RU2510396C2

RU2510396C2 - 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов

Info

Publication number: RU2510396C2
Application number: RU2011108024/04A
Authority: RU
Inventors: Хосе Мария СИД-НУНЕС; Андрес Авелино Трабанко-Суарес
Original assignee: Янссен Фармасьютикалз, Инк.; Аддекс Фарма С.А.
Priority date: 2008-09-02
Filing date: 2009-09-01
Publication date: 2014-03-27
Also published as: US20110306642A1; JP2012501352A; EP2344470A1; BRPI0918055A2; JP5547194B2; AU2009289784B2; ES2439291T3; MX2011002042A; CA2735764C; AU2009289784A1; WO2010025890A1; EP2344470B1; CN102143955B; RU2011108024A; CN102143955A; CA2735764A1; US8691849B2

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, в частности новым производным пиридинона формулы (I)

или к их стереохимически изомерной форме, где R¹ представляет собой C_1-6алкил или C_1-3алкил, замещенный C_3-7циклоалкилом; R² представляет собой галогено, трифторметил, C_1-3алкил или циклопропил; X представляет собой ковалентную связь, O или O-CH₂; Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный n радикалами R₄, где n равен 1, 2 или 3; где каждый R⁴ представляет собой галоген; или к их фармацевтически приемлемым солям присоединения или сольватам. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов 2 подтипа, на основе соединений формулы I и к применению соединений формулы I для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен mGluR2-подтип метаботропных рецепторов. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут быть полезны для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен mGluR2-подтип метаботропных рецепторов. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 пр., 1 табл.

Description

Область изобретения Настоящее изобретение относится к новым производным пиридинона, замещенным 3-азабицикло[3.1.0]гексильным радикалом, которые представляют собой положительные аллостерические модуляторы метаботропных глутаматных рецепторов 2 подтипа ("mGluR2") и которые полезны для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен подтип mGluR2 метаботропных рецепторов. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам получения таких соединений и композиций и к применению таких соединений для предупреждения или лечения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечен mGIuR2.

Предшествующий уровень техники

Глутамат является главным аминокислотным нейротрансмиттером в центральной нервной системе млекопитающих. Глутамат играет главную роль в многочисленных физиологических функциях, таких как обучение и память, а также сенсорное восприятие, развитие синаптической пластичности, регуляция двигательной активности, дыхание и регуляция сердечно-сосудистой деятельности. Кроме того, глутамат лежит в основе некоторых различных неврологических и психиатрических заболеваний, где имеется нарушение в глутаматергической нейротрансмиссии.

Глутамат опосредует синаптическую нейротрансмиссию через активацию каналов ионотропных глутаматных рецепторов (iGluRs) и NMDA-(N-метил-D-аспартат), АМРА-(альфа-амино-3-гидрокси-6-метил-4-изоксазолпропионовая кислота) и каинатных рецепторов, которые ответственны за быструю возбуждающую трансмиссию.

Кроме того, глутамат активирует метаботропные глутаматные рецепторы (mGluRs), которые в большей степени играют роль в модуляции, которая вносит вклад в тонкую регулировку синаптической эффективности.

Глутамат активирует mGluRs посредством связывания с большим внеклеточным аминоконцевым доменом рецептора, называемым в данном описании ортостерическим сайтом связывания. Это связывание вызывает конформационное изменение в рецепторе, что приводит к активации G-белка и внутриклеточных путей передачи сигнала.

Подтип mGluR2 отрицательно сопряжен с аденилатциклазой через активацию Gai-белка, и его активация приводит к ингибированию высвобождения глутамата в синапс. В центральной нервной системе (ЦНС) рецепторы mGluR2 главным образом повсеместно распространены в коре головного мозга, таламической области, дополнительной обонятельной луковице, гиппокампе, миндалевидном теле, хвостатом ядре и прилежащем ядре.

В клинических испытаниях было показано, что активация mGluR2 является эффективной для лечения тревожных расстройств. Кроме того, показано, что активация mGluR2 является эффективной в различных животных моделях, тем самым представляя собой потенциально новый терапевтический подход к лечению шизофрении, эпилепсии, привыкания/лекарственной зависимости, болезни Паркинсона, боли, расстройств сна и болезни Хантингтона.

На настоящий момент большинство доступных фармакологических средств, имеющих в качестве своей мишени mGluRs, представляют собой ортостерические лиганды, активирующие некоторые члены данного семейства, так как они являются структурными аналогами глутамата.

Новое направление в разработке селективных соединений, действующих на mGluRs, состоит в идентификации соединений, которые действуют посредством аллостерических механизмов, модулируя рецептор путем связывания с сайтом, отличающимся от высококонсервативного ортостерического сайта связывания.

Положительные аллостерические модуляторы mGluRs в настоящее время представляются в качестве новых фармакологических объектов, предлагающих эту привлекательную альтернативу. Описаны различные соединения в качестве положительных аллостерических модуляторов mGluR2. В WO 2004/092135 (NPS & Astra Zeneca), WO 2004/018386, WO 2006/014918 и WO 2006/015158 (Merck), WO 2001/56990 (Eli Lilly), WO 2007/135527 и WO 2007/135529 (Pfizer), и WO 2006/030031, WO 2007/104783 и WO 2006/030032 (Addex & Janssen Pharmaceutica) описаны, соответственно, производные фенилсульфонамида, ацетофенона, инданона, пиридилметил-сульфонамида, бензимидазола, азабензимидазола, тиенопиридина/пиримидина, 3-цианопиридинона и пиридинона в качестве положительных аллостерических модуляторов mGluR2. Ни одно из конкретно раскрытых в них соединений не является структурно родственным соединениям по настоящему изобретению.

Было продемонстрировано, что такие соединения не активируют рецептор сами по себе. Скорее они способствуют тому, чтобы рецептор давал максимальный ответ на концентрацию глутамата, при которой сам по себе он индуцирует минимальный ответ. С помощью мутационного анализа однозначно было показано, что не происходит связывания положительных аллостерических модуляторов mGluR2 в ортостерическом сайте, а вместо этого оно происходит в аллостерическом сайте, расположенном внутри трансмембранного сегмента рецептора, состоящего из семи фрагментов.

Данные, полученные на животных, говорят о том, что положительные аллостерические модуляторы mGluR2 обладают такими же эффектами в моделях тревоги и психоза, что и эффекты, полученные с ортостерическими агонистами. Было показано, что аллостерические модуляторы mGluR2 активны в таких моделях тревоги, как усиленное страхом возбуждение и индуцированная стрессом гипертермия. Кроме того, было показано, что такие соединения активны в реверсировании кетамин- или амфетамин-индуцированной гиперлокомоции и в реверсировании амфетамин-индуцированного нарушения преимпульсного ингибирования в моделях шизофрении, представляющих собой акустическую реакцию испуга (J. Pharmacol. Exp.Ther. 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology 2005, 179, 271-283).

Недавние исследования на животных дополнительно показывают, что селективный положительный аллостерический модулятор метаботропных глутаматных рецепторов 2 подтипа бифенилинданон (BINA) блокирует галюциногенную лекарственную модель психоза, тем самым поддерживая стратегию нацеливания на рецепторы mGluR2 для лечения глутаматергической дисфункции при шизофрении (Mol. Pharmacol. 2007, 72, 477-484).

Положительные аллостерические модуляторы дают возможность усиления глутаматного ответа, но также было показано, что они усиливают ответ на ортостерические mGluR2-агонисты, такие как LY379268 или DCG-IV. Эти данные дают основание для еще одного нового терапевтического подхода к лечению упомянутых выше неврологических и психиатрических заболеваний, в которые вовлечен mGluR2, при котором возможно применение комбинации положительного аллостерического модулятора mGluR2 вместе с ортостерическим агонистом mGluR2.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим модуляторной активностью в отношении метаботропных глутаматных рецепторов 2 подтипа, имеющим формулу (I)

,

и их стереохимически изомерным формам, где

R¹ представляет собой C_1-6алкил или C_1-3алкил, замещенный C_3-7циклоалкилом, галогено, фенилом или фенилом, замещенным галогено, трифторметилом или трифторметокси;

R² представляет собой галогено, трифторметил, C_1-3алкил или циклопропил;

X представляет собой ковалентную связь, O, NR³, NR³-CH₂ или O-CH₂;

R³ представляет собой водород или C_1-3алкил; и

Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный n радикалами R⁴,

где n равен 1, 2 или 3;

где каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из галогено, C_1-3алкила, гидроксиC_1-3алкила, полигалогеноC_1-3алкила, циано, гидроксила, амино, карбоксила, C_1-3алкилоксиC_1-3алкила, C_1-3алкилокси, полигалогеноС_1-3алкилокси, C_1-3алкилкарбонила, моно- и ди(C_1-3алкил)амино и морфолинила; или где

два соседних радикала R⁴, взятые вместе, образуют бивалентный радикал формулы

-N=CH-NH-(a),

-CH=CH-NH-(b) или

-O-CH₂-CH₂-NH-(с);

и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

Далее настоящее изобретение будет описано дополнительно. В следующем ниже тексте различные аспекты изобретения определены более подробно. Каждый аспект, определенный подобным образом, может быть объединен с любым другим аспектом или аспектами, если однозначно не указано обратное. В частности, любой признак, указанный как предпочтительный или полезный, может быть объединен с любым другим признаком или признаками, указанными как предпочтительные или полезные.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где

R¹ представляет собой C_1-6алкил или C_1-3алкил, замещенный C_3-7циклоалкилом, фенилом или фенилом, замещенным галогено, трифторметилом или трифторметокси;

Х представляет собой ковалентную связь, O, NR³, NR³-CH₂ или O-CH₂;

где n равен 1, 2 или 3;

где каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из галогено, C_1-3алкила, гидроксиC_1-3алкила, полигалогеноC_1-3алкила, циано, гидроксила, амино, карбоксила, C_1-3алкилоксиC_1-3алкила, C_1-3алкилокси, полигалогеноC_1-3алкилокси, C_1-3алкилкарбонила, моно- и ди(C_1-3алкил)амино и морфолинила; или где

-N=CH-NH-(a),

-CH=CH-NH-(b) или

-O-CH₂-CH₂-NH-(c);

и его фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

R¹ представляет собой C_1-6алкил или C_1-3алкил, замещенный C_3-7циклоалкилом;

R² представляет собой галогено;

X представляет собой ковалентную связь или O-CH₂; и

где n равен 1, 2 или 3;

где каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из галогено, трифторметила, морфолинила или гидроксиC_1-3алкила;

R¹ представляет собой 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;

R² представляет собой хлоро;

где n равен 1, 2 или 3;

R² представляет собой хлоро;

Х представляет собой ковалентную связь или O-CH₂; и

где n равен 2;

где каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из галогено;

и его фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам. В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где

R¹ представляет собой 1-бутил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;

R² представляет собой хлоро;

Ar представляет собой незамещенный фенил или 2,5-дихлорфенил;

R¹ представляет собой 1-бутил или (циклопропил)метил;

R² представляет собой хлоро;

и его фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам. В дополнительном воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому из других воплощений, где R¹ представляет собой C_1-6алкил или C_1-3алкил, замещенный C_3-7циклоалкилом, фторо, фенилом или фенилом, замещенным галогено, трифторметилом или трифторметокси.

В дополнительном воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому из других воплощений, где R¹ представляет собой C_1-6алкил или C_1-3алкил, замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_3-7циклоалкила, галогено, фенила и фенила, замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, трифторметила и трифторметокси.

В дополнительном воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому из других воплощений, где R¹ представляет собой C_1-6алкил или C_1-3алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы; состоящей из C_3-7циклоалкила, галогено, фенила или фенила, замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, трифторметила и трифторметокси.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I), где указанное соединение выбрано из:

(2аα,3β,3аα)-1-бутил-3-хлор-4-[6-[(2,5-дихлор-феноксиметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-1H-пиридин-2-она;

(2аα,3α,3аα)-1-бутил-3-хлор-4-[6-[(2,5-дихлор-феноксиметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-1H-пиридин-2-она;

(2аα,3α,3аα)-1-бутил-3-хлор-4-(6-фенил-3-аза-бицикло[3.1,0]гекс-3-ил)-1H-пиридин-2-она;

(2аα,3α,3аα)-3-хлор-1-циклопропилметил-4-(6-фенил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1H-пиридин-2-она;

включая любую его стереохимически изомерную форму,

Везде где термин «замещенный» использован в настоящем изобретении, он предназначен для указания того, что один или более чем один атом водорода, предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, более предпочтительно 1 атом водорода, по атому, указанному в выражении как «замещенный», заменен выборкой из указанной группы, при условии, что главная валентность указанного атома не превышена, и что замещение приводит к химически стабильному соединению, то есть соединению, которое достаточно устойчиво, чтобы сохранить свои свойства при выделении из реакционной смеси до пригодной степени чистоты и приготовлении в виде терапевтического агента. Например, когда фенил замещен галогено, это означает, что указанный фенил замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено.

Обозначение C_1-3алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенный прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, такой как метил, этил, 1-пропил и 1-метилэтил.

Обозначение C_1-6алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенный прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, 1-пропил, 1-метилэтил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, 1-пентил, 1-гексил и им подобные.

Обозначение C_3-7циклоалкил определяет насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Обозначение галогено или галоген в качестве группы или части группы является обобщенным для фторо, хлоро, бромо, иодо.

Обозначение C_1-3алкилокси в качестве группы или части группы относится к радикалу, имеющему формулу -OR^b, где R^b представляет собой C_1-3алкил. Неограничивающие примеры подходящей алкилоксигруппы включают метилокси, этилокси, пропилокси и изопропилокси.

Обозначение полигалогеноC_1-3алкилокси в качестве группы или части группы относится к радикалу C_1-3алкилокси, имеющему значения, как определено выше, где более чем один атом водорода замещен атомом галогена, как определено выше. Неограничивающие примеры таких радикалов полигалогеноалкилокси включают дифторметилокси, трифторметилокси, 1,1,1-трифторэтилокси и им подобные.

Когда какая-либо переменная встречается более чем один раз в каком-либо составляющем, каждое определение является независимым.

Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представляют собой соли, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако, соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, фармацевтически приемлемые или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли определены как включающие терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислот, которые способны образовать соединения формулы (I). Указанные соли могут быть получены посредством обработки основной формы соединений формулы (I) соответствующими кислотами, например неорганическими кислотами, например галогеноводородными кислотами, в частности соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; органическими кислотами, например уксусной кислотой, гидроксиуксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, цикламовой кислотой, салициловой кислотой, пара-аминосалициловой кислотой и памовой кислотой. И наоборот, указанные формы соли могут быть превращены в форму свободного основания посредством обработки соответствующим основанием.

Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, также могут быть превращены в терапевтически активные нетоксичные формы основных солей посредством обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы основных солей включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, в частности соли лития, натрия, калия, магния и кальция, соли органических оснований, например соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрамина, и соли аминокислот, например аргинина и лизина. И наоборот, указанные формы соли могут быть превращены в формы свободных кислот посредством обработки соответствующей кислотой.

Термин "сольват" включает формы присоединения растворителя, а также их соли, которые способны образовать соединения формулы (I). Примерами таких форм присоединения растворителя являются, например, гидраты, алкоголяты и им подобные.

Следует понимать, что некоторые из соединений формулы (I) и их фармацевтически примлемых солей присоединения и стереоизомерных форм могут содержать один или более чем один центр хиральности и существовать в виде стереоизомерных форм.

Термин "стереохимически изомерные формы", как он использован здесь, определяет все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не указано или не оговорено иное, химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Изобретение также включает каждую из отдельных изомерных форм соединений формулы (I) и их солей и сольватов, по существу свободную, то есть ассоциированную с менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5%, в частности менее чем 2%, и наиболее предпочтительно менее чем 1% других изомеров. Таким образом, когда соединение формулы (I) определено, например, как (R), это означает, что соединение по существу свободно от (S) изомера. Стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители по бивалентным циклическим (частично) насыщенным радикалам могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию.

Следуя правилам номенклатуры CAS, когда два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации присутствуют в соединении, R или S дескриптор присваивают (на основе правила последовательности Канна-Ингольда-Прелога) хиральному центру с наименьшим номером, точке отсчета. Конфигурацию второго стереогенного центра обозначают при использовании относительных дескрипторов [R*,R*] или [R*,S*], где R* всегда принимают за точку отсчета, и [R*,R*] обозначает центры с одинаковой хиральностью, а [R*,S*] обозначает центры с разной хиральностью. Например, если в соединении хиральный центр с наименьшим номером имеет S-конфигурацию, а второй центр имеет R-конфигурацию, то стереодескриптор будет обозначен как S-[R*,S*]. Если используют "α" и "β": положение обладающего наибольшим старшинством заместителя по асимметрическому атому углерода в кольцевой системе, имеющему наименьший номер в кольце, всегда условно находится в "а" положении средней плоскости, определяемой кольцевой системой. Положение обладающего наибольшим старшинством заместителя по другому асимметрическому атому углерода в кольцевой системе (атом водорода в соединениях формулы (I)) относительно положения обладающего наибольшим старшинством заместителя по атому, с которого начинается отсчет, называют "α", если он находится с той же стороны средней плоскости, определяемой кольцевой системой, или "β", если он находится с другой стороны средней плоскости, определяемой кольцевой системой.

В пределах этой заявки элемент, в частности при упоминании в отношении соединения формулы (I), включает все изотопы и смеси изотопов этого элемента, либо природные, либо искусственно полученные, либо природного состава, либо в изотопно-обогащенной форме. Меченные радиоактивными изотопами соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы ³H, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br и ⁸²Br. Предпочтительно, радиоактивный изотоп выбран из группы ³H, ¹¹C и ¹⁸F.

Таким образом, соединение по изобретению по существу включает соединение с одним или более чем одним изотопом одного или более чем одного элемента и их смесями, включая радиоактивное соединение, также называемое соединением, меченным радиоактивными изотопами, где один или более чем один нерадиоактивный атом замещен одним из его радиоактивных изотопов. Термином "соединение, меченное радиоактивными изотопами" обозначают любое соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, которые содержат по меньшей мере один радиоактивный атом. Например, соединение можно метить испускающими позитроны или гамма-излучение радиоактивными изотопами. Для методов радиолигандного связывания ³H-атом или ¹²⁵I-атом является предпочтительным атомом для замещения. Для визуализации наиболее часто используемыми испускающими позитроны (ПЭТ) радиоактивными изотопами являются ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, все из которых генерируются ускорителями и имеют периоды полураспада 20, 100, 2 и 10 минут (мин), соответственно. Поскольку периоды полураспада этих радиоактивных изотопов столь коротки, единственная возможность состоит в использовании их в учреждениях, которые имеют ускоритель для их генерирования на месте, что ограничивает их использование. Наиболее широко используемыми из них являются ¹⁸F, ^99mTc, ²⁰¹TI и ¹²³I. Манипулирование этими радиоактивными изотопами, их генерирование, выделение и введение в молекулу известны специалисту в данной области техники.

В частности, радиоактивный атом выбран из группы водорода, углерода, азота, серы, кислорода и галогена. В частности, радиоактивный изотоп выбран из группы ³H, ¹¹С, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br и ⁸²Br.

В одном воплощении меченные радиоактивными изотопами соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве радиолигандов в позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для визуализации метаботропных глутаматных рецепторов 2 подтипа (mGluR2). Радионуклидами, обычно используемыми в ПЭТ, являются, например, ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, в частности ¹⁸F.

При использовании в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа также включают множественные значения, если из контекста четко не следует иное. Например, "соединение" означает 1 соединение или более чем 1 соединение.

Термины, описанные выше, и другие, используемые в описании, хорошо понятны специалистам в данной области техники.

Получение

Соединения по изобретению обычно могут быть получены с помощью последовательности стадий, каждая из которых известна специалисту в данной области техники. В частности, соединения могут быть получены согласно следующим способам синтеза.

Соединения формулы (I) могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга, следуя методикам разделения, известным в данной области техники. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие диастереомерные солевые формы путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы затем разделяют, например посредством избирательной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры извлекают с помощью щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут также быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ, при условии, что взаимодействие протекает стереоспецифично.

А. Получение конечных соединений

Экспериментальная методика 1

Соединения формулы (I), где R² относится исключительно к галогено, называемые таким образом (I-a), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с N-галогенсукцинимидом, таким как, например, N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид или N-иодсукцинимид, согласно реакционной схеме (1). Это взаимодействие может быть проведено в подходящем реакционно-инертном и апротонном растворителе, таком как, например, дихлорметан или 1,2-дихлорэтан. Реакционную смесь можно перемешивать при подходящей температуре, обычно при комнатной температуре, в течение периода времени, необходимого для достижения завершения реакции, как правило 1 часа (ч). На реакционной схеме (1) все другие переменные определены как в формуле (I).

Экспериментальная методика 2

Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (III) с промежуточным соединением формулы (IV), которые могут быть синтезированы способами, хорошо известными специалисту в данной области техники, согласно реакционной схеме (2). Это взаимодействие может быть проведено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, толуол. Взаимодействие может быть проведено в присутствии подходящего основания, такого как, например, mpem-бутоксид натрия. Взаимодействие может быть проведено в присутствии катализатора на основе металла, в частности палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(II). Взаимодействие может быть проведено в присутствии подходящего лиганда, такого как, например, [1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[дифенилфосфин] (BINAP). Реакционную смесь можно нагревать в течение подходящего периода времени, что позволяет завершить реакцию, например при 100°C в течение 16 часов в герметично закрытой пробирке. На реакционной схеме (2) Z^a представляет собой группу, подходящую для катализируемого Pd сочетания с аминами, такую как, например, галоген или трифлат. Все другие переменные определены как в формуле (I).

Такие промежуточные соединения (II), (III) и (IV) могут быть получены согласно реакционным схемам (3)-(14) (см. ниже). Превращения различных функциональных групп, присутствующих в соединениях, в другие функциональные группы формулы (I) могут быть осуществлены способами синтеза, хорошо известными специалисту в данной области техники.

В. Получение промежуточных соединений

Экспериментальная методика 3

Промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (V) с промежуточным соединением формулы (IV) согласно реакционной схеме (3). Это взаимодействие может быть проведено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, толуол. Это взаимодействие обычно может быть проведено в присутствии подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия. Взаимодействие может быть проведено в присутствии катализатора на основе металла, в частности палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(II), и подходящего лиганда, такого как, например, [1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[дифенилфосфин] (BINAP). Эту смесь можно нагревать в течение подходящего периода времени, что позволяет завершить реакцию, например при 100°C в течение 16 часов в герметично закрытой пробирке. На реакционной схеме (3) все переменные определены как в формуле (I).

Экспериментальная методика 4

Промежуточные соединения формулы (III), где Z^a относится исключительно к галогено, называемые таким образом (111-a), и промежуточные соединения формулы (V) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI-a) или (VI-b), где Y представляет собой H или R² (как определено в формуле I), с подходящим галогенирующим агентом, таким как, например, оксибромид фосфора. Взаимодействие может быть проведено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ДМФА (диметилформамид). Взаимодействие может быть проведено при умеренно повышенной температуре, такой как, например, 110°C, в течение подходящего периода времени, например 1 часа, что позволяет завершить реакцию. На реакционной схеме (4) Y является таким, как указано, а все другие переменные определены как в формуле (I).

Экспериментальная методика 5

Промежуточные соединения формулы (III), где Z^a представляет собой трифторметансульфонат, называемые таким образом (III-b), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI-b) с трифликовым ангидридом (также называемым трифторметансульфоновый ангидрид). Взаимодействие может быть проведено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан. Взаимодействие обычно может быть проведено в присутствии основания, такого как, например, пиридин, при низкой температуре, такой как, например, -78°C, в течение подходящего периода времени, что позволяет завершить реакцию. На реакционной схеме (5) все переменные определены как в формуле (I).

Экспериментальная методика 6

Промежуточные соединения формулы (VI-a), промежуточные соединения формулы (VI-b), где R² (и, таким образом, также Y) относится исключительно к CF₃, называемые таким образом (VI-b1), и промежуточные соединения формулы (V1-b), где R² (и, таким образом, также Y) относится исключительно к C_1-3алкилу или циклопропилу, называемые таким образом (VI-b2), могут быть получены путем гидрогенолиза соответствующих промежуточных соединений формулы (VII-a), (VII-b1) или (VII-b2), где Y представляет собой Н или R² (как определено в формуле I). Взаимодействие обычно может быть проведено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, этанол. Взаимодействие может быть проведено в присутствии катализатора, такого как, например, 10% палладий на активированном угле, в течение периода времени, чтобы обеспечить завершение реакции, обычно при комнатной температуре и давлении 1 атмосфера водорода (101,3 кПа) в течение 2 часов. На реакционной схеме (6) все переменные определены как в формуле (I), если не указано иное на реакционной схеме (6).

Экспериментальная методика 7

Альтернативно, промежуточные соединения формулы (VI), где R² относится исключительно к галогено, называемые таким образом (VI-b3), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII-b3) в смеси уксусной кислоты и бромистоводородной кислоты. Смесь можно нагревать при повышенной температуре в течение периода времени, необходимого для завершения реакции, обычно при 130°C в течение 30 минут при микроволновом облучении. На реакционной схеме (7) все переменные определены как в формуле (I).

Экспериментальная методика 8

Промежуточные соединения формулы (VII-a) могут быть получены способами, известными в данной области техники, путем взаимодействия имеющегося в продаже 4-бензилокси-1H-пиридин-2-она с имеющимся в продаже алкилирующим агентом формулы (VIII), в которой Z^b представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галогено. Взаимодействие может быть проведено с использованием основания, такого как, например, K₂CO₃, и возможно соли иода, такой как, например, KI. Взаимодействие типично может быть проведено в инертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил или ДМФА, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 80-120°C, в течение подходящего периода времени, который позволяет завершить реакцию, например 16 часов. На реакционной схеме (8) Z^b представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, а все другие переменные определены как в формуле (I).

Экспериментальная методика 9

Промежуточные соединения формулы (VII-b1) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII-c) с имеющимся в продаже метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетатом. Взаимодействие может быть проведено в подходящем реакционно-инертном растворителе таком как, например, ДМФА. Взаимодействие может быть проведено в присутствии подходящей соли меди, такой как иодид меди(1). Реакционную смесь можно нагревать в течение подходящего периода времени, что позволяет завершить реакцию, например при 100°C в течение 5 часов. На реакционной схеме (9) все переменные определены как в формуле (I).

Экспериментальная методика 10

Промежуточные соединения формулы (VII-b3) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII-a) с имеющимся в продаже N-галогенсукцинимидом, таким как, например, N-хлор-(NCS), N-бром- (NBS) или N-иодсукцинимид (NIS). Взаимодействие может быть проведено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ДМФА, дихлорметан или уксусная кислота, обычно при комнатной температуре в течение периода времени от 1 до 24 часов. На реакционной схеме (10) все переменные определены как в формуле (I).

Экспериментальная методика 11

Промежуточные соединения формулы (VII-b2) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII-b3) с производным C_1-3алкил- или циклопропилбороновой кислоты, таким как циклопропилбороновая кислота или метилбороновая кислота. Взаимодействие может быть проведено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан. Взаимодействие может быть проведено в присутствии подходящего комплексного палладиевого катализатора, такого как, например, комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]-дихлорпалладий(II)-ДХМ (дихлорметан), и в присутствии подходящего основания, такого как гидрокарбонат натрия. Реакционную смесь можно нагревать в течение подходящего периода времени, что позволяет завершить реакцию, например, при 175°С в течение 20 минут при микроволновом облучении. На реакционной схеме (11) все переменные определены как в формуле (I).

Экспериментальная методика 12

Промежуточные соединения формулы (IV) могут быть получены путем снятия защиты с атома азота пирролидина в промежуточном соединении формулы (IX), где L представляет собой подходящую защитную группу атома азота пирролидинового производного, такую как, например, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил и метил, согласно реакционной схеме (12) при использовании способов, известных в данной области техники.

Например, когда L представляет собой бензил, тогда реакция снятия защиты может быть проведена в подходящем растворителе или смеси растворителей, такой как, например, смесь метанола и 1,4-циклогексадиена. Взаимодействие может быть проведено в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 100°C.

Например, когда L представляет собой mpem-бутоксикарбонил, реакция снятия защиты может быть проведена путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как, например, соляная кислота. Это взаимодействие обычно может быть проведено в подходящем растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан. На реакционной схеме (12) все переменные определены как в формуле (I).

Экспериментальная методика 13

Промежуточные соединения формулы (IV), где Х представляет собой O-CH₂, называемые таким образом (IV-a), могут быть получены путем снятия защиты с атома азота пирролидина в промежуточном соединении формулы (IX-а), где L представляет собой подходящую защитную группу атома азота пирролидинового производного, такую как, например, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил и метил, согласно реакционной схеме (13) при использовании способов, известных в данной области техники.

Например, когда L представляет собой трет-бутоксикарбонил, реакция снятия защиты может быть проведена путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как, например, соляная кислота. Это взаимодействие может быть проведено в подходящем растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан. На реакционной схеме (13) все переменные определены как в формуле (I).

Экспериментальная методика 14

Промежуточные соединения формулы (IX-a), где X представляет собой O-CH₂, могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (X), где L представляет собой подходящую защитную группу атома азота пирролидиновой группировки, такую как, например, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил и метил, с ароматическим спиртом, представленным формулой Ar-OH, в условиях реакции Мицунобу. Взаимодействия в таких условиях реакции Мицунобу протекают, например, в присутствии подходящего третичного фосфина и диалкилазодикарбоксилата в органическом растворителе, таком как, например, ТГФ (тетрагидрофуран) или дихлорметан, при температуре, которая дает возможность происходить этому взаимодействию, обычно от 0°C до 60°C. Типичные условия для реакции Мицунобу подробно описаны в Tetrahedron. Letters., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol.42, 335-656 и Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol.28, 127-164, и хорошо известны специалисту в данной области техники. На реакционной схеме (14) все переменные определены как в формуле (I).

Исходные вещества формулы (X) либо имеются в продаже, либо могут быть получены согласно общепринятым способам взаимодействия, в целом известным специалистам в данной области техники.

Промежуточные соединения формулы (IX), отличные от (IX-a), могут быть получены согласно способам, известным специалисту в данной области техники. Типичные условия реакции для этого типа взаимодействия описаны в:

Synthesis of aza-, oxa-, and thiabicyclo[3.1.0]hexane heterocycles from a common synthetic intermediate. Renslo, Adam R.; Gao, Hongwu; Jaishankar, Priyadarshini; Venkatachalam, Revathy; Gordeev, Mikhail F. Organic Letters (2005), 7(13), 2627-2630;

Synthesis of (1α,5α,6α)-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, a novel achiral diamine. Brighty, Katherine E.; Castaldi, Michael J. Synlett(1996), (11), 1097-1099;

Construction of the (1α,5α,6α)-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexane ring system. Braish, Tamim F.; Castaldi, Michael; Chan, Samantha; Fox, Darell E.; Keltonic, Tom; McGarry, James; Hawkins, Joel M.; Norris, Timothy; Rose, Peter R.; etal. Synlett (1996), (11), 1100-1102;

Diastereoselective syntheses of N-protected derivatives of 1α,5α,6β-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexane. A route to trovafloxacin 6β-diastereomer. Vilsmaier, Elmar; Goerz, Torsten, Synthesis (1998), (5), 739-744.

Фармакология

Соединения, предложенные в этом изобретении, являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов, в частности они являются положительными аллостерическими модуляторами mGluR2. Оказывается, что соединения по настоящему изобретению не связываются с глутамат-распознающим сайтом, ортостерическим сайтом связывания лиганда, а вместо этого связываются с аллостерическим сайтом, расположенным внутри трансмембранного сегмента рецептора, состоящего из семи фрагментов. В присутствии глутамата или агониста mGluR2 соединения по этому изобретению усиливают ответ mGluR2. Ожидают, что соединения, предложенные в этом изобретении, будут оказывать воздействие на mGluR2 благодаря своей способности усиливать ответ таких рецепторов на глутамат или mGluR2-агонисты, тем самым усиливая ответ рецептора. Следовательно, настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства, а также к применению соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения, в частности лечения, состояния у млекопитающего, включая человека, на лечение или предупреждение которого влияет нейромодуляторный эффект аллостерических модуляторов mGluR2, в частности их положительных аллостерических модуляторов, или лечению или предупреждению которого он способствует. Настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для применения в изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения, в частности лечения, состояния у млекопитающего, включая человека, на лечение или предупреждение которого влияет нейромодуляторный эффект аллостерических модуляторов mGluR2, в частности их положительных аллостерических модуляторов, или лечению или предупреждению которого он способствует. Настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для лечения или предупреждения, в частности лечения, состояния у млекопитающего, включая человека, на лечение или предупреждение которого влияет нейромодуляторный эффект аллостерических модуляторов mGluR2, в частности их положительных аллостерических модуляторов, или лечению или предупреждению которого он способствует.

Также настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения, предупреждения, улучшения состояния, регулирования или снижения риска различных неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, у млекопитающего, включая человека, на лечение или предупреждение которого влияет нейромодуляторный эффект положительных аллостерических модуляторов mGluR2, или лечению или предупреждению которого он способствует.

Там, где указано, что изобретение относится к применению соединения или композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства, например, для лечения млекопитающего, понятно, что такое применение следует интерпретировать в некоторых сферах применения как способ, например, лечения млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком, например, лечении, эффективного количества соединения или композиции по изобретению.

В частности, неврологические и психиатрические расстройства, ассоциированные с глутаматной дисфункцией, включают одно или более чем одно из следующих состояний или заболеваний: острые неврологические и психиатрические расстройства, такие как, например, церебральные нарушения после сердечного шунтирования и трансплантации, инсульт, церебральная ишемия, травма спинного мозга, травма головы, перинатальная гипоксия, остановка сердца, гипогликемическое нейронное повреждение, деменция (включая СПИД-индуцированную деменцию), болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, амиотрофический боковой склероз, повреждение глаз, ретинопатия, когнитивные расстройства, идиопатическая и индуцированная лекарствами болезнь Паркинсона, мышечные спазмы и расстройства, ассоциированные с мышечной спастичностью, включая треморы, эпилепсию, судороги, мигрень (включая мигренеподобную головную боль), недержание мочи, толерантность к веществам, синдром отмены веществ (включая такие вещества, как, например, опиаты, никотин, табачные изделия, алкоголь, бензодиазепины, кокаин, седативные средства, снотворные средства и так далее), психоз, шизофрения, тревога (генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство), расстройства настроения (включая депрессию, манию, биполярные расстройства), невралгия тройничного нерва, тугоухость, шум в ушах, дегенерация желтого пятна глаза, рвота, отек головного мозга, боль (включая острые и хронические состояния, тяжелую боль, неукротимую боль, невропатическую боль и посттравматическую боль), поздняя дискинезия, расстройства сна (включая нарколепсию), синдром дефицита внимания с гиперактивностью и расстройство поведения.

В частности, состояние или заболевание представляет собой расстройство центральной нервной системы, выбранное из группы, состоящей из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, вызванных приемом психоактивных веществ, расстройств пищевого поведения, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, расстройств детского возраста, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.

Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из агорафобии, генерализованного тревожного расстройства (ГТР), обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), социальной фобии и других фобий.

Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из агорафобии, генерализованного тревожного расстройства (ГТР), обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) и социальной фобии.

Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы, состоящей из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и психотического расстройства, вызванного приемом психоактивных веществ.

Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство личности, выбранное из группы, состоящей из обсессивно-компульсивного расстройства личности и шизоидного расстройства, шизотипического расстройства.

Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, вызванное приемом психоактивных веществ, выбранное из группы, состоящей из алкоголизма, алкогольной зависимости, алкогольной абстиненции, делирия при алкогольной абстиненции, вызванного алкоголем психотического расстройства, амфетаминовой зависимости, амфетаминовой абстиненции, кокаиновой зависимости, кокаиновой абстиненции, никотиновой зависимости, никотиновой абстиненции, опиоидной зависимости и опиоидной абстиненции.

Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство пищевого поведения, выбранное из группы, состоящей из нервной анорексии и нейрогенной булимии.

Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы, состоящей из биполярных расстройств (I и II типа), циклотимического расстройства, депрессии, дистимического расстройства, большого депрессивного расстройства и расстройства настроения, вызванного приемом психоактивных веществ.

Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень.

Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или судорожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из генерализованной бессудорожной эпилепсии, генерализованной судорожной эпилепсии, малого эпилептического припадка, большого эпилептического припадка, парциальной эпилепсии с помутнением или без помутнения сознания, инфантильных спазмов, парциальной непрерывной эпилепсии и других форм эпилепсии.

Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой синдром дефицита внимания с гиперактивностью.

Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы, состоящей из делирия, персистирующего делирия, вызванного приемом психоактивных веществ, деменции, деменции при ВИЧ-заболевании, деменции при болезни Хантингтона, деменции при болезни Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, персистирующей деменции, вызванной приемом психоактивных веществ и умеренных когнитивных нарушений.

Из упомянутых выше расстройств лечение тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии является особенно важным.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) для применения в лечении или предупреждении заболеваний или состояний, упомянутых здесь выше.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) для применения в лечении заболеваний или состояний", упомянутых здесь выше.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, упомянутых здесь выше.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) для лечения заболеваний или состояний, упомянутых здесь выше.

В настоящее время в четвертом издании Руководства по диагностике и статистике психических болезней (DSM-IV) Американской психиатрической ассоциации дан диагностический инструмент для идентификации расстройств, описанных здесь. Специалист в данной области техники знает, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации неврологических и психиатрических расстройств, описанных здесь, и что они развиваются вместе с прогрессом в медицине и науке.

Поскольку такие положительные аллостерические модуляторы mGluR2, включая соединения формулы (I), усиливают ответ mGluR2 на глутамат, преимуществом настоящих способов является использование эндогенного глутамата.

Поскольку положительные аллостерические модуляторы mGluR2, включая соединения формулы (I), усиливают ответ mGluR2 на агонисты, очевидно, что настоящее изобретение распространяется на лечение неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, путем введения эффективного количества положительного аллостерического модулятора mGluR2, включая соединения формулы (I), в комбинации с mGluR2-агонистом. Примеры mGluR2-агонистов включают, например, LY-379268; DCG-IV; LY-354740; LY-404039; LY-544344; LY-2140023; LY-181837; LY-389795; LY-446433; LY-450477; талаглуметад; MGS0028; MGS0039; (-)-2-окса-4-аминобицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоксилат; (+)-4-амино-2-сульфонилбицикло[3.1-0]гексан-4,6-дикарбоновую кислоту; (+)-2-амино-4-фторбицикло-[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 1S,2R,5S,6S-2-амино-6-фтор-4-оксобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 1S,2R,4S,5S,6S-2-амино-6-фтор-4-гидрокси-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 1S,2R,3R,5S,6S-2-амино-3-фторбицикло-[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 1S,2R,3S,5S,6S-2-амино-6-фтор-3-гидроксибицикло[3.1 -0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; (+)-4-амино-2-сульфонилбицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновую кислоту; (+)-2-амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 1S,2R,5S,6S-2-амино-6-фтор-4-оксобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 1S,2R,4S,5S,6S-2-амино-6-фтор-4-гидроксибицикло[3.1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 1S,2R,3R,5S,6S-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту или 1S,2R,3S,5S,6S-2-амино-6-фтор-3-гидроксибицикло[3.1.0]-гексан-2,6-дикарбоновую кислоту. Более предпочтительные mGluR2-агонисты включают LY-379268; DCG-IV; LY-354740; LY-404039; LY-544344 или LY-2140023.

Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с одним или более чем одним другим лекарственным средством при лечении, предупреждении, регулировании, улучшении состояния или снижении риска заболеваний или состояний, при которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут находить применение, где комбинация лекарственных средств является более безопасной или более эффективной, чем каждое лекарственное средство в отдельности. Фармацевтические композиции

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, в частности соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его стереохимически изомерной формы.

Соединения по изобретению, в частности соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты или стереохимически изомерные формы или любая их подгруппа или комбинация могут быть приготовлены в виде различных фармацевтических форм с целью введения. В качестве соответствующих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно используемые для системно вводимых лекарственных средств.

Для изготовления фармацевтических композиций по этому изобретению эффективное количество конкретного соединения, возможно в форме соли, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, который может иметь большое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Эти фармацевтические композиции пригодны в стандартной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно, посредством парентеральной инъекции или посредством ингаляции. Например, при приготовлении композиций в лекарственной форме для перорального применения могут быть использованы любые из обычных фармацевтических сред, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и им подобные, в случае пероральных жидких препаратов, таких как, например, суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердых носителей, таких как, например, крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связывающие вещества, разрыхлители и им подобные, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за простоты введения пероральное введение является предпочтительным, а таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобные пероральные стандартные лекарственные формы, в случае которых конечно используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель будет обычно включать стерильную воду, по меньшей мере в значительной степени, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например для повышения растворимости. Могут быть приготовлены, например, инъекционные растворы, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть приготовлены инъекционные суспензии, в случае которых могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и им подобные. Также включены препараты твердых форм, которые предназначены для превращения, непосредственно перед использованием, в препараты жидких форм. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель возможно включает агент, улучшающий проникновение, и/или подходящий увлажняющий агент, возможно комбинированный в незначительных пропорциях с подходящими вспомогательными веществами любой природы, которые не оказывают значительного отрицательного действия на кожу. Указанные вспомогательные вещества могут облегчать введение на кожу и/или могут быть полезны для приготовления требуемых композиций. Эти композиции могут быть введены различными способами, например в виде трансдермального пластыря, в виде препарата спот-он, в виде мази.

Особенно удобно готовить вышеупомянутые фармацевтические композиции в виде стандартной лекарственной формы для простоты введения и равномерности дозировки. Стандартная лекарственная форма, которая использована здесь, относится к физически раздельным единицам, подходящим в качестве однократных дозировок, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное так, чтобы произвести требуемый терапевтический эффект, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, суппозитории, инъекционные растворы или суспензии и им подобные, и их отдельные кратные количества.

Точная дозировка и частота введения зависит от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, которое лечат, тяжести состояния, которое лечат, возраста, веса, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лечения, которое возможно получает субъект, и также хорошо известна специалистам в данной области техники. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции субъекта, которого лечат и/или в зависимости от заключения врача, прописывающего соединения по настоящему изобретению.

В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет содержать от 0,05 до 99 масс.%, предпочтительно от 0,1 до 70 масс.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 масс.%, активного ингредиента, и от 1 до 99,95 масс.%, предпочтительно от 30 до 99,9 масс.%, более предпочтительно от 50 до 99,9 масс.%, фармацевтически приемлемого носителя, причем все процентные концентрации даны в расчете на общую массу композиции.

Как уже упомянуто, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения по изобретению и одно или более чем одно другое лекарственное средство для лечения, предупреждения, регулирования, улучшения состояния или снижения риска заболеваний или состояний, при которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезны, а также к применению такой композиции для изготовления лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по настоящему изобретению и ортостерического агониста mGluR2. Настоящее изобретение также относится к такой комбинации для применения в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, и (б) ортостерический агонист mGluR2, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояния у млекопитающего, включая человека, на лечение или предупреждение которого влияет нейромодуляторный эффект аллостерических модуляторов mGluR2, в частности положительных аллостерических модуляторов mGluR2, или лечению или предупреждению которого он способствует.Различные лекарственные средства такой комбинации или продукта могут быть объединены в один препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, или они могут, каждый по отдельности, находиться в отдельном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения объема настоящего изобретения.

Химические эксперименты

Некоторые способы получения соединений по этому изобретению проиллюстрированы в следующих примерах. Если не указано иное, все исходные вещества получали от поставщиков и использовали без дополнительной очистки.

Далее в описании "ТГФ" означает тетрагидрофуран; "ДМФА" означает N,N-диметилформамид; "EtOAc" означает этилацетат; "ДХМ" означает дихлорметан; "DME" означает 1,2-диметоксиэтан; "DCE" означает 1,2-дихлорэтан; "DIPE" означает диизопропиловый эфир; "ДМСО" означает диметилсульфоксид; "BINAP" означает [1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[дифенилфосфин]; "DBU" означает 1,8-диаза-7-бицикло[5.4.0]ундецен.

ISOLUTE® SCX2 представляет собой сильный катионообменный сорбент на основе диоксида кремния с химически связанными функциональными группами пропилсульфоновой кислоты. Этот сорбент может быть использован в картридже ISOLUTE® SCX2 для отделения продуктов химической реакции от избытка реагентов и побочных продуктов.

Взаимодействия при микроволновом облучении проводили в одномодовом реакторе: микроволновый реактор Initiator™ Sixty EXP (Biotage AB), или в многомодовом реакторе: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).

Описание 1

4-Бензилокси-1-циклопропилметил-1H-пиридин-2-он (O1)

(Бромметил)циклопропан (3,68 г; 27,33 ммоль) и карбонат калия (10,3 г; 74,52 ммоль) добавляли в раствор 4-бензилокси-1H-пиридин-2-она (5,0 г; 24,84 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) и эту смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 16 часов. Затем эту реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток затем растирали с диэтиловым эфиром с получением чистого 01 (6,32 г; 98%) в виде белого твердого вещества.

Описание 2

1-Циклопропилметил-4-гидрокси-1H-пиридин-2-он (O2)

Смесь промежуточного соединения O1 (2,0 г; 7,83 ммоль) и каталитическое количество 10% палладия на активированном угле в этаноле (300 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение двух часов. Эту смесь фильтровали через диатомовую землю и растворитель выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения O2 (1,3 г; 100%), которое использовали как есть, без дополнительной очистки.

Описание 3

4-Бром-1-циклопропилметил-1H-пиридин-2-он (O3)

Оксибромид фосфора (5,4 г; 18,9 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения O2 (1,42 г; 8,6 ммоль) в ДМФА (140 мл) и эту смесь нагревали при 110°C в течение 1 часа. После охлаждения на ледяной бане раствор распределяли между водой и EtOAc. После трех экстракций с использованием EtOAc объединенные органические фракции сушили (Na₂SO₄), фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ДХМ в качестве элюента). Требуемые фракции собирали и упаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения O3 (1,82 г; 93%).

Описание 4

4-Бензилокси-1-бутил-1H-пиридин-2-он (04)

1-Бромбутан (3,75 г; 27,33 ммоль) и карбонат калия (10,3 г; 74,52 ммоль) добавляли в раствор 4-бензилокси-1Н-пиридин-2-она (5,0 г; 24,84 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) и эту смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 16 часов. Затем эту реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток затем растирали с диэтиловым эфиром с получением чистого O4 (6,26 г; 98%) в виде белого твердого вещества.

Описание 5

1-Бутил-4-гидрокси-1H-пиридин-2-он (O5)

Смесь промежуточного соединения O4 (2,01 г; 7,83 ммоль) и каталитическое количество 10% палладия на активированном угле в этаноле (300 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение двух часов. Эту смесь фильтровали через диатомовую землю и растворитель выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 05 (1,3 г; 100%), которое использовали без дополнительной очистки на следующей реакционной стадии.

Описание 6

1-Бутил-3-хлор-4-гидрокси-1H-пиридин-2-он (O6)

N-Хлорсукцинимид (1,6 г; 11,96 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения O5 (2,0 г; 11,96 ммоль) в ДМФА (30 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; 0-5% смесь метанол/ДХМ в качестве элюента) с получением промежуточного соединения 06 (2,0 г; 83%).

Описание 7

4-Бром-1-бутил-1H-пиридин-2-он (O7)

Промежуточное соединение O7 получали из промежуточного соединения O5, следуя аналогичной методике, применяемой для синтеза O3.

Описание 8

1-Бутил-3-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (O8)

Пиридин (1,60 мл; 19,8 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения 06 (2,0 г; 9,92 ммоль) в ДХМ (80 мл), охлажденный до -78°С. Полученный раствор перемешивали в течение 10 минут, после чего добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (1,90 мл; 10,9 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -78°C в течение 3 часов. Затем эту смесь нагревали до комнатной температуры и гасили добавлением водного насыщенного раствора хлорида аммония. Эту смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Отделенный органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 08 (3,31 г; 100%) в виде неочищенного продукта, который использовали как есть на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.

Описание 9

(2аα,3α,3аα)-1-Циклопропилметил-4-(6-фенил-3-аза-бицикло[3,1.0]гекс-3-ил)-1Н-пиридин-2-он (O9)

6-Фенил-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан (0,188 г; 1,184 ммоль) (полученный согласно методике, описанной Renslo, Adam R. et al в Organic Letters (2005), 7(13), 2627-2630), ацетат палладия(И) (0,0089 г; 0,0395 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,1896 г; 1,973 ммоль) и BINAP (0,0368 г; 0,0592 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения O3 (0,18 г; 0,789 ммоль) в толуоле (2 мл). Эту реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 часов в герметично закрытой пробирке, после чего ее охлаждали до комнатной температуры. Затем эту смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (3×5 мл). Объединенные органические фракции сушили (Na₂SO₄), фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; 0-3% смесь метанол/ДХМ в качестве элюента). Требуемые фракции собирали и упаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 09 (0,170 г; 58%) в виде коричневого твердого вещества.

Описание 10

(2аα,3α,3аα)-1-Бутил-4-[6-(2,5-дихлор-феноксиметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-1H-пиридин-2-он (O10)

6-(2,5-Дихлор-бензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан (0,323 г; 1,251 ммоль) (полученный согласно методике, описанной в WO 2007135529 А2 20071129 и Brighty, Katherine E. et al. в Synlett (1996), (11), 1097-1099), ацетат палладия(II) (0,0109 г; 0,0481 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,231 г; 2,406 ммоль) и BINAP (0,045 г; 0,0722 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения 07 (0,221 г; 0,962 ммоль) в толуоле (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 часов в герметично закрытой пробирке, после чего ее охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через диатомовую землю и промывали дихлорметаном. Растворитель выпаривали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; 0-1% смесь (метанол/7н.NH₃)/ДХМ в качестве элюента). Требуемые фракции собирали и упаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 010 (0,063 г; 16%) в виде коричневого масла.

Описание 11

(2аα,3β,3аα)-1-Бутил-4-[6-(2,5-дихлор-феноксиметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-1H-пиридин-2-он (O11)

6-(2,5-Дихлор-бензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан (0,323 г; 1,251 ммоль) (полученный согласно методике, описанной в WO 2007135529 А2 20071129 и Brighty, Katherine E. et al. in Synlett (1996), (11), 1097-1099), ацетат палладия(II) (0,0109 г; 0,0481 ммоль), mpem-бутоксид натрия (0,231 г; 2,406 ммоль) и BINAP (0,045 г; 0,0722 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения 08 (0,221 г; 0,962 ммоль) в толуоле (4 мл). Эту реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 часов в герметично закрытой пробирке, после чего ее охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через диатомовую землю и промывали дихлорметаном. Растворитель выпаривали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; 0-1% смесь (метанол/7н.NH₃)/ДХМ в качестве элюента). Требуемые фракции собирали и упаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 011 (0,1 г; 25%) в виде коричневого масла.

Пример 1

(2аα,3α,3аα)-3-Хлор-1-циклопропилметил-4-(6-фенил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Н-пиридин-2-он (соединение Е1)

Раствор промежуточного соединения 09 (0,17 г; 0,444 ммоль) и N-хлорсукцинимида (0,059 г; 0,444 ммоль) в ДХМ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Эту реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали, упаривали под вакуумом и неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; 0-2% смесь метанол/ДХМ в качестве элюента). Требуемые фракции собирали, упаривали под вакуумом и полученное твердое вещество снова очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; 0-10% смесь EtOAc/ДХМ в качестве элюента) с получением соединения Е1 (0,085 г; 56%) в виде белого твердого вещества.

Точка плавления: 172,2°C.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ млн-¹ 0.32-0.40 (m, 2H), 0.54-0.62 (m, 2H), 1.18-1.30 (m, 1H), 1.86 (уширенный t, J=3,3 Гц, 1Н), 1.93 (уширенный s, 2H), 3.74 (уширенный d, J=10,4 Гц, 2H), 3.76 (d, J=7,2 Гц, 2H), 4.23 (d, J=10,4 Гц, 2H), 5.86 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7.03-7.08 (m, 2H), 7.10 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H).

Пример 2

(2аα,3α,3аα)-1-Бутил-3-хлор-4-[6-[(2,5-дихлор-феноксиметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил-1H-пиридин-2-он (соединение Е2)

Раствор промежуточного соединения 010 (0,063 г; 0,155 ммоль) и N-хлорсукцинимида (0,0206 г; 0,155 ммоль) в ДХМ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Эту реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органический слой отделяли, сушили (Na₂SO₄), фильтровали, упаривали под вакуумом и неочищенный продукт затем очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ. Требуемые фракции собирали и упаривали под вакуумом с получением соединения Е2 (0,012 г; 17%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ млн-¹ 0.93 (t, J=7,4 Гц, 3Н), 1.28-1.39 (m, 3Н), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.76 (уширенный s, 2H), 3.63 (уширенный d, J=10,1 Гц, 2Н), 3.87 (t, J=7,4 Гц, 2H), 3.97 (d, J=6,7 Гц, 2H), 4.13 (d, J=10,1 Гц, 2H), 5.80 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 6.87-6.92 (m, 2H), 6.96 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7.28 (d, J=8,4 Гц, 1Н).

Пример 3

(2аα,3β,3аα)-1-Бутил-3-хлор-4-[6-[(2,5-дихлор-феноксиметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-1H-пиридин-2-он (соединение Е3)

Раствор промежуточного соединения 011 (0,1 г; 0,245 ммоль) и N-хлорсукцинимида (0,0327 г; 0,245 ммоль) в ДХМ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Эту реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органический слой отделяли, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством радиальной хроматографии (chromatotron®) на силикагеле с использованием 0-1% смеси (метанол/7н.NH₃)/ДХМ в качестве элюента. Требуемые фракции собирали и упаривали под вакуумом с получением соединения Е3 (0,038 г; 35%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ млн-¹ 0.92 (t, J=7,4 Гц, 3Н), 1.27-1.38 (m, 2H), 1.47-1.56 (m, 1H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 3.77-3.83 (m, 2H), 3.84 (t, J=7,4 Гц, 2H), 4.05 (d, J=10,7 Гц, 2H), 4.10 (d, J=7,5 Гц, 2H), 5.77 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.92 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7.26 (d, J=8,1 Гц, 1H).

Пример 4

(2аα,3α,3аα)-1-Бутил-3-хлор-4-(6-френил-3-аза-бицикло[3.1,0]гекс-3-ил)-1H-пиридин-2-он (соединение Е4)

Смесь 6-фенил-3-аза-бицикло[3.1.0]гексана (0,1 г; 0,628 ммоль) (полученного согласно методике, описанной Renslo, Adam R. et al в Organic Letters (2005), 7(13), 2627-2630), промежуточного соединения 08 (0,139 г; 0,419 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,146 мл; 0,837 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали при 180°C в течение 5 минут при микроволновом облучении. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали под вакуумом. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; 0-20% смесь EtOAc/ДХМ в качестве элюента) и затем посредством ионообменной хроматографии с использованием картриджа ISOLUTE® SCX2 (элюирование МеОН). Требуемые фракции собирали и упаривали под вакуумом с получением соединения Е4 (0,130 г; 91%) в виде кремового твердого вещества.

Точка плавления: 185,9°С.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ млн-¹ 0.94 (t, J=7,4 Гц, 3Н), 1.29-1.41 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.86 (уширенный t, J=3,4 Гц, 1H), 1.90-1.96 (m, 2H), 3.68-3.77 (m, 2H), 3.88 (t, J=7,3 Гц, 2H), 4.22 (d, J=10,4 Гц, 2H), 5.83 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6.98 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7.03-7.08 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H).

Физико-химические данные

Жидкостная хроматография/масс-спектрометрия (ЖХМС)

Измерение с помощью ВЭЖХ проводили с использованием хроматографа HP 1100 фирмы Agilent Technologies, включающего четырехканальный насос с дегазатором, автоматизированный пробоотборник, термостат колонки, диодно-матричный детектор (ДМД) и колонку, как определено ниже. Поток с колонки к МС-спектрометру разделяли. МС-детектор оснащали источником ионизации электрораспылением. В качестве газа-распылителя использовали азот. Температуру источника поддерживали при 140°C. Сбор данных проводили с использованием программного обеспечения MassLynx-Openlynx.

Обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на картридже XDB-C18 (1,8 мкм, 2,1×30 мм) фирмы Agilent, со скоростью потока 1 мл/мин, при 60°C. Используемые условия градиента представляли собой следующее: от 90% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония), 5% В (ацетонитрил), 5% С (метанол) до 50% В и 50% С за 6,5 минут, до 100% В через 7 минут и уравновешивание на начальных условиях через интервал от 7,5 минут до 9,0 минут. Объем вводимой пробы составлял 2 мкл. Масс-спектры высокого разрешения (времяпролетные, TOF) получали в режиме положительной ионизации путем сканирования от 100 до 750 по 0,5 секунды при использовании времени задержки 0,1 секунды. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ, и напряжение на конусе составляло 20 В. Лейцин-энкефалин представлял собой стандартное вещество, используемое для внутренней калибровки по массам.

Точки плавления

Для ряда соединений точки плавления определяли в открытых капиллярных трубках на приборе Mettler FP62. Точки плавления измеряли при градиенте температуры 3 или 10°C/минута. Максимальная температура составляла 300°C. Точку плавления считывали с цифрового дисплея и получали с погрешностями эксперимента, которые обычно связаны с этим аналитическим методом.

Ядерный магнитный резонанс (ЯМР)

Спектры ¹H ЯМР регистрировали либо на спектрометрах Bruker DPX400, либо Bruker AV-500 со стандартными импульсными последовательностями, функционирующих при 400 и 500 МГц, соответственно. Все представленные химические сдвиги (б) выражены в миллионных долях (млн^-1) в сторону слабого поля от тетраметилсилана (ТМС), который использовали в качестве внутреннего стандарта.

В таблице 1 перечислены соединения формулы (I), которые получены согласно одному из вышеуказанных примеров.

Таблица 1

№ соед	Ar	Х	R1	Стереохимия	Точка плавления (°C)	MH⁺	Время удерживания (мин)
E1	фенил	связь		(2аα,3α,3аα)	172,2	343	4,71
E2	2,5-дихлор-фенил			(2аα,3α,3аα)	н/о	441	5,24
E3	2,5-дихлор-фенил			(2аα,3β,3аα)	н/о	441	5,12
E4	фенил	связь		(2аα,3α,3аα)	185,9	343	4,71
№ соед. означает номер соединения; н/о означает "не определено".

Фармакологические примеры

Соединения, предложенные в настоящем изобретении, являются положительными аллостерическими модуляторами mGluR2. Оказывается, что эти соединения усиливают глутаматные ответы посредством связывания с аллостерическим сайтом, а не с глутамат-связывающим сайтом. Ответ mGluR2 на концентрацию глутамата увеличивается в присутствии соединений формулы (I). Ожидают, что соединения формулы (I) будут оказывать воздействие по существу на mGluR2 благодаря своей способности усиливать функционирование рецептора. Поведение положительных аллостерических модуляторов, тестируемое в отношении mGluR2 при использовании метода анализа, основанного на связывании [³⁵S]ГТФγS, описанного ниже, и который подходит для идентификации таких соединений, и более конкретно, соединений формулы (I), показано в таблице 2.

Анализ связывания [³⁵S]ГТФγS

Анализ связывания [³⁵S]ГТФγS представляет собой функциональный, основанный на использовании мембран анализ, применяемый для изучения функционирования сопряженного с G-белком рецептора (GPCR), в соответствии с которым измеряют присоединение негидролизуемого аналога ГТФ, [³⁵S]ГТФγS (гуанозин-5'-трифосфат, меченный гамма-излучающей ³⁵S). α-Субъединица G-белка катализирует обмен гуанозин-5'-дифосфат (ГДФ) на гуанозин-5'-трифосфат (ГТФ), и при активации GPCR агонистом [³⁵S]ГТФγS присоединяется и не может быть расщеплен для продолжения цикла обмена (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). Количество присоединенного радиоактивного [³⁵S]ГТФγS является непосредственной мерой активности G-белка, и отсюда может быть определена активность агониста. Рецепторы mGluR2, как показано, предпочтительно сопряжены с Gαl-белком, предпочтительное сопряжение для этого метода, и поэтому это широко используют для изучения рецепторной активности рецепторов mGluR2 как в линиях рекомбинантных клеток, так и в тканях (Schaffhauser et al 2003, Pinker-ton et al, 2004, Mutel et al (1998) Journal of Neurochemistry. 71:2558-64; Schaffhauser et al (1998) Molecular Pharmacology 53:228-33). Здесь авторы описывают применение анализа связывания [³⁵S]ГТФγS при использовании мембран клеток, трансфицированных человеческим рецептором mGluR2, и адаптированного, как в работе Schaffhauser et al ((2003) Molecular Pharmacology 4:798-810), для детектирования свойств соединений по этому изобретению в отношении положительной аллостерической модуляции (РАМ). Приготовление мембран

СНО-клетки (клетки яичников китайского хомяка) культивировали до достижения неполной конфлюентности и стимулировали с использованием 5 мМ бутирата в течение 24 часов перед промывкой в PBS (забуференный фосфатом физиологический раствор) и затем собирали посредством соскабливания в буфер для гомогенизации (50 мМ Трис-HCl буфера, pH 7,4, 4°C). Клеточные лизаты быстро гомогенизировали (15 секунд) с использованием гомогенизатора Ultra-Turrax. Гомогенат центрифугировали при 23500 д в течение 10 минут и супернатант отбрасывали. Осадок ресуспендировали в 5 мМ Трис-HCl, pH 7,4 и центрифугировали снова (30000 д; 20 мин, 4°C). Конечный осадок ресуспендировали в 50 мМ HEPES (гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновая кислота), рН 7,4 и хранили при -80°C в соответствующих аликвотах до использования. Концентрацию белка определяли методом Брэдфорда (Bio-Rad, USA) с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта.

Анализ связывания [³⁵S]ГТФγS

Измерение положительной аллостерической модуляторной активности mGluR2 тестируемых соединений в мембранах, содержащих человеческие mGluR2 рецепторы, проводили с использованием замороженных мембран, которые размораживали и быстро гомогенизировали перед предварительным инкубированием в 96-луночных микропланшетах (15 мкг/лунка для анализа, 30 минут, 30°С) в буфере для анализа (50 м HEPES pH 7,4, 100 мМ NaCl, 3 мМ MgCl₂, 50 мкМ ГДФ, 10 мкг/мл сапонина,) с возрастающими концентрациями положительного аллостерического модулятора (от 0,3 нМ до 50 мкМ) и либо глутаматом в минимальной предварительно определенной концентрации (РАМ анализ), либо без добавления глутамата. Для РАМ-анализа мембраны предварительно инкубировали с глутаматом в концентрации ЕС₂₅, то есть концентрации, которая дает 25% максимального глутаматного ответа, и соответствует опубликованным данным (Pin et al. (1999) Eur. J. Pharmacol. 375:277-294). После добавления [³⁵S]ГТФγS (0,1 нМ, конечная концентрация) с получением общего объема реакционной смеси, равного 200 мкл, микропланшеты встряхивали в течение короткого времени и далее инкубировали, делая возможным присоединение [³⁵S]ГТФγS при активации (30 минут, 30°С). Реакцию останавливали посредством быстрой вакуумной фильтрации через стекловолоконные фильтровальные пластины (96-луночные фильтровальные планшеты GF/B, Unifilter, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA) микропланшета с использованием харвестера для сбора клеток для 96-луночного планшета (Filtermate, Perkin-Elmer, USA), и затем посредством трехкратной промывки 300 мкл охлажденного на льду промывочного буфера (Na₂PO₄·2H₂O 10 мМ, NaH₂PO₄·H₂O 10 мМ, pH=7,4). Фильтры затем сушили на воздухе и добавляли в каждую лунку 40 мкл жидкой сцинтилляционной смеси (Microscint-O) и количество связавшегося с мембранами [³⁵S]ГТФγS измеряли в сцинтилляционном планшет-ридере для 96-луночных планшетов (Top-Count, Perkin-Elmer, USA). Неспецифическое связывание [³⁵S]ГТФγS определяют в присутствии холодного 10 мкМ ГТФ. Каждую кривую строили по меньшей мере один раз с использованием двойной выборки на один результат и в 11 концентрациях.

Анализ данных

Кривые концентрация-ответ для репрезентативных соединений по настоящему изобретению в присутствии добавленного mCluR2-агониста глутамата в концентрации, соответствующей EC₂₅, для определения положительной аллостерической модуляции (РАМ), получали при использовании программного обеспечения Prism GraphPad (Graph Pad Inc, San Diego, USA). Кривые аппроксимировали в соответствии с четырехпараметрическим логистическим уравнением (Y=нижнее значение+(верхнее значение-нижнее значение)/(1+10^((LogEC₅₀-X)*коэффициент Хилла), дающим возможность определения величин ЕС₅₀. EC₅₀ представляет собой концентрацию соединения, которая вызывает половину от максимального усиления глутаматного ответа. Ее подсчитывают посредством вычитания максимальных глутаматных ответов в присутствии полностью насыщенной концентрации положительного аллостерического модулятора из глутаматного ответа в отсутствие положительного аллостерического модулятора. Концентрацию, вызывающую половину максимального эффекта, затем подсчитывают как EC₅₀.

Таблица 2: фармакологические данные соединений по изобретению

Все соединения тестировали в присутствии mCluR2-агониста, глутамата в предварительно определенной концентрации ЕС₂₅, для определения положительной аллостерической модуляции (ГТФγS-PAM). Показанные величины являются средними значениями параллельно измеренных величин по кривым концентрация-ответ в 11 концентрациях из по меньшей мере одного эксперимента. Все тестируемые соединения продемонстрировали величину pEC₅₀(-logEC₅₀) более чем 5,0, от 6,56 до 7,05. Подсчитано, что ошибка в определении значения pEC₅₀ для отдельного эксперимента составляет примерно 0,3 log-единицы.

№ соединения	ГТФγS-hR2 РАМ, pEC₅₀
E1	6,56
E2	6,91
E3	6,90
E4	7,05

Примеры композиций

Термин "активный ингредиент", как он использован во всех этих примерах, относится к конечному соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, их сольватам и стереохимически изомерным формам.

Типичные примеры рецептов препарата по изобретению являются следующими:

1. Таблетки

Активный ингредиент	5-50 мг
Гидрофосфат кальция	20 мг
Лактоза	30 мг
Тальк	10 мг
Стеарат магния	5 мг
Картофельный крахмал	до 200 мг

В этом примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого из соединений по настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из соединений по примерам.

2. Суспензия

Водную суспензию готовят для перорального введения таким образом, чтобы каждый 1 миллилитр содержал от 1 до 5 мг одного из активных соединений, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воду до 1 мл.

3. Инъекционная композиция

Парентеральную композицию готовят путем перемешивания 1,5% (по массе) активного ингредиента по изобретению в 10%-ном (по объему) растворе пропиленгликоля в воде.

4. Мазь

Активный ингредиент	5-1000 мг
Стеариловый спирт	3 г
Ланолин	5 г
Белый вазелин	15 г
Вода	до 100 г

Разумные изменения не следует рассматривать как выход за пределы объема изобретения. Очевидно, что описанное таким образом изобретение может быть изменено специалистами в данной области техники различными способами.

Claims

1. Соединение, имеющее формулу (I)

или его стереохимически изомерная форма, где
R¹ представляет собой C_1-6алкил или C_1-3алкил, замещенный C_3-7циклоалкилом;
R² представляет собой галогено, трифторметил, C_1-3алкил или циклопропил;
X представляет собой ковалентную связь, O или O-CH₂;
Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный n радикалами R⁴,
где n равен 1, 2 или 3;
где каждый R⁴ представляет собой галоген;
или
его фармацевтически приемлемые соль присоединения или сольват.

2. Соединение по п.1 или его стереохимически изомерная форма, где
R¹ представляет собой 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;
R² представляет собой хлоро;
X представляет собой ковалентную связь или O-CH₂; и
Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный n радикалами R⁴,
где n равен 1, 2 или 3;
где каждый R⁴ представляет собой галогено;
или его фармацевтически приемлемые соль присоединения или сольват.

3. Соединение по п.1 или его стереохимически изомерная форма, где
R¹ представляет собой 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;
R² представляет собой хлоро;
X представляет собой ковалентную связь или O-CH₂; и
Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный n радикалами R⁴,
где n равен 2;
где каждый R⁴ представляет собой галогено;
или его фармацевтически приемлемые соль присоединения или сольват.

4. Соединение по п.1 или его стереохимически изомерная форма, где
R¹ представляет собой 1-бутил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;
R² представляет собой хлоро;
X представляет собой ковалентную связь или O-CH₂; и
Ar представляет собой незамещенный фенил или 2,5-дихлорфенил;
или его фармацевтически приемлемые соль присоединения или сольват.

5. Соединение по п.1, выбранное из:
(2аα,3β,3аα)-1-бутил-3-хлор-4-[6-[(2,5-дихлор-феноксиметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-1H-пиридин-2-она;
(2аα,3α,3аα)-1-бутил-3-хлор-4-[6-[(2,5-дихлор-феноксиметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-1H-пиридин-2-она;
(2аα,3α,3аα)-1-бутил-3-хлор-4-(6-фенил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1H-пиридин-2-она;
(2аα,3α,3аα)-3-хлор-1-циклопропилметил-4-(6-фенил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1H-пиридин-2-она;
или его фармацевтически приемлемые соль присоединения или сольват.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов 2 подтипа и содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

7. Соединение по любому из пп.1-5 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего активностью положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов 2 подтипа.

8. Применение соединения по любому из пп.1-5 или фармацевтической композиции по п.6 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния у млекопитающего, на лечение или предупреждение которого влияет нейромодуляторный эффект положительных аллостерических модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 подтипа (mGluR2), или лечению или предупреждению которого он способствует.

9. Применение соединения по любому из пп.1-5 или фармацевтической композиции по п.6 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, состоящей из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, вызванных приемом психоактивных веществ, расстройств пищевого поведения, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, расстройств детского возраста, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.

10. Применение по п.9, где расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из агорафобии, генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства, социальной фобии и других фобий.

11. Применение по п.9, где расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы, состоящей из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и психотического расстройства, вызванного приемом психоактивных веществ.

12. Применение по п.9, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы, состоящей из биполярных расстройств (I и II типа), циклотимического расстройства, депрессии, дистимического расстройства, большого депрессивного расстройства и расстройства настроения, вызванного приемом психоактивных веществ.

13. Применение по п.9, где расстройство центральной нервной системы выбрано из группы, состоящей из тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии.

14. Применение соединения по любому из пп.1-5 в комбинации с ортостерическим агонистом mGluR2 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния, охарактеризованного в любом из пп.8-13.

15. Продукт, содержащий
а) соединение по любому из пп.1-5; и
б) ортостерический агонист mGluR2,
в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояния у млекопитающего, на лечение или предупреждение которого влияет нейромодуляторный эффект аллостерических модуляторов mGluR2, или лечению или предупреждению которого он способствует.