высокой устойчивостью в подвешенном состоянии, и затем посредством измерения увеличения/уменьшения массы вещества так, чтобы измерить адсорбцию/десорбцию водяного пара, определяя таким образом гигроскопичность образца.
В настоящем изобретении параметры тестирования для DVS являются следующими: тип прибора: SMS DVS Intrinsic; негидрат: от 0 до 95%-0% RH; температура: 25°С; гидрат: от 40 до 95%-0% RH; температура: 25°С.
Пример 1
Получение кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты (№1)
200 мг (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты растворяли в 1 мл этанола, и добавляли 12 мл петролейного эфира, и при перемешивании при комнатной температуре кристаллизацию проводили до тех пор, пока больше не происходило осаждения твердого вещества, и время кристаллизации составляло примерно 2 часа. Полученное фильтровали, и полученное твердое вещество помещали в печь для вакуумной сушки и проводили вакуумную сушку в течение 70 часов при 25°С при 5 кПа с получением 110 мг кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты.
РЕЗУЛЬТАТ
Кристаллическую форму А кристалла, полученного в Примере 1, подвергали тестированию, такому как поляризация, ПРД, TGA, ДСК, DVS, ИК-спектрометрия и Рамановская спектроскопия и т.д.
Фиг. 1 представляет собой фотографию в поляризованном свете кристаллической формы А кристалла из Примера 1. Из Фиг. 1 видно, что кристаллическая форма А представляет собой порошкообразный кристалл.
Фиг. 2 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы А кристалла из Примера 1. Из Фиг. 2 видно, что кристаллическая форма А имеет пики поглощения при 5,42 , 7,25 , 8,09 , 8,87 , 14,18 , 15,59 , 16,65 , 17,84 , 19,03 , 20,01 , 20,67 , 21,72 , 21,95 , 22,49 , 24,53 , 25,18 , 25,56 , 27,47 , 28,61 , 33,09 , 34,25 , 37,86 .
Фиг. 3 представляет собой ТГ профиль кристаллической формы А кристалла из Примера 1. Из Фиг. 3 видно, что кристаллическая форма А имеет потерю массы 77,65% при 210-400°С.
Фиг. 4 представляет собой профиль дифференциальной сканирующей колориметрии (ДСК) кристаллической формы А кристалла из Примера 1. Из Фиг. 4 видно, что ДСК, соответствующая кристаллической форме А, демонстрирует температуру плавления 131,84°С.
Фиг. 5 представляет собой кривую анализа гигроскопичности (DVS) кристаллической формы А кристалла из Примера 1. Из Фиг. 5 видно, что кристаллическая форма А обладает слабой гигроскопичностью, и, в диапазоне традиционной влажности при хранении, диапазон варьирования влажности является небольшим, меньше чем 2,0%. При 40% RH содержание влаги составляет 0,26%; при 65% RH поглощенная влага составляет 0,42%; при 80% RH поглощенная влага составляет 0,57%.
Фиг. 6 представляет собой инфракрасный спектр (ИК) кристаллической формы А кристалла из Примера 1. Из Фиг. 6 видно, что кристаллическая форма А имеет характеристические пики поглощения при 3368, 2940, 2848, 2222, 1729, 1672, 1564, 1529, 1470, 1454, 1387, 1298, 1203, 1105, 1075, 921, 781, 709 см-1.
Фиг. 7 представляет собой Рамановский спектр (Раман) кристаллической формы А кристалла из Примера 1. Из Фиг. 7 видно, что кристаллическая форма А имеет характеристические пики поглощения при 3375,5, 3300,3, 3081,8, 3074,7, 2961,9, 2839,7, 2224,1, 1711,9, 1676,6, 1596,8, 1554,5, 1521,6, 1474,6, 1373,5, 1267,8, 1209,1, 1157,4, 1039,9, 917,7, 812,0, 755,6, 633,4 см-1.
Пример 2
Получение кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты (№2)
200 мг (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты растворяли в 1 мл этилацетата, и добавляли 8 мл петролейного эфира, и при перемешивании при комнатной температуре кристаллизацию проводили до тех пор, пока больше не происходило осаждения твердого вещества. Полученное вещество фильтровали, и образованное твердое вещество помещали в печь для вакуумной сушки и проводили вакуумную сушку в течение 70 часов при 25°С при 5 кПа с получением 100 мг кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Результат ПРД полученного продукта по существу являлся таким же, как результат из Примера 1.
Пример 3
Получение кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты (№3)
200 мг (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты растворяли в 1 мл этилацетата, и добавляли 10 мл диэтилового эфира, и при перемешивании при комнатной температуре кристаллизацию проводили до тех пор, пока больше не происходило осаждения твердого вещества. Полученное вещество фильтровали, и образованное твердое вещество помещали в печь для вакуумной сушки и проводили вакуумную сушку в течение 70 часов при 25°С под 5 кПа с получением 80 мг кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Результат ПРД полученного продукта по существу являлся таким же, как результат из Примера 1.
Пример 4
Получение кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты (№4)
200 мг (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты растворяли в 1 мл этанола, и добавляли 10 мл диэтилового эфира, и при перемешивании при комнатной температуре кристаллизацию проводили до тех пор, пока больше не происходило осаждения твердого вещества. Полученное вещество фильтровали, и образованное твердое вещество помещали в печь для вакуумной сушки и проводили вакуумную сушку в течение 70 часов при 25°С под 5 кПа с получением 60 мг кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Результат ПРД полученного продукта по существу являлся таким же, как результат из Примера 1.
Пример 5
Получение кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты (№5)
200 мг (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты растворяли в 1 мл ацетона, и добавляли 10 мл петролейного эфира, и при перемешивании при комнатной температуре кристаллизацию проводили до тех пор, пока больше не происходило осаждения твердого вещества. Полученное вещество фильтровали, и образованное твердое вещество помещали в печь для вакуумной сушки и проводили вакуумную сушку в течение 70 часов при 25°С при 5 кПа с получением 80 мг кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Результат ПРД полученного продукта по существу являлся таким же, как результат из Примера 1.
Пример 6
Получение кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты (№6)
200 мг (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидpoтиoфeн[3,2-d]-пиpимидин-6-кapбoнoвoй кислоты растворяли в 1 мл дихлорметана, и добавляли 8 мл петролейного эфира, и при перемешивании при комнатной температуре кристаллизацию проводили до тех пор, пока больше не происходило осаждения твердого вещества. Полученное вещество фильтровали, и образованное твердое вещество помещали в печь для вакуумной сушки и проводили вакуумную сушку в течение 70 часов при 25°С при 5 кПа с получением 100 мг кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Результат ПРД полученного продукта по существу являлся таким же, как результат из Примера 1.
Все литературные источники, упомянутые в настоящем изобретении, включены в данный документ посредством ссылки, как если бы они были индивидуально включены посредством ссылки. Кроме того, следует понимать, что после прочтения указанной выше идеи, многие изменения и модификации могут быть сделаны специалистами в данной области, и данные эквиваленты также находятся в пределах объема, как определено прилагаемой формулой изобретения.
Claims (17)
1. Кристаллическая форма A кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты формулы I, где ПРД (порошковая рентгеновская дифрактограмма) кристаллической формы A включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 8,87±0,2 Å, 14,18±0,2 Å, 20,67±0,2 Å, 25,18±0,2 Å, 28,61±0,2 Å.
2. Кристаллическая форма A по п. 1, где ПРД кристаллической формы A дополнительно включает один или более следующих характеристических пиков поглощения, выраженных расстоянием между плоскостями кристалла d: 7,25±0,2 Å, 8,09±0,2Å, 16,65±0,2 Å, 21,95±0,2 Å.
3. Кристаллическая форма A по п. 1, где кристаллическая форма A имеет одну или более чем одну характеристику, выбранную из следующей группы, состоящей из следующих характеристик:
1) ТГ (термогравиметрический) профиль кристаллической формы A имеет характеристический пик поглощения при 261±2 °C;
2) ТГ профиль кристаллической формы A имеет характеристический пик поглощения при 323±5 °C;
3) кристаллическая форма A имеет потерю массы при тепловой обработке от 77 до 78 масс.% при 400 °C;
4) профиль ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) кристаллической формы A имеет характеристический пик поглощения при 135±5 °C;
5) кристаллическая форма A имеет гигроскопичность меньше чем 1 %.
4. Композиция кристалла для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения диабета II типа и/или осложнений диабета II типа, которая содержит кристалл кристаллической формы A по п. 1 и дополнительно содержит не являющуюся A кристаллическую форму кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты и аморфную (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновую кислоту.
5. Способ получения кристаллической формы A кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты по п. 1, где способ включает следующие стадии:
1) обеспечение первого раствора, содержащего первый растворитель и (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновую кислоту, растворенную в первом растворителе, который является хорошим растворителем и выбран из следующей группы, состоящей из этанола, ацетона, этилацетата и дихлорметана или их комбинаций;
2) добавление второго растворителя к первому раствору для кристаллизации и получения кристаллической формы A кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты по п. 1, где второй растворитель является слабым растворителем и выбран из следующей группы, состоящей из петролейного эфира и диэтилового эфира или их комбинаций,
кристаллизацию проводят при 0-50 °C.
6. Способ по п. 5, где в первом растворе концентрация растворенной (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты составляет от 0,1 г/л до насыщенной концентрации.
7. Способ по п. 5, где кристаллизацию проводят при 20-30 °C.
8. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения диабета II типа и/или осложнений диабета II типа, которая содержит эффективное количество кристаллической формы A кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты по п. 1 и фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые выбраны из группы, состоящей из наполнителей, разрыхлителей, связующих веществ, смазывающих веществ и их комбинаций.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510073300.7 | 2015-02-11 | ||
| CN201510073300.7A CN105985353B (zh) | 2015-02-11 | 2015-02-11 | 一种化合物的a晶型及其制备方法 |
| PCT/CN2016/073386 WO2016127898A1 (zh) | 2015-02-11 | 2016-02-03 | 一种化合物的a晶型及其制备方法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017130691A RU2017130691A (ru) | 2019-03-11 |
| RU2017130691A3 RU2017130691A3 (ru) | 2019-03-11 |
| RU2699030C2 true RU2699030C2 (ru) | 2019-09-03 |
Family
ID=56615215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017130691A RU2699030C2 (ru) | 2015-02-11 | 2016-02-03 | Кристаллическая форма а соединения и способ ее получения |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10392401B2 (ru) |
| EP (1) | EP3257856B1 (ru) |
| JP (1) | JP6574843B2 (ru) |
| KR (1) | KR102029728B1 (ru) |
| CN (1) | CN105985353B (ru) |
| CA (1) | CA2976408C (ru) |
| RU (1) | RU2699030C2 (ru) |
| WO (1) | WO2016127898A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107216340B (zh) | 2016-03-22 | 2021-05-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种dppiv抑制剂的盐型及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2440143C2 (ru) * | 2005-09-20 | 2012-01-20 | Новартис Аг | Применение ингибитора dpp-iv для снижения приступов гликемии |
| CN102659813A (zh) * | 2012-05-23 | 2012-09-12 | 中国科学院上海药物研究所 | 2-((2-(3-氨基哌啶-1)-4-氧噻吩[3,2-d]嘧啶-3(4H)-甲基)苯甲腈多晶型体、其制备方法及其药理用途 |
| CN101817833B (zh) * | 2009-02-26 | 2013-03-06 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | Dpp-iv抑制剂 |
| US20140323466A1 (en) * | 2011-12-01 | 2014-10-30 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Thienyl [3,2-d] pyrimidin-4-one compounds, preparation method, pharmaceutical compositions and use thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2363524T3 (es) | 2006-05-12 | 2011-08-08 | Indena S.P.A. | Proceso de preparación de un derivado de taxano. |
-
2015
- 2015-02-11 CN CN201510073300.7A patent/CN105985353B/zh active Active
-
2016
- 2016-02-03 EP EP16748699.2A patent/EP3257856B1/en active Active
- 2016-02-03 JP JP2017542114A patent/JP6574843B2/ja active Active
- 2016-02-03 KR KR1020177024861A patent/KR102029728B1/ko active Active
- 2016-02-03 WO PCT/CN2016/073386 patent/WO2016127898A1/zh active Application Filing
- 2016-02-03 CA CA2976408A patent/CA2976408C/en active Active
- 2016-02-03 US US15/549,918 patent/US10392401B2/en active Active
- 2016-02-03 RU RU2017130691A patent/RU2699030C2/ru active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2440143C2 (ru) * | 2005-09-20 | 2012-01-20 | Новартис Аг | Применение ингибитора dpp-iv для снижения приступов гликемии |
| CN101817833B (zh) * | 2009-02-26 | 2013-03-06 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | Dpp-iv抑制剂 |
| US20140323466A1 (en) * | 2011-12-01 | 2014-10-30 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Thienyl [3,2-d] pyrimidin-4-one compounds, preparation method, pharmaceutical compositions and use thereof |
| CN102659813A (zh) * | 2012-05-23 | 2012-09-12 | 中国科学院上海药物研究所 | 2-((2-(3-氨基哌啶-1)-4-氧噻吩[3,2-d]嘧啶-3(4H)-甲基)苯甲腈多晶型体、其制备方法及其药理用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20170113644A (ko) | 2017-10-12 |
| RU2017130691A (ru) | 2019-03-11 |
| KR102029728B1 (ko) | 2019-10-08 |
| EP3257856B1 (en) | 2020-04-08 |
| EP3257856A1 (en) | 2017-12-20 |
| US20180030066A1 (en) | 2018-02-01 |
| RU2017130691A3 (ru) | 2019-03-11 |
| JP6574843B2 (ja) | 2019-09-11 |
| WO2016127898A1 (zh) | 2016-08-18 |
| CN105985353A (zh) | 2016-10-05 |
| US10392401B2 (en) | 2019-08-27 |
| EP3257856A4 (en) | 2018-07-25 |
| CA2976408C (en) | 2020-08-11 |
| CA2976408A1 (en) | 2016-08-18 |
| CN105985353B (zh) | 2020-07-21 |
| JP2018505202A (ja) | 2018-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2012517456A (ja) | 新規なシタグリプチンの塩 | |
| TW201904968A (zh) | 以三唑并吡啶治療rbp4相關疾病之方法 | |
| RU2699030C2 (ru) | Кристаллическая форма а соединения и способ ее получения | |
| WO2017206827A1 (zh) | 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的晶型 | |
| EP2703400A1 (en) | Phenyl pyrrole derivative crystal | |
| RU2732577C1 (ru) | Полиморф малеата ингибитора дипептидилпепдидазы iv(dppiv) и способ его получения | |
| CA3018800C (en) | Salt form of dppiv inhibitor and preparation method for salt form | |
| WO2019134455A1 (zh) | Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途 | |
| TW201739750A (zh) | 一種鈉依賴性葡萄糖共轉運蛋白抑制劑的胺溶劑合物及其製備方法和應用 | |
| KR20190090729A (ko) | 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| CN102342921A (zh) | 普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的药物组合物 |