[go: up one dir, main page]

RU2375053C2 - Новая водорастворимая форма коэнзима q10 в форме комплекса включения с бета-циклодекстрином, способ ее получения и ее применение - Google Patents

Новая водорастворимая форма коэнзима q10 в форме комплекса включения с бета-циклодекстрином, способ ее получения и ее применение Download PDF

Info

Publication number
RU2375053C2
RU2375053C2 RU2006140641/15A RU2006140641A RU2375053C2 RU 2375053 C2 RU2375053 C2 RU 2375053C2 RU 2006140641/15 A RU2006140641/15 A RU 2006140641/15A RU 2006140641 A RU2006140641 A RU 2006140641A RU 2375053 C2 RU2375053 C2 RU 2375053C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
coq10
coenzyme
cyclodextrin
cdq10
water
Prior art date
Application number
RU2006140641/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006140641A (ru
Inventor
Мирко ПРОШЕК (SI)
Мирко ПРОШЕК
Андрей ШМИДОВНИК (SI)
Андрей ШМИДОВНИК
Мая ФИР (SI)
Мая ФИР
Моника СТРАЖИШАР (SI)
Моника СТРАЖИШАР
ВОНДРА Аленка ГОЛЬЦ (SI)
ВОНДРА Аленка ГОЛЬЦ
Само АНДРЕНШЕК (SI)
Само АНДРЕНШЕК
Янко ЖМИТЕК (SI)
Янко ЖМИТЕК
Original Assignee
Кемийски Инштитут
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SI200400144A external-priority patent/SI21783A/sl
Priority claimed from SI200500127A external-priority patent/SI21992A/sl
Application filed by Кемийски Инштитут filed Critical Кемийски Инштитут
Publication of RU2006140641A publication Critical patent/RU2006140641A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2375053C2 publication Critical patent/RU2375053C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING OR TREATMENT THEREOF
    • A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
    • A23C9/12—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes
    • A23C9/13—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING OR TREATMENT THEREOF
    • A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
    • A23C9/12—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes
    • A23C9/13—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes using additives
    • A23C9/1307—Milk products or derivatives; Fruit or vegetable juices; Sugars, sugar alcohols, sweeteners; Oligosaccharides; Organic acids or salts thereof or acidifying agents; Flavours, dyes or pigments; Inert or aerosol gases; Carbonation methods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING OR TREATMENT THEREOF
    • A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
    • A23C9/152—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations containing additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23P—SHAPING OR WORKING OF FOODSTUFFS, NOT FULLY COVERED BY A SINGLE OTHER SUBCLASS
    • A23P10/00—Shaping or working of foodstuffs characterised by the products
    • A23P10/30—Encapsulation of particles, e.g. foodstuff additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/35—Ketones, e.g. benzophenone
    • A61K8/355—Quinones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/738—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/56—Compounds, absorbed onto or entrapped into a solid carrier, e.g. encapsulated perfumes, inclusion compounds, sustained release forms

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической, косметической и пищевой промышленностям и представляет собой способ получения водорастворимой формы коэнзима Q10, представляющей собой комплекс включения β-циклодекстрина с коэнзимом Q10, в котором молярное соотношение β-циклодекстрина и коэнзима Q10 составляет примерно 1:1, отличающийся тем, что β-циклодекстрин растворяют в воде при температуре от 30°С до температуры кипения, предпочтительно от 55°С до температуры кипения, затем коэнзим Q10 добавляют в твердом виде и продолжают перемешивание при температуре 60-70°С, а затем при комнатной температуре. Изобретение обеспечивает повышение растворимости в воде заявленной водорастворимой формы, улучшение биологической усвояемости и эффективности. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 7 табл, 5 ил.

Description

Настоящее изобретение относится к новой водорастворимой форме коэнзима Q10, к способу ее получения и ее применению. Коэнзим Q10 по изобретению находится в форме комплекса включения с β-циклодекстрином.
Изобретение относится к комплексу включения коэнзима Q10 с β-циклодекстрином. Изобретение относится также к способу получения такового комплекса и к применению последнего как в форме самостоятельного препарата, так и в качестве добавок в фармацевтических, косметических и пищевых продуктах.
Далее в тексте заявки будут использоваться следующие сокращения:
- для коэнзима Q10: CoQ10;
- для комплекса включения коэнзима Q10 с β-циклодекстрином: CDQ10.
Коэнзим Q10 (CoQ10) представляет собой липофильное, водонерастворимое вещество, которое необходимо для нормального функционирования организма человека, поскольку этот коэнзим вовлечен во множество метаболических процессов. Человеческий организм получает достаточные количества CoQ10 как путем синтеза, так и с пищей. Поступление экзогенного CoQ10 и других коэнзимов Q (CoQ) в человеческий организм также оказывает воздействие на синтез эндогенного CoQ10. Поступление достаточного количества экзогенного CoQ10 и других коэнзимов Q играет существенную роль, особенно в пожилом возрасте, когда синтез эндогенного CoQ10 становится недостаточным и потери необходимо восполнять специальной диетой или приемом различных препаратов. Часто различные способы приготовления пищи существенно снижают содержание CoQ10 в ней. Поэтому, пополнение потерь посредством приема препаратов приобретает первостепенную важность. Добавление CoQ, особенно CoQ10, в различные наиболее существенные компоненты питания также очень важно. Липофильность и нерастворимость CoQ, особенно CoQ10, в воде создает трудности в производстве подходящих композиций. По этой причине существует необходимость в получении водорастворимых форм убихинона с улучшенной биологической усвояемостью, которая позволила бы производить препараты с улучшенными биофармацевтическими и пищевыми свойствами CoQ10. Такая форма должна обеспечить также добавление CoQ10 в продукты питания и др.
Имеющиеся в продаже препараты содержат CoQ10 либо в форме масляной суспензии, например, в мягких желатиновых капсулах, либо в составе порошковых композиций с различными эксципиентами, например, в твердых капсулах.
Благодаря своим липофильным свойствам, CoQ10 частично растворим в составах на основе масел. Соответственно, из таких составов он лучше усваивается после приема пищи и его уровень в крови относительно высок. Однако некоторые авторы установили, что в этом случае CoQ10 быстро выводится из организма с мочой. Поэтому физиологические эффекты ниже, чем можно было бы ожидать.
С другой стороны, полагают, что CoQ10, растворенный в водной среде, быстро усваивается клетками, например мышечными. Следовательно, он гораздо медленнее выводится из организма и, соответственно, действует более длительное время. CoQ10 практически нерастворим в воде, поэтому его биологическая усвояемость низка. Для эффективного применения CoQ10 в качестве пищевой добавки или в виде отдельных препаратов необходима форма, обеспечивающая повышенную растворимость в воде, а также улучшенную биологическую усвояемость и эффективность. Исследования показали прямую связь между скоростью растворения и биологической усвояемостью CoQ10. Растворимость в воде особенно важна для местного применения, например в полости рта, на коже, внутримышечно и т.п.
По этой причине некоторые авторы делали попытки различными путями увеличить растворимость CoQ10 в воде, чтобы повысить его биологическую усвояемость и эффективность.
В «БиоТакенака Фарм.» (Япония) была разработана специальная методика для повышения растворимости CoQ10, известная как «Bio-Coenzyme Q10 purum». Методика основана на сочетании с ферментом и обеспечивает хорошую растворимость и существенно более высокую биологическую усвояемость. Препараты на этой основе предлагаются на рынке «Кампояки Ресеч СДН БХД»(Малайзия) в форме гелей, таблеток или капсул. Сочетание с ферментом делает эту методику относительно трудной, дорогой и требовательной к точному соблюдению параметров технологического процесса.
В статье A. Lutka, J. Pawlaczyk, Acta Poloniae Pharm. - Drug Res.1995, 52, стр.379-386 описываются попытки увеличить растворимость CoQ10 в воде посредством включения в различные циклодекстрины. Из статьи J. Szejtli, J. Materials Chem. 1997, 7, стр.575-587 известно, что приготовление комплексов липофильных веществ с циклодекстринами повышает их растворимость в воде. Авторы пытались получить комплексы включения CoQ10 с α-циклодекстрином, β-циклодекстрином, метил-β-циклодекстрином (0,97 and 1,8), гидроксипропилциклодекстрином и γ-циклодекстрином. По всей видимости, им удалось получить комплекс CoQ10 с γ-циклодекстрином и, возможно, также с замещенным β-циклодекстрином. Не было получено комплексов с α-циклодекстрином. Также безуспешны были попытки получить комплексы с β-циклодекстрином, что было бы наиболее коммерчески выгодным в силу низкой себестоимости, своих свойств и изученности с точки зрения потенциальной опасности и побочных действий на человеческий организм. За исключением США, β-циклодекстрины per se используются длительное время в пищевой промышленности. Они используются в Японии без ограничений с 1983 года. Их применение разрешено также и в ряде европейских стран. Недавно Продовольственная и сельскохозяйственная организация ООН и Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) совместно рекомендовали 5 мг β-циклодекстрина на килограмм веса в качестве максимальной дневной дозы для человека (см. статью Z.H.Qi, C.T.Sikorski, Pharm. Technol. Europe 1002, 13 (11), стр.17-27). Несмотря на использование относительно сложного оборудования, авторам не удалось получить водорастворимую форму CoQ10 с недорогим и физиологически приемлемым β-циклодекстрином.
В JP 56109590 описан водорастворимый комплекс включения бета- или гамма-циклодекстрина с коэнзимом Q10, в котором молярное соотношение между циклодекстрином и коэнзимом Q10 составляет 1:1. Формирование комплекса способствует повышению светоустойчивости и устойчивости к окислению кислородом воздуха.
Однако, вплоть до настоящего времени проблема получения приемлемой растворимой формы коэнзимов Q, особенно CoQ10, не решена. Следующей проблемой является получение таковой формы простым и экономичным путем. Несмотря на многочисленные исследования в области использования CoQ10, его применение на нелипофильной основе в настоящее время неизвестно ни в качестве пищевой добавки, ни в качестве добавки к косметическим или фармацевтическим изделиям. Также неизвестны препараты CoQ10, пригодные для добавления к таким продуктам способом, обеспечивающим необходимую концентрацию CoQ10.
Целью настоящего изобретения являются водорастворимая форма Q10 в комплексе с β-циклодекстрином, способ ее получения и ее применение как в виде отдельных препаратов, так и в качестве добавок в фармацевтических, косметических и пищевых продуктах.
Согласно настоящему изобретению эта цель достигнута путем создания водорастворимого комплекса включения CoQ10 с β-циклодекстрином (CDQ10), разработки способа его получения и его применение, как это заявлено в независимых пунктах формулы.
На чертежах изображены:
Фигура 1: ИК спектры CDQ10 и физической смеси β-циклодекстрина и CoQ10;
Фигура 2: Кривая ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) β-циклодекстрина;
Фигура 3: Кривая ДСК CoQ10;
Фигура 4: Кривые ДСК физической смеси β-циклодекстрина и CoQ10, а также CDQ10;
Фигура 5: Порошковые дифрактограммы рентгеновских лучей для CDQ10, а также для физической смеси β-циклодекстрина и CoQ10.
Комплексы получали новым и неочевидным способом, подбирая, основываясь на характеристиках β-циклодекстрина и CoQ10, условия, которые делают возможным формирование комплекса включения CDQ10. Существенной чертой способа приготовления CDQ10 является растворение β-циклодекстрина в воде при повышенной температуре, а именно при температуре, превышающей комнатную, предпочтительно при температуре от 55°С до температуры кипения. Затем при интенсивном перемешивании добавляют CoQ10 в твердом виде или растворенным в минимальном объеме подходящего, смешиваемого с водой физиологически приемлемого растворителя, например, такого как этанол, ацетон и т.п. Комплекс включения формируется при включении молекулы CoQ10 или ее частей в одну или более молекулу β-циклодекстрина. Благодаря своей структуре и, в особенности, размеру молекулы, CoQ10 может включаться в от 1 до 10 или более молекул β-циклодекстрина.
В соответствии с этим, мы используем отношение CoQ10 к β-циклодекстрину для того, чтобы контролировать соотношение и степень комплексообразования CoQ10. Частичное улучшение растворимости CoQ10 и его биологической усвояемости было достигнуто даже в тех случаях, когда количество β-циклодекстрина по отношению к CoQ10 было ниже эквимолярного (например, в соотношении 1:10). Содержание связанного в комплекс CoQ10 и степень комплексообразования (отношение количества молекул β-циклодекстрина к числу молекул CoQ10 в комплексе включения) возрастают с увеличением отношения количества β-циклодекстрина к CoQ10, каковое отношение практически не имеет верхнего предела. По этой причине мы используем оптимальное соотношение между β-циклодекстрином и CoQ10, а именно до нескольких десятков, предпочтительно до тридцатикратного избытка β-циклодекстрина, когда мы хотим использовать комплекс совместно с другими веществами, склонными к образованию комплекса с β-циклодекстрином. Обычно мы используем соотношение от 1:10 до 10:1, предпочтительно от 1:5 до 5:1, более предпочтительно примерно 1:1, что дает оптимальные результаты с точки зрения свойств комплекса включения и стоимости синтеза. Предпочтительно CoQ10 добавлять в твердом виде и использовать 10-20% молярный избыток β-циклодекстрина к CoQ10. Интенсивное перемешивание продолжают до исчезновения CoQ10 и начала осаждения комплекса включения CDQ10. Реакционную смесь охлаждают и CDQ10 изолируют декантацией, фильтрованием или испарением воды. При желании CDQ10 высушивают. Его можно применять также и в виде раствора или влажного осадка комплекса, если дальнейший производственный процесс осуществляют в водной среде. По этой причине полученная смесь не содержит токсичных растворителей. Выход CDQ10 практически количественный. CoQ10 в форме полученного CDQ10 демонстрирует повышенную растворимость в водной среде. Она превышает растворимость, требуемую для дневной дозы CoQ10, вводимой взрослым в форме самостоятельных препаратов или в форме добавок к пищевым и другим продуктам.
Следовательно, настоящее изобретение относится также к препаратам, содержащим комплекс CDQ10, а также к его применению в качестве пищевой добавки или независимо для пищевых, профилактических, терапевтических, косметических или иных целей.
Улучшенные свойства CoQ10 в форме CDQ10 обеспечивают технически простое и экономически выгодное производство составов, не основанных на липидах. Они показывают подходящую степень растворения и растворимость в водных средах и, как следствие, лучшую усвояемость тканями и усиленное физиологическое действие. Это, в свою очередь, позволяет их широко применять для различных целей и разными способами введения, такими как оральный, трансбуккальный и местный. Препараты могут быть твердыми, полутвердыми или жидкими, например, в форме капсул, таблеток, порошков, сиропов, растворов, гелей, капель, кремов или в других составах и фармацевтических формах. Их используют для достижения различных системных и локальных эффектов, в частности, в профилактике и лечении кардиоваскулярных заболеваний, гиперхолестеролемии, диабета, рака и нарушений иммунной системы, мышечной дистрофии, заболеваний полости рта, особенно десен и т.п.
Водный раствор легко получается для полоскания десен и может быть дополнен ингредиентами, увеличивающими его приемлемость у пациентов. CDQ10 можно также добавлять в зубную пасту для оказания благоприятного воздействия на десны. То же относится к различным кремам и растворам для наружного применения.
Настоящее изобретение относится также к применению комплекса CDQ10 в качестве ингредиента пищевых продуктов, добавленного в изолированной или неизолированной форме к пище или пищевым продуктам, таким как молоко, йогурты, творог, сыр, масло и другие молочные продукты, мармелады, джемы, фруктовые и овощные соки и нектары, различные напитки, компоты, муку, зерновые продукты, продукты из шоколада, чай, продукты из меда, мясные продукты и т.п. Комплексы включения по изобретению, особенно, такой как CDQ10, может быть включен в указанные продукты во время одной из стадий процесса производства продуктов. В случае жидких, полутвердых и полужидких продуктов - также и после окончания процесса производства. Возможность добавлять, например, CDQ10 в конце процесса имеет дополнительное преимущество, так как обеспечивает простую организацию, в результате которой имеет место выбор продукции: продукт с добавлением CDQ10, базовый продукт без добавления CDQ10 или оба вида продуктов одновременно. Подобным образом CDQ10 можно добавлять к пищевым или иным продуктам в момент применения или непосредственно перед этим посредством включения комплекса в указанные продукты в виде готовых к использованию составов, например, в форме растворов, сиропов, капель, порошков, капсул и т.п.
В соответствии с этим, достаточное количество CDQ10 можно добавлять в молоко или йогурт, чтобы обеспечить прием дневной дозы для взрослого или даже нескольких дневных доз CoQ10 в одной порции. То есть растворимость CoQ10 в форме CDQ10, например, в молоке при комнатной температуре приблизительно в 2500 раз больше растворимости отдельно взятого CoQ10. Таким образом, при комнатной температуре можно растворить около 8.5 мг CoQ10 в форме CDQ10 в 1 г молока. Таким способом содержание CoQ10 в молоке или йогурте можно увеличить в 5000 раз и более, т.к. молоко содержит примерно 1,7×10-3 мг CoQ10 на 1 г молока. В некоторых видах молока или молочных продуктов это содержание меньше, даже ниже уровня, обнаруживаемого обычными методами. Из этого следует, что возможность добавлять CoQ10 еще более важна. Йогурт или молоко с добавлением CDQ10 предпочтительно приготавливают таким способом, что добавление желаемых количеств CDQ10, например 30-150 мг CoQ10, производят при перемешивании в форме комплекса в виде подходящего состава. Предпочтительно комплекс добавлять во влажной форме или как реакционную смесь, предпочтительно в форме реакционной смеси подходящего состава, такого как раствор, сироп, капли и т.п. Молоко и йогурт с добавлением CDQ10 могут быть выпиты или обычным образом упакованы, если добавление производят во время производства.
Благодаря растворимости CDQ10, равным образом возможно добавлять CDQ10 к апельсиновому, клубничному, персиковому и другим сокам, нектарам и напиткам в желательных количествах. Предпочтительные количества обычной дневной дозы составляют до 150 мг CoQ10 в форме CDQ10, и могут быть добавлены посредством растворения комплекса CDQ10 при перемешивании и обычной температуре использования в сок, нектар или напиток перед потреблением или упаковкой. Для добавления комплекс используют в изолированной, сухой или влажной форме или неизолированной форме. Предпочтительно комплекс применять во влажной и неизолированной форме.
Аналогичным образом CDQ10 добавляют к полутвердым продуктам. Требуемые количества изолированного сухого или влажного, или неизолированного CDQ10 в подходящей форме добавляют при перемешивании перед применением или упаковкой в зубную пасту, печеночный паштет, мед, мармелад, джем и т.п.
Еще один аспект настоящего изобретения - применение комплекса CDQ10 и его продуктов, имеющее отношение к функциям человеческого организма, связанным с коэнзимом Q10.
Изобретение проиллюстрировано, но не ограничено следующими рабочими примерами.
Были использованы β-циклодекстрин от Рокетт, Франция, и CoQ10 от Вивати Фарма Гмбх, Германия.
ПРИМЕР 1 - Получение комплекса CDQ10
а) Процедура получения
β-циклодекстрин (1,575 г, 1,39 ммоль) растворили в 13 мл дистиллированной воды при 70°С. Растворенный β-циклодекстрин смешали с 1 г (1,16 ммоль) CoQ10 и смесь перемешивали в течение 20 минут при 70°С. После перемешивания в течение приблизительно 1 минуты комплекс CDQ10 начинал выпадать в осадок. Количество осадка увеличивалось в течение приблизительно 20 минут. Реакционную смесь продолжали перемешивать приблизительно около 10 часов при 60-70°С и несколько часов при комнатной температуре до образования однородной пасты. Затем полученную смесь центрифугировали, разделяли фазы, суспензию промывали небольшим количеством воды и сушили при 30-35°С и пониженном давлении. Выход составлял 1,9 г комплекса CDQ10 в форме желто-оранжевого порошка, разлагающегося при температуре свыше 273°С. Продукт идентифицировали с помощью инфракрасной спектроскопии (ИК спектроскопии), ДСК и порошковой рентгенографии.
б) ИК спектроскопия
Сравнение ИК спектров на Фигуре 1 и в Таблице 1, представляющих волновые числа пиков, различающихся в двух спектрах, указывает на различие между физической смесью β-циклодекстрина с CoQ10 и комплексом включения CDQ10. Спектры были получены на ИК спектрометре SPECTRUM 1000 (Перкин-Элмер).
Таблица 1.
Сравнение волновых чисел отдельных пиков в ИК спектре CDQ10 и физической смеси β-циклодекстрина и CoQ10 и различие между одиночными пиками
Пики CDQ10 [см-1] Пики физической смеси [см-1] Сдвиг [см-1]
3390,46 3418,53 28,07
/ 2944,11  
2916,44 2913,28 2,16
1448,43 1446,53 1,9
/ 1348,25  
1334,00 1336,56 2,56
1289,78 1287,60 2,18
1230,76 1227,97 2,79
1057,34 /  
1028,35 1026,07 2,28
1001,39 995,80 5,59
942,65 945,45 2,80
861,53 /  
/ 780,41  
703,52 707,40 3,88
598,60 601,37 2,77
575,05 579,42 4,37
444,75 /  
/ 425,17  
411,33 /  
с) Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
На фигурах 2, 3 и 4 изображены кривые ДСК для (3-циклодекстрина, CoQ10, их физических смесей и комплекса CDQ10. Данные были получены на приборе для калориметрического анализа SDT 2960 (ТА Инструментс Инк.). Характерны различия в сдвиге пиков и в форме кривых, особенно около 50 и 330°С и между 100 и 150°С.
d) Порошковая рентгенография
Различия между дифрактограммами комплекса CDQ10 и физической смесью CoQ10 и β-циклодекстрина, изображенными на Фигуре 5, и различия между углами, расстояниями по сетке координат и интенсивностью пиков CoQ10 и β-циклодекстрина, их эквимолярной физической смесью, и CDQ10, как это представлено в таблицах 2-5, подтвеждают формирование комплекса включения CDQ10.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
ПРИМЕР 2 - Сравнение растворимости в молоке CoQ10 и CDQ10
β-циклодекстрин (1,575 г, 1,39 ммоль) растворили в 13 мл дистиллированной воды при 60-70°С. Затем 1 г (1,16 ммоль) CoQ10 добавили к растворенному β-циклодекстрину и смесь перемешивали в течение 20 минут при 60-70°С. После перемешивания в течение нескольких минут комплекс CDQ10 начал выпадать в осадок. Реакционную смесь продолжали перемешивать в течение около 8 часов при 60-70°С и около 2 часов при комнатной температуре до формирования однородной пасты. Затем полученную смесь при перемешивании при комнатной температуре добавляли до насыщения в свежее молоко 3.5% жирности (Люблянский молокозавод). В другую аликвоту молока при таких же условиях добавляли до насыщения CoQ10. Содержание CoQ10 в обоих пробах определяли фильтрованием проб с последующей экстракцией 10 г каждого фильтрата семь раз 2 мл н-гексана и один раз 2 мл хлороформа, испарением растворителей при пониженном давлении из смешанных вместе органических фракций, растворением маслянистого осадка в этаноле (3 мл), разведением 1:1000 (об/об) и анализом с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (Thermo Separation Products GmbH - Surveyor градиентный насос; автоматический дозатор с наконечником 20 мкл; ультрафиолетовый детектор; колонка HyperClone ODS (Phenomenex), 150×4.6 мм, с размером частиц 5 мкм; подвижная фаза метанол:этанол:2-пропанол в соотношении 70:15:15 (об/об/об), комнатная температура 25°С, скорость потока 1 мл/мин; программное обеспечение OS2). Время удержания CoQ10 составляло 10,7±0,5 минут. Результаты представлены в Таблице 6.
Таблица 6.
Содержание CoQ10 в молоке: а) без добавок, б) после добавки CoQ10 до насыщения, в) после добавки комплекса CDQ10 до насыщения.
Проба а б В
Концентрация CoQ10, мкг/г 1,7 3,2 8,5×103
ПРИМЕР 3 - Получение молочных продуктов и фруктовых соков с добавлением CDQ10
β-циклодекстрин (7,9 г, 6,95 ммоль) растворяли в дистиллированной воде (68 мл) при 65-70°С и, перемешивая, добавили CoQ10 (5 г, 5,79 ммоль). После примерно 30 минут комплекс CDQ10 выпал в осадок. Реакционную смесь продолжали перемешивать около 10 часов при 70°С и 10 часов при комнатной температуре до формирования интенсивно-желтой пасты. Затем равные аликвоты (каждая по 500 мкл, содержащая около 37 мг CoQ10 в форме CDQ10) полученной смеси добавляли к примерно 200 г каждого из следующих продуктов: молока (3,5% жирности, Люблянский молокозавод), жидкого йогурта (1,3% жирности, Люблянский молокозавод), фруктового йогурта (персиковый, Люблянский молокозавод) и апельсинового сока (100%, Рауч). Полученные образцы сравнивали по органолептическим показателям с молоком, жидким йогуртом, фруктовым йогуртом и апельсиновым соком без добавок, а также с этими же продуктами, в каждый из которых было добавлено примерно по 35-37 мг CoQ10. Так как CoQ10 не растворился в указанных продуктах, в тесты их не включили. Тесты проводили с участием 10-21 случайно выбранных потребителей. Результаты представлены в Таблице 7 и показывают хорошую приемлемость продуктов с добавлением CDQ10.
Таблица 7.
Результаты органолептического тестирования продуктов с добавлением или без добавления CoQ10 в форме CDQ10. Представлены процентные доли случаев, когда приемлемость соответствующих продуктов была наиболее высока: а) проба без добавок, б) проба с добавкой CDQ10, в) не было установлено различий между пробами с добавками и без добавок CDQ10.
Продукт Потребительские качества Внешний вид Запах Вкус
Молоко (3,5% жирн.) а 57,1 33,3 33,3
б 14,3 23,8 33,3
в 28,6 42,9 33,3
Жидкий йогурт (1,3% жирн.) а 63,6 36,4 36,4
б 27,3 27,3 45,5
в 9,1 36,4 18,2
Апельсиновый сок (100%) а 72,7 27,3 36,4
б 9,1 45,5 45,5
в 18,2 27,3 18,2
Фруктовый сок (персиковый) а 10,0 20,0 10,0
б 20,0 20,0 20,0
в 70,0 60,0 70,0
ПРИМЕР 4 - Получение зубной пасты с добавлением CDQ10
β-циклодекстрин (7,90 г, 6,95 ммоль) растворяли в дистиллированной воде (68 мл) при 60-70°С. Затем CoQ10 (5 г, 5,79 ммоль) добавляли к растворенному β-циклодекстрину и перемешивали смесь около 8 часов при 60-70°С и около 2 часов при комнатной температуре до формирования однородной пастообразной смеси. Часть полученной смеси (8,1 г) при комнатной температуре добавили к зубной пасте (49 г, Биодент, Лек). Последняя содержала около 1% CoQ10 в форме комплекса включения CDQ10 и использовалась как обычная зубная паста.
ПРИМЕР 5 - Получение CDQ10 в соотношении 1:5
β-циклодекстрин (1,501 г, 1,32 ммоль) растворяли в 15 мл дистиллированной воды при 70°С. Затем 228,4 мг (0,265 ммоль) CoQ10 добавляли к раствореному β-циклодекстрину и смесь интенсивно перемешивали в течение 20 минут при 70°С. После перемешивания в течение примерно 1 минуты комплекс CDQ10 начинал выпадать в осадок и количество осадка увеличивалось в течение приблизительно 20 минут. Реакционную смесь продолжали перемешивать около 10 часов при 60-70°С и около 2 часов при комнатной температуре до формирования однородной пасты. Полученную смесь собирали фильтрацией, отмывали осадок малым количеством воды и сушили при 25-30°С и пониженном давлении. Выход составлял 1,1 г CDQ10 в форме желто-оранжевого порошка с температурой плавления 295-297°С. Продукт был идентифицирован посредством ИК-спектроскопии, ДСК и порошковой рентгенографии.
Новая водорастворимая форма коэнзима Q10 по изобретению является комплексом включения β-циклодекстрина с коэнзимом Q10 в оптимальном соотношении, предпочтительно в молярном соотношении β-циклодекстрина и коэнзима Q10 в пределах нескольких десятков к одному, предпочтительно до 30:1, предпочтительно в пределах от 1:10 до 10:1, более предпочтительно от 1:5 до 5:1, особо предпочтительно примерно 1:1. Комплекс включения β-циклодекстрин/коэнзим Q10 может быть выделен или не выделен из реакционной смеси.
Способ получения новой растворимой в воде формы характеризуется тем, что β-циклодекстрин растворяют в воде при повышенной температуре от 30°С до температуры кипения, предпочтительно от 55°С до температуры кипения, а также тем, что коэнзим Q10 добавляют либо в твердой форме, либо растворенным в подходящем растворителе. Сначала перемешивание ведут при повышенной температуре, затем продолжают при комнатной температуре или ниже. Молярное соотношение β-циклодекстрина и коэнзима Q10 находится в пределах нескольких десятков к одному, предпочтительно до 30:1, предпочтительно в пределах от 1:10 до 10:1, более предпочтительно от 1:5 до 5:1, особо предпочтительно - примерно 1:1.
Новая водорастворимая форма коэнзима Q10 по изобретению может быть применена как добавка в фармацевтических, косметических или пищевых продуктах. Она может быть добавлена к указанным продуктам как выделенной, так и невыделенной из реакционной смеси на любой стадии процесса производства продукта. Однако предпочтительно ее добавлять в готовый продукт.

Claims (6)

1. Способ получения водорастворимой формы коэнзима Q10, представляющей собой комплекс включения β-циклодекстрина с коэнзимом Q10, в котором молярное соотношение β-циклодекстрина и коэнзима Q10 составляет примерно 1:1, отличающийся тем, что β-циклодекстрин растворяют в воде при температуре от 30°С до температуры кипения, предпочтительно от 55°С до температуры кипения, затем коэнзим Q10 добавляют в твердом виде и продолжают перемешивание при температуре 60-70°С, а затем при комнатной температуре.
2. Водорастворимая форма коэнзима Q10, полученная способом по п.1.
3. Водорастворимая форма коэнзима Q10 по п.2, где комплексы включения β-циклодекстрина с коэнзимом Q10 выделены или не выделены из реакционной смеси.
4. Применение водорастворимой формы коэнзима Q10, полученной способом по п.1, в качестве добавки в фармацевтических, косметических и пищевых продуктах.
5. Применение водорастворимой формы коэнзима Q10 по п.4, при котором эту форму добавляют в продукты либо выделенной, либо не выделенной из реакционной смеси.
6. Применение водорастворимой формы коэнзима Q10 по п.4, при котором эту форму добавляют в продукты на любой стадии процесса производства, предпочтительно в готовый продукт.
RU2006140641/15A 2004-05-18 2005-05-10 Новая водорастворимая форма коэнзима q10 в форме комплекса включения с бета-циклодекстрином, способ ее получения и ее применение RU2375053C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SIP-200400144 2004-05-18
SI200400144A SI21783A (sl) 2004-05-18 2004-05-18 Nova vodotopna oblika koencima q10 v obliki inkluzijskega kompleksa z beta-ciklodekstrinom, postopek njegove priprave in njegova uporaba
SIP-200500127 2005-04-26
SI200500127A SI21992A (sl) 2005-04-26 2005-04-26 Nova vodotopna oblika koencima q10 v obliki inkluzijskega kompleksa z beta-ciklodekstrinom, postopek njegove priprave in njegova uporaba

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006140641A RU2006140641A (ru) 2008-06-27
RU2375053C2 true RU2375053C2 (ru) 2009-12-10

Family

ID=35394743

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006140641/15A RU2375053C2 (ru) 2004-05-18 2005-05-10 Новая водорастворимая форма коэнзима q10 в форме комплекса включения с бета-циклодекстрином, способ ее получения и ее применение

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20070202090A1 (ru)
EP (1) EP1755683A2 (ru)
IL (1) IL179143A0 (ru)
RU (1) RU2375053C2 (ru)
WO (1) WO2005111224A2 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2451680C1 (ru) * 2011-02-21 2012-05-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство
RU2509760C2 (ru) * 2011-07-11 2014-03-20 Закрытое акционерное общество "Научно-производственное объединение "ДОМ ФАРМАЦИИ" ВОДОРАСТВОРИМЫЙ МОЛЕКУЛЯРНЫЙ КОМПЛЕКС ВКЛЮЧЕНИЯ ВОССТАНОВЛЕННОЙ ФОРМЫ КОЭНЗИМА Q10 В β-ЦИКЛОДЕКСТРИНЕ И СПОСОБ ЕГО ПРЕПАРАТИВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ
RU2654723C1 (ru) * 2017-01-10 2018-05-22 Александр Александрович Кролевец Способ получения мармелада с наноструктурированным коэнзимом Q10

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1718283B1 (en) 2004-01-22 2013-03-06 University of Miami Topical co-enzyme q10 formulations and methods of use
WO2007118338A1 (en) * 2006-04-19 2007-10-25 Emmi Ag Milk serum supplemented aqueous solutions
SI22407A (sl) * 2006-12-29 2008-06-30 Kemijski inštitut Uporaba koencima q10 za uäśinkovitejĺ o vzrejo ĺ˝ivali in pridelavo ĺ˝ivalskih tkiv s poveäśano vsebnostjo tega koencima
MX337408B (es) 2007-03-22 2016-03-03 Berg Llc Formulaciones topicas que tienen biodisponibilidad aumentada.
EA023827B1 (ru) 2008-04-11 2016-07-29 БЕРГ ЭлЭлСи Способ индуцирования апоптоза в клетке
US9005608B2 (en) 2009-03-24 2015-04-14 Adds Pharmaceuticals Llc Stabilized solubility-enhanced formulations for oral delivery
WO2010132507A2 (en) 2009-05-11 2010-11-18 Cytotech Labs, Llc Methods for treatment of disease using an epimetabolic shifter (coenzyme q10)
SG10201501872XA (en) 2010-03-12 2015-05-28 Berg Llc Intravenous formulations of coenzyme q10 (coq10) and methods of use thereof
JP6092844B2 (ja) 2011-04-04 2017-03-08 バーグ エルエルシー 中枢神経系腫瘍の治療方法
CN107095863A (zh) 2011-06-17 2017-08-29 博格有限责任公司 可吸入药物组合物
SG10201903112WA (en) 2013-04-08 2019-05-30 Berg Llc Treatment of cancer using coenzyme q10 combination therapies
WO2015035094A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Berg Llc Methods of treatment of cancer by continuous infusion of coenzyme q10
CN108719988B (zh) * 2018-05-31 2022-02-15 北京素维生物科技有限公司 一种辅酶q10包合物及其制备工艺
US11808708B2 (en) 2020-08-12 2023-11-07 F.A.T. Stats LLC Method for maintaining the health of a diabetic patient by preventing the occurrence of diabetic ketoacidosis

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5852977B2 (ja) * 1976-12-01 1983-11-26 有限会社エム・エス・シ− ユビデカノレン包接化合物
JPS56109590A (en) * 1980-02-05 1981-08-31 Zeria Shinyaku Kogyo Kk Production of clathrate compound of coenzyme q10
JPS58206540A (ja) * 1982-05-26 1983-12-01 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ユビデカレノンのβ−シクロデキストリン包接化合物およびその製造法
DE10035513A1 (de) * 2000-07-21 2002-01-31 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen bzw. Addukte aus Cyclodextrinen und mindestens einem Chinon und/oder mindestens einem Hydrochinon und Verwendung solcher Wirkstoffkombinationen in kosmetischen Zubereitungen
US7030102B1 (en) * 2003-05-06 2006-04-18 Bioactives, Llc Highly bioavailable coenzyme Q-10 cyclodextrin complex
JP2005002005A (ja) * 2003-06-10 2005-01-06 Nisshin Pharma Inc コエンザイムｑ１０含有組成物

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2451680C1 (ru) * 2011-02-21 2012-05-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство
RU2509760C2 (ru) * 2011-07-11 2014-03-20 Закрытое акционерное общество "Научно-производственное объединение "ДОМ ФАРМАЦИИ" ВОДОРАСТВОРИМЫЙ МОЛЕКУЛЯРНЫЙ КОМПЛЕКС ВКЛЮЧЕНИЯ ВОССТАНОВЛЕННОЙ ФОРМЫ КОЭНЗИМА Q10 В β-ЦИКЛОДЕКСТРИНЕ И СПОСОБ ЕГО ПРЕПАРАТИВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ
RU2654723C1 (ru) * 2017-01-10 2018-05-22 Александр Александрович Кролевец Способ получения мармелада с наноструктурированным коэнзимом Q10

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005111224A2 (en) 2005-11-24
US20070202090A1 (en) 2007-08-30
RU2006140641A (ru) 2008-06-27
WO2005111224A8 (en) 2006-08-17
IL179143A0 (en) 2007-03-08
EP1755683A2 (en) 2007-02-28
WO2005111224A3 (en) 2006-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2375053C2 (ru) Новая водорастворимая форма коэнзима q10 в форме комплекса включения с бета-циклодекстрином, способ ее получения и ее применение
JP5448511B2 (ja) ウコン色素組成物及びその調製方法
EP1167435B1 (en) Inclusion compounds of vanillyl alcohol derivative in cyclodextrin and compositions containing the same
JP4726269B2 (ja) 内服液剤
US10023745B2 (en) Turmeric pigment composition and method for preparing same
JP2002524522A (ja) 高血中脂質濃度に因る疾患の予防または治療のための、ルチンおよびケルセチンを含む組成物
WO2006003107A1 (de) Verwendung von äpfelsäureglucosiden als geschmacksstoffe
CN106036793A (zh) 结合脂肪的组合物
WO2006035900A1 (ja) コエンザイムｑ１０含有乳化組成物
WO2008035757A1 (fr) Aliment de type gelée contenant de l'ubiquinol
WO2008069276A1 (ja) 癌治療剤および発癌抑制剤
JP6459206B2 (ja) 高吸収型ユビキノール製剤
JP4135816B2 (ja) 水溶性を向上させたプロポリス抽出物
JP2002121145A (ja) キサンチンオキシダーゼ阻害剤
Linde et al. Changes to taste perception in the food industry: use of cyclodextrins
JP2013245213A (ja) ビワ葉培養エキス−シクロデキストリン包接物
KR20080096662A (ko) 신규한 기능성 식품 및 약학 조성물, 및 염증 질환의 치료,보조 치료 또는 예방을 위한 이의 용도
JPH04139132A (ja) 抗活性酸素作用組成物並びにこれを有効成分とする抗活性酸素剤、食品、化粧料及び医薬品
AU2004249023A1 (en) Movement physiology improver
JP2008069095A (ja) 血中脂質改善剤
US20110135787A1 (en) Deodorizing composition using peroxidase under neutrality
JP4455955B2 (ja) 抗酸化組成物
JP2013199447A (ja) 肝機能保護又は改善剤
JP2002524478A (ja) 高脂血および高血糖値に因る疾患の予防または治療のための、ネオヘスペリジンジヒドロカルコンを含む組成物
SI21783A (sl) Nova vodotopna oblika koencima q10 v obliki inkluzijskega kompleksa z beta-ciklodekstrinom, postopek njegove priprave in njegova uporaba

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160511