[go: up one dir, main page]

RU2450008C2 - Производные камптотецина с противоопухолевой активностью - Google Patents

Производные камптотецина с противоопухолевой активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2450008C2
RU2450008C2 RU2009102243/04A RU2009102243A RU2450008C2 RU 2450008 C2 RU2450008 C2 RU 2450008C2 RU 2009102243/04 A RU2009102243/04 A RU 2009102243/04A RU 2009102243 A RU2009102243 A RU 2009102243A RU 2450008 C2 RU2450008 C2 RU 2450008C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mmol
nmr
mhz
cdcl
acoet
Prior art date
Application number
RU2009102243/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009102243A (ru
Inventor
Габриеле ФОНТАНА (IT)
Габриеле ФОНТАНА
Эцио БОМБАРДЕЛЛИ (IT)
Эцио БОМБАРДЕЛЛИ
Карла МАНДЗОТТИ (IT)
Карла МАНДЗОТТИ
Артуро БАТТАЛЬЯ (IT)
Артуро БАТТАЛЬЯ
Кристиан САМОРИ (IT)
Кристиан САМОРИ
Original Assignee
Индена С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Индена С.П.А. filed Critical Индена С.П.А.
Publication of RU2009102243A publication Critical patent/RU2009102243A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2450008C2 publication Critical patent/RU2450008C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым 5-замещенным производным тиокамптотецина общей формулы I:
Figure 00000018
где R представляет собой водород, -N3; R1 представляет собой водород, этил, группу -СН=N-O-С(СН3)3; R2 представляет собой водород, -CH2N(CH3)2; R3 представляет собой водород, гидроксил, группу
Figure 00000019
их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, диастереомерам и соответствующим смесям, обладающим противоопухолевой активностью, способам их получения, их применению в качестве противоопухолевых лекарственных средств и фармацевтическим композициям, на основе соединений формулы I. 7 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл., 34 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным камптотецина, обладающим противоопухолевой активностью, способу их получения, их применению в качестве противоопухолевых лекарственных средств и фармацевтическим композициям, содержащим их.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Камптотецин представляет собой алкалоид, экстрагированный из Camptotheca acuminate (Nyssaceae), который впервые описали Wall и Wani в 1966 г. (J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 3888-3890). Камптотецин, хоть он и наделен широким спектром противоопухолевой активности, особенно против опухоли толстой кишки и других солидных опухолей и лейкемий, не применяют в терапии из-за его высокой токсичности, которая, в частности, проявляется в форме геморрагического цистита, желудочно-кишечной токсичности и миелосупрессии.
Для того чтобы получить соединения, обладающие низкой токсичностью и высокой растворимостью, синтезировали ряд аналогов камптотецина. В настоящее время в клинической практике применяют два препарата, а именно CPT-11 и топотекан. Другие производные, такие как белотекан, рубитекан, эксатекан, гиматекан, пегамотекан, луртотекан, каренитецин, афелетекан, гомокамптотецин, дифломотекан и многие другие, проходят клинические испытания. Соединение CPT-11 представляет собой высокорастворимое пролекарство для 10-гидрокси-7-этилкамптотецина (общеизвестного как SN-38), одобренное для лечения многих солидных опухолей и асцитов (колоректальных, кожных, желудочных, легочных, шейки матки, яичников, не-ходжкинской лимфомы).
Топотекан является растворимым в физиологическом растворе соединением, активным против опухолей легкого, желудка, печени, яичника, молочной железы, предстательной железы, пищевода, прямой кишки, сарком мягких тканей, головы и шеи, глиобластомы, хронических и острых миелоцитарных лейкемий. Топотекан оказывает, однако, существенные побочные действия, такие как нейтропения и тромбоцитопения.
Луртотекан представляет собой более растворимое производное, обладающее активностью в опухолях шеи, яичника, молочной железы, колоректальной и легочной микроцитомы. Однако луртотекан также обладает кровяной токсичностью.
Рубитекан представляет собой пролекарство для орального применения, эффективное против опухолей поджелудочной железы, яичника и молочной железы.
Камптотецин и его аналоги, также как и все ингибиторы топоизомеразы I, эффективны против опухолей, устойчивых к обычным лекарствам, включая ингибиторы топоизомеразы II; поддерживают высокий уровень топоизомеразы во время всего клеточного цикла; не вызывают мультилекарственную резистентность (Pgo или MRP) или нейтрализацию метаболизма, опосредованного данным ферментом.
Сейчас исследования фокусируются на новых ингибиторах топоизомеразы I, обладающих меньшей токсичностью, чем лекарства, применяемые в настоящее время.
Производные камптотецина с раскрытым кольцом демонстрируют высокое связывание с белками (в частности, с альбумином) и низкое распространение в опухолевых тканях. Вследствие этого продукт аккумулируется в организме, а воздействие на опухоли недостаточно.
Напротив, высокая липофильность лактоновой формы способствует адгезии производных камптотецина на клеточных мембранах, особенно на эритроцитах, влияя на коэффициент распределения между тканью и плазмой. По этой причине исследования фокусируются на двух альтернативных подходах: a) конструирование продуктов со слабым связыванием с белком, при этом с хорошей растворимостью; b) конструирование высокоактивных продуктов, имеющих терапевтический эффект даже в чрезвычайно низких дозах.
Модификации в положениях 7, 9, 10 и 11, как правило, оказываются вполне допустимыми, поскольку не влияют на стабильность тройного комплекса ДНК, топоизомеразы I и камптотецина, образование которого обуславливает противоопухолевую активность соединений.
Продукты с конфигурацией 20R оказываются или неактивными, или гораздо менее активными, чем продукты с конфигурацией 20S, которая совпадает с природной конфигурацией.
Как правило, модификации в положении 5 считаются неблагоприятными для образования тройного комплекса, тогда как о модификациях в пиридоновых кольцах D и E сообщают, что они губительны для активности продукта.
РАСКРЫТИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте настоящее изобретение относится к производным камптотецина общей формулы I:
Figure 00000001
где
R представляет собой F, Cl, Br, I, -N3, NH2, -NR'R'', -COOR', -CONR'R'', -NHR'''-NR'R'', где R', R'' и R''' могут представлять собой H, алкил, арил, арилалкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил;
R1 представляет собой алкил, аминоалкил, гидроксиалкил, нитрил, алкоксимино, арилоксимино, силилалкил;
R2 представляет собой водород, гидроксил, алкокси, аминоалкил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный гидроксил, алкокси, аминоалкил,
где алкильные, ацильные, алкокси, аминоалкильные или алкоксимино группы могут содержать от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, в прямой или разветвленной цепи, и арильная и арилокси группы могут содержать от 5 до 10 атомов углерода;
их фармацевтически приемлемым солям, изомерам, энантиомерам, диастереомерам и соответствующим смесям.
Соединения настоящего изобретения демонстрируют слабое связывание с белком и обладают хорошей растворимостью и высокой активностью даже в очень низких дозах.
Предпочтительный синтетический способ получения соединения настоящего изобретения показан на схеме I, где:
a) - защита гидроксигрупп предшественника;
b) - превращение пиридонового кольца в тиопиридоновое кольцо;
c) - удаление защитных групп.
Схема I
Figure 00000002
На схеме I R, R1, R2 и R3 имеют значения, описанные выше, и PG представляет собой гидрокси-защитную группу.
Предшественники могут быть коммерчески доступными или получены, как описано в литературе. Для получения продуктов, модифицированных в 5 положении, можно применять способ, описанный на схеме II, который включает:
a) - защиту гидроксигрупп предшественника;
b) - модификацию в 5 положении посредством образования карбаниона и реакции с электрофильным реагентом;
c) - трансформацию карбонила 16a в тиокарбонил;
d) - снятие защиты с гидроксигрупп;
в котором стадии b) и c) могут быть проведены в обратном порядке.
Схема II
Figure 00000003
Figure 00000004
На схеме II R, R1, R2 и R3 имеют значения, описанные выше, и PG представляет собой OH-защитную группу.
Образование карбаниона в 5 положении можно получить, обрабатывая предшественик сильным органическим основанием, предпочтительно LiHMDS.
Карбанион реагирует in situ с электрофилом, таким как источник галогена, азадикарбоксилат, изоцианат, хлоркарбонильное производное, тозилазид.
Превращение пиридонового кольца в тиопиридоновое кольцо можно получить при помощи реакции с 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,2,3,4-дитиафосфетан-2,4-дисульфидом (обычно известным как реагент Лаусона) (Cava P.M. et al., Tetrahedron 1985, 41, 5061; Cherkasov RA et al., Tetrahedron 1985 41, 2567; Ghattas AAG et al., Sulfur Lett. 1982, 1, 69; Yde B et al., Tetrahedron 1984, 40. 2047) или с эквивалентным реагентом. Предпочтительным является реагент Лаусона.
В качестве гидрокси-защитных групп предпочтительны силилы и карбаматы или их комбинации.
Соединения по настоящему изобретению были подвергнуты анализу на цитотоксичность на широком спектре опухолевых клеток. В качестве примера приведены данные по цитотоксичности на клеточной линии NCI-H460 (рак NSCL), касающиеся двух соединений формулы (I), с использованием камптотецина и препаратов Топотекан и SN-38 в качестве контроля:
Название Формула NCI-H460 IC50 (мкг/мл)
Количество клеток
Камптотецин
Figure 00000005
 0,115±0,0174
Топотекан
Figure 00000006
 0,63±0,44
SN38
Figure 00000007
 0,0865±0,0049
IDN 6070 (тиокамптотецин)
Figure 00000008
 0,05±0,021
IDN 6092
Figure 00000009
 0,3±0,07
IDN 6093
Figure 00000010
 0,72±0,2
IDN 6156 Тио-SN38
Figure 00000011
 0,0095±0,0007
IDN 6180 Тиотопотекан
Figure 00000012
 0,115±0,021
IDN 6181
10-гидрокситиокамптотецин
Figure 00000013
 0,035±0,011
Анализ цитотоксичности показал, что серосодержащие производные камптотецина в среднем в 10 раз более активны, чем несеросодержащие аналоги.
Наиболее активные соединения были определены в анализе расщепления ДНК путем измерения активной концентрации и стойкости повреждения (см. раздел 'Примеры'). Производные формулы (I) неожиданно продемонстрировали более высокую стойкость блокирования репликации ДНК, чем используемые в качестве контроля стандарты (в частности топотекан и камптотецин), при этом сохраняя эффективную цитотоксическую активность.
Более того, серосодержащие производные оказались более активными, чем несеросодержащие аналоги также и в данном случае, поскольку они индуцировали повреждение ДНК в более низких концентрациях, и оно сохранялось дольше.
Соединение тио-SN38 (IDN6156) трансформировали в тио-CPT11 (тиоиринотекан) в соответствии со способом превращения SN38 в CPT11 (иринотекан), описанным в литературе. Полученное в результате соединение тиоиринотекан сравнили in vivo с близким несеросодержащим аналогом в клиническом применении (CPT11) на модели опухоли легкого, высокочувствительной к стандартному контролю.
Данные, приведенные в следующей таблице, показывают, что серосодержащее соединение тио-CPT11 активнее, чем несеросодержащий аналог CPT11, поскольку сохраняет тот же уровень эффективности при лучших переносимости и терапевтическом индексе.
Препарата Доза
(мг/кг на инъекцию)		 TWI%b LCKc
(0,5 г)		 Maxd
BWL%		 Tox/Tote
CPT11 50 91 1,8 15 0/5
тио-CPT11 10 94 2,3 9 0/5
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и эксципиентами. Фармацевтические формы, подходящие для орального или парентерального введения соединений (I) могут быть твердыми, предпочтительно капсулы, таблетки и гранулы, или жидкими, предпочтительно инъецируемые или инфузионные растворы.
Подходящим образом составленные в композицию соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения солидных опухолей и лейкемий, в частности опухолей легкого, яичника, молочной железы, желудка, печени, предстательной железы, сарком мягких тканей, головы и шеи, пищевода, поджелудочной железы, толстой кишки, прямой кишки, глиобластомы, хронических и острых миелоцитарных лейкемий.
ПРИМЕРЫ
Пример I - 20-OTES-камптотецин
Камптотецин (0,100 г, 0,287 ммоль) суспендируют в безводном диметилформамиде (3 мл) в инертной атмосфере, и к полученной в результате суспензии добавляют имидазол (0,980 г, 1,44 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 минут, затем триэтилсилилхлорид (TES-Cl) (0,193 мл, 1,15 ммоль) добавляют туда по каплям, после чего добавляют 4-диметиламинопиридин (DMAP) (0,040 г, 0,287 ммоль). Через 46 часов реакционную смесь выпаривают в вакууме, (по ТСХ контролируют полное исчезновение реагента, элюент CH2Cl2/MeOH = 30/1). Затем твердое вещество повторно растворяют в CH2Cl2 и промывают с помощью H2O и насыщенного NH4Cl. Водную фазу экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2×10 мл). Органические фазы объединяют и сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением таким образом искомого продукта (0,133 г, 0,287 ммоль) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,37 (с, 1H, Ar, H-7), 8,25 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,92 (д, 1H, J=8,0 Гц, Ar), 7,82 (т, 1H, J=8,0 Гц, Ar), 7,65 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,57 (с, 1H, H-14), 5,67 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17), 5,29 (с, 2H, H-5), 5,25 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17), 2,00-1,84 (м, 2H, H-19), 1,03-0,93 (м, 12H), 0,80-0,71 (м, 6H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 171,7, 157,6, 152,5, 151,5, 149,0, 145,9, 130,9, 130,4, 130,0, 128,4, 128,1, 128,0, 127,9, 118,9, 94,4, 75,3, 66,0, 50,0, 33,2, 7,9, 7,2, 6,4.
Пример II - 20-OTES-тиокамптотецин
Камптотецин 20-OTES (0,664 г, 1,44 ммоль), растворяют в безводном ксилоле (20 мл) при перемешивании в инертной атмосфере. Затем добавляют реагент Лаусона (LR) (0,523 г, 1,29 ммоль) и нагревают реакцию до 90°C. Реакционную смесь подвергают реакции в течение 18 часов при 90°C, контролируя при помощи ТСХ исчезновение реагента (гексан/AcOEt = 1/1). Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают флеш-хроматографией (SiO2, гексан/AcOEt=4/1, затем 7/2) с получением таким образом искомого продукта (0,578 г, 1,21 ммоль, 84%) в виде ярко-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,46 (с, 1H, Ar, H-7) 8,29 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 8,03 (с, 1H, H-14), 7,97 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,86 (т, 1H, J=21,8 Гц, Ar), 7,69 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 6,15 (д, 1H, J=16,9 Гц, H-17), 5,62 (д, 1H, J=21,0 Гц, H-5), 5,57 (д, 1H, J=21,0 Гц, H-5), 5,34 (д, 1H, J=16,9 Гц, H-17), 1,94 (д, 1H, J=7,6 Гц, H-19), 1,90 (д, 1H, J=7,6 Гц, H-19), 1,05-0,91 (м, 12Н), 0,82-0,71 (м, 6H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 172,3, 171,5, 151,9, 149,1, 148,3, 147,2, 130,8, 130,6, 130,6, 130,1, 128,3, 128,2, 128,2, 128,0, 104,5, 75,0, 68,8, 56,3, 33,5, 7,7, 7,2, 6,4.
Пример III - получение тиокамптотецина (IDN 6070)
20-OTES тиокамптотецин (0,150 г, 0,314 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (10 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, затем добавляют туда по каплям Et3N∙3HF (0,140 мл, 0,816 ммоль). Реакционную смесь подвергают реакции в течение 48 часов при комнатной температуре, контролируя при помощи ТСХ исчезновение реагента (гексан/AcOEt = 1/1). Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают флеш-хроматографией (SiO2, гексан/AcOEt=2/1, затем 1/1) с получением таким образом искомого продукта (0,112 г, 0,307 ммоль, 98%) в виде ярко-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,46 (с, 1H, Ar, H-7), 8,27 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 8,13 (с, 1H, H-14), 7,97 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,86 (т, 1H, J=21,8 Гц, Ar), 7,70 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 6,25 (д, 1H, J=16,9 Гц, H-17), 5,62 (д, 1H, J=21,0 Гц, H-5), 5,58 (д, 1H, J=21,0 Гц, H-5), 5,37 (д, 1H, J=16,9 Гц, H-17), 3,80 (с, 1H, OH), 1,90 (кв, 2H, H-19), 1,03 (т, 3Н, J=7,2 Гц, Me). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 173,5, 172,6, 151,8, 149,1, 148,7, 145,5, 130,9, 130,8, 130,5, 129,9, 128,3 (2 C), 128,2, 128,0, 104,3, 72,3, 69,2, 56,3, 32,0, 7,8.
Пример IV - 20-OTES SN-38
SN-38 (0,100 г, 0,255 ммоль) суспендируют в безводном диметилформамиде (5 мл), в инертной атмосфере, и к полученной в результате суспензии добавляют имидазол (0,087 г, 1,28 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 минут, затем добавляют туда по каплям триэтилсилилхлорид (TES-Cl) (0,171 мл, 1,02 ммоль), после чего добавляют 4-диметиламинопиридин (DMAP) (0,031 г, 0,255 ммоль). Через 52 часа реакционную смесь выпаривают в вакууме, контролируя при помощи ТСХ (CH2Cl2/MeOH=10/1) полное исчезновение реагента. Затем твердое вещество повторно растворяют в CH2Cl2 и промывают с помощью H2O и насыщенного NH4Cl. Водную фазу экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2×10 мл). Органические фазы объединяют и сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением таким образом искомого продукта (0,121 г, 0,240 ммоль, 94%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,26 (уш. с, 1H, OH), 8,14 (д, 1H, J=9,2 Гц, Ar, H-12), 7,58 (с, 1H, H-14), 7,49 (дд, 1H, J1=9,2 Гц J2=2,2 Гц, H-11), 7,46 (д, 1H, J=2,2 Гц, H-9), 5,70 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 5,28 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 5,23 (с, 2H, H-5), 3,05 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 1,97-1,81 (м, 2H, H-19), 1,32 (т, 3Н, J=7,5 Гц, Me), 0,98-0,88 (м, 12Н), 0,77-0,68 (м, 6Н). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 172,1, 157,9, 156,6, 152,1, 149,0, 146,7, 144,6, 143,6, 131,9, 128,7, 126,9, 122,8, 117,9, 105,5, 98,5, 75,4, 65,9, 49,5, 32,9, 23,2, 13,5, 7,8, 7,2, 6,4.
Пример V - 10-OTBDMS-20-OTES SN-38
20-OTES SN-38 (0,121 г, 0,240 ммоль) растворяют в безводной смеси CH2Cl2/ТГФ = 1:1 (8 мл) в инертной атмосфере. Добавляют туда имидазол (0,081 г, 1,20 ммоль) после чего, через 10 минут, добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (TBDMS-Cl), (0,144 мг, 0,957 ммоль), затем 4-диметиламинопиридин (DMAP) (0,029 г, 0,240 ммоль). Через 18 часов реакционную смесь выпаривают в вакууме, контролируя при помощи ТСХ (гексан/AcOEt = 1/1) исчезновение реагента. Затем твердое вещество повторно растворяют в CH2Cl2 и промывают с помощью H2O и насыщенного NH4Cl. Водную фазу экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2×10 мл), и органические фазы объединяют, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флеш-хроматографией (SiO2, гексан/AcOEt = 1/1) с получением таким образом искомого продукта (0,127 г, 0,205 ммоль, 85%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,14 (д, 1H, J=8,8 Гц, Ar, H-12), 7,49 (с, 1H, H-14), 7,40 (д, 1H, J=2,2 Гц, H-9), 7,38 (дд, 1H, J1=8,8 Гц J2=2,5 Гц, H-11), 5,67 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 5,25 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 5,23 (с, 2H, H-5), 3,11 (кв, 2H, J=7,6 Гц), 1,99-1,82 (м, 2H, H-19), 1,38 (т, 3Н, J=7,6 Гц, Me), 1,04 (с, 9H), 1,00-0,92 (м, 12H), 0,78-0,69 (м, 6H), 0,30 (с, 6H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 171,9, 157,7, 155,1, 151,5, 150,1, 146,8, 145,6, 143,5, 132,2, 128,2, 126,9, 125,9, 118,0, 110,5, 97,7, 75,4, 66,0, 49,3, 33,2, 25,6, 23,1, 18,3, 13,7, 7,9, 7,2, 6,4, -4,3.
Пример VI - 10-OTBDMS 20-OTES тио-SN-38
SN-38 10-OTBDMS 20-OTES (0,127 г, 0,205 ммоль) растворяют в безводном ксилоле (6 мл) при перемешивании в инертной атмосфере. Затем добавляют реагент Лаусона (LR) (0,075 г, 0,184 ммоль) и нагревают реакцию до 90°C. Реакционную смесь подвергают реакции в течение 23 часов при 90°C, контролируя при помощи ТСХ (гексан/AcOEt=2/1) исчезновение реагента. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают флеш-хроматографией (SiO2, гексан/AcOEt=5/1) с получением таким образом искомого продукта (0,042 г, 0,066 ммоль, 32%) в виде ярко-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,17 (д, 1H, J=8,9 Гц, Ar, H-12), 7,96 (с, 1H, H-14), 7,43 (д, 1H, J=2,6 Гц, H-9), 7,41 (дд, 1H, J1=8,8 Гц J2=2,6 Гц, H-11), 6,16 (д, 1H, J=17,1 Гц, H-17), 5,56 (д, 1H, J=20,0 Гц, H-5), 5,50 (д, 1H, J=20,0 Гц, H-5), 5,33 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 3,18 (кв, 2H, J=7,6 Гц), 1,91 (кв, 2H, J=7,4 Гц, H-19), 1,41 (т, 3H, J=7,6 Гц, Me), 1,05 (с, 9H), 1,03-0,92 (м, 12H), 0,81-0,72 (м, 6H), 0,31 (с, 6H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 172,1, 171,5, 155,4, 149,4, 149,3, 147,4, 145,7, 143,6, 132,4, 129,9, 128,5, 126,5, 126,2, 110,5, 104,1, 75,0, 68,8, 55,8, 33,5, 25,7, 23,2, 18,4, 13,9, 7,8, 7,2, 6,5, -4,3.
Пример VII - 20-OTES тио-SN-38
10-OTBDMS 20-OTES тио-SN-38 (0,042 г, 0,066 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (4 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, затем добавляют туда по каплям Et3N∙3HF (0,013 мл, 0,080 ммоль). Реакционную смесь подвергают реакции в течение 3 часов при комнатной температуре, контролируя при помощи ТСХ исчезновение реагента (гексан/AcOEt=2/1). Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают флеш-хроматографией (SiO2, гексан/AcOEt=2/1, затем 1/1) с получением таким образом искомого продукта (0,034 г, 0,065 ммоль, 99%) в виде ярко-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,19 (д, 1H, J=9,2 Гц, Ar, H-12), 7,96 (с, 1H, H-14), 7,44 (дд, 1H, J1=8,8 Гц J2=2,6 Гц, H-11), 7,43 (д, 1H, J=2,6 Гц, H-9), 6,16 (д, 1H, J=17,1 Гц, H-17), 6,02 (уш. с, 1H, OH), 5,55 (д, 1H, J=19,7 Гц, H-5), 5,49 (д, 1H, J=19,7 Гц, H-5), 5,33 (д, 1H, J=16,9 Гц, H-17), 3,16 (кв, 2H, J=7,8 Гц), 1,91 (кв, 2H, J=7,6 Гц, H-19), 1,39 (т, 3Н, J=7,9 Гц, Me), 1,03-0,92 (м, 12H), 0,81-0,72 (м, 6H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 172,0, 171,7, 155,6, 149,1, 149,0, 147,3, 145,2, 143,7, 132,5, 130,0, 128,7, 126,7, 122,4, 105,5, 104,2, 75,1, 68,9, 55,8, 33,5, 23,1, 13,7, 7,7, 7,2, 6,4.
Пример VIII - ТиоSN-38 (IDN 6156)
20-OTES ТиоSN-38 (0,034 г, 0,065 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (4 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, затем добавляют туда по каплям Et3N∙3HF (0,025 мл, 0,150 ммоль). Реакционную смесь подвергают реакции в течение 40 часов при комнатной температуре, контролируя при помощи ТСХ исчезновение реагента (гексан/AcOEt = 1/1). Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают флеш-хроматографией (SiO2, гексан/AcOEt = 1/3) с получением таким образом искомого продукта (0,026 г, 0,064 ммоль, 98%) в виде ярко-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (ТГФ-d8, 400 МГц) δ 9,23 (уш. с, 1H, OH), 8,06 (д, 1H, J=9,2 Гц, Ar, H-12), 7,88 (с, 1H, H-14), 7,41 (д, 1H, J=2,8 Гц, H-9), 7,38 (дд, 1H, J1=9,2 Гц J2=2,8 Гц, H-11), 6,08 (д, 1H, J=17,2 Гц, H-17), 5,67 (уш. с, 1H, OH), 5,50 (с, 2H, H-5), 5,33 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 3,22 (кв, 2H, J=7,8 Гц), 1,90 (кв, 2H, J=7,6 Гц, H-19), 1,42 (т, 3H, J=7,6 Гц, Me), 0,97 (т, 3H, J=7,6 Гц, Me). 13C ЯМР (ТГФ-d8, 100 МГц) δ 173,0, 172,1, 157,5, 149,6, 149,2, 146,1, 145,0, 142,6, 132,3, 130,1, 128,9, 127,6, 122,3, 104,9, 102,3, 72,3, 68,5, 55,8, 31,7, 22,7, 13,1, 7,3.
Пример IX - 20-OTES топотекан
Топотекан (0,100 г, 0,238 ммоль) суспендируют в безводном диметилформамиде (5 мл) в инертной атмосфере и к полученной в результате суспензии добавляют имидазол (0,081 г, 1,19 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 минут, затем добавляют туда по каплям триэтилсилилхлорид (TES-Cl) (0,160 мл, 0,952 ммоль), после чего добавляют 4-диметиламинопиридин (DMAP) (0,029 г, 0,238 ммоль). Через 52 часа реакционную смесь выпаривают в вакууме, контролируя при помощи ТСХ (CH2Cl2/MeOH=10/1) полное исчезновение реагента. Затем твердое вещество повторно растворяют в CHCl3 и H2O и насыщенном NH4Cl, водную фазу экстрагируют с помощью CHCl3 (2×15 мл). Органические фазы объединяют и сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением таким образом искомого продукта (0,120 г, 0,224 ммоль, 94%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,65 (уш. с, 1H), 8,26 (с, 1H, Ar, H-7), 8,14 (д, 1H, J=8,8 Гц, Ar, H-12), 7,80 (д, 1H, J=8,8 Гц, Ar, H-11), 7,58 (с, 1H, H-14), 5,67 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 5,25 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 5,20 (с, 2H, H-5), 4,71 (с, 2Н), 2,81 (с, 6H, 2 Me), 1,97-1,81 (м, 2H, H-19), 0,98-0,88 (м, 12Н), 0,77-0,68 (м, 6Н). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 172,1, 157,9, 156,6, 152,1, 150,8, 146,8, 144,3, 134,3, 131,2 129,9, 127,9, 123,0, 118,9, 110,1, 98,5, 75,4, 65,9, 51,1, 50,0, 43,1, 32,9, 7,8, 7,2, 6,4.
Пример X - 10-OTBDMS 20-OTES топотекан
20-OTES топотекан (0,120 г, 0,224 ммоль) растворяют в безводной смеси CH2Cl2/ТГФ=1:1 (8 мл) в инертной атмосфере. Добавляют имидазол (0,076 г, 112 ммоль), после чего, через 10 минут, трет-бутилдиметилсилилхлорид (TBDMS-Cl) (0,135 мг, 0,896 ммоль), затем 4-диметиламинопиридин (DMAP) (0,027 г, 0,224 ммоль). Через 21 час реакционную смесь выпаривают в вакууме, контролируя при помощи ТСХ (гексан/AcOEt = 1/1) исчезновение реагента. Затем твердое вещество повторно растворяют в CHCl3 и H2O и насыщенном NH4Cl, водную фазу экстрагируют с помощью CHCl3 (2×15 мл). Органические фазы объединяют и сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флеш-хроматографией (SiO2, гексан/AcOEt = 1/1) с получением таким образом искомого продукта (0,116 г, 0,179 ммоль, 80%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,26 (с, 1H, Ar, H-7), 8,14 (д, 1H, J=8,8 Гц, Ar, H-12), 7,81 (д, 1H, J=8,8 Гц, Ar, H-11), 7,59 (с, 1H, H-14), 5,64 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 5,22 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 5,19 (с, 2H, H-5), 4,71 (с, 2H), 2,81 (с, 6H, 2 Me), 1,97-1,81 (м, 2H, H-19), 1,04 (с, 9H), 0,98-0,88 (м, 12H), 0,77-0,68 (м, 6H), 0,30 (с, 6H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 171,7, 157,7, 155,1, 151,5, 150,0, 146,8, 144,3, 134,3, 131,2, 129,9, 127,9, 123,0, 118,9, 110,1, 98,5, 75,4, 65,9, 51,1, 50,0, 43,9, 32,9, 25,6, 18,3, 7,8, 7,2, 6,4, -4,3.
Пример XI - 10-OTBDMS 20-OTES тиотопотекан
10-OTBDMS 20-OTES топотекан (0,116 г, 0,179 ммоль) растворяют в безводном ксилоле (6 мл) при перемешивании в инертной атмосфере. Затем добавляют реагент Лаусона (LR) (0,065 г, 0,161 ммоль) и нагревают реакцию до 90°C. Реакционную смесь подвергают реакции в течение 23 часов при 90°C, контролируя при помощи ТСХ (гексан/AcOEt=2/1) исчезновение реагента. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают флеш-хроматографией (SiO2, гексан/AcOEt=5/1) с получением таким образом искомого продукта (0,047 г, 0,072 ммоль, 40%) в виде ярко-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,35 (с, 1H, Ar, H-7), 8,17 (д, 1H, J=8,8 Гц, Ar, H-12), 7,96 (с, 1H, H-14), 7,85 (д, 1H, J=8,8 Гц, Ar, H-11), 6,16 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 5,52 (д, 1H, J=21,0 Гц, H-5), 5,48 (д, 1H, J=21,0 Гц, H-5), 5,33 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 4,73 (с, 2H), 2,81 (с, 6H, 2 Me), 1,92 (кв, 2H, J=7,6 Гц, H-19), 1,04 (с, 9H), 0,98-0,88 (м, 12H), 0,77-0,68 (м, 6H), 0,30 (с, 6H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 172,5, 171,5, 155,1, 149,9, 149,4, 147,2, 144,3, 134,3, 132,1, 129,9, 127,9, 126,5, 123,0, 110,1, 104,2, 75,4, 67,9, 55,1, 50,0, 43,9, 32,9, 25,6, 18,3, 7,8, 7,2, 6,4, -4,3.
Пример XII - 20-OTES тиотопотекан
10-OTBDMS 20-OTES тиотопотекан (0,047 г, 0,072 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (4 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, затем добавляют туда по каплям Et3N∙3HF (0,014 мл, 0,086 ммоль). Реакционную смесь подвергают реакции в течение 4 часов при комнатной температуре, контролируя при помощи ТСХ исчезновение реагента (гексан/AcOEt=2/1). Растворитель выпаривают в вакууме, и остаток очищают флеш-хроматографией (SiO2, гексан/AcOEt=2/1, затем 1/1) с получением таким образом искомого продукта (0,039 г, 0,071 ммоль, 99%) в виде ярко-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,36 (с, 1H, Ar, H-7), 8,17 (д, 1H, J=8,8 Гц, Ar, H-12), 7,96 (с, 1H, H-14), 7,85 (д, 1H, J=8,8 Гц, Ar, H-11), 6,16 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 6,02 (уш. с, 1H, OH), 5,52 (д, 1H, J=21,0 Гц, H-5), 5,48 (д, 1H, J=21,0 Гц, H-5), 5,33 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 4,73 (с, 2 H), 2,81 (с, 6H, 2 Me), 1,92 (кв, 2H, J=7,2 Гц, H-19), 0,98-0,88 (м, 12H), 0,77-0,68 (м, 6H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 172,5, 171,5, 155,1, 149,9, 149,4, 147,2, 144,3, 134,3, 132,1, 129,9, 127,9, 126,5, 123,0, 110,1, 104,2, 75,4, 67,9, 55,1, 50,0, 43,9, 32,9, 7,8, 7,2, 6,4.
Пример XIII - Тиотопотекан (IDN 6180)
Тиотопотекан 10-OH 20-OTES (0,039 г, 0,071 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (4 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, затем добавляют туда по каплям Et3N∙3HF (0,026 мл, 0,163 ммоль). Реакционную смесь подвергают реакции в течение 40 часов при комнатной температуре, контролируя при помощи ТСХ исчезновение реагента (гексан/AcOEt = 1/2). Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают флеш-хроматографией (SiO2, гексан/AcOEt = 1/3) с получением таким образом искомого продукта (0,030 г, 0,069 ммоль, 98%) в виде ярко-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,36 (с, 1H, Ar, H-7), 8,17 (д, 1H, J=8,8 Гц, Ar, H-12), 7,96 (с, 1H, H-14), 7,85 (д, 1H, J=8,8 Гц, Ar, H-11), 6,16 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 6,02 (уш. с, 1H, OH), 5,52 (д, 1H, J=21,0 Гц, H-5), 5,48 (д, 1H, J=21,0 Гц, H-5), 5,33 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 4,73 (с, 2 H), 3,84 (уш. с, 1H, OH), 2,81 (с, 6H, 2 Me), 1,92 (кв, 2H, J=7,6 Гц H-19), 1,03 (т, 3Н, J=7,6 Гц, Me). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 172,5, 171,5, 155,1, 149,9, 149,4, 147,2, 144,3, 134,3, 132,1, 129,9, 127,9, 126,5, 123,0, 110,1, 104,2, 72,4, 67,9, 55,1, 50,0, 43,9, 32,9, 7,8.
Пример XIV - Получение 20-OTES 10-гидроксикамптотецина
10-Гидроксикамптотецин (0,100 г, 0,275 ммоль) суспендируют в безводном диметилформамиде (5 мл) в инертной атмосфере и к полученной в результате суспензии добавляют имидазол (0,225 г, 3,31 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 минут, затем добавляют туда по каплям триэтилсилилхлорид (TES-Cl) (0,460 мл, 275 ммоль), после чего добавляют 4-диметиламинопиридин (DMAP) (0,068 г, 0,550 ммоль). Через 24 часа реакционную смесь выпаривают в вакууме, контролируя при помощи ТСХ полное исчезновение реагента (CH2Cl2/MeOH=20/1). Затем твердое вещество повторно растворяют в CH2Cl2 и промывают с помощью H2O и насыщенного NH4Cl. Водную фазу экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2×10 мл). Органические фазы объединяют, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением таким образом искомого продукта (0,124 г, 0,259 ммоль, 94%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3 + 5% CD3OD, 400 МГц) δ 8,10 (с, 1H, Ar, H-7), 8,05 (д, 1H, J=9,2 Гц, Ar), 7,50 (с, 1H, H-14), 7,39 (дд, 1H, J1=9,2 Гц J2=2,4 Гц, H-11), 7,11 (д, 1H, J=2,2 Гц, H-9), 5,60 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17), 5,21 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17), 5,15 (с, 2H, H-5), 1,97-1,81 (м, 2H, H-19), 0,98-0,88 (м, 12Н), 0,76-0,68 (м, 6Н). 13C ЯМР (CDCl3 + 5% CD3OD, 100 МГц) δ 172,2, 157,8, 156,7, 151,8, 149,2, 146,1, 144,1, 130,9, 129,8, 129,0, 128,6, 123,2, 117,8, 108,8, 98,1, 75,4, 65,8, 50,0, 32,9, 7,7, 7,1, 6,3.
Пример XV - 10-OTBDMS-20-OTES камптотецин
10-Гидрокси-20-OTES-камптотецин (0,105 г, 0,219 ммоль) растворяют в безводной смеси CH2Cl2/ТГФ=1:1 (4 мл) и в инертной атмосфере. Добавляют имидазол (0,097 г, 1,42 ммоль), после чего, через 10 минут, добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (TBDMS-Cl) (0,164 мг, 1,10 ммоль), затем 4-диметиламинопиридин (DMAP) (0,040 г, 0,329 ммоль). Через 18 часов реакционную смесь выпаривают в вакууме, контролируя при помощи ТСХ полное исчезновение реагента (циклогексан/AcOEt = 1/3). Затем твердое вещество повторно растворяют в CH2Cl2 и промывают с помощью H2O и насыщенного NH4Cl, водную фазу экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2×10 мл). Органические фазы объединяют, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флеш-хроматографией (SiO2, циклогексан/AcOEt = 1/3) с получением таким образом искомого продукта (0,117 г, 0,197 ммоль, 90%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,22 (с, 1H, Ar, H-7), 8,13 (д, 1H, J=9,2 Гц, Ar, H-12), 7,51 (с, 1H, H-14), 7,39 (дд, 1H, J1=9,2 Гц J2=2,8 Гц, H-11), 7,22 (д, 1H, J=2,8 Гц, H-9), 5,66 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 5,25 (с, 2H, H-5), 5,24 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 1,99-1,82 (м, 2H, H-19), 1,03 (с, 9H), 1,00-0,92 (м, 12Н), 0,78-0,69 (м, 6Н), 0,29 (с, 6Н). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 172,0, 157,7, 155,1, 151,5, 150,6, 146,1, 145,1, 131,4, 129,4, 129,3, 128,7, 126,7, 118,3, 114,5, 97,7, 75,3, 66,0, 49,9, 33,1, 25,6, 18,3, 7,9, 7,2, 6,4, -4,3.
Пример XVI - 10-OTBDMS-20-OTES тиокамптотецин
10-OTBDMS 20-OTES камптотецин (0,350 г, 0,589 ммоль) растворяют в безводном ксилоле (10 мл) при перемешивании в инертной атмосфере. Затем добавляют реагент Лаусона (LR), (0,590 г, 147 ммоль) и нагревают реакцию до 90°C. Реакционную смесь подвергают реакции в течение 18 часов при 95°C, контролируя при помощи ТСХ исчезновение реагента (циклогексан/AcOEt = 1/1). Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают флеш-хроматографией (SiO2, циклогексан/AcOEt=4/1) с получением таким образом искомого продукта (0,323 г, 0,530 ммоль, 90%) в виде ярко-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,28 (с, 1H, Ar, H-7), 8,16 (д, 1H, J=8,8 Гц, Ar, H-12), 7,97 (с, 1H, H-14), 7,40 (дд, 1H, J1=9,2 Гц J2=2,8 Гц, H-11), 7,26 (д, 1H, J=2,8 Гц, H-9), 6,15 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 5,58 (д, 1H, J=20,0 Гц, H-5), 5,53 (д, 1H, J=20,0 Гц, H-5), 5,33 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 1,91 (кв, 2H, J=7,4 Гц, H-19), 1,04 (с, 9Н), 1,02-0,92 (м, 12Н), 0,82-0,72 (м, 6Н), 0,30 (с, 6Н). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 172,1, 171,5, 155,5, 149,8, 148,6, 147,3, 145,3, 131,5, 130,1, 129,8, 129,1, 128,3, 127,0, 114,5, 104,0, 75,0, 68,8, 56,3, 33,5, 25,6, 18,3, 7,8, 7,2, 6,4, -4,3.
Пример XVII - Получение 10-гидрокситиокамптотецина (IDN 6181)
Тиокамптотецин 10-OTBDMS 20-OTES (0,320 г, 0,524 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (8 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, затем добавляют туда по каплям Et3N∙3HF (0,670 мл, 4,19 ммоль). Реакционную смесь подвергают реакции в течение 20 часов при комнатной температуре, контролируя при помощи ТСХ исчезновение реагента (CH2Cl2/MeOH=25/1). Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают флеш-хроматографией (SiO2, CH2Cl2/MeОH=25/1, затем 20/1) с получением таким образом искомого продукта (0,189 г, 0,498 ммоль, 95%) в виде ярко-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (ТГФ-d8, 400 МГц) δ 9,20 (уш. с, 1H, OH), 8,37 (с, 1H, Ar, H-7), 8,05 (д, 1H, J=9,2 Гц, Ar, H-12), 7,89 (с, 1H, H-14), 7,39 (дд, 1H, J1=9,2 Гц J2=2,8 Гц, H-11), 7,22 (д, 1H, J=2,8 Гц, H-9), 6,07 (д, 1H, J=17,2 Гц, H-17), 5,70 (уш. с, 1H, OH), 5,47 (с, 2H, H-5), 5,33 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 1,89 (кв, 2H, J=7,6 Гц, H-19), 0,97 (т, 3H, J=7,6 Гц, Me). 13C ЯМР (ТГФ-d8, 100 МГц) δ 173,0, 172,1, 157,4, 149,7, 149,0, 146,1, 144,5, 131,3, 130,5, 130,2, 129,7, 128,6, 123,0, 108,9, 102,3, 72,3, 68,5, 56,5, 31,7, 7,3.
Пример XVIII - Гидрохлорид тиотопотекана (IDN 6180)
10-Гидрокситиокамптотецин (0,150 г, 0,421 ммоль) растворяют в смеси безводного CH2Cl2 (3,5 мл) и н-пропанола (1,8 мл) при перемешивании в инертной атмосфере. Затем добавляют туда по каплям бис(диметиламино)метан (0,092 г, 0,905 ммоль). Реакционную смесь подвергают реакции в течение 4 часов при комнатной температуре, контролируя при помощи ТСХ исчезновение реагента (CH2Cl2/MeOH=25/1). Через приблизительно 5 часов добавляют смесь 0,125 г концентрированной HCl в 1 мл н-пропанола, и смесь реагирует в течение еще 16 часов. Продукт фильтруют и многократно промывают CH2Cl2 и Et2O с получением таким образом искомого продукта (0,168 г, 0,370 ммоль, 88%) в виде красно-оранжевого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11,51 (уш. с, 1H, OH), 9,78 (уш. с, 1H, OH), 9,06 (с, 1H, Ar, H-7), 8,21 (д, 1H, J=8,8 Гц, Ar), 7,76 (с, 1H, H-14), 7,72 (д, 1H, J 8,8 Гц, Ar), 5,91 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17), 5,50 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17), 5,49 (с, 2H, H-5), 4,73 (с, 1H, CH2NMe2), 4,72 (с, 1H, CH2NMe2), 2,83 (с, 3Н, Me), 2,82 (с, 3Н, Me), 1,87 (кв, 2H, J=7,6 Гц, H-19), 0,85 (т, 3Н, J=7,6 Гц, Me). 13C ЯМР (DMSO-d6, 100 МГц) δ 172,7, 172,1, 158,8, 149,6, 148,8, 147,0, 144,2, 133,7, 130,6, 130,6, 129,9, 127,5, 123,2, 109,1, 103,6, 72,8, 68,6, 57,4, 51,1, 43,1, 31,2, 8,3.
Пример XIX - 5-F-20-OTES-камптотецин
Камптотецин 20-OTES (0,100 г, 0,216 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (6 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, затем охлаждают до температуры -78°C и добавляют туда по каплям 1,0 M раствор LiHMDS в ТГФ (0,260 мл, 0,260 ммоль). Через 20 минут добавляют NFSI (0,089 г, 0,281 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл). После 2 часов при -78°C температуре позволяют подняться до 25°C и контролируют исчезновение реагента при помощи ТСХ (гексан/AcOEt = 1/2). Наблюдают образование двух диастереомеров. После 3 часов при комнатной температуре реакцию прерывают добавлением насыщенного NH4Cl. Водную фазу экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3×15 мл) и органические фазы объединяют, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флеш-хроматографией (SiO2, гексан/AcOEt=3/1, затем 2/1 и в конце 1/1), получая таким образом смесь двух изомеров (0,101 г, 0,210 ммоль, 97%) (отношение изомеров 1:1) в виде светло-желтого твердого вещества. Два изомера разделяют последующей хроматографией. В порядке элюирования:
Первый диастереомер: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,52 (с, 1H, Ar, H-7), 8,25 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,96 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,87 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,69 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,47 (д, 1H, 1JHF=61,2 Гц, H-5), 7,45 (с, 1H, H-14), 5,62 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 5,22 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 2,02-1,84 (м, 2H, H-19), 1,03-0,93 (м, 12Н), 0,80-0,71 (м, 6Н). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 171,4, 157,5, 152,3, 151,1, 150,2 (д, J=1,5 Гц), 150,3 (д, J=1,5 Гц), 143,6 (д, J=5,3 Гц), 133,7, 131,7, 130,2, 128,9, 128,4, 127,9 (д, J=15,0 Гц), 126,3 (д, J=15,0 Гц), 121,8, 98,9, 93,8 (д, 1JCF=213,2 Гц, C-5), 75,1, 65,7, 33,1, 7,8, 7,2, 6,4.
Второй диастереомер: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,51 (с, 1H, Ar, H-7), 8,25 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,96 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,87 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,68 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,51 (д, 1H, 1JHF=60,8 Гц, H-5), 7,42 (с, 1H, H-14), 5,62 (д, 1H, J=17,2 Гц, H-17), 5,20 (д, 1H, J=17,2 Гц, H-17), 2,02-1,82 (м, 2H, H-19), 1,04-0,93 (м, 12Н), 0,80-0,71 (м, 6Н). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 171,2, 157,8, 152,5, 151,2, 150,3, 143,7, 133,7 (д, J=2,4 Гц), 131,7, 130,2, 128,9, 128,3, 127,9 (д, J=2,3 Гц), 126,3 (д, J=16,7 Гц), 121,8 (д, J=1,5 Гц), 99,0. 93,8 (д, 1JCF=214,8 Гц, C-5), 75,0, 65,8, 33,3, 7,9, 7,1, 6,4.
Пример XX - Получение первого диастереомера 5-F-20-OH-камптотецина
Первый диастереомер 5-F-20-OTES-камптотецина (0,025 г, 0,052 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (5 мл) при перемешивании в инертной атмосфере. Затем добавляют туда по каплям Et3N∙3HF (0,060 мл, 0,368 ммоль). Реакционную смесь подвергают реакции в течение 28 часов при комнатной температуре, контролируя при помощи ТСХ исчезновение реагента (гексан/AcOEt = 1/2). Растворитель выпаривают в вакууме, и остаток хроматографируют (SiO2, гексан/AcOEt = 1/1) с получением таким образом искомого продукта (0,019 г, 0,051 ммоль, 98%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,52 (с, 1H, Ar, H-7), 8,25 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,96 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,87 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,69 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,59 (с, 1H, H-14), 7,46 (д, 1H, 1JHF=61,2 Гц, H-5), 5,69 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 5,26 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 3,87 (уш. с, 1H, OH), 2,01-1,81 (м, 2H, H-19), 1,05 (т, 3Н, J=7,6 Гц, Me). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 173,5, 157,6, 151,1, 151,0, 150,2, 144,1, 133,9, 131,9, 130,0, 129,0, 128,5, 127,8, 126,4, 121,7, 98,8, 93,8 (д, 1JCF=214,0 Гц, C-5), 72,5, 66,0, 31,5, 7,8.
Пример XXI - Получение второго диастереомера 5-F-20-OH-камптотецина
Второй диастереомер 5-F-20-OTES-камптотецина (0,025 г, 0,052 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (5 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, затем добавляют туда по каплям Et3N∙3HF (0,060 мл, 0,368 ммоль). Реакционную смесь подвергают реакции в течение 28 часов при комнатной температуре, контролируя при помощи ТСХ исчезновение реагента (гексан/AcOEt = 1/2). Растворитель выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют (SiO2, гексан/AcOEt = 1/1) с получением таким образом искомого продукта (0,018 г, 0,050 ммоль, 97%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,52 (с, 1H, Ar, H-7), 8,24 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,96 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,88 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,69 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,56 (с, 1H, H-14), 7,51 (д, 1H, 1JHF=60,4 Гц, H-5), 5,69 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17), 5,25 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17), 3,87 (уш. с, 1H, OH), 1,98-1,78 (м, 2H, H-19), 1,04 (т, 3Н, J=7,6 Гц, Me). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 173,3, 157,7, 151,2, 151,2, 150,2, 144,2, 133,8, 131,9, 130,0, 129,0, 128,5, 127,8, 126,4, 121,6, 98,9, 93,7 (д, 1JCF=214,0 Гц, C-5), 72,5, 66,1, 31,6, 7,8.
Пример XXII - получение 5-N3-20-OTES-камптотецина
Камптотецин 20-OTES (0,100 г, 0,216 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (6 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, затем охлаждают до температуры -78°C и добавляют туда по каплям 1,0 M раствор LiHMDS в ТГФ (0,260 мл, 0,260 ммоль). Через 20 минут добавляют тозилазид (TsN3) (0,055 г, 0,281 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл). После 2 часов при -78°C температуре позволяют подняться до 25°C и контролируют исчезновение реагента при помощи ТСХ (гексан/AcOEt=2/1). Наблюдают образование двух диастереомеров. После 2 часов 30 минут при комнатной температуре реакцию прерывают добавлением насыщенного NH4Cl. Водную фазу экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3×15 мл) и органические фазы объединяют, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток, содержащий два дастереомера, очищают флеш-хроматографией (SiO2, гексан/AcOEt=3/1, затем 2/1 и в конце 1/1), получая таким образом (0,106 г, 0,210 ммоль, 97%) смеси двух изомеров (отношение изомеров 1:1) в виде светло-желтого твердого вещества. Два изомера разделяют последующей хроматографией. В порядке элюирования:
Первый диастереомер: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,45 (с, 1H, Ar, H-7), 8,25 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,95 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,86 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,68 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,49 (с, 1H, H-14), 6,97 (с, 1H, H-5), 5,65 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 5,26 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 2,01-1,84 (м, 2H, H-19), 1,03-0,94 (м, 12Н), 0,80-0,71 (м, 6Н). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 171,6, 158,3, 152,2, 150,8, 150,0, 144,0, 132,9, 131,4, 130,1, 128,6, 128,3, 128,2, 128,1, 120,8, 98,7, 75,4, 75,2, 65,7, 33,1, 7,9, 7,2, 6,4.
Второй диастереомер: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,45 (с, 1H, Ar, H-7), 8,24 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,95 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,86 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,68 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,46 (с, 1H, H-14), 6,99 (с, 1H, H-5), 5,66 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 5,22 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 2,02-1,84 (м, 2H, H-19), 1,03-0,94 (м, 12Н), 0,80-0,71 (м, 6Н). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 171,4, 158,4, 152,3, 150,9, 150,0, 144,0, 132,9, 131,4, 130,1, 128,6, 128,3, 128,2, 128,1, 120,8, 98,7, 75,3, 75,1, 65,8, 33,3, 7,9, 7,2, 6,4.
Пример XXIII - Получение первого диастереомера 5-N3-20-OH-камптотецина
Диастереомер 1 5-N3-20-OTES-камптотецина (0,070 г, 0,139 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (6 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, затем добавляют туда по каплям Et3N∙3HF (0,170 мл, 1016 ммоль). Реакционную смесь подвергают реакции в течение 26 часов при комнатной температуре, контролируя при помощи ТСХ исчезновение реагента (гексан/AcOEt = 1/1). Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают флеш-хроматографией (SiO2, гексан/AcOEt = 1/1) с получением таким образом искомого продукта (0,053 г, 0,136 ммоль, 98%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,44 (с, 1H, Ar, H-7), 8,24 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,93 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,85 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,67 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,63 (с, 1H, H-14), 6,97 (с, 1H, H-5), 5,70 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 5,29 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 3,99 (уш. с, 1H, OH), 2,00-1,84 (м, 2H, H-19), 1,04 (т, 3Н, J=7,6 Гц, Me). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 173,6, 158,3, 150,8, 150,7, 149,8, 144,4, 133,1, 131,5, 129,9, 128,6, 128,3, 128,3, 128,1, 120,6, 98,6, 75,4, 72,7, 66,0, 31,5, 7,8.
Пример XXIV - Получение второго диастереомера 5-N3-камптотецина
Диастереомер 2 5-N3-20-OTES-камптотецина (0,055 г, 0,109 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (6 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, затем добавляют туда по каплям Et3N∙3HF (0,135 мл, 0,820 ммоль). Реакционную смесь подвергают реакции в течение 26 часов при комнатной температуре, контролируя исчезновение исходного реагента при помощи ТСХ (гексан/AcOEt = 1/1). Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают флеш-хроматографией (SiO2, гексан/AcOEt = 1/1) с получением таким образом искомого продукта (0,042 г, 0,107 ммоль, 98%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,45 (с, 1H, Ar, H-7), 8,23 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,95 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,85 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,68 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,60 (с, 1H, H-14), 7,00 (с, 1H, H-5), 5,74 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 5,28 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 3,86 (уш. с, 1H, OH), 1,98-1,82 (м, 2H, H-19), 1,04 (т, 3Н, J=7,6 Гц, Me). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 173,4, 158,4, 150,9, 150,7, 149,8, 144,5, 133,0, 131,5, 129,9, 128,6, 128,4, 128,3, 128,1, 120,6, 98,6, 75,3, 72,6, 66,1, 31,6, 7,8.
Пример XXV - Получение 5-NH2-камптотецина
Диастереомер 2 5-N3-20-OH-камптотецина (0,050 г, 0,129 ммоль) растворяют в смеси безводного ТГФ (1,5 мл) и безводного MeOH (6 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, затем добавляют Pd/C (14 мг ~10%) и проводят два цикла в вакууме/H2 (балонное давление H2). Реакционную смесь подвергают реакции в течение 3 часов при комнатной температуре, контролируя при помощи ТСХ (гексан/AcOEt = 1/3) исчезновение реагента, затем фильтруют через целит и промывают с помощью CH2Cl2 (2×15 мл). Растворитель выпаривают в вакууме. 1H ЯМР спектроскопия реакционного материала показала наличие искомого продукта в виде смеси 1:1 двух эпимеров по положению C5. Флеш-хроматография (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 35/1, затем 25/1) позволяет разделить смесь двух диастереомеров (0,046 г, 0,126 ммоль, 98%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,48 (с, 1H, Ar, H-7), 8,22-8,17 (м, 1H, Ar), 7,95-7,90 (м, 1H, Ar), 7,85-7,78 (м, 1H, Ar), 7,68-7,60 (м, 1H, Ar), 7,58 (с, 0,5H, H-14), 7,54 (с, 0,5H, H-14) 6,50 (с, 0,5H, H-5), 6,47 (с, 0,5H, H-5), 5,74-5,64 (м, 1H, H-17), 5,28-5,22 (м, 1H, H-17), 4,00-2,40 (уш. с, 3Н, OH+NH2), 1,98-1,82 (м, 2H, H-19), 1,07-1,01 (м, 3Н, Me). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 173,8 (2 C), 158,5 (2 C), 151,2 (2 C), 150,4 (2 C), 149,7 (2 C), 144,5 (2 C), 132,7 (2 C), 131,0 (2 C), 129,8 (2 C), 128,5 (2 C), 128,3 (2 C), 128,0 (2 C), 127,8 (2 C), 120,2 (2 C), 113,8 (2 C), 97,7 (2 C), 72,7 (2 C), 66,3, 66,0, 31,5 (2 C), 7,8, 7,8.
Пример XXVI - 5-ди-т-бутоксикарбонилгидразино-20-OTES-камптотецин
Камптотецин 20-OTES (0,100 г, 0,216 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (6 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, затем охлаждают до температуры -78°C и добавляют туда по каплям 1,0 M раствор LiHMDS в ТГФ (0,281 мл, 0,281 ммоль). Через 20 минут добавляют ди-трет-бутилазодикарбоксилат (DTBAC) (0,075 г, 0,324 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл). После 4 часов при -78°C контролируют исчезновение реагента при помощи ТСХ (гексан/AcOEt = 3/1). Наблюдают образование двух диастереомеров. Реакцию прерывают добавлением насыщенного NH4Cl. Водную фазу экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3×15 мл) и органические фазы объединяют, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флеш-хроматографией (SiO2, гексан/AcOEt = 3/1) с получением таким образом смеси двух изомеров (0,145 г, 0,210 ммоль, 97%). Два изомера разделяют последующей хроматографией. В порядке элюирования:
Первый диастереомер: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,80 (уш. с, 1H, Ar), 8,23 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 8,01 (уш. д, 1H, Ar), 7,90-7,71 (м, 2H, Ar), 7,70-7,45 (м, 2H, Ar+H-14), 6,52 (уш. с, 1H, H-5), 5,61 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 5,23 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 2,03-1,81 (м, 2H, H-19), 1,79-1,08 (уш. с, 18H), 1,06-0,92 (м, 12Н), 0,80-0,70 (м, 6Н). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 171,7, 157,8, 155,5, 155,5, 152,0, 152,0, 151,2, 149,4, 145,0, 132,1, 130,6, 130,0, 128,7, 128,4, 127,9, 119,9, 98,2, 82,7, 81,5, 79,7, 75,2, 65,7, 33,2, 28,3, 27,6, 7,7, 7,2, 6,4.
Второй диастереомер: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,79 (уш. с, 1H, Ar), 8,23 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 8,01 (уш. д, 1H, Ar), 7,85-7,76 (м, 2H, Ar), 7,65 (уш. т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,52 (с, 1H, H-14), 6,54 (уш. с, 1H, H-5), 5,61 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 5,22 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 2,03-1,82 (м, 2H, H-19), 1,76-1,08 (уш. с, 18H), 1,04-0,92 (м, 12Н), 0,80-0,70 (м, 6Н). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 171,5, 157,9, 155,5, 155,5, 152,3, 152,0, 151,2, 149,4, 145,1, 132,1, 130,6, 130,0, 128,7, 128,4, 127,9, 119,9, 98,2, 82,9, 81,5, 79,6, 75,2, 65,8, 33,3, 28,3, 27,4, 7,8, 7,2, 6,4.
Пример XXVII - Получение первого диастереомера 5-ди-т-бутоксикарбонилгидразино-20-OH-камптотецина
Первый диастереомер 5-ди-т-бутоксикарбонилгидразино-20-OTES-камптотецина (0,050 г, 0,072 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (4 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, затем добавляют туда по каплям Et3N∙3HF (0,088 мл, 0,542 ммоль). Реакционную смесь подвергают реакции в течение 35 часов при комнатной температуре, контролируя при помощи ТСХ исчезновение реагента (гексан/AcOEt = 3/2). Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают флеш-хроматографией (SiO2, гексан/AcOEt = 3/2), с получением таким образом искомого соединения (0,041 г, 0,071 ммоль, 98%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Затем продукт очищают путем кристаллизации из CH2Cl2/пентан = 1/50.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,77 (уш. с, 1H, Ar), 8,16 (уш. д, 1H, J=8,0 Гц, Ar), 7,97 (уш. с, 1H, Ar), 7,86-7,50 (м, 4 H, Ar), 6,51 (уш. с, 1H, H-5), 5,66 (д, 1H, J =16,4 Гц, H-17), 5,24 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17), 3,86 (уш. с, 1H, OH), 2,00-1,80 (м, 2H, H-19), 1,79-1,13 (уш. с, 18 H), 1,03 (т, 3Н, J=7,6 Гц, Me). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 173,7, 157,9, 155,5, 155,5, 152,1, 151,3, 150,7, 149,6, 145,7, 132,3, 130,7, 129,9, 128,7, 127,9, 127,6, 120,0, 97,9, 82,8, 81,6, 79,7, 72,7, 66,1, 31,8, 28,3, 27,7, 7,7.
Пример XXVIII - получение второго диастереомера 5-ди-т-бутоксикарбонилгидразино-20-OH-камптотецина
Второй диастереомер 5-ди-т-бутоксикарбонилгидразино-20-OTES-камптотецина (0,050 г, 0,072 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (45 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, затем добавляют туда по каплям Et3N∙3HF (0,088 мл, 0,542 ммоль). Реакционную смесь подвергают реакции в течение 35 часов при комнатной температуре, контролируя при помощи ТСХ исчезновение реагента (гексан/AcOEt = 3/2). Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают флеш-хроматографией (SiO2, гексан/AcOEt = 3/2) c получением таким образом искомого соединения (0,040 г, 0,069 ммоль, 96%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Затем продукт очищают путем кристаллизации из CH2Cl2/пентан = 1/50.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,79 (уш. с, 1H, Ar), 8,22 (уш. д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,99 (уш. с, 1H, Ar), 7,88-7,50 (м, 4H, Ar), 6,53 (уш. с, 1H, H-5), 5,65 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17), 5,26 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17), 3,80 (уш. с, 1H, OH), 2,00-1,80 (м, 2H, H-19), 1,79-1,13 (уш. с, 18H), 1,03 (т, 3Н, J=7,2 Гц, Me). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 173,6, 157,9, 155,4, 155,4, 152,1, 151,3, 150,8, 149,5, 145,6, 132,3, 130,8, 129,8, 128,7, 127,9, 127,8, 119,8, 98,0, 83,0, 81,5, 79,7, 72,7, 66,3, 31,8, 28,3, 27,7, 7,8.
Пример XXIX - Получение 5-дибензилоксикарбонилгидразино-20-OTES-камптотецина
Камптотецин 20-OTES (0,100 г, 0,216 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (6 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, затем охлаждают до температуры -78°C и добавляют туда по каплям 1,0 M раствор LiHMDS в ТГФ (0,281 мл, 0,281 ммоль). Через 20 минут добавляют дибензилазодикарбоксилат (0,097 г, 0,324 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл). После 3 часов при -78°C температуре позволяют подняться до 25°C и контролируют исчезновение реагента при помощи ТСХ (гексан/AcOEt = 3/1). Наблюдают образование двух диастереомеров. После 90 минут при комнатной температуре реакцию прерывают добавлением насыщенного NH4Cl. Водную фазу экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3×15 мл) и органические фазы объединяют, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флеш-хроматографией (SiO2, гексан/AcOEt = 4/1, затем 7/2) с получением таким образом светло-желтого твердого вещества (0,161 г, 0,212 ммоль, 98%). Два изомера разделяют последующей хроматографией. В порядке элюирования:
Первый диастереомер: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,70 (уш. с, 1H, Ar), 8,39 (уш. с. 1H, Ar), 8,22 (уш. д, 1H, J=7,6 Гц, Ar), 7,95 (уш. д, 1H, J=7,6 Гц, Ar), 7,83 (уш. т, 1H, J=7,6 Гц, Ar), 7,65 (уш. т, 1H, J=7,6 Гц, Ar), 7,64-7,00 (м, 11H, Ar+H-14), 6,49 (уш. с, 1H, H-5), 5,57 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17), 5,47-4,44 (м, 5H), 1,98-1,82 (м, 2H, H-19), 1,02-0,89 (м, 12Н), 0,80-0,70 (м, 6Н). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 171,6, 158,0, 156,3, 156,3, 153,0, 152,2, 151,0, 149,6, 144,8, 135,3, 132,1, 130,6, 130,0, 128,6-127,8 (11 C), 119,9, 98,4, 79,5, 75,2, 68,4, 67,9, 65,6, 33,0, 7,9, 7,2, 6,4.
Второй диастереомер: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,85 (уш. с, 1H, Ar), 8,58 (уш. с. 1H, Ar), 8,20 (уш. с, 1H, Ar), 7,93 (уш. с, Ar), 7,81 (уш. т, 1H, J=7,6 Гц, Ar), 7,63 (уш. т, 1H, J=7,6 Гц, Ar), 7,56-6,90 (м, 11H, Ar + H-14), 6,52 (уш. с, 1H, H-5), 5,55 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 5,44-4,71 (м, 5H), 1,98-1,80 (м, 2H, H-19), 1,05-0,90 (м, 12Н), 0,81-0,70 (м, 6Н). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 171,5, 157,9, 156,4, 156,4, 152,9, 152,4, 150,9, 149,4, 144,8, 135,3, 132,1, 130,6, 129,9, 128,6-127,8 (11 C), 119,9, 98,5, 79,3, 75,2, 68,4, 67,8, 65,6, 32,9, 7,8, 7,2, 6,4.
Пример XXX - Получение первого диастереомера 5-дибензилоксикарбонилгидразино-20-OH-камптотецина
Первый диастереомер 5-дибензилоксикарбонилгидразино-20-OTES-камптотецина (0,140 г, 0,184 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (6 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, затем добавляют туда по каплям Et3N∙3HF (0,225 мл, 1380 ммоль). Реакционную смесь подвергают реакции в течение 52 часов при комнатной температуре, контролируя при помощи ТСХ исчезновение реагента (гексан/AcOEt = 1/3). Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают флеш-хроматографией (SiO2, гексан/AcOEt = 1/1, затем 2/3) с получением таким образом (0,113 г, 0,175 ммоль, 95%) в виде светло-желтого твердого вещества. Затем продукт очищают кристаллизацией из CH2Cl2/пентан = 1/50.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,67 (уш. с, 1H, Ar), 8,39 (уш. с. 1H, Ar), 8,12 (уш. д, 1H, J=7,6 Гц, Ar), 7,95 (уш. с, 1H, Ar), 7,74 (уш. т, 1H, J=7,6 Гц, Ar), 7,65-6,66 (м, 12H, Ar+H-14), 6,48 (уш. с, 1H, H-5), 5,55 (д, 1H, J=16,0 Гц, H-17), 5,42-4,44 (м, 5H), 3,86 (уш. с, 1H, OH), 1,92-1,72 (м, 2H, H-19), 0,95 (т, 3Н, J=7,6 Гц, Me). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 173,5, 158,0, 156,2, 156,0, 153,0, 150,9, 150,9, 149,5, 145,3, 135,4, 132,2, 130,7, 129,8, 128,7-127,8 (11 C), 119,9, 98,2, 79,6, 72,7, 68,5, 68,0, 65,9, 31,6, 7,8.
Пример XXXI - Получение второго диастереомера 5-дибензилоксикарбонилгидразино-20-OH-камптотецина
Второй диастереомер 5-дибензилоксикарбонилгидразино-20-OTES-камптотецина (0,140 г, 0,184 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (6 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, затем добавляют туда по каплям Et3N∙3HF (0,150 мл, 0,921 ммоль). Реакционную смесь подвергают реакции в течение 55 часов при комнатной температуре, контролируя при помощи ТСХ исчезновение реагента (гексан/AcOEt = 3/2). Растворитель выпаривают в вакууме, и остаток очищают флеш-хроматографией (SiО2, гексан/AcOEt = 1/1), получая таким образом искомое соединение (0,113 г, 0,175 ммоль, 95%) в виде светло-желтого твердого вещества. Затем продукт очищают путем кристаллизации из CH2Cl2/пентан = 1/50.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,71 (уш. с, 1H, Ar), 8,34 (уш. с. 1H, Ar), 8,18 (уш. с, 1H, Ar), 7,94 (уш. с, 1H, Ar), 7,79 (уш. т, 1H, J=7,6 Гц, Ar), 7,70-6,70 (м, 12H, Ar+H-14), 6,52 (уш. с, 1H, H-5), 5,53 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17), 5,44-4,48 (м, 5H), 3,87 (уш. с, 1H, OH), 1,90-1,70 (м, 2H, H-19), 0,99 (т, 3Н, J=7,6 Гц, Me). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 173,4, 158,0, 156,3, 156,1, 153,0, 151,0, 150,9, 149,6, 145,3, 135,5, 132,3, 130,8, 129,8, 128,7, 127,8 (11 C), 119,8, 98,4, 79,5, 72,7, 68,5, 67,8, 66,0, 31,6, 7,7.
Пример XXXII - Получение 20-OTES-гиматекана
Гиматекан (0,040 г, 0,089 ммоль) растворяют в безводном диметилформамиде (4 мл) в инертной атмосфере и добавляют имидазол (0,030 г, 0,445 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 минут, затем добавляют туда по каплям триэтилсилилхлорид (TES-Cl) (0,060 мл, 0,358 ммоль), после чего добавляют 4- диметиламинопиридин (DMAP) (0,011 г, 0,089 ммоль). Через 75 часов реакционную смесь выпаривают в вакууме, контролируя при помощи ТСХ (гексан/AcOEt = 1/1) полное исчезновение реагента. Затем твердое вещество повторно растворяют в CH2Cl2 и H2O и насыщенном NH4Cl, водную фазу экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3×10 мл). Остаток очищают флеш-хроматографией (SiO2, гексан/AcOEt = 1/1) с получением таким образом искомого продукта (0,048 г, 0,085 ммоль, 95%) в виде желтого твердого вещества (смесь E/Z=70130).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,02 (с, 1H, CH=N E) 8,29 (д, 1H, J=8,42 Гц, Ar, H-12E + H-12Z), 8,23 (д, 1H, J=7,6 Гц, H-9E), 8,00 (с, 1H, CH=N Z), 7,99 (д, 1H, J=7,6 Гц, H-9Z), 7,83 (т, 1H, J=7,4 Гц, H-11E + H-11Z), 7,68 (т, 1H, J=7,4 Гц, H-10E + H-10Z), 7,57 (с, 1H, H-14E + H-14Z, 5,67 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17E + H-17Z), 5,43 (с, 2H, H-5E), 5,26 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17E), 5,25 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17Z), 5,20 (с, 2H, H-5Z), 2,00-1,84 (м, 2H, H-19E + H-19Z), 1,50 (с, 9Н, otBuE), 1,35 (S, 9Н, OtBUZ), 1,02-0,94 (м, 12H, E+Z), 0,80-0,70 (м, 6H, E+Z). 13ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 171,9 (E+Z, C-21), 157,5 (E+Z, C-16a), 152,5 (E), 152,3 (Z), 151,3 (E+Z), 149,7 (E), 149,0 (Z), 145,7 (E+Z), 142,2 (CH=N E), 139,4 (CH=N Z), 132,9 (E), 132,1 (Z), 130,9 (E, CH, Ar), 130,6 (Z, CH, Ar), 130,3 (Z, CH; Ar), 130,1 (E, CH, Ar), 128,1 (E+Z, CH, Ar), 125,6 (Z), 125,4 (E), 124,7 (Z, CH, Ar), 122,8 (E, CH, Ar), 119,1 (Z), 118,9 (E), 98,3 (Z, C-14), 98,1 (E, C-14), 81,4 (E, OC(CH3)3), 81,2 (Z, OC(CH3)3), 75,3 (E+ Z, C-20), 66,0 (E+ Z, C-17), 52,7 (E, C-5), 51,2 (Z, C-5), 33,3 (E, C-19), 33,2 (Z, C-19), 27,6 (OC(CH3)3 E), 27,5 (OC(CH3)3 Z), 7,9 (E+Z C-18), 7,2 (E+Z), 6,4 (E+Z).
Пример XXXIII - Получение 20-OTES-тиогиматекана
Гиматекан 20-OTES (0,080 г, 0,143 ммоль) растворяют в безводном ксилоле (6 мл) при перемешивании и инертной атмосфере. Затем добавляют реагент Лаусона (LR) (0,087 г, 0,214 ммоль) и нагревают реакцию до 90°C. Реакционную смесь подвергают реакции в течение 18 часов при 90°C, контролируя при помощи ТСХ (гексан/AcOEt = 3/1) исчезновение реагента. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают флеш-хроматографией (SiO2, гексан/AcOEt = 4/1) с получением таким образом искомого продукта (0,060 г, 0,102 ммоль, 71%) в виде ярко-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,06 (с, 1H, CH=M E) 8,33 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar, H-12E), 8,27 (д, 1H, J=7,6 Гц, H-9E), 8,02 (с, 1H, H-14E), 7,87 (т, 1H, J=7,4 Гц, H-11E), 7,73 (т, 1H, J=7,4 Гц, H-10E), 7,57 (с, 1H, H-14E + H-14Z), 6,18 (д, 1H, J=17,2 Гц, H-17E), 5,73 (с, 2H, H-5E), 5,35 (д, 1H, J=17,2 Гц, H-17E), 1,93 (кв, 2H, J=7,2 Гц, H-19E), 1,55 (с, 9Н, OtBUE), 1,06-0,92 (м, 12H, E), 0,82-0,72 (м, 6H, E). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 172,4, 171,5, 151,8, 149,8, 148,0, 146,9, 141,9, 132,3, 131,0, 130,7, 130,3, 128,4, 125,6, 125,1, 122,9, 104,3, 81,8, 75,0, 68,9, 59,2, 33,6, 27,6, 7,8, 7,2, 6,5.
Пример XXXIV - получение тиогиматекана
Тиогиматекан 20-OTES (0,060 г, 0,104 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (8 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, затем добавляют туда по каплям Et3N∙3HF (0,127 мл, 0,780 ммоль). Реакционную смесь подвергают реакции в течение 18 часов при комнатной температуре, контролируя при помощи ТСХ (CH2CL2/MeOH = 25/1) исчезновение реагента. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают флеш-хроматографией (SiO2, гексан/AcOEt = 211) с получением таким образом искомого продукта (0,048 г, 0,102 ммоль, 95%) в виде ярко-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,02 (с, 1H, CH=ME) 8,28 (д, 1H, J=8,42 Гц, Ar, H-12E + H-12Z), 8,23 (д, 1H, J=7,6 Гц, H-9E), 8,09 (уш. с, 1H, H-14E + H-14Z), 8,08 (с, 1H, CH=NZ), 8,04 (д, 1H, J=7,6 Гц, H-9Z), 7,85 (т, 1H, J=7,4 Гц, H-11E + H-11Z), 7,70 (т, 1H, J=7,4 Гц, H-10E + H-10Z), 6,26 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17E), 6,24 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17Z), 5,67 (с, 2H, H-5E), 5,51 (с, 2H, H-5Z), 5,37 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17E+ H-17Z), 3,87 (уш. с, 1H, OH), 1,89 (кв, 2H, H-19E + H-19Z), 1,55 (с, 9H, OtBuZ), 1,42 (с, 9H, OtBuZ), 1,03 (т, 3Н, J=7,2 Гц, H-18 Z), 1,02 (т, 3Н, J=7,2 Гц, H-18 E). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 173,5, 172,5, 151,7, 149,7, 148,4, 145,2, 141,9 (CH=NE), 139,0 (CH=NZ), 132,3, 130,8, 130,6, 130,5, 128,5, 125,5, 125,0, 122,9, 104,0, 81,8, 72,3, 69,3, 59,2, 32,1, 27,6, 7,7.
Пример XXXV - Анализ ингибирования роста клеток
H460 клетки из человеческой крупноклеточной опухоли легкого культивировали в среде RPMI-1640, содержащей 10% эмбриональной телячьей сыворотки. Чувствительность клеток определяли при помощи анализа ингибирования роста клеток после 1 или 72 часов воздействия препарата. Клетки в логарифмической фазе роста собрали и засевали в двух параллелях в 6-луночном планшете. Через двадцать четыре часа после посева клетки подвергали воздействию препаратов и подсчитывали с помощью счетчика Культера через 72 часа после воздействия препаратов для определения IC50. IC50 определяют как концентрацию, ингибирующую рост клеток на 50% по сравнению с ростом в необработанном контроле.
Пример XXXVI - Анализ топоизомераза-I-зависимого разрыва ДНК
Разрывы ДНК определяли при помощи очищенного геля 751-bp BamHI-EcoRI ДНК SV40 (Beretta GL, Binaschi M, Zagni AND, Capuani L, Capranico G. Tethering a type IB topoisomerase to a DNA site by enzyme fusion to a heterologous site-selective DNA-binding protein domain. Cancer Res 1999; 59:3689-97). Фрагменты ДНК помечали только по 3'. Реакцию разрыва ДНК (20000 имп./мин/образец) проводили в 20 мл смеси 10 мМ Трис-HCl (pH 7,6), 150 мМ KCl, 5 мМ MgCb, 15 мкг/мл БСА, 0,1 мМ тиотреитола и человеческого рекомбинантного фермента (top1 полной длины) в течение 30 минут при 37°C. Реакцию блокировали при помощи 0,5% ДСН и 0,3 мг/мл протеиназы K в течение 45 минут при 42°C. Стойкость повреждения ДНК определяли в различные моменты, добавляя 0,6 M NaCl, после 30 минут инкубации с 10 мкМ препарата. После осаждения ДНК ресуспендировали в денатурирующем буфере (80% формамид, 10 мМ NaOH, 0,01 M ЭДТА и 1 мг/мл красителя) перед посевом в денатурирующем геле (7% полиакриламид в TBE буфере). Все показатели разрыва ДНК измеряли с помощью Phospholmager model 425 (Molecular Dynamics) (Dallavalle S, Ferrari A, Biasotti B, et al., Novel 7-oxyiminomethyl camptothecin derivatives with potent in vitro and in vivo antitumor activity. J Med Chem 2001; 44:3264-74).
Стойкость повреждения ДНК (%)
Соединение Время (мин)
  0 1 5 10
Топотекан 100 65 20 10
Камптотецин 100 58 23 20
SN-38 100 60 33 28
IDN 6070 100 33 10 10
IDN 6181 100 88 50 22
IDN 6156 100 100 80 60
IDN 6092 100 35 18 15

Claims (10)

1. Соединения общей формулы I:
Figure 00000014

где R представляет собой водород, -N3;
R1 представляет собой водород, этил, группу -CH=N-O-C(CH3)3;
R2 представляет собой водород, -СН2N(СН3)2;
R3 представляет собой водород, гидроксилгруппу
Figure 00000015

их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, диастереомеры и соответствующие смеси.
2. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
а) тиокамптотецина;
c) тиоSN38;
d) тиотопотекана;
e) тиоиринотекана;
f) тиогиматекана.
3. Способ получения соединений формулы (I), включающий стадии, показанные на схеме I, где:
a) защита гидроксигрупп предшественника;
b) превращение пиридонового кольца в тиопиридоновое кольцо;
c) удаление защитных групп;
Figure 00000016

где R, R1, R2 имеют значения указанные в п.1, R3 представляет собой водород или гидроксил, необязательно защищенный группой -Si(СН3)2С(СН3)3 и PG представляет собой ОН-защитную группу, которая представляет собой -Si(CH3)3.
4. Способ получения соединений формулы (I), включающий стадии, показанные на схеме II, где:
a) защита гидроксигрупп предшественника;
b) модификация в 5 положении посредством образования карбаниона и реакции с электрофильным реагентом;
c) трансформация карбонила 16а в тиокарбонил;
d) снятие защиты с гидроксигрупп;
в котором стадии b) и c) могут проводиться в обратном порядке:
Схема II
Figure 00000017

где R, R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п.3.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая соединение формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и эксципиентами.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая соединение по п.2 вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и эксципиентами.
7. Фармацевтическая композиция по пп.5 и 6 в форме, подходящей для орального или парентерального введения.
8. Применение соединения по пп.1 и 2 или композиции по пп.5-7 для получения лекарственного препарата для лечения опухолей.
9. Применение по п.8, где указанный препарат применяют для лечения солидных опухолей и лейкемий.
10. Применение по п.9, где солидные опухоли и лейкемии выбирают из опухолей легкого, яичников, молочной железы, желудка, печени, предстательной железы, сарком мягких тканей, пищевода, поджелудочной железы, головы и шеи, глиобластомы, хронических и острых миелоцитарных лейкемий.
RU2009102243/04A 2006-07-26 2007-07-13 Производные камптотецина с противоопухолевой активностью RU2450008C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001473A ITMI20061473A1 (it) 2006-07-26 2006-07-26 Derivati della camptotecina ad attivita antitumorale
ITMI2006A001473 2006-07-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009102243A RU2009102243A (ru) 2010-07-27
RU2450008C2 true RU2450008C2 (ru) 2012-05-10

Family

ID=38668829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009102243/04A RU2450008C2 (ru) 2006-07-26 2007-07-13 Производные камптотецина с противоопухолевой активностью

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8217053B2 (ru)
EP (1) EP2044079B1 (ru)
JP (1) JP5313894B2 (ru)
KR (1) KR101412157B1 (ru)
CN (1) CN101495486B (ru)
AU (1) AU2007278500B2 (ru)
BR (1) BRPI0714553B8 (ru)
CA (1) CA2658900C (ru)
DK (1) DK2044079T3 (ru)
ES (1) ES2561356T3 (ru)
HU (1) HUE027890T2 (ru)
IL (1) IL196653A (ru)
IT (1) ITMI20061473A1 (ru)
MX (1) MX2009000827A (ru)
NO (1) NO341812B1 (ru)
PL (1) PL2044079T3 (ru)
PT (1) PT2044079E (ru)
RU (1) RU2450008C2 (ru)
SI (1) SI2044079T1 (ru)
WO (1) WO2008011994A1 (ru)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150297748A1 (en) 2012-10-11 2015-10-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate
US9872924B2 (en) 2012-10-19 2018-01-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate produced by binding through linker having hydrophilic structure
US10906974B2 (en) 2017-01-17 2021-02-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-GPR20 antibody and anti-GPR20 antibody-drug conjugate
US11077202B2 (en) 2017-05-15 2021-08-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-CDH6 antibody and anti-CDH6 antibody-drug conjugate
US11173213B2 (en) 2015-06-29 2021-11-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for selectively manufacturing antibody-drug conjugate
US11273155B2 (en) 2016-12-12 2022-03-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and immune checkpoint inhibitor
US11318212B2 (en) 2017-08-31 2022-05-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing antibody-drug conjugate
RU2776489C2 (ru) * 2012-10-11 2022-07-21 Дайити Санкио Компани, Лимитед Конъюгат антитело-лекарственное средство
US11872289B2 (en) 2018-05-18 2024-01-16 Daiichi Sankyo Co., Ltd. Anti-MUC1 antibody-drug conjugate
US11945882B2 (en) 2017-08-31 2024-04-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing antibody-drug conjugate
US12220604B2 (en) 2018-07-31 2025-02-11 Daiichi Sankyo Company, Limited Treatment of metastatic brain tumor by administration of an antibody-drug conjugate
US12358999B2 (en) 2018-07-27 2025-07-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Protein recognizing drug moiety of antibody-drug conjugate

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101586030B1 (ko) * 2014-01-22 2016-01-15 주식회사 엘지생활건강 캄프토테신을 유효성분으로 포함하는 체모 성장 억제용 조성물
KR102510128B1 (ko) 2014-01-31 2023-03-14 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항-her2 항체-약물 접합체
US10568873B1 (en) * 2019-02-14 2020-02-25 United Arab Emirates University Safranal-sorafenib combination therapy for liver cancer
CN112225745B (zh) * 2020-11-16 2021-10-12 烟台大学 一种具有抗肿瘤活性的异片螺素类化合物、制备方法及用途
CN114805377A (zh) * 2021-01-29 2022-07-29 明慧医药（杭州）有限公司 适用于抗体-药物偶联物的毒素分子
CN117510515A (zh) * 2022-07-28 2024-02-06 明慧医药（杭州）有限公司 适用于抗体-药物偶联物的毒素分子
WO2024230752A1 (zh) * 2023-05-08 2024-11-14 甘李药业股份有限公司 喜树碱衍生物、接头、配体-药物偶联物及其医药用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5972955A (en) * 1995-06-06 1999-10-26 Dr. Reddy's Research Foundation Water soluble C-ring analogues of 20(S)-camptothecin
RU2190613C2 (ru) * 1996-12-20 2002-10-10 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) Аналоги камптотецина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
RU2004109163A (ru) * 2001-09-25 2005-10-10 Д-р Редди`с Лабораторис Лтд. (IN) Фармацевтически приемлемые соли 20(s)-камптотецинов

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4391909A (en) * 1979-03-28 1983-07-05 Damon Corporation Microcapsules containing viable tissue cells
US6881555B2 (en) * 1999-03-19 2005-04-19 Aventis Pharmaceuticals Inc. AKT nucleic acids, polypeptides, and uses thereof
US20060084167A1 (en) * 2004-10-16 2006-04-20 Cohenford Menashi A Formation of Hybrid Cells by Fusion of Lineage Committed Cells with Stem Cells

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5972955A (en) * 1995-06-06 1999-10-26 Dr. Reddy's Research Foundation Water soluble C-ring analogues of 20(S)-camptothecin
RU2190613C2 (ru) * 1996-12-20 2002-10-10 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) Аналоги камптотецина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
RU2004109163A (ru) * 2001-09-25 2005-10-10 Д-р Редди`с Лабораторис Лтд. (IN) Фармацевтически приемлемые соли 20(s)-камптотецинов

Cited By (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150297748A1 (en) 2012-10-11 2015-10-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate
US9808537B2 (en) 2012-10-11 2017-11-07 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate
RU2664465C2 (ru) * 2012-10-11 2018-08-17 Дайити Санкио Компани, Лимитед Конъюгат антитело-лекарственное средство
US10195288B2 (en) 2012-10-11 2019-02-05 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate
US11633493B2 (en) 2012-10-11 2023-04-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate
US10973924B2 (en) 2012-10-11 2021-04-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate
US12186310B2 (en) 2012-10-11 2025-01-07 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate
RU2776489C2 (ru) * 2012-10-11 2022-07-21 Дайити Санкио Компани, Лимитед Конъюгат антитело-лекарственное средство
US9872924B2 (en) 2012-10-19 2018-01-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate produced by binding through linker having hydrophilic structure
US10729782B2 (en) 2012-10-19 2020-08-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate produced by binding through linker having hydrophilic structure
US11173213B2 (en) 2015-06-29 2021-11-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for selectively manufacturing antibody-drug conjugate
US12319736B2 (en) 2016-12-12 2025-06-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and immune checkpoint inhibitor
US11273155B2 (en) 2016-12-12 2022-03-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and immune checkpoint inhibitor
US10906974B2 (en) 2017-01-17 2021-02-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-GPR20 antibody and anti-GPR20 antibody-drug conjugate
US11434289B2 (en) 2017-01-17 2022-09-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-GPR20 antibody and anti-GPR20 antibody-drug conjugate
US11446386B2 (en) 2017-05-15 2022-09-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-CDH6 antibody and method of producing an anti-CDH6 antibody-drug conjugate
US12233155B2 (en) 2017-05-15 2025-02-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Polynucleotides encoding antibodies which bind the EC3 domain of cadherin-6 (CDH6) and possess internalization ability
US11077202B2 (en) 2017-05-15 2021-08-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-CDH6 antibody and anti-CDH6 antibody-drug conjugate
US11945882B2 (en) 2017-08-31 2024-04-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing antibody-drug conjugate
US11318212B2 (en) 2017-08-31 2022-05-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing antibody-drug conjugate
US11872289B2 (en) 2018-05-18 2024-01-16 Daiichi Sankyo Co., Ltd. Anti-MUC1 antibody-drug conjugate
US12291577B2 (en) 2018-05-18 2025-05-06 Daiichi Sankyo Co., Ltd. Anti-MUC1 antibody-drug conjugate
US12297289B2 (en) 2018-05-18 2025-05-13 Glycotope Gmbh Anti-MUC1 antibody
US12358999B2 (en) 2018-07-27 2025-07-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Protein recognizing drug moiety of antibody-drug conjugate
US12220604B2 (en) 2018-07-31 2025-02-11 Daiichi Sankyo Company, Limited Treatment of metastatic brain tumor by administration of an antibody-drug conjugate
RU2826119C1 (ru) * 2019-12-12 2024-09-04 Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд. Коньюгат антитела к клаудину и лекарственного средства и его фармацевтическое применение

Also Published As

Publication number Publication date
KR101412157B1 (ko) 2014-06-25
CA2658900A1 (en) 2008-01-31
EP2044079A1 (en) 2009-04-08
IL196653A (en) 2015-04-30
BRPI0714553A2 (pt) 2013-03-26
NO341812B1 (no) 2018-01-29
KR20090033456A (ko) 2009-04-03
JP2009544634A (ja) 2009-12-17
BRPI0714553B8 (pt) 2021-05-25
PT2044079E (pt) 2016-03-09
EP2044079B1 (en) 2015-12-09
JP5313894B2 (ja) 2013-10-09
CA2658900C (en) 2015-09-15
BRPI0714553B1 (pt) 2020-11-17
AU2007278500A1 (en) 2008-01-31
MX2009000827A (es) 2009-02-03
US20100120816A1 (en) 2010-05-13
NO20090251L (no) 2009-01-16
ES2561356T3 (es) 2016-02-25
AU2007278500A2 (en) 2010-09-09
HK1135691A1 (en) 2010-06-11
US8217053B2 (en) 2012-07-10
IL196653A0 (en) 2009-11-18
ITMI20061473A1 (it) 2008-01-27
HUE027890T2 (en) 2016-11-28
WO2008011994A1 (en) 2008-01-31
CN101495486B (zh) 2013-05-15
SI2044079T1 (sl) 2016-02-29
DK2044079T3 (en) 2016-02-29
RU2009102243A (ru) 2010-07-27
PL2044079T3 (pl) 2016-06-30
AU2007278500B2 (en) 2012-06-07
CN101495486A (zh) 2009-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2450008C2 (ru) Производные камптотецина с противоопухолевой активностью
US8193210B2 (en) Camptothecin derivatives with antitumor activity
JP5198447B2 (ja) 抗腫瘍活性を有するカンプトテシン誘導体
HK1135693B (en) Camptothecin derivatives with antitumor activity