[go: up one dir, main page]

RU2300523C2 - ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДЕНО[ [1,2-с] ИЗОХИНОЛИНА, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НА ИХ ОСНОВЕ - Google Patents

ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДЕНО[ [1,2-с] ИЗОХИНОЛИНА, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Download PDF

Info

Publication number
RU2300523C2
RU2300523C2 RU2004109141/04A RU2004109141A RU2300523C2 RU 2300523 C2 RU2300523 C2 RU 2300523C2 RU 2004109141/04 A RU2004109141/04 A RU 2004109141/04A RU 2004109141 A RU2004109141 A RU 2004109141A RU 2300523 C2 RU2300523 C2 RU 2300523C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
alkyl
salt
pharmaceutically acceptable
inflammatory
Prior art date
Application number
RU2004109141/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004109141A (ru
Inventor
Пракаш Г. ДЖАГТАП (US)
Пракаш Г. ДЖАГТАП
Эркан БАЛОГЛУ (US)
Эркан Балоглу
ДЮЗЕР Джон Х. ВАН (US)
Дюзер Джон Х. Ван
Ксаба СЗАБО (US)
Ксаба СЗАБО
Эндрю Л. САЛЗМАН (US)
Эндрю Л. Салзман
Original Assignee
Инотек Фармасьютикалз Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Инотек Фармасьютикалз Корпорейшн filed Critical Инотек Фармасьютикалз Корпорейшн
Publication of RU2004109141A publication Critical patent/RU2004109141A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2300523C2 publication Critical patent/RU2300523C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4743—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений. Описывается соединение формулы
Figure 00000001
или фармацевтически приемлемые гидрат или соль указанного соединения, где: R5 означает О; R6 означает -Н; Х означает -CH2-, -СН(ОН)(СН2)n- или -CH(NR11R12)-, где n равно 0; R11 и R12 независимо означают водород или -С1-C9алкил, либо N, R11 и R12, взятые вместе, образуют 5-10-членный ароматический или неароматический карбоцикл, в котором 1-4 атома углерода кольца независимо заменены атомом N, О или S, по меньшей мере один из которых является атомом азота; R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 и R10 независимо означают водород или -А-В; где А означает -SO2-; В означает -NZ1Z2, 5-10-членный ароматический или неароматический карбоцикл, в котором 1-4 атома углерода кольца независимо заменены атомом N, О или S, любой из которых является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими -C1-С10алкил, -С1-С5алкилен-ОС(O)-С1-С5алкил; и Z1 и Z2 независимо означают -Н или -C1-С10алкил, который является незамещенным или замещен одной или более группами -N(Z3)(Z4), где Z3 и Z4 независимо означают -Н или -С1-С5алкил, который является незамещенным или замещен одной или более гидроксигруппами; либо N, Z3 и Z4, взятые вместе, образуют незамещенный или замещенный 5-10-членный ароматический или неароматический карбоцикл, в котором 1-4 атома углерода кольца независимо заменены атомом N, О или S, по меньшей мере один из которых является атомом азота. 24 н. и 18 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Настоящая заявка является частичным продолжением заявки US 09/944524, поданной августа 31, 2001, которая включена в данное описание во всей полноте в качестве ссылки.
1. Область изобретения
Изобретение касается индено[1,2-c]изохинолиновых соединений; композиций, включающих индено[1,2-c]изохинолиновые соединения; и способов лечения или профилактики воспалительного заболевания или реперфузионного нарушения.
2. Предпосылки изобретения
Воспалительные заболевания, такие как артрит, колит и аутоиммунный диабет, обычно имеют очевидные признаки нарушений, отличных от заболеваний, вызванных реперфузионными нарушениями, например ударом и сердечным приступом, и могут клинически проявляться как особые формы. Однако в основе этих двух типов нарушений могут лежать общие механизмы. В частности, воспалительное заболевание и реперфузионное нарушение могут индуцировать синтез провоспалительных цитокинов и хемокинов, который может, в свою очередь, приводить к продуцированию цитотоксических свободных радикалов, таких как оксид азота (V) и супероксид. NO и супероксид могут взаимодействовать с образованием пероксинитрита (ONOO-) (Szaby et al., Shock 6:79-88, 1996).
Клеточный некроз, индуцированный ONOO-, наблюдаемый при воспалительном заболевании и реперфузионном нарушении, включает активацию нуклеарного фермента поли(ADP-рибоза)синтетазы (PARS). Считается, что активация PARS является важной ступенью в клеточном некрозе, наблюдаемом при воспалительном и реперфузионном нарушении (Szaby et al., Trends Pharmacol. Sci. 19:287-98, 1998).
В данной области описан ряд ингибиторов PARS. См., например, Banasik et al., J. Biol. Chem., 267:1569-75, 1992 и Banasik et al., Mol. Cell. Biochem., 138:185-97,1994; WO 00/39104; WO 00/39070; WO 99/59975; WO 99/59973; WO 99/11649; WO 99/11645; WO 99/11644; WO 99/11628; WO 99/11623; WO 99/11311; WO 00/42040; Zhang et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 278:590-98, 2000; White et al., J. Med. Chem., 43:4084-4097, 2000; Griffin et al., J. Med. Chem., 41:5247-5256, 1998; Shinkwin et al., Bioorg. Med. Chem., 7:297-308, 1999 и Soriano et al., Nature Medicine, 7:108-113, 2001. Побочные эффекты, связанные с введением ингибиторов PARS, обсуждаются в Milan et al., Science, 223:589-591, 1984.
Производные индено[1,2-c]изохинолина ранее были описаны в данной области. Например, о цитотоксических ингибиторах некамптотехиновой топоизомеразы I сообщается у Cushman et al., J. Med. Chem., 43:3688-3698, 2000 и Cushman et al., J. Med. Chem. 42:446-57, 1999; о индено[1,2-c]изохинолинах сообщается в качестве антинеопластических агентов у Cushman et al., WO 00/21537 и в качестве ингибиторов неоплазмов у Hrbata et al, WO 93/05023.
Сообщается о синтезах производных индено[1,2-c]изохинолина. Например, см. Wawzonek et al., Org. Prep. Proc. Int. 14:163-8, 1982; Wawzonek et al., Can. J. Chem. 59:2833, 1981; Andoi et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 47:1014-17, 1974; Dusemund et al., Arch. Pharm (Weinheim, Ger.), 3 17:381-2, 1984 и Lal et al., Indian J. Chem., Sect. B, 38B:33-39, 1999.
Однако в данной области сохраняется потребность в соединениях, полезных для лечения или профилактики воспалительных заболеваний или реперфузионных нарушений.
Использование какой-либо ссылки в разделе 2 данной заявки не является признанием того, что ссылка относится к предшествующему уровню техники.
3. Краткое описание изобретения
Изобретение отчасти основано на открытии новых замещенных тетрациклических производных бензамида и оказываемых указанными производными действиями при лечении воспаления, некроза клеток и лечении удара и реперфузионных нарушений.
Следовательно, по одному из аспектов, изобретение охватывает соединение формулы I, формулы Ia, формулы Ib, формулы II или формулы III, или фармацевтически приемлемую соль, или гидрат указанного соединения (индено[1,2-c]изохинолиновое соединение), как изложено ниже в подробном описании изобретения.
Изобретением также представлен способ терапевтического или профилактического лечения воспалительного заболевания или реперфузионного нарушения у пациента, включающий введение нуждающемуся в таком терапевтическом или профилактическом лечении субъекту эффективного количества индено[1,2-c]изохинолинового соединения.
Согласно другому аспекту изобретение включает также способ получения индено[1,2-c]изохинолинового соединения.
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Индено[1,2-c]изохинолиновые соединения могут быть использованы для лечения или профилактики различных состояний или заболеваний, включающих, но не в порядке ограничения, воспалительное заболевание или реперфузионное нарушение.
Изобретение охватывает также фармацевтические композиции, включающие эффективное количество индено[1,2-c]изохинолинового соединения и фармацевтически приемлемый носитель. Композиции полезны для терапевтического или профилактического лечения воспалительного заболевания или реперфузионного нарушения. Изобретение включает также индено[1,2-c]изохинолиновое соединение, представленное в виде фармацевтически приемлемого пролекарства, гидратированной соли, такой как фармацевтически приемлемая соль, либо их смеси.
Подробно изобретение изложено в приведенном ниже описании. В данном описании представлены иллюстративные способы и соединения, хотя при практической реализации или проверке настоящего изобретения могут быть использованы любые способы и соединения, подобные или равноценные описанным. Другие особенности, объекты и преимущества настоящего изобретения станут очевидны из описания и приложенной формулы изобретения. В описании и приложенной формуле изобретения формы единственного числа также включают формы множественного числа, если это явно не противоречит контексту. За исключением особо указанных случаев, все используемые в данном описании технические и научные термины имеют те же значения, что и общепринятые у специалистов в данной области, на которых и рассчитано изобретение. Все приведенные в данном описании патенты и публикации включены в данное описание в качестве ссылок.
4. Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение касается нового класса индено[1,2-c]изохинолиновых соединений, отвечающих формуле I, формуле Ia, формуле Ib, формуле II и формуле III, представленным ниже:
Figure 00000006
и их фармацевтически приемлемых солей и гидратов, где:
R5 означает O, NH или S;
R6 означает -H или C1-C4алкил;
X означает -C(O)-, -CH2-, -CH(галоген)-, -CH(OH)(CH2)n-, -CH(OH)-арилен-, -O-, -NH-, -S- или -CH(NR11R12)-, где n равно целому числу в пределах 0-5;
R11 и R12 независимо означают водород или -C1-C9алкил, либо N, R11 и R12, взятые вместе, образуют гетероциклический амин;
R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 и R10 независимо означают водород, галоген, гидрокси, -O-(C1-C5алкил), -C1-C10алкил, -алкилгалоген, -C2-C10алкенил, -C3-C8карбоцикл, арил, -NH2, -алкиламино, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5алкил), -OC(O)(C1-C5алкил), NO2 или -A-B;
где A означает -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4алкил)-, -NH-, -CH2, -S- или -C(S)-;
B означает -C1-C10алкил, -C2-C10алкенил, гетероцикл, -C3-C8карбоцикл, арил, -NZ1Z2, -алкиламино, -аминодиалкил, -акилгетероцикл, -ариламидо, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5алкил) или -C(O)O-фенил, любой из которых является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими -O-(C1-C5алкил), галоген, -алкилгалоген, алканол, -алкиламино, гидрокси, -NO2, -NH2, -аминоалкил, -аминодиалкил, гетероциклический амин, -C1-C10алкил, -C2-C10алкенил, -C2-C10алкинил, арил, бензил, -алкиламидо, алкилкарбокси, -C1-C5алкилен-C(O)O-C1-C5алкил или -C1-C5алкилен-OC(O)-C1-C5алкил; и
Z1 и Z2 независимо означают -H или -C1-C10алкил, который является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими галоген, -OH или -N(Z3)(Z4), где Z3 и Z4 независимо означают -H или -C1-C5алкил, который является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими галоген, гидрокси или -NH2; либо N, Z3 и Z4, взятые вместе, образуют незамещенный или замещенный гетероциклический амин; либо N, Z1 и Z2, взятые вместе, образуют гетероциклический амин.
Изобретение также касается соединений формулы Ia:
Figure 00000007
и их фармацевтически приемлемых солей и гидратов, где:
R5 означает NH или S;
R6 означает -H или C1-C4алкил;
X означает -C(O)-, -CH2-, -CH(галоген)-, -CH(OH)(CH2)n-, -CH(OH)-арилен-, -O-, -NH-, -S- или -CH(NR11R12)-, где n равно целому числу в пределах 0-5;
R11 и R12 независимо означают водород или -C1-C9алкил, либо N, R11 и R12, взятые вместе, образуют гетероциклический амин;
R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 и R10 независимо означают водород, галоген, гидрокси, -O-(C1-C5алкил), -C1-C10алкил, -алкилгалоген, -C2-C10алкенил, -C3-C8карбоцикл, арил, -NH2, -алкиламино, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5алкил), -OC(O)(C1-C5алкил), NO2 или -A-B;
где A означает -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4алкил)-, -NH-, -CH2, -S- или -C(S)-;
B означает -C1-C10алкил, -C2-C10алкенил, гетероцикл, -C3-C8карбоцикл, арил, -NZ1Z2, -алкиламино, -аминодиалкил, -алкилгетероцикл, -ариламидо, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5алкил) или -C(O)O-фенил, любой из которых является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими -O-(C1-C5алкил), галоген, -алкилгалоген, алканол, -алкиламино, гидрокси, -NO2, -NH2, -аминоалкил, -аминодиалкил, гетероциклический амин, -C1-C10алкил, -C2-C10алкенил, -C2-C10алкинил, арил, бензил, -алкиламидо, алкилкарбокси, -C1-C5алкилен-C(O)O-C1-C5алкил или -C1-C5алкилен-OC(O)-C1-C5алкил; и
Z1 и Z2 независимо означают -H или -C1-C10алкил, который является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими галоген, -OH или -N(Z3)(Z4), где Z3 и Z4 независимо означают -H или -C1-C5алкил, который является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими галоген, гидрокси или -NH2; либо N, Z3 и Z4, взятые вместе, образуют незамещенный или замещенный гетероциклический амин; либо N, Z1 и Z2, взятые вместе, образуют гетероциклический амин.
В одном из вариантов изобретения A означает -SO2-.
Еще в одном варианте изобретения R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 и Rl0 независимо означают арилалкил.
В других иллюстративных вариантах изобретения R5 и X в соединении формулы Ia принимают приведенные ниже значения:
R 5 X
NH -C(O)-
NH -CH2-
NH -CH(галоген)-
NH -СН(ОН)(СН2)n-
NH -CH(арилен)(ОН)-
NH -О-
NH -NH-
NH -S-
NH -CH(NR11R12)-
R 5 X
S -C(O)-
S -CH2-
S -CH(галоген)-
S -СН(ОН)(СН2)n-
S -CH(арилен)(ОН)-
S -О-
S -NH-
S -S-
S -CH(NR11R12)-
Изобретение также касается соединений формулы Ib:
Figure 00000008
и их фармацевтически приемлемых солей и гидратов, где:
R5 означает О, NH или S;
R6 означает -H или C1-C4алкил;
X означает -CH2-, -CH(галоген)-, -CH(OH)(CH2)n-, -CH(OH)-арилен-, -O-, -NH-, -S- или -CH(NR11R12)-, где n равно целому числу в пределах 0-5;
R11 и R12 независимо означают водород или -C1-C9алкил, либо N, R11 и R12, взятые вместе, образуют гетероциклический амин;
R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 и R10 независимо означают водород, галоген, гидрокси, -O-(C1-C5алкил), -C1-C10алкил, -алкилгалоген, C2-C10алкенил, -C3-C8карбоцикл, арил, -NH2, -алкиламино, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5алкил), -OC(O)(C1-C5алкил), NO2 или -A-B;
где A означает -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4алкил)-, -NH-, -CH2, -S- или -C(S)-;
B означает -C1-C10алкил, -C2-C10алкенил, гетероцикл, -C3-C8карбоцикл, арил, -NZ1Z2, -алкиламино, -аминодиалкил, -алкилгетероцикл, -ариламидо, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5алкил) или -C(O)O-фенил, любой из которых является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими -O-(C1-C5алкил), галоген, -алкилгалоген, алканол, -алкиламино, гидрокси, -NO2, -NH2, -аминоалкил, -аминодиалкил, гетероциклический амин, -C1-C10алкил, -C2-C10алкенил, -C2-C10алкинил, арил, бензил, -алкиламидо, алкилкарбокси, -C1-C5алкилен-C(O)O-C1-C5алкил или -C1-C5алкилен-OC(O)-C1-C5алкил; и
Z1 и Z2 независимо означают -H или -C1-C10алкил, который является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими галоген, -OH или -N(Z3)(Z4), где Z3 и Z4 независимо означают -H или -C1-C5алкил, который является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими галоген, гидрокси или -NH2; либо N, Z3 и Z4, взятые вместе, образуют незамещенный или замещенный гетероциклический амин; либо N, Z1 и Z2, взятые вместе, образуют гетероциклический амин.
В одном из вариантов изобретения A означает -SO2-.
Еще в одном варианте изобретения R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 и Rl0 независимо означают арилалкил.
В иллюстративных вариантах изобретения R5 и X в соединении формулы Ib принимают приведенные ниже значения:
R 5 X
О -CH2-
О -CH(галоген)-
О -СН(ОН)(СН2)n-
О -CH(арилен)(ОН)-
О -О-
О -NH-
О -S-
О -CH(NR11R12)-
Изобретение также касается соединений формулы II:
Figure 00000009
и их фармацевтически приемлемых солей и гидратов,
где:
R6 означает -H или C1-C4алкил;
R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 и R10 независимо означают водород, галоген, гидрокси, -O-(C1-C5алкил), -C1-C10алкил, -алкилгалоген, -C2-C10алкенил, -C3-C8карбоцикл, арил, -NH2, -алкиламино, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5алкил), -OC(O)(C1-C5алкил), NO2 или -A-B; где, по меньшей мере, один из R1, R4 и R10 отличен от водорода;
A означает -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4алкил)-, -NH-, -CH2, -S- или -C(S)-;
B означает -C1-C10алкил, -C2-C10алкенил, гетероцикл, -C3-C8карбоцикл, арил, -NH2, -алкиламино, -аминодиалкил, -алкилгетероцикл, -ариламидо, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5алкил), -C(O)O-фенил или NZ1Z2 и
Z1 и Z2 независимо означают -H или -C1-C10алкил, который является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими галоген, -OH или -N(Z3)(Z4), где Z3 и Z4 независимо означают -H или -C1-C5алкил, который является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими галоген, гидрокси или -NH2; либо N, Z3 и Z4, взятые вместе, образуют незамещенный или замещенный гетероциклический амин; либо N, Z1 и Z2, взятые вместе, образуют гетероциклический амин.
В одном из вариантов изобретения B означает гетероциклический амин.
В другом варианте изобретения B означает арилалкил.
Изобретение также касается соединений формулы III:
Figure 00000010
и их фармацевтически приемлемых солей и гидратов,
где:
X означает -CH2- или -O-;
R2 и R3 независимо означают водород, галоген, -алкилгалоген, гидрокси, -O-(C1-C5алкил), -C1-C3алкил, -NO2, -NH2, -CONH2, -C(O)OH, -OC(O)-C1-C5алкил или -C(O)O-C1-C5алкил;
R8 и R9 независимо означают водород и -A-B;
A означает -SO2-, -SO2NH- или -NHCO- и
B означает -C1-C3алкил, -NZ1Z2, гетероцикл или -алкиламино, каждый является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими алканол, -алкиламино, -аминоалкил, -аинодиалкил или гетероцикл, каждый является незамещенным или замещен группой -C1-C10алкил или алканол; и
Z1 и Z2 независимо означают водород или -C1-C8алкил, который является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими гидрокси или -NZ3Z4, где Z3 и Z4 независимо означают H или -C1-C3алкил, который является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими гидрокси или -NH2; либо N, Z3 и Z4, взятые вместе, образуют гетероциклический амин; либо N, Z1 и Z2, взятые вместе, образуют гетероциклический амин.
В одном из вариантов изобретения -X- означает -CH2-.
В другом варианте изобретения -X- означает -O-.
В одном варианте изобретения R8 означает водород и R9 означает -A-B.
Еще в одном варианте изобретения R8 означает -A-B и R9 означает водород.
В одном из вариантов изобретения, либо R8 означает водород и R9 означает -A-B, либо R8 означает -A-B и R9 означает водород.
В одном из вариантов изобретения, R3, R8 и R9 означают водород и R2 означает -A-B, где A означает -NHC(O)-.
Еще в одном варианте изобретения R2, R8 и R9 означают водород и R3 означает -A-B, где A означает -NHC(O)-.
Еще в одном варианте изобретения R2, R3 и R8 означают водород и R9 означает -A-B, где A означает -SO2- или -SO2NH-.
4.1 Определения
"C1-C3алкил" означает линейный или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий 1-3атома углерода. Примеры C1-C3алкильной группы включают, но не в порядке ограничения, метил, этил, пропил и изопропил.
"C1-C4алкил" означает линейный или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий 1-4атома углерода. Примеры C1-C4алкильной группы включают, но не в порядке ограничения, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
"C1-C5алкил" означает линейный или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий 1-5атома углерода. Примеры C1-C5алкильной группы включают, но не в порядке ограничения, метил, этил, пропил, бутил, пентил, изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, изопентил и неопентил.
"C1-C8алкил" означает линейный или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий 1-8атомов углерода. Примеры C1-C8алкильной группы включают, но не в порядке ограничения, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, изопентил, неопентил, изогексил, изогептил и изооктил.
"C1-C9алкил" означает линейный или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий 1-9атомов углерода. Примеры C1-C9алкильной группы включают, но не в порядке ограничения, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, изопентил, неопентил, изогексил, изогептил, изооктил и изононил.
"C1-C10алкил" означает линейный или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий 1-10атомов углерода. Примеры C1-C10алкильной группы включают, но не в порядке ограничения, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, изопентил, неопентил, изогексил, изогептил, изооктил, изононил и изодецил.
"C2-C10алкенил" означает линейный или разветвленный ненасыщенный углеводород, содержащий 2-10 атомов углерода. Примеры C2-C10алкенильной группы включают, но не в порядке ограничения, этилен, пропилен, 1-бутилен, 2-бутилен, изобутилен, втор-бутилен, 1-пентен, 2-пентен, изопентен, 1-гексен, 2-гексен, 3-гексен, изогексен, 1-гептен, 2-гептен, 3-гептен, 1-октен, 2-отен, 3-октен, 4-октен, 1-нонен, 2-нонен, 3-нонен, 4-нонен, 1-децен, 2-децен, 3-децен, 4-децен и 5-децен.
"C2-C10алкинил" означает линейный или разветвленный ненасыщенный углеводород, содержащий 2-10 атомов углерода и, по меньшей мере, одну тройную связь. Примеры C2-C10алкинильной группы включают, но не в порядке ограничения, ацетилен, пропин, 1-бутин, 2-бутин, изобутин, втор-бутин, 1-пентин, 2-пентин, изопентин, 1-гексин, 2-гексин, 3-гексин, изогексин, 1-гептин, 2-гептин, 3-гептин, 1-октин, 2-октин, 3-октин, 4-октин, 1-нонин, 2-нонин, 3-нонин, 4-нонин, 1-децин, 2-децин, 3-децин, 4-децин и 5-децин.
"C1-C4алкилен" означает C1-C4алкильную группу, в которой один из атомов водорода C1-C4алкильной группы заменен химической связью. Примеры C1-C4алкилена включают -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-.
"C1-C5алкилен" означает C1-C5алкильную группу, в которой один из атомов водорода C1-C5алкильной группы заменен химической связью. Примеры C1-C5алкилена включают -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2CH2-.
"Алкилгалоген" означает указанную выше C1-C5алкильную группу, где один или более атомов водорода C1-C5алкильной группы заменены -F, -Cl, -Br или -I. Характерные примеры -алкилгалогеновой группы включают, но не в порядке ограничения, -CH2F, -CCl3, -CF3, -CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH(Br)CH3 -CH2CH(Cl)CH2CH3 -CH(F)CH2CH3 и -C(CH3)2(CH2Cl).
"Алкиламино" означает указанную выше C1-C4алкильную группу, где один или более атомов водорода C1-C4алкильной группы заменены -NH2. Характерные примеры алкиламиногруппы включают, но не в порядке ограничения, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH(NH2)CH3, -CH2CH(NH2)CH2CH3, -CH(NH2)CH2CH3 и -C(CH3)2(CH2NH2).
"Аминоалкил" означает группу -NH, где атом азота указанной группы соединен с указанной выше C1-C4алкильной группой. Характерные примеры аминоалкильной группы включают, но не в порядке ограничения, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2CH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH2CH(CH3)2, -NHCH(CH3)CH2CH3 и -NH-C(CH3)3.
"Аминодиалкил" означает атом азота, соединенный с двумя вышеуказанными C1-C4алкильными группами. Характерные примеры аминодиалкильной группы включают, но не в порядке ограничения, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, -N(CH(CH3)2)(CH3), -N(CH2CH(CH3)2)2, -NH(CH(CH3)CH2CH3)2, -N(C(CH3)3)2 и -N(C(CH3)3)(CH3).
"Арил" означает фенильную или пиридильную группу. Примеры арильной группы включают, но не в порядке ограничения, фенил, N-пиридил, 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил. Арильная группа может быть незамещенной или замещена одной или более группами, выбираемыми из следующей группы: -C1-C5алкил, галоген, -акилгалоген, гидрокси, -O-C1-C5алкил, -NH2, -аминоалкил, -аинодиалкил, -COOH, -C(O)O-(C1-C5алкил), -OC(O)-(C1-C5алкил), -N-амидоалкил, -C(O)NH2, -карбоксамидоалкил или -NO2.
"Арилалкил" означает указанную выше арильную группу, где один из атомов водорода арильной группы заменен указанной выше C1-C5алкильной группой. Характерные примеры арилалкильной группы включают, но не в порядке ограничения, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 2-пропилфенил, 3-пропилфенил, 4-пропилфенил, 2-бтилфенил, 3-бутилфенил, 4-бутилфенил, 2-пентилфенил, 3-пентилфенил, 4-пентилфенил, 2-изопропилфенил, 3-иопропилфенил, 4-изопропилфенил, 2-изобутилфенил, 3-изобутилфенил, 4-изобутилфенил, 2-втор-бутилфенил, 3-втор-бутилфенил, 4-втор-бутилфенил, 2-трет-бутилфенил, 3-трет-бутилфенил и 4-трет-бутилфенил.
"Ариламидо" означает указанную выше арильную группу, где один из атомов водорода арильной группы заменен одной или более группами -C(O)NH2. Характерные примеры ариламидогруппы включают, но не в порядке ограничения, 2-C(O)NH2-фенил, 3-C(O)NH2-фенил, 4-C(O)NH2-фенил, 2-C(O)NH2-пиридил, 3-C(O)NH2-пиридил и 4-C(O)NH2-пиридил.
"Алкилгетероцикл" означает указанную выше C1-C5алкильную группу, где один или более атомов водорода C1-C5алкильной группы заменены гетероциклом. Характерные примеры алкилгетероциклической группы включают, но не в порядке ограничения, -CH2CH2-морфолин, -CH2CH2-пиперидин, -CH2CH2CH2-морфолин и -CH2CH2CH2-имидазол.
"Алкиламидо" означает указанную выше C1-C5алкильную группу, где один из атомов водорода C1-C5алкильной группы заменен группой -C(O)NH2. Характерные примеры алкиламидогруппы включают, но не в порядке ограничения, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2CH2CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH(C(O)NH2)CH3, -CH2CH(C(O)NH2)CH2CH3, -CH(C(O)NH2)CH2CH3 и -C(CH3)2CH2C(O)NH2.
"Алканол" означает указанную выше C1-C5алкильную группу, где один из атомов водорода C1-C5алкильной группы заменен гидроксильной группой. Характерные примеры алканольной группы включают, но не в порядке ограничения, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3 -CH2CH(OH)CH2CH3, -CH(OH)CH2CH3 и -C(CH3)2CH2OH.
"Алкилкарбокси" означает указанную выше C1-C5алкильную группу, где один из атомов водорода C1-C5алкильной группы заменен группой -COOH. Характерные примеры алкилкарбоксильной группы включают, но не в порядке ограничения, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2CH2COOH, -CH2CH(COOH)CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2COOH, -CH2CH(COOH)CH2CH3, -CH(COOH)CH2CH3 и -C(CH3)2CH2COOH.
"N-Амидоалкил" означает группу -NHC(O)-, где карбонильный атом углерода указанной группы соединен с указанной выше C1-C5алкильной группой. Характерные примеры N-аидоалкильной группы включают, но не в порядке ограничения, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3, -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH(CH3)CH2CH3, -NHC(O)-C(CH3)3 и -NHC(O)CH2C(CH3)3.
"Карбоксамидоалкил" означает группу -C(O)NH-, где атом азота указанной группы соединен с указанной выше C1-C5алкильной группой. Характерные примеры карбоксамидоалкильной группы включают, но не в порядке ограничения, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)NHCH2CH(CH3)2, -C(O)NHCH(CH3)CH2CH3, -C(O)NH-C(CH3)3 и -C(O)NHCH2C(CH3)3.
Группа "арилен" означает фенильную группу, в которой один из атомов водорода фенильной группы заменен химической связью. Ариленовая группа может быть в орто-, мета- или пара- конфигурации и может быть незамещенной или независимо замещена одной или более группами, выбираемыми из следующей группы: -C1-C5алкил, галоген, -алкилгалоген, гидрокси, -O-C1-C5алкил, -NH2, -аминоалкил, -аминодиалкил, -COOH, -C(O)O-(C1-C5алкил), -OC(O)-(C1-C5алкил), -N-амидоалкил, -C(O)NH2, карбоксамидоалкил или -NO2.
"C3-C8карбоцикл" означает неароматическое, насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3-8 атомов углерода. Характерные примеры C3-C8карбоцикла включают, но не в порядке ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. C3-C8карбоцикл может быть незамещенным или необязательно замещен одной или более группами, выбираемыми из следующей группы: -C1-C5алкил, галоген, -алкилгалоген, гидрокси, -O-C1-C5алкил, -NH2, -аминоалкил, -аминодиалкил, -COOH, -C(O)O-(C1-C5алкил), -OC(O)-(C1-C5алкил), -N-аидоалкил, -C(O)NH2, -карбоксиамидоалкил или -NO2.
"Гетероцикл" означает 5-10-членный ароматический или неароматический карбоцикл, в котором 1-4 атома углерода кольца независимо заменены атомом N, O или S. Характерные примеры гетероциклической группы включают, но не в порядке ограничения, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пирролил, оксазинил, тиазинил, диазинил, триазинил, тетразинил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, индолил, изохинолинил, хинолинил, хиназолинил, пирролидинил, пуринил, изоксазолил, бензизоксазолил, фуранил, фуразанил, пиридинил, оксазолил, бензоксазолил, тиазолил, бензтиазолил, тиофенил, пиразолил, триазолил, бензодиазолил, бензотриазолил, пиримидинил, изоиндолил и индазолил. Гетероциклическая группа может быть незамещенной или независимо замещена одной или более группами, выбираемыми из следующей группы: -C1-C5алкил, галоген, -акилгалоген, гидрокси, -O-C1-C5алкил, -NH2, -аминоалкил, -аинодиалкил, -COOH, -C(O)O-(C1-C5алкил), -OC(O)-(C1-C5алкил), -N-амидоалкил, -C(O)NH2, -карбоксамидоалкил или -NO2.
"Гетероциклический амин" означает указанный выше гетероцикл с 1-4 атомами азота в кольце. Характерные примеры гетероциклических аминов включают, но не в порядке ограничения, пиперидинил, пиперазинил, пирролил, оксазинил, тиазинил, диазинил, триазинил, тетразинил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, индолил, изохинолинил, хинолинил, хиназолинил, пирролидинил, пуринил, изоксазолил, бензизоксазолил, пиридинил, оксазолил, бензоксазолил, тиазолил, бензтиазолил, пиразолил, триазолил, бензодиазолил, бензотриазолил, пиримидинил, изоиндолил, индазолил и морфолинил; каждый из которых может быть незамещенным или замещен одним или более заместителями, включающими: -N-(C1-C5алкил), -C(O)-(C1-C5алкил), -N-C(O)(C1-C4алкил), -O-(C1-C5алкил), галоген, -алкилгалоген, алканол, -акиламино, гидрокси, -NO2, -NH2, -аминоалкил, -аминодиалкил, гетероциклический амин, -C1-C10алкил, -C2-C10алкенил, -C2-C10алкинил, арил, бензил, -алкиламидо, алкилкарбокси, -COOH, -C1-C5алкилен-OC(O)-C1-C5алкил, -C1-C5алкилен-C(O)O-C1-C5алкил, либо гетероцикл или C3-C8карбоцикл, который может быть незамещенным или замещен одним или более заместителями, включающими: -C1-C10алкил, -O-(C1-C5алкил), галоген, -акилгалоген, алканол, -алкиламино, гидрокси, -NO2 или -NH2.
"Галоген" означает -F, -Cl, -Br или -I.
"Субъект" означает млекопитающее, например человека, мышь, крысу, морскую свинку, собаку, кошку, лошадь, корову, свинью или не принадлежащего к человеческому роду примата.
Изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие индено[1,2-c]изохинолиновое соединение и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение включает индено[1,2-c]изохинолиновое соединение, представленное в форме фармацевтически приемлемого пролекарства, гидратированной соли, такой как фармацевтически приемлемая соль, либо их смеси.
Характерные примеры "фармацевтически приемлемых солей" включают, например, водорастворимые или водонерастворимые соли, такие как ацетат, амсонат (4,4-диаминостильбен-2,2-дисульфонат), бензолсульфонат, бензонат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, бутират, кальцийэдетат, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, клавулариат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолят, эзилат, fiunarate, глуцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексафторфосфат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напзилат, нитрат, N-метилглюкаминаммониевая соль, 3-гидрокси-2-нафтоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат (1,1-метен-бис-2-гидрокси-3-нафтоат, эйнбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, пикрат, полигалактуронат, пропионат, п-толуолсульфонат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, сурамат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.
"Эффективное количество", когда используется в связи с индено[1,2-c]изохинолиновым соединением, означает количество, эффективное для лечения или профилактики воспалительного заболевания или реперфузионного нарушения.
В описании используются следующие сокращения, имеющие указанные значения: AcOH означает уксусную кислоту, CLP означает слепокишечную перевязку и прокол, DMEM означает среду игла, модифицированную по Дульбекко, ДМФА означает N,N-диметилформамид, ДМСО означает диметилсульфоксид, EtOAc означает этилацетат, EtOH означает этанол, HEPES означает 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту, LPS означает липополисахарид, MeOH означает метанол, МС означает масс-спектрометрию, ЯМР означает ядерный магнитный резонанс, PBS означает забуференный фосфатом физиологический раствор (pH 7,4), PARS означает поли(ADP-рибоза)синтетазу, Py означает пиридин, SDS означает додецилсульфат (натриевую соль), STZ означает стрептозотоцин, ТХУ означает трихлоруксусную кислоту, ТФУ означает трифторуксусную кислоту, ТСХ означает тонкослойную хроматографию, TNF означает фактор некроза опухоли и TRIS означает трис(гидроксиметил)аминометан.
Способы применения индено[1,2-c]изохинолиновых соединений
Изобретение также включает способы ингибирования PARS в клетке. PARS, известный также как поли(ADP-рибоза)синтетаза, PARP ((поли(ADP-рибоза)полимераза, EC2.4.99) и ADP-рибозилтрансфераза (ADPRT, EC 2.4.2.30), является нуклеарным ферментом, катализирующим перенос группы ADP-рибозы от NAD+ к акцепторному белку.
В одном из вариантов изобретения способ включает контактирование клетки с индено[1,2-c]изохинолиновым соединением в количестве, достаточном для ингибирования PARS в клетке. Обычно может быть использована любая клетка, обладающая или способная обладать PARS-активностью или способная к экспрессии PARS. Клетка может быть представлена в любой форме. Например, клетка может быть обеспечена in vitro, ex vivo или in vivo. PARS-активность может быть измерена любым известным в данной области способом, например, способами, описанными у Banasik et al., J. Biol. Chem. 267:1569-75 (1991). Иллюстративные примеры клеток, способных к экспрессии PARS, включают, но не в порядке ограничения, клетки мышцы, костей, десны, нервные, головного мозга, печени, почек, поджелудочной железы, легкого, сердца, мочевого пузыря, желудка, ободочной кишки, прямой кишки, тонкой кишки, кожи, пищевода, глаз, гортани, матки, яичника, предстательной железы, сухожилия, костного мозга, крови, лимфы, тестикулярные, вагинальные и опухолевые клетки.
Кроме того, настоящим изобретением представлен способ блокирования, профилактики или лечения воспаления или воспалительного заболевания у субъекта. Воспаление может быть обусловлено воспалительным заболеванием. Воспалительные заболевания могут возникать там, где существует воспаление ткани организма. Воспалительные заболевания включают местные воспалительные реакции и системное воспаление. Примеры таких заболеваний включают: отторжение трансплантированного органа; нарушение реоксигенации, являющееся результатом трансплантации органов (см., Grupp et al. J. Mol. Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)), включающей, но не в порядке ограничения, трансплантацию следующих органов: сердца, легкого, печени и почки; хронические воспалительные заболевания суставов, включающие артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит и костные заболевания, вызванные повышенным разрежением костей; воспалительные заболевания кишечника, такие как илеит, неспецифический язвенный колит, синдром Беррета и болезнь Крона; воспалительное заболевание легких, такое как астма, синдром расстройства дыхания у взрослых и хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей; воспалительные глазные заболевания, включающие дистрофию роговицы, трахому, онхоцеркоз, увеит, симпатическую офтальмию и эндофтальмит; хронические воспалительные заболевания десен, включающие гингивит и периодонтит; туберкулез; лепру; воспалительные заболевания почек, включающие уремические осложнения, гломерулонефрит и нефроз; воспалительные заболевания кожи, включающие склеродерматит, псориаз и экзему; воспалительные заболевания центральной нервной системы, включающие хроническое демиелинизирующее заболевание нервной системы, рассеянный склероз, вызванную СПИДом нейродегенерацию и болезнь Альцгеймера, инфекционный менингит, энцефаломиелит, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и вирусный или аутоиммунный энцефалит; аутоиммунные заболевания, включающие сахарный диабет типа I и типа II; диабетические осложнения, включающие, но не в порядке ограничения, диабетическую катаракту, глаукому, ретинопатию, нефропатию, такую как микроалюминурия и прогрессирующая диабетическая нефропатия, полиневропатия, гангрена стоп, атеросклеротическое поражение коронарной артерии, периферическое артериальное поражение, некетотическая гипергликемическая-гиперосмолярная кома, мононевропатия, автономная невропатия, язвы стоп, проблемы суставов и осложнение кожи или слизистой оболочки, такое как инфекция, пятна голени, кандидозная инфекция или липоидный диабетический некроз; иммуно-комплексный васкулит, системная красная волчанка (SLE); воспалительные заболевания сердца, такие как кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, гиперхолестеринемия и атеросклероз, а также различные другие заболевания, несущие существенные воспалительные компоненты, включающие преэклампсию; хроническую печеночную недостаточность, травму головного и спинного мозга и раковую опухоль. Воспалительные заболевания могут также быть системным воспалением организма, характерными примерами которых являются грамположительный или грамотрицательный шок, геморрагический шок, анафилактический шок или шок, вызываемый противораковой химиотерапией в ответ на провоспалительные цитокины, например, шок, вызванный противовоспалительными цитокинами. Такой шок может быть вызван, например, химиотерапевтическим средством, принимаемым при лечении рака.
В одном из вариантов изобретения нарушение реоксигенации, являющееся результатом трансплантации органов, происходит во время трансплантации органов.
Изобретение также включает способы лечения, предупреждения или иным способом подавления реперфузионного нарушения у субъекта, нуждающегося в таком лечении, предупреждении или блокировании. Способ включает введение индено[1,2-c]изохинолинового соединения в количестве, достаточном для лечения, предупреждения или блокирования реперфузионного нарушения у субъекта. Реперфузия означает процесс, посредством которого восстанавливается кровоток в кровеносных сосудах после ишемии, такой как возникает после сужения или закупорки сосуда. Реперфузионное нарушение может возникать в результате естественного приступа, такого как инфаркт миокарда, удар, или во время хирургического вмешательства, когда ток крови в сосудах умышленно или неумышленно прекращается.
В некоторых вариантах изобретения субъекту вводят эффективное количество индено[1,2-c]изохинолинового соединения.
Изобретение также включает фармацевтические композиции, полезные для лечения или профилактики воспалительного заболевания или реперфузионного нарушения, или для ингибирования PARS-активности, либо более чем одной из указанных активностей. Композиции могут быть подходящими для внутреннего применения и включать эффективное количество индено[1,2-c]изохинолинового соединения и фармацевтически приемлемого носителя. Индено[1,2-c]изохинолиновые соединения в особенности полезны потому, что проявляют очень низкую периферическую токсичность, либо не обладают периферической токсичностью.
Индено[1,2-c]изохинолиновые соединения могут быть введены в количествах, достаточных для лечения или профилактики воспалительного заболевания или реперфузионного нарушения и/или для остановки развития указанных нарушений у субъекта.
Введение индено[1,2-c]изохинолиновых соединений может быть выполнено любым способом введения терапевтических средств. Такие способы включают системное и локальное введение, такое как введение пероральным, назальным, парентеральным, трансдермальным, подкожным, вагинальным, буккальным, ректальным или местным способами.
В зависимости от предлагаемого способа введения композиции могут быть в твердой, полутвердой или жидкой лекарственной форме, такой как, например, инъекции, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы замедленного высвобождения, эликсиры, настойки, эмульсии, сиропы, порошки, жидкости, суспензии или тому подобное, предпочтительно в виде стандартных лекарственных доз в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой. Кроме того, указанные композиции могут также быть введены во внутривенной (как болюсы, так и вливание), внутрибрюшинной, подкожной или внутримышечной форме, все используемые формы хорошо известны специалистам в области фармацевтики.
Иллюстративными примерами фармацевтических композиций являются таблетки и желатиновые капсулы, содержащие индено[1,2-c]изохинолиновое соединение вместе с фармацевтически приемлемым носителем, таким как a) разбавитель, например, лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, натриевая соль, сахарин, глюкоза и/или глицин; b) смазывающее вещество, например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, соль магния или кальция и стеариновой кислоты, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и/или полиэтиленгликоль; для таблеток также c) связующее вещество, например, магнийалюминийсиликат, крахмальный клейстер, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, карбонат магния, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант, или альгинат натрия, воски и/или поливинилпирролидон; при необходимости, d) дезинтегрирующее средство, например, крахмалы, агар, метилцеллюлоза, бентонит, ксантановая камедь, альгиновая кислота или натриевая соль указанной кислоты, либо шипучие смеси и/или e) абсорбент, краситель, корригент и подсластитель.
Жидкие, в частности, предназначенные для инъекции, композиции могут, например, быть получены путем растворения, дисперсии и т.д. Например, индено[1,2-c]изохинолиновое соединение растворяют в фармацевтически приемлемом растворителе или смешивают с указанным растворителем, таким как, например, вода, физиологический раствор, водная декстроза, глицерин, этанол и тому подобное, получая таким образом изотонический раствор или суспензию, пригодные для инъекции.
Индено[1,2-c]изохинолиновые соединения могут также быть сформулированы в виде суппозитория, который может быть получен из жировых эмульсий или суспензий при использовании полиалкиленгликолей, таких как пропиленгликоль, в качестве носителя.
Индено[1,2-c]изохинолиновые соединения могут также быть введены в форме липосомных систем доставки, таких как небольшие моноламеллярные везикулы, крупные моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть образованы разнообразными фосфолипидами, содержащими холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. В некоторых вариантах изобретения, пленку липидных компонентов гидратируют водным раствором лекарственного средства, получая липидный слой, инкапсулирующий лекарственное средство, как описано в патенте Соединенных Штатов № 5262564.
Индено[1,2-c]изохинолиновые соединения могут также доставляться с использованием моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми связаны молекулы индено[1,2-c]изохинолиновых соединений. Индено[1,2-c]изохинолиновые соединения могут также быть связаны с растворимыми полимерами в качестве прицельных лекарственных носителей. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпанамидофенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоиловыми остатками. Кроме того, индено[1,2-c]изохинолиновые соединения могут быть связаны с классом биоразлагаемых полимеров, полезных для достижения регулируемого высвобождения лекарственного средства, например, с полимолочной кислотой, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфифильными блоксополимерами гидрогелей.
Парентеральное инъекционное введение обычно используют в случае подкожных, внутримышечных или внутривенных инъекций и инфузий. Инъецируемые препараты могут быть получены в общепринятых формах, либо в виде жидких растворов или суспензий, либо в твердых формах, подходящих для растворения в жидкости перед инъекцией.
В одном из вариантов парентерального введения используют имплантацию системы медленного высвобождения или замедленного высвобождения, согласно патенту US 3710795, включенному в данное описание в качестве ссылки.
Композиции могут быть стерильными или содержать нетоксичные количества вспомогательных веществ, таких как консерванты, стабилизаторы, увлажнители или эмульгаторы, промоторы растворения, соли для регулирования осмотического давления, регулирующие pH буферные средства и другие вещества, включающие, но не в порядке ограничения, ацетат натрия или триэтаноламинолеат. Кроме того, указанные композиции могут также содержать другие терапевтически значимые вещества.
Композиции могут быть получены согласно общепринятым способам смешивания, гранулирования или нанесения защитной оболочки, соответственно, и рассматриваемые фармацевтические композиции могут содержать приблизительно от 0,1% до 99%, от 1% до 70% индено[1,2-c]изохинолинового соединения по массе или объему.
Схему приема индено[1,2-c]изохинолинового соединения выбирают в соответствии с различными факторами, включающими вид, возраст, массу, пол и состояние пациента; тяжесть излечиваемого заболевания; способ введения; почечную или печеночную функцию пациента и конкретное используемое индено[1,2-c]изохинолиновое соединение. Специалист в данной области, лечащий врач или ветеринар, легко может определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, требуемое для предупреждения, противодействия прогрессированию или остановки прогрессирования состояния.
Эффективные количества лекарственного средства по настоящему изобретению, при употреблении в целях указанных воздействий, составляют приблизительно в пределах от 0,05 до 1000 мг индено[1,2-c]изохинолинового соединения в день. Композиции могут содержать приблизительно 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100,0, 250,0, 500,0 или 1000,0 мг индено[1,2-c]изохинолинового соединения. В одном из вариантов изобретения композиции представлены в форме таблеток, которые разделены насечками. Эффективные уровни в плазме индено[1,2-c]изохинолиновых соединений могут составлять приблизительно в пределах от 0,002 мг до 50 мг на кг массы тела в день.
Индено[1,2-c]изохинолиновые соединения могут быть введены в однократной суточной дозе, либо общая суточная доза может быть представлена в виде разделенной суточной дозы, вводимой два, три или четыре раза в день. Кроме того, индено[1,2-c]изохинолиновые соединения могут быть введены в интраназальной форме путем местного применения подходящих интраназальных носителей, или трансдермальными способами, путем использования соответствующих форм трансдермальных пластырей для кожи, хорошо известных специалистам в данной области. При введении в форме трансдермальной системы доставки режим введения лекарства в соответствии со схемой приема может быть скорее непрерывным, чем периодическим. Другие иллюстративные примеры местных препаратов включают кремы, мази, лосьоны, аэрозольные спреи и гели, где концентрация индено[1,2-c]изохинолинового соединения может изменяться в пределах приблизительно от 0,1% до 15%, мас./мас. или мас./об.
Способы получения индено[1,2-c]изохинолиновых соединений
Примеры способов синтеза, полезных для получения индено[1,2-c]изохинолиновых соединений, представлены в приведенных ниже примерах и обобщены схемами 1 и 2.
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
5,6-Дигидро-5,11-дикето-11Н-индено[1,2-c]изохинолин получают взаимодействием соединения 1 (Aldrich Chemical, Milwaukee, WI) с аммиаком в метаноле.
(±)11-Гидрокси-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолин (3a) получают взаимодействием 2 с NaBH4 в этаноле.
(±)11-Гидрокси-11-метил-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолин (3b) получают взаимодействием 2 с MeMgI.
(±)11-Гидрокси-11-(м-метоксифенил)-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолин (3c) получают из 2, используя м-MeO-C6H4MgI.
(±)11-N,N-Диметиламино-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолин (5a) получают из 3a, используя хлорацетилхлорид, при последующем взаимодействии с диметиламином. Подобным образом получают:
(±)11-N,N-диэтиламино-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолин (5b),
(±)11-N-(пиперидино-1-ил)-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолин (5d),
(±)11-N-(4-метилпиперазино-1-ил)-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолин (5c),
(±)11-N-(морфолино-4-ил)-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолин (5e).
(±) 11-N-(Морфолино-4-ил)-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолин (5e) также получают из (±)11-бром-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолина (4b).
5,6-Дигидро-5-оксо-11Н-индено[1,2-c]изохинолин(6) получают восстановлением 5,6-дигидро-5,11-дикето-11Н-индено[1,2-c]изохинолина (2) или (±)11-гидрокси-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолина (3a), используя CF3COOH/триэтилсилан. 9-Хорсульфонил-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолин (7) получают хлорсульфонированием 5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолина (6). 9-[N-(4-Метилпиперазин-1-ил)сульфонил]-5,6-дигидро-5-оксо-11H-ндено[1,2-c]изохинолин (8a) получают из 9-хлорсульфонил-5,6-дигидро-5-оксо-11H-ндено[1,2-c]изохинолина (7) и N-метилпиперазина. Подобным образом получают:
9-[N-(4-карбометоксиметиленпиперазино-1-ил)сульфонил]-5,6-дигидро-5-оксо-11H-ндено[1,2-c]изохинолин(8b),
9-[N-4-(2-гидроксиэтилпиперазино-1-ил)сульфонил]-5,6-дигидро-5-оксо-11H-ндено[1,2-c]изохинолин (8c),
9-[N-(имидазоло-1-ил)сульфонил]-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолин (8d),
9-[N-(2-гидроксипролинил)сульфонил]-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолин (8e),
9-[N-морфолинсульфонил]-5,6-дигидро-5-оксо-11H-ндено[1,2-c]изохинолин(8f),
9-[N-(2-[N,N-диметиламино]этил)аминосульфонил]-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолин (8g),
9-[N-(2-[пиперидино-1-ил]этил)аминосульфонил]-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолин (8h),
9-[N-(2-(пиридино-2-ил)этил)аминосульфонил]-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолин (8i),
9-[N-(2-[морфолино-4-ил]этил)аминосульфонил]-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[l,2-c]изохинолин (8j),
9-[N-(2-[N-метилтетрагидропирролидино-1-ил]этил)аминосульфонил]-5,6-дигидро-5-оксо-11H-ндено[1,2-c]изохинолин(8k),
9-[N-(3-[морфолино-4-ил]пропил)аминосульфонил]-5,6-дигидро-5-оксо-11H-ндено[1,2-c]изохинолин (8l),
9-[N-(3-[тетрагидропирролидино-1-ил]пропил)аминосульфонил]-5,6-дигидро-5-оксо-11H-ндено[1,2-c]изохинолин(8m),
9-[N-(3-[имидазоло-1-ил]пропил)аминосульфонил]-5,6-дигидро-5-оксо-11H-ндено[1,2-c]изохинолин (8n),
9-[N-[3-(4-метилпиперазино-1-ил]пропил)аминосульфонил]-5,6-дигидро-5-оксо-11H-ндено[1,2-c]изохинолин (8o),
9-[N,N-ди-(2-[N,N-диэтиламино]этил)аминосульфонил]-5,6-дигидро-5-оксо-11H-ндено[1,2-c]изохинолин(8p),
9-[N,N-ди-(2-[N,N-диметиламино]этил)аминосульфонил]-5,6-дигидро-5-оксо-11H-ндено[1,2-c]изохинолин(8q) и
9-[N,N-ди-(2-[N,N-дигидроксиэтиламино]этил)аминосульфонил]-5,6-дигидро-5-оксо-11H-ндено[1,2-c]изохинолин (8r).
Амидные производные, 3-морфолин-4-ил-N-(5-оксо-5,11-дигидро-6Н-индено[1,2-c]изохинолин-3-ил)ацетамид(10a), 3-диметиламино-N-(5-оксо-5,11-дигидро-6Н-индено[1,2-c]изохинолин-3-ил)ацетамид (10b) и 2-диметиламино-N-(5-оксо-5,11-дигидро-6Н-индено[1,2-c]изохинолин-2-ил)ацетамид(14) получают из 5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолина (6) и 5-хлор-11H-индено[1,2-c]изохинолина(11), используя нитрование, затем восстановление и последующее аминирование хлорацетамидного промежуточного соединения. 2-Бром-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолин(15) получают бромированием хлорамидата 11.
Далее изобретение описывается следующими примерами, которые не ограничивают объем изобретения, определяемый приложенной формулой изобретения. Следующие примеры иллюстрируют синтез характерных индено[1,2-c]изохинолиновых соединений в соответствии с изобретением и демонстрируют полезность указанных соединений при лечении или профилактике воспалительного заболевания или реперфузионного нарушения.
5. ПРИМЕРЫ
Пример 1
Синтез иллюстративных индено[1,2-c]изохинолиновых соединений
a) Общие способы
Протонный ЯМР-спектр получают, используя спектрофотометр Varian 300 МГц и величины химических сдвигов (δ) представляют в миллионных долях (м.д.). ТСХ выполняют, используя пластины для ТСХ с предварительно нанесенным слоем силикагеля 60 F-254, а препаративную ТСХ осуществляют, используя пластины для ТСХ с фильтрующим слоем Whatman 60A. Все промежуточные и конечные соединения характеризуются данными 1H-ЯМР и МС.
b) Синтез 5,6-дигидро-5,H-дикето-11Н-индено[1,2-c]изохинолина (2):
Figure 00000015
Перемешиваемую суспензию соединения 1 (55 г, 0,22 моль) в NH3/MeOH (7,0н, 700 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, отфильтровывают и тщательно промывают MeOH, получая 46 г указанного в заголовке продукта оранжевого цвета с выходом 84%.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,48-7,61 (м, 4H), 7,80-7,88 (м, 1H), 7,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,44 (д, J=7,5 Гц, 1H), 13,05 (c, 1H); 13C ЯМР (ДМСО-d6): δ 106,33, 121,63, 122,94, 123,27, 124,80, 128,45, 132,17, 133,60, 134,03, 134,68, 134,68, 134,81, 137,09, 156,41, 163,76, 190,57; MC (ES-): m/z 246,2 (М-1); Анализ. Вычислено для С16Н9NO2: С, 77,72; H, 3,67; N, 5,67; Найдено: С, 77,54; H, 3,69, N, 5,69.
c) Синтез (±)11-гидрокси-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолина (3a):
Figure 00000016
К перемешиваемой суспензии соединения 2 (2,5 г, 0,01 моль) в EtOH (25 мл) при комнатной температуре небольшими порциями за 30 мин добавляют NaBH4 (3,75г, 0,1моль). Реакционную смесь перемешивают еще 2 ч и затем охлаждают до 0°C, после чего растирают c разбавленной HCl (10% раствор). Выпавший в результате осадок твердого вещества отфильтровывают и промывают водой и MeOH, получая соединение 3a (2,326 г, 92%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 5,58 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,78 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,33-7,89 (м, 6H), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,22 (д, J=7,8 Гц, 1H), 12,29 (c, 1H); 13C ЯМР (ДМСО-d6): δ 77,44, 118,81, 120,15, 124,28, 125,04, 125,67, 126,34, 128,46, 128,64, 128,95, 133,27, 135,62, 136,12, 139,93, 148,55, 163,69; MC (ES+): m/z 250,1 (М+1); Анализ. Вычислено для С16Н11NO2: С, 77,10; Н, 4,45; N, 5,62. Найдено: С, 77,01; Н, 4,57, N, 5,59.
Подобным образом, взаимодействием соединения 2 с MeMgI и м-MeO-C6H4MgBr, соответственно, получают соединения: (±)11-гидрокси-11-метил-5,6-дигидро-5-оксо-11Н-индено[1,2-c]изохинолин (3b) и (±)11-гидрокси-11-(м-метоксифенил)-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолин (3c).
d) Синтез 11-замещенных 5,6-дигидро-5-оксо-11Н-индено[1,2-c]изохинолинов (5a-e):
Figure 00000017
К перемешиваемой суспензии соединения 3a (0,5г, 0,002 моль) в пиридине (10 мл) добавляют хлорацетилхлорид (0,81 г, 0,006 моль) при 0°C. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 24 ч. Затем реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, сушат и концентрируют, получая неочищенное соединение 4a, которое в дальнейшем обрабатывают диметиламином и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь выливают на лед и обрабатывают 10% HCl. Затем полученную смесь подщелачивают насыщенным водным NaHCO3, и полученное в результате твердое вещество отфильтровывают, получая требуемый продукт 5a.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,31 (c, 6H), 5,00 (c, 1H), 7,28-7,45 (м, 3H), 7,68-7,73 (м, 2H), 7,95 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,10 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,1 Гц, 1H), 12,26 (c, 1H); 13C ЯМР (ДМСО-d6) δ: 68,09, 116,28, 120,52, 124,58, 125,74, 126,27, 126,34, 127,68, 128,64, 133,02, 136,27, 144,45, 163,80; MC (ES+): m/z 277,2 (М+1).
Следующие соединения также получают взаимодействием указанного выше соединения 4a с диэтиламином, пиперидином, N-мтилпиперидином и морфолином, соответственно:
(±)11-диэтиламино-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолин (5b)
(±)11-пиперидино-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолин (5c)
(±)11-(м-метилпиперазино)-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолин (5d)
(±)11-морфолино-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолин (5e).
e) Синтез (±)11-морфолино-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолинов (5e) из 4b
Figure 00000018
К перемешиваемой суспензии соединения 3a (0,6г, 2,4 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5мл) добавляют трибромид фосфора (1,0 M раствор в CH2Cl2, 3 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч. Реакционную смесь выливают на лед и полученное в результате твердое вещество отфильтровывают, получая бромированное соединение 4b (0,61 г, 76%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,35-7,50 (м, 3H), 7,61 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,73-7,82 (м, 211), 7,94 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,23 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 12,41 (c, 1H); 13C ЯМР (ДМСО-d6) δ: 52,06, 79,35, 114,43, 120,56, 123,58, 125,27, 125,50, 126,68, 128,55, 128,86, 129,66, 133,73, 135,91, 136,61, 141,39, 143,95, 163,74.
Соединение 4b (0,5 г) суспендируют в MeOH (10мл), обрабатывают избытком морфолина (~10 экв.) при комнатной температуре и перемешивают при 60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают на лед и разбавляют этилацетатом (40 мл). Органический слой отделяют и экстрагируют разбавленной HCl (10% раствор), затем водный слой подщелачивают насыщенным водным NaHCO3 и выпавший в результате осадок твердого вещества отфильтровывают и сушат, получая соединение 5e (0,46 г, 90%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,56 (м, 4H), 3,49 (м, 4H), 5,04 (c, 1H), 7,31-7,45 (м, 3H), 7,65-7,76 (м, 2H), 7,96 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,20-8,24 (м, 2H), 12,29 (c, 1H); 13C ЯМР (ДМСО-d6) δ: 49,36, 67,62, 68,11, 115,20, 120,60, 124,47, 125,84, 126,34, 126,41, 127,76, 128,30, 128,72, 133,09, 136,30, 136,96, 140,35, 144,44, 163,67.
f) Синтез 5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолина (6):
Figure 00000019
Способ I: к перемешиваемому раствору спирта 3a (0,35 г, 1,4 ммоль) в трифторуксусной кислоте (10 мл) добавляют при комнатной температуре триэтилсилан (0,812 г, 7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч. Трифторуксусную кислоту выпаривают в вакууме и к полученному неочищенному продукту добавляют EtOAc. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают H2O и EtOAc, что дает указанное в приведенном выше заголовке соединение 6 (0,285 г, 87%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,89 (c, 2H), 7,30-7,47 (м, 3H), 7,59 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,72-7,74 (м, 2H), 7,98 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 12,31 (c, 1H); 13C ЯМР (ДМСО-d6) δ: 33,51, 116,50, 120,19, 124,01, 125,51, 125,55, 126,42, 127,50, 127,68, 128,56, 133,45, 136,39, 137,53, 140,18, 143,80, 163,46; MC (ES-): m/z 232,1 (М-1); Анализ. Вычислено для С16Н11NO: С, 82,38; Н, 4,75; N, 6,00. Найдено: С, 81,79; Н, 4,45, N, 5,99.
Способ II: К перемешиваемой суспензии соединения 2 (40 г, 0,16 моль) в трифторуксусной кислоте (2,5 л) небольшими порциями при комнатной температуре добавляют триэтилсилан (94 г, 0,8 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение 96 ч, в течение указанного периода времени протекание реакции контролируют с помощью ТСХ (элюент - 5% MeOH/CH2Cl2). Реакционную смесь медленно выливают на лед, отфильтровывают, промывают большим количеством H2O и MeOH и сушат в вакууме, получая указанное в приведенном выше заголовке соединение 6 (33,1 г, 88%), спектральные данные для которого идентичны спектральным данным, соответствующим образцу соединения 6, полученного, применяя способ I.
g) Синтез 9-хлорсульфонил-5,6-дигидро-5-оксо-11H-индено[1,2-c]изохинолина(7):
Figure 00000020
Соединение 6 (40г, 0,17моль) добавляют небольшими порциями к хлорсульфонилхлориду (112 мл, 1,71 моль) при 0°C, реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь медленно выливают на лед и полученное в результате желтое твердое вещество отфильтровывают, тщательно промывают водой и EtOAc и сушат в вакууме, получая указанный в приведенном выше заголовке продукт 7 (52 г, 92%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,91 (c, 2H), 7,43-7,48 (м, 1H), 7,60 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,7-7,76 (м, 2H), 7,79 (c, 1H), 7,90 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,23 (д, J=7,8 Гц, 1H). Анализ. Вычислено для С16Н12ClNO4S: C, 54,94; H, 3,46; N, 4,00. Найдено: C, 55,28; H, 3,43, N, 3,68. Карл-Фишер, 2,95.
h) Синтез 9-сульфонамидо-производных 5,6-дигидро-5-оксо-11Н-индено[1,2-c]изохинолинов (8a-r) из 7:
Figure 00000021
a. R=-N-(4-Метилпиперазин-1-ил)
b. R=-N-(4-CH2CO2Me)-пиперазин-1-ил
c. R=-N-(4-CH2CH2OH)-пиперазин-1-ил
d. R=-N-имидазол-1-ил
e. R=-N-L-пролинил
f. R=-N-морфолин-4-ил
g. R=-NHCH2CH2NMe2
h. R=-NHCH2CH2-пиперидин-1-ил
i. R=-NHCH2CH2-(пиридин-2-ил)
j. R=-NHCH2CH2-морфолин-4-ил
k. R=-NHCH2CH2-(2-N-Me-тетрагидропирролидин-1-ил)
l. R=-NHCH2CH2CH2-морфолин-4-ил
m. R=-NHCH2CH2CH2-(тетрагидропирролидин-1-ил)
n. R=-NHCH2CH2CH2-имидазол-1-ил
o. R=-NHCH2CH2CH2-(4-метилпиперазин-1-ил)
p. R=-N(CH2CH2Net2)2
q. R=-N(CH2CH2NMe2)2
r. R=-N(CH2CH2OH)2
Способ I: к перемешиваемой суспензии 3-(4-морфолино)-1-пропиламина (17,28 г, 0,12 моль) в EtOAc добавляют насыщенный водный. NaHCO3 (300 мл) и смесь оставляют перемешиваться на 15 мин. Затем вносят небольшими порциями при комнатной температуре соединение 7 (4,0 г, 0,012 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч; отфильтровывают и промывают H2O, EtOAc и MeOH; кипятят в MeOH с обратным холодильником в течение 30 мин; отфильтровывают смесь в нагретом состоянии и промывают MeOH, получая указанный в приведенном выше заголовке продукт 8l в виде свободного основания (2,330 г, 44%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,47-1,52 (м, 2H), 2,16-2,21 (м, 4H), 2,47-2,48 (м, 2H), 3,44-3,48 (м, 2H), 3,23 (м, 4H), 4,02 (c, 2H), 7,49-7,58 (м, 1H), 7,78-7,82 (м, 3Н), 7,97 (c, 1H), 8,14 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,26 (д, J=7,8 Гц, 1H), 9,59 (c, 1H), 12,42 (c, 1H).
Свободные основания 8d, 8g, 8h, 8j, 8l, 8m-8r также получают способом I, но заменяя 3-(4-морфолино)-1-пропиламин имидазолом, 2-диметиламиноэтиламином,
2-(N-пиперидинил)этиламином, 2-(N-морфолинил)этиламином,
3-(N-морфолинил)пропиламином,
3-(N-тетрагидропирролидинил)пропиламином,
3-(N-имидазолил)пропиламином,
3-(N-(4-метилпиперазинил)пропиламином,
ди-(2-(диэтиламино)этил)амином, ди-(2-(диметиламино)этил)амином
и ди-(2-гидроксиэтил)амином, соответственно.
9-(N-Сульфонилимидазол)-5,6-дигидро-5-оксо-11Н-индено[1,2-c]изохинолины (8a-r):
Способ II: к перемешиваемой суспензии 3-(4-морфолино)-1-пропиламина (4,250 г) в CH2Cl2 (100 мл) добавляют соединение 7 (1,950 г, 5,89 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 5 минут. Потом добавляют триэтиламин (3 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 24 час при комнатной температуре. По прошествии указанного времени осадок отделяют и промывают MeOH (2×100 мл) и неочищенное твердое вещество переносят в круглодонную колбу. Указанное вещество разбавляют MeOH (200 мл), кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин и смесь отфильтровывают в нагретом состоянии. Полученный плотный осадок на фильтре промывают MeOH (200 мл), что дает требуемый продукт в виде свободного основания 8l (1,460 г, 56%).
Свободные основания соединений 8a-r получают, применяя способ II, но заменяя 3-(4-морфолино)-1-пропиламин имидазолом, 2-диметиламиноэтиламином, 2-(N-пиперидинил)этиламином,
2-(N-морфолинил)этиламином, 3-(N-морфолинил)пропиламином,
3-(N-тетрагидропирролидинил)пропиламином,
3-(N-имидазолил)пропиламином,
3-(N-(4-метилпиперазинил)пропиламином,
ди-(2-(диэтиламино)этил)амином, ди-(2-(диметиламино)этил)амином
и ди-(2-гидроксиэтил)амином, соответственно.
i) Общий способ получения мезилатных солей 8a-r:
Свободное основание 8l добавляют к метансульфоновой кислоте при 0°C, полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливают в охлажденный MeOH (в пределах от -10°C до 0°C) и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают MeOH (100 мл) и сушат в вакууме. Затем сухое твердое вещество растворяют в воде (~200 мл) и лиофилизуют, получая метансульфонатмоногидратную соль соединения 8l (1,020 г, 84%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,75-1,85 (м, 2H), 2,35 (c, 3H), 2,78-2,84 (м, 2H), 2,96-3,12 (м, 4H), 3,36 (д, J=12,3 Гц, 2H), 3,61 (т, J=11,4 Гц, 2H), 3,94 (д, J=12,9 Гц, 2H), 4,03 (c, 2H), 7,49-7,55 (м, 1H), 7,76-7,84 (м, 3H), 7,99 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 9,59 (c, 1H), 12,42 (c, 1H); 13C ЯМР (ДМСО-d6) δ: 24,27, 33,86, 51,89, 54,51, 64,02, 119,70, 120,39, 123,53, 126,09, 126,45, 128,63, 133,66, 135,80, 138,71, 141,21, 144,57, 163,29; Анализ. Вычислено для С24Н31N3O8S2: С, 52,06; Н, 5,46; N, 7,59. Карл-Фишер, 3,36. Найдено: С, 51,85; Н, 5,35, N, 7,30, Карл-Фишер 4,32.
Подобным образом получают соли 8l с HCl, H2SO4, CH3COOH, и янтарной кислотой, заменяя метансульфоновую кислоту HCl, H2SO4 и CH3COOH, соответственно.
Пример 2
Влияние иллюстративных индено[1,2-c]изохинолиновых соединений на активность PARS в культивированных макрофагах, использование анализа на основе цельных клеток и анализ на очищенный фермент
Демонстрацию способности иллюстративных индено[1,2-c]изохинолиновых соединений ингибировать PARS и предотвращать вызываемую пероксинитритом цитотоксичность осуществляют, используя способы, описанные у Virag et al., Br J Pharmacol. 1999, 126(3):769-77 и Immunology 1998, 94(3):345-55. Макрофаги RAW-мышей культивируют в среде DMEM с высоким содержанием глюкозы, дополненной 10% околоплодной сывороткой теленка. Клетки используют при 80% слиянии в 12-луночных планшетах. Клетки предварительно обрабатывают различными концентрациями (100 нМ - 1 мкМ) индено[1,2-c]изохинолинового соединения в течение 10 мин. Пероксинитрит, прототипический оксидант, индуцирующий разрушение отдельных нитей ДНК, используют для индуцирования PARS-активации. Пероксинитрит разводят забуференным фосфатном физиологическим раствором (PBS) (pH 11,0) и добавляют к клеткам в болюсах на 50 мкл. Затем клетки инкубируют в течение 20 мин. Используемый в качестве контроля пероксинитрит разлагают, выдерживая в течение 30 мин при pH 7,0, при этом пероксинитрит теряет способность влиять на исследуемые параметры. После 20 мин инкубации клетки центрифугируют, среду отсасывают и клетки ресуспендируют в 0,5 мл буфера для анализа (56 мМ HEPES pH 7,5, 28 мМ KCl, 28 мМ NaCl, 2 мМ MgCl2, 0,01% мас./об. дигитонин и 0,125 мкМ NAD+ и 0,5 мкКи/мл 3H-NAD+). После инкубации в буфере для анализа (10 мин при 37°C) активность PARS измеряют следующим образом: добавляют 200 мкл охлажденного льдом 50% мас./об. ТХУ и пробы инкубируют в течение 4 часов при 4°C. Затем пробы центрифугируют (10 мин при 10000 g) и осадки в пробирке после центрифугирования дважды промывают охлажденным льдом 5% мас./об. ТХУ солюбилизируют в течение ночи в 250 мкл 2% мас./об. SDS/0,1н NaOH при 37°C. Содержимое пробирок добавляют к 6,5мл сцинтилляционной жидкости ScintiSafe Plus (Fisher Scientific) и измеряют радиоактивность, используя жидкостной сцинтилляционный счетчик (Wallac, Gaithersburg, MD). Результаты, приведенные в таблице 1, демонстрируют, что иллюстративные индено[1,2-c]изохинолиновые соединения существенно и дозозависимо ингибируют активацию PARS при анализе на микрофагах.
Таблица 1
Ингибирующее действие различных новых замещенных индено[1,2-c]изохинолинов на PARS-активацию в культивированных макрофагах мышей
Соед. № % ингибирования PARS при 1 мкМ % ингибирования PARS при 300 мкМ % ингибирования PARS при 100 мкМ
2 60 Не исследовано 16
3а 67 Не исследовано 8
3b 25 0 Не исследовано
3c 21 9 Не исследовано
4b 88 Не исследовано 51
5a 55 Не исследовано 10
5b 33 Не исследовано 0
5c 24 Не исследовано 0
5d 48 Не исследовано 0
5e 21 Не исследовано 0
6 65 Не исследовано 30
7 50 Не исследовано 0
8a Не исследовано 47 Не исследовано
8b Не исследовано Не исследовано Не исследовано
8c Не исследовано 27 Не исследовано
8d Не исследовано 82 77
8e Не исследовано 68 Не исследовано
8f Не исследовано Не исследовано Не исследовано
8g Не исследовано 55 34
8h Не исследовано 76 56
8j Не исследовано 76 34
8k Не исследовано 38 24
8l Не исследовано 84 34
8m Не исследовано 50 Не исследовано
8n Не исследовано 82 74
8o Не исследовано 55 48
8p Не исследовано 45 27
8q Не исследовано 28 20
8r Не исследовано 28 20
10a Не исследовано 59 55
10b Не исследовано 17 17
Затем определяют эффективность ингибирования очищенного фермента PARS для отобранных индено[1,2-c]изохинолиновых соединений и эффективность сравнивают с соответствующей эффективностью 3-аминобензамида, прототипического эталонного ингибитора PARS. Испытание осуществляют в 96-луночных планшетах ТИФА согласно инструкциям, прилагаемым к промышленно выпускаемому набору для анализа на ингибирование PARS (Trevigen, Gaithersburg, MD). Кратко, лунки, покрытые 1 мг/мл гистоном (50 мкл/лунка), оставляют на ночь при 4°C. Затем планшеты промывают четыре раза PBS и блокируют, добавляя 50 мкл Strep-Diluent (поставляемый в комплекте с набором). После инкубации (1 час, комнатная температура) планшеты промывают четыре раза PBS. Соответственно разведенные растворы ингибиторов PARS объединяют с 2x PARS коктейлем (1,95 мМ NAD+, 50 мкМ биотинилированного NAD+ в 50 мМ TRIS pH 8,0, 25 мМ MgCl2) и ферментом PARS высокой специфической активности (оба поставляются в комплекте с набором) в объеме 50 мкл. Взаимодействию позволяют протекать в течение 30 мин при комнатной температуре. После 4 промывок в PBS объединенный биотин определяют с помощью конъюгированного с пероксидазой стрептавидина (разведение 1:500) и TACS Sapphire субстрата. Анализ подтверждает результаты исследования PARS на основе макрофагов. Например, ингибитор PARS соединение 8l вызывает 50% ингибирование активности PARS в данном испытании при 3 нМ, и, таким образом, является приблизительно в 50000 раз эффективнее эталонного соединения, 3-аминобензамида.
Пример 3
Влияния иллюстративных индено[1,2-c]изохинолиновых соединений на различные модели воспалительного заболевания и реперфузионного нарушения
a:Влияния иллюстративных индено[1,2-c]изохинолиновых соединений на клеточные модели заболевания in vitro
В дополнительных исследованиях на изолированных тимоцитах in vitro клетки подвергают действию пероксинитрита или пероксида водорода (токсические оксиданты) для индуцирования цитотоксичности. В такой системе токсичность, по меньшей мере частично, связана с активацией нуклеарного фермента PARS. При таком анализе на стимулированные оксидантами тимоциты (описанном подробно у Virag et al., Immunology 94(3):345-55, 1998), исследуемые соединения предотвращают вызванное оксидантом угнетение жизнеспособности клеток и ведут себя таким образом в низкой наномолярной области концентраций. Пример подобного реагирования (соединение 8l) показан в таблице 2. Такое испытание представляет модель in vitro клеток, погибающих по причине воздействия прооксидантов, как это наблюдается при реперфузии ишемизированных органов.
Таблица 2
Снижение индуцируемой пероксинитритом цитотоксичности под действием 30 нМ - 3 мкМ индено[1,2-c]изохинолинового соединения 8l
  Контроль +8l
30 нМ 		+8l
100 нМ 		+8l
300 нМ 		+8l
1 мкМ 		+8l
3 мкМ
Цитотоксичность 98% 74% 39% 2% 0% 0%
b:Влияние иллюстративных индено[1,2-c]изохинолиновых соединений на модели воспалительных заболеваний in vivo
С целью доказательства эффективности соединений при воспалительных заболеваниях демонстрируется влияние иллюстративных индено[1,2-c]изохинолиновых соединений на модели системного воспаления, вызываемого бактериальным липополисахаридом (LPS), который, как сообщается, отвечает за возникновение реперфузионных нарушений и воспалительных заболеваний, таких как септический шок и синдром системной воспалительной реакции у животных (см., Parrillo, N. Engl. J. Med., 328:1471-1478 (1993) и Lamping, J. Clin. Invest. 101:2065-2071 (1998)). В серии экспериментов мышам предварительно интраперитонеально вводят 0,1 и 1 мг/кг соединений 8l, 8p и 8j, вводят и.п. LPS при 10 мг/кг и измеряют TNF-альфа в плазме через 90 мин. Как показано в таблице 3, все соединения существенно снижают продуцирование TNF, что указывает на противовоспалительную активность соединений.
Таблица 3
Снижение вызванного LPS продуцирования TNF, при интраперитонеальной инъекции 0,1-1 мг/кг ингибирующих PARS соединений 8l, 8Р и 8J, у мышей in vivo
  8j
(0,1 мг/кг) 		8j
(1,0 мг/кг) 		8р
(0,1 мг/кг) 		8р
(1,0 мг/кг) 		8l
(0,1 мг/кг) 		8l
(1,0
мг/кг) 		носитель
TNF (нг/мл 3831,6
±385,2		 5038,8
±377,1		 4470,0
±184,4		 5090,8
±203,7		 3714,6
±300,9		 3509,8
±311,5		 6994,0
±904,4
Все соединения заметно подавляют индуцируемое LPS продуцирование TNF по сравнению с контролем.
При высоких дозах LPS вызывает множественную дисфункцию органов, похожую на септический шок, и, в конечном счете, гибель (отчасти вследствие первоначального высвобождения TNF-альфа). Подобным образом, на модели, индуцируемой слепокишечной перевязкой и проколом (CLP), живые бактерии кишечной флоры индуцируют системное воспаление и шок. Агенты, которые ингибируют продуцирование медиатора воспаления, активацию PARS и клеточный некроз на данной модели, предотвращают летальность, вызываемую LPS или CLP. В экспериментах на мышах Balb/c, интраперитонеальное введение 100 мг/кг LPS вызывает гибель у 50% животных за 24 ч, тогда как обработка животных 3 мг/кг/день соединением 8l снижает вызываемую эндотоксином летальность до 10% в тех же самых экспериментальных условиях. В ответ на CLP-индуцированный шок, соединение 8l (3 мг/кг/день) вызывает снижение летальности от 100% гибели до 60% гибели за 24 часа.
Данные, демонстрирующие снижение продуцирования TNF с помощью иллюстративных индено[1,2-c]изохинолиновых соединений, используемых на моделях воспаления у животных, в связи с тем фактом, что продуцирование TNF является важным фактором, играющим роль пускового механизма воспаления при различных воспалительных заболеваниях (таких как, например, колит, артрит и нейровоспаление и шок), показывают, что индено[1,2-c]изохинолиновые соединения оказывают терапевтические действия при различных системных и местных воспалительных заболеваниях, включающих отторжение трансплантированных органов, в которое вовлечены как компонент воспалительного заболевания, так и компонент реперфузионного нарушения, и, следовательно, полезны для лечения или профилактики воспалительного заболевания или реперфузионного нарушения.
c:Влияние иллюстративных индено[1,2-c]изохинолиновых соединений на модели реперфузионных нарушений in vivo
С целью доказательства эффективности индено[1,2-c]изохинолиновых соединений при состояниях ишемия/реперфузия исследуют влияние иллюстративных индено[1,2-c]изохинолиновых соединений на модели ишемической и реперфузионной кишки у мышей. Пережимают верхнюю мезентериальную артерию в течение 45 мин, после чего следует реперфузия в течение 1 ч. После окончания реперфузии проницаемость кишки измеряют методом FD4 в выравнившихся мешках кишки (Liaudet et al; Shock 2000, 14(2): 134-41). Ишемия-реперфузия снижает проницаемость кишки от 11±4 до 216±27 мл/мин/см2, что свидетельствует о серьезном нарушении подвергшейся реперфузии кишки. Обработка соединением 8l (3 мг/кг в.в., вводимым за 10 мин до инициации реперфузии) доводит рост проницаемости приблизительно до 73%, что свидетельствует о явном сохранении функции кишки. Исследования ишемия-реперфузия в кишке сопровождаются 80% летальностью за 12 часов, тогда как только 15% летальность отмечается у животных, обработанных соединением 8l.
В другой серии экспериментов исследуют влияние соединения 8l на модели окклюзии/реперфузии срединной церебральной артерии у крыс, как описано у Abdelkarim et al., Int J Mol Med. 2001, 7(3):255-60. Окклюзия длится в течение 2 часов с последующей реперфузией в течение 24 часов. Размер инфаркта определяют количественно с помощью окрашивания тетразолием. Соединение 8l вводят при 3 мг/кг/день в виде 3 разделенных интраперитонеальных инъекций, первую дозу начинают вводить за 10 мин до инициации реперфузии. Наблюдается приблизительно 80% снижение степени кортикального некроза и гибели нейронов у животных, получавших соединение 8l, по сравнению с контролями, обработанными растворителем. Такая защита также приносит функциональную пользу, выраженную в неврологических улучшениях в группе, получающей ингибитор PARS.
Приведенные данные показывают, что индено[1,2-c]изохинолиновые соединения оказывают терапевтические действия на различные системные и местные состояния реперфузионных нарушений, включающих отторжение трансплантированных органов, в которое вовлечены как компонент воспалительного заболевания, так и компонент реперфузионного нарушения, и, следовательно, полезны для лечения или профилактики воспалительного заболевания или реперфузионного нарушения.
d:Влияние иллюстративных индено[1,2-c]изохинолиновых соединений на модель диабета
Известно, что ингибиторы PARS и дефицит PARS ослабляют развитие диабета и снижают частоту диабетических осложнений (Mabley et al., Br J Pharmacol. 2001, 133(6):909-9 и Soriano et al., Nat Med. 2001, 7(1):108-13). С целью доказательства эффективности индено[1,2-c]изохинолиновых соединений исследование на модели диабета, вызываемого разовой высокой дозой стрептозотоцина, проводят как описано выше. Кратко, 160 мг/кг стрептозотоцина вводят мышам, обработанным носителем или иллюстративными индено[1,2-c]изохинолиновыми соединениями интраперитонеально (3мг/кг), и спустя 3 дня определяют уровни сахара в крови, используя измеритель глюкозы в крови. Приведенные в таблице 4 данные демонстрируют, что иллюстративные индено[1,2-c]изохинолиновые соединения ослабляют проявление вызванного стрептозотоцином диабета, поскольку указанные соединения снижают повышенное содержание глюкозы в крови.
Таблица 4
Снижение вызванной стрептозотоцином (STZ) гипергликемии при интраперитонеальной инъекции 3 мг/кг ингибирующих PARS соединений 8l, 8p и 8j у мышей in vivo
  Базальный STZ+носитель STZ+8j STZ+8p 8l
Глюкоза (мг/мл) 153±21 320±13 253±24 264±24 244±21
Следовательно, индено[1,2-c]изохинолиновые соединения полезны для лечения или профилактики диабета или диабетических осложнений.
Настоящее изобретение не ограничивается объемом конкретных вариантов выполнения, описанных в примерах, которые предназначены для иллюстрации некоторых аспектов изобретения, и любые функционально эквивалентные варианты входят в объем настоящего изобретения и приложенной формулы изобретения. Безусловно, различные модификации изобретения, в дополнение к тем, что приведены и описаны в данном описании, являются очевидными для специалиста в данной области и считаются входящими в объем приложенной формулы изобретения.
Был приведен ряд ссылок, содержание которых включено в описание во всей полноте.

Claims (42)

1. Соединение формулы
Figure 00000022
или фармацевтически приемлемые гидрат или соль указанного соединения,
где R5 означает О;
R6 означает -Н;
Х означает -СН2; -СН(ОН)(СН2)n- или -CH(NR11R12)-, где n равно 0;
R11 и R12 независимо означают водород или -С1-С9алкил, либо N, R11 и R12, взятые вместе, образуют 5-10-членный ароматический или неароматический карбоцикл, в котором 1-4 атома углерода кольца независимо заменены атомом N, О или S, по меньшей мере один из которых является атомом азота;
R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 и R10 независимо означают водород или -А-В;
где А означает -SO2-;
В означает -NZ1Z2, 5-10-членный ароматический или неароматический карбоцикл, в котором 1-4 атома углерода кольца независимо заменены атомом N, О или S, любой из которых является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими -C1-С10алкил, -C1-С5алкилен-ОС(O)-С1-С5алкил; и
Z1 и Z2 независимо означают -Н или -C1-С10алкил, который является незамещенным или замещен одной или более группами -N(Z3)(Z4), где Z3 и Z4 независимо означают -Н или -C1-C5алкил, который является незамещенным или замещен одной или более гидроксигруппами; либо N, Z3 и Z4, взятые вместе, образуют незамещенный или замещенный 5-10-членный ароматический или неароматический карбоцикл, в котором 1-4 атома углерода кольца независимо заменены атомом N, О или S, по меньшей мере один из которых является атомом азота.
2. Соединение формулы
Figure 00000023
или фармацевтически приемлемые гидрат или соль указанного соединения,
где Х означает -СН2-;
R2 и R3 каждый означает водород;
R8 означает водород;
R9 означает -А-В;
А означает -SO2- или -SO3NH; и
В означает -C1-С3алкил, -NZ1Z2, -алкиламино или 5-10-членный ароматический или неароматический карбоцикл, в котором 1-4 атома углерода кольца независимо заменены атомом N, О или S, где алкиламино или 5-10-членный ароматический или неароматический карбоцикл является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими алканол, -алкиламино, -аминоалкил, -аминодиалкил или 5-10-членный ароматический или неароматический карбоцикл, в котором 1-4 атома углерода кольца независимо заменены атомом N, О или S, где алканол, -алкиламино, -аминоалкил, -аминодиалкил или 5-10-членный ароматический или неароматический карбоцикл являются незамещенными или замещенными -C1-С8алкилом или алканолом; и
Z1 и Z2 независимо означают водород или -С1-С8алкил, который является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими гидрокси или -NZ3Z4, где Z3 и Z4, независимо означают Н или -C1-С3алкил, который является незамещенным или замещен одной или более группами, включающими гидрокси или -NH2; либо N, Z3 и Z4, взятые вместе, образуют 5-10-членный ароматический или неароматический карбоцикл, в котором 1-4 атома углерода кольца независимо заменены атомом N, О или S, по меньшей мере один из которых является атомом азота; либо N, Z1 и Z2, взятые вместе, образуют 5-10-членный ароматический или неароматический карбоцикл, в котором 1-4 атома углерода кольца независимо заменены атомом N, О или S, по меньшей мере один из которых является атомом азота.
3. Соединение по п.2, представленное формулой
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
или фармацевтически приемлемые гидрат или соль указанного соединения.
4. Соединение формулы
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
или фармацевтически приемлемые гидрат или соль указанного соединения.
5. Соединение по п.1, где А означает -SO2- и В означает -NZ1Z2.
6. Соединение по п.5, где Z1 и Z2 независимо означают водород или -C1-C5алкил, незамещенный или замещенный гидрокси или -NZ3Z4, либо -NZ1Z2, взятые вместе, образуют 5-10-членный ароматический или неароматический карбоцикл, в котором 1-4 атома углерода кольца независимо заменены атомом N, О или S, по меньшей мере один из которых является атомом азота.
7. Соединение по п.6, где Z3 и Z4 независимо означают водород или -C1-С3алкил, незамещенный или замещенный гидрокси или -NH2, либо -NZ1Z2, взятые вместе, образуют 5-10-членный ароматический или неароматический карбоцикл, в котором 1-4 атома углерода кольца независимо заменены атомом N, О или S, по меньшей мере один из которых является атомом азота.
8. Соединение по п.7, где N, Z3 и Z4, взятые вместе, образуют незамещенный пиперидин или морфолин, либо пиперазин, пирролидин или имидазол, который может быть незамещенным или замещен группой -N-(C1-C5алкил) или -N-C(O)(C1-C5алкил).
9. Соединение по п.6, где либо -NZ1Z2, либо -NZ3Z4 означает 5-10-членный ароматический или неароматический карбоцикл, в котором один углеродный атом кольца заменен атомом азота и вплоть до 3 остальных углеродных атомов кольца независимо заменены N, О или S, при этом карбоцикл может быть замещенным или незамещенным -С1-С5алкилом, алканолом или алкиламиногруппой.
10. Способ лечения или профилактики воспалительного заболевания, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемого гидрата или соли соединения по пп.1, 2 или 4 в количестве, достаточном для лечения или профилактики воспалительного заболевания.
11. Способ по п.10, где указанным воспалительным заболеванием является хроническое воспалительное заболевание сустава, хроническое воспалительное заболевание десны, воспалительное заболевание кишки, воспалительное заболевание легкого, воспалительное заболевание центральной нервной системы, системное воспаление или воспалительное заболевание глаза.
12. Способ по п.10, где указанным системным воспалением является грамположительный шок, грамотрицательный шок, геморрагический шок, анафилактический шок, шок, вызываемый противораковой химиотерапией в ответ на провоспалительные цитокины.
13. Способ лечения или профилактики реперфузионного нарушения, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемого гидрата или соли соединения по пп.1, 2 или 4 в количестве, достаточном для лечения или профилактики реперфузионного нарушения.
14. Способ по п.13, где реперфузионное нарушение возникает в результате инфаркта миокарда, удара или во время хирургического вмешательства, когда ток крови в сосудах умышленно или неумышленно прекращается.
15. Способ лечения или профилактики диабета или диабетического осложнения, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемого гидрата или соли соединения по пп.1, 2 или 4 в количестве, достаточном для лечения или профилактики диабета или диабетического осложнения.
16. Способ лечения или профилактики нарушения реоксигенации, возникающего при трансплантации органов, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемого гидрата или соли соединения по пп.1, 2 или 4 в количестве, достаточном для лечения или профилактики нарушения реоксигенации.
17. Композиция, обладающая ингибирующей PARS-активностыо и включающая эффективное количество соединения или фармацевтически приемлемой соли или гидрата соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
18. Композиция, обладающая ингибирующей PARS-активностью и включающая эффективное количество соединения или фармацевтически приемлемую соль или гидрат соединения по п.2 и фармацевтически приемлемый носитель.
19. Способ лечения воспалительного заболевания у пациента, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту соединения формулы
Figure 00000048
или фармацевтически приемлемого гидрата или соли соединения в количестве, достаточном для лечения воспалительного заболевания, где указанным воспалительным заболеванием является воспалительное заболевание сустава, хроническое воспалительное заболевание десны, воспалительное заболевание кишки, воспалительное заболевание легкого, воспалительное заболевание центральной нервной системы или воспалительное заболевание глаза.
20. Способ лечения реперфузионного нарушения у пациента, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту соединения формулы
Figure 00000048
или фармацевтически приемлемого гидрата или соли соединения в количестве, достаточном для лечения или профилактики реперфузионного нарушения, где реперфузионным нарушением является инфаркт миокарда или удар.
21. Способ лечения диабета у пациента, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту соединения формулы
Figure 00000048
или фармацевтически приемлемого гидрата или соли соединения в количестве, достаточном для лечения диабета.
22. Способ лечения нарушения реоксигенации, возникающего при трансплантации органов, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту соединения формулы
Figure 00000048
или фармацевтически приемлемого гидрата или соли соединения в количестве, достаточном для лечения нарушения реоксигенации, возникающего при трансплантации органов.
23. Мезилатаная соль соединения формулы
Figure 00000049
24. Способ лечения воспалительного заболевания у пациента, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту мезилатной соли по п.23 в количестве, достаточном для лечения воспалительного заболевания, где указанным воспалительным заболеванием является воспалительное заболевание сустава, хроническое воспалительное заболевание десны, воспалительное заболевание кишки, воспалительное заболевание легкого, воспалительное заболевание центральной нервной системы или воспалительное заболевание глаза.
25. Способ лечения реперфузионного нарушения у пациента, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту мезилатной соли по п.23 в количестве, достаточном для лечения или профилактики реперфузионного нарушения, где реперфузионным нарушением является инфаркт миокарда или удар.
26. Способ лечения диабета у пациента, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту мезилатной соли по п.23 в количестве, достаточном для лечения диабета.
27. Способ лечения нарушения реоксигенации, возникающего при трансплантации органов, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту мезилатной соли по п.23 в количестве, достаточном для лечения нарушения реоксигенации, возникающего при трансплантации органов.
28. Композиция, обладающая ингибирующей PARS-активностью и включающая эффективное количество мезилатной соли по п.23 и фармацевтически приемлемый носитель.
29. Способ получения соединения, имеющего формулу
Figure 00000050
в указанном способе
(i) соединение 13а
Figure 00000051
вводят в реакцию с хлорсульфоновой кислотой в условиях, достаточных для получения соединения 7
Figure 00000052
(ii) соединение 7 вводят в реакцию с соединением формулы
Figure 00000053
в присутствии триэтиламина или карбоната натрия в условиях, достаточных для получения соединения 81.
30. Способ получения соединения формулы
Figure 00000054
в указанном способе соединение 81
Figure 00000055
вводят в реакцию с метансульфоновой кислотой в условиях, достаточных для получения мезилатной соли соединения 81.
31. Способ профилактики диабета, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли или гидрата соединения по п.2.
32. Способ лечения диабетического осложнения, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли или гидрата соединения по п.2.
33. Способ п.10, включающий введение эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемого гидрата или соли соединения по п.3.
34. Способ по п.15, включающий введение эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемого гидрата или соли соединения по п.3.
35. Способ п.16, включающий введение эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемого гидрата или соли соединения по п.3.
36. Способ п.13, включающий введение эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемого гидрата или соли соединения по п.3.
37. Соединение по п.2 формулы
Figure 00000056
или фармацевтически приемлемые гидрат или соль указанного соединения.
38. Способ по п.10, включающий введение эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемого гидрата или соли соединения по п.37.
39. Способ по п.15, включающий введение эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемого гидрата или соли соединения по п.37.
40. Способ по п.16, включающий введение эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемого гидрата или соли соединения по п.37.
41. Способ п.13, включающий введение эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемого гидрата или соли соединения по п.37.
42. Способ лечения болезни Паркинсона, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту мезилатной соли по п.23 в количестве, достаточном для лечения болезни Паркинсона.
RU2004109141/04A 2001-08-31 2002-08-30 ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДЕНО[ [1,2-с] ИЗОХИНОЛИНА, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НА ИХ ОСНОВЕ RU2300523C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/944,524 US20030096833A1 (en) 2001-08-31 2001-08-31 Substituted ideno[1,2-c]isoquinoline derivatives and methods of use thereof
US09/944,524 2001-08-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004109141A RU2004109141A (ru) 2005-03-27
RU2300523C2 true RU2300523C2 (ru) 2007-06-10

Family

ID=25481570

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004109141/04A RU2300523C2 (ru) 2001-08-31 2002-08-30 ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДЕНО[ [1,2-с] ИЗОХИНОЛИНА, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НА ИХ ОСНОВЕ

Country Status (20)

Country Link
US (3) US20030096833A1 (ru)
EP (2) EP2174659A1 (ru)
JP (1) JP2005502681A (ru)
KR (1) KR100922825B1 (ru)
CN (2) CN1880306A (ru)
AT (1) ATE465733T1 (ru)
AU (1) AU2002329920B2 (ru)
BR (1) BR0212225A (ru)
CA (1) CA2457534A1 (ru)
CO (1) CO5560543A2 (ru)
DE (1) DE60236170D1 (ru)
EC (1) ECSP044997A (ru)
ES (1) ES2345436T3 (ru)
IL (1) IL160437A0 (ru)
MX (1) MXPA04001887A (ru)
NO (1) NO20040845L (ru)
NZ (1) NZ531218A (ru)
RU (1) RU2300523C2 (ru)
WO (1) WO2003020700A2 (ru)
ZA (1) ZA200401376B (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7115590B1 (en) * 1999-02-12 2006-10-03 University College Cardiff Consultants Limited Phosphoramidate, and mono-, di-, and tri-phosphate esters of (1R, cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopentene-1-methanol as antiviral agents
US6956035B2 (en) * 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
US20030096833A1 (en) * 2001-08-31 2003-05-22 Jagtap Prakash G. Substituted ideno[1,2-c]isoquinoline derivatives and methods of use thereof
US7217709B2 (en) * 2003-02-28 2007-05-15 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic benzamide derivatives and methods of use thereof
US7312228B2 (en) * 2003-05-12 2007-12-25 Purdue Research Foundation Cytotoxic indeno and isoindoloisoquinolones
US20050261288A1 (en) * 2004-02-26 2005-11-24 Prakash Jagtap Tetracyclic lactam derivatives and uses thereof
BRPI0508233A (pt) * 2004-02-26 2007-07-17 Inotek Pharmaceuticals Corp derivados de isoquinolina e métodos para emprego destes
US7615639B2 (en) * 2004-05-17 2009-11-10 Tibotec Pharmaceuticals, Ltd. 1-pyridyl-benzofuro[3,2-b]pyridin-2(1H)-ones
CA2571001A1 (en) * 2004-06-16 2006-01-26 Inotek Pharmaceuticals Corporation Methods for treating or preventing erectile dysfunction or urinary incontinence
AU2006219023A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic Amino and Carboxamido Compounds and methods of use thereof
WO2006093677A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic sulfonamide compounds and methods of use thereof
EP1868607A4 (en) * 2005-02-25 2008-05-14 Inotek Pharmaceuticals Corp ISOCHINOLINE COMPOUNDS AND APPLICATION METHOD THEREFOR
US7652028B2 (en) * 2005-08-24 2010-01-26 Inotek Pharmaceuticals Corporation Indenoisoquinolinone analogs and methods of use thereof
US8053443B2 (en) 2005-11-14 2011-11-08 Purdue Research Foundation N-substituted indenoisoquinolines and syntheses thereof
US9399660B2 (en) 2005-11-14 2016-07-26 Purdue Research Foundation N-substituted indenoisoquinolines and syntheses thereof
KR20090115879A (ko) * 2007-02-28 2009-11-09 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 인데노이소퀴놀리논 유사체와 이의 이용 방법
US9206193B2 (en) 2010-01-27 2015-12-08 Purdue Research Foundation Substituted norindenoisoquinolines, syntheses thereof, and methods of use
CA2798697A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Radikal Therapeutics Inc. Lipoic acid and nitroxide derivatives and uses thereof
US9073920B2 (en) 2010-08-17 2015-07-07 Purdue Research Foundation Substituted dibenzonaphthyridines, pharmaceutical uses thereof and processes therfor
WO2012162513A2 (en) * 2011-05-25 2012-11-29 Purdue Research Foundation Alcohol-, diol-, and carbohydrate-substituted indenoisoquinolines as topoisomerase i inhibitors
US9682990B2 (en) 2011-05-25 2017-06-20 Purdue Research Foundation Alcohol-, diol-, and carbohydrate-substituted indenoisoquinolines as topoisomerase I inhibitors
US10531655B2 (en) 2011-12-02 2020-01-14 The Regents Of The University Of California Reperfusion protection solution and uses thereof
US8912213B2 (en) 2012-04-13 2014-12-16 Purdue Research Foundation Synthesis and use of dual tyrosyl-DNA phosphodiesterase I (TDP1)- topoisomerase I (TOP1) inhibitors
US9034870B2 (en) 2012-07-13 2015-05-19 Purdue Research Foundation Azaindenoisoquinoline topoisomerase I inhibitors
US8686146B2 (en) 2012-07-13 2014-04-01 Purdue Research Foundation Azaindenoisoquinoline topoisomerase I inhibitors
CN105175333A (zh) * 2014-06-10 2015-12-23 中国人民解放军第二军医大学 5H-茚并[1,2-c]喹啉-6,11-二酮类化合物及其制备方法和用途
DK3325623T6 (da) 2015-07-23 2021-03-15 Inst Curie Anvendelse af en kombination af dbait-molekyle og parp-inhibitorer til behandling af kræft
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
CN109071557A (zh) * 2016-02-04 2018-12-21 珀杜研究基金会 抗癌剂indotecan和indimitecan的前药
US10759795B2 (en) 2016-03-15 2020-09-01 Purdue Research Foundation Aza-A-ring indenoisoquinoline topoisomerase I poisons
WO2018118852A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Purdue Research Foundation Azaindenoisoquinoline compounds and uses thereof
KR20200130856A (ko) 2018-03-13 2020-11-20 옹쎄오 암 치료에서 획득한 내성에 대한 디베이트 분자

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
IT1054655B (it) * 1975-08-27 1981-11-30 Lepetit Spa Derivati condensati del l isochinolina
US4263304A (en) * 1978-06-05 1981-04-21 Sumitomo Chemical Company, Limited 7 H-indolo[2,3-c]isoquinolines
GB8828806D0 (en) * 1988-12-09 1989-01-18 Beecham Group Plc Novel compounds
US5260316A (en) * 1991-07-30 1993-11-09 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
US5597831A (en) 1991-08-29 1997-01-28 Vufb A.S 6-[X-(2-hydroxyethyl) aminoalkyl]-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-c]isoquinolines and their use as antineoplastic agents
SK266991A3 (en) 1991-08-29 1998-03-04 Vufb As 2-hydroxyethylaminosubstituted derivatives of 5,11-dioxo-5,6- -dihydro-11h-indeno£1,2-c|isoquinoline, a process for manufacture thereof and pharmaceutical composition containing the same
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
TW440562B (en) * 1994-05-20 2001-06-16 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Condensed-indan derivative and pharmaceutically acceptable salts thereof
JP3643916B2 (ja) * 1995-11-17 2005-04-27 大鵬薬品工業株式会社 新規な縮合インデン誘導体又はその塩
US6250301B1 (en) 1997-08-28 2001-06-26 Hortal Harm B.V. Vaporizer for inhalation and method for extraction of active ingredients from a crude natural product or other matrix
AU9298198A (en) 1997-09-03 1999-03-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6346536B1 (en) 1997-09-03 2002-02-12 Guilford Pharmaceuticals Inc. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and method for treating neural or cardiovascular tissue damage using the same
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6514983B1 (en) 1997-09-03 2003-02-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
JP2002515488A (ja) 1998-05-15 2002-05-28 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カルボキサミド化合物、組成物、及びｐａｒｐ活性の抑制方法
WO1999059975A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity
AU765135B2 (en) * 1998-10-14 2003-09-11 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Novel indenoisoquinolines as antineoplastic agents
US6387902B1 (en) 1998-12-31 2002-05-14 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Phenazine compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP
US6201020B1 (en) 1998-12-31 2001-03-13 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Ortho-diphenol compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting parp
AU781711B2 (en) 1999-01-11 2005-06-09 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerases
US6346535B1 (en) 1999-01-29 2002-02-12 American Cyanamid Company Fungicidal mixtures
US6476048B1 (en) * 1999-12-07 2002-11-05 Inotek Pharamaceuticals Corporation Substituted phenanthridinones and methods of use thereof
US6531464B1 (en) * 1999-12-07 2003-03-11 Inotek Pharmaceutical Corporation Methods for the treatment of neurodegenerative disorders using substituted phenanthridinone derivatives
US6277990B1 (en) * 1999-12-07 2001-08-21 Inotek Corporation Substituted phenanthridinones and methods of use thereof
US6534651B2 (en) * 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
US6556035B2 (en) * 2001-04-26 2003-04-29 United Microelectronics Corp. Test key layout for detecting via-open failure
US6956035B2 (en) 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
US20030096833A1 (en) * 2001-08-31 2003-05-22 Jagtap Prakash G. Substituted ideno[1,2-c]isoquinoline derivatives and methods of use thereof
US7217709B2 (en) * 2003-02-28 2007-05-15 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic benzamide derivatives and methods of use thereof
US20050261288A1 (en) * 2004-02-26 2005-11-24 Prakash Jagtap Tetracyclic lactam derivatives and uses thereof
BRPI0508233A (pt) * 2004-02-26 2007-07-17 Inotek Pharmaceuticals Corp derivados de isoquinolina e métodos para emprego destes
CA2571001A1 (en) * 2004-06-16 2006-01-26 Inotek Pharmaceuticals Corporation Methods for treating or preventing erectile dysfunction or urinary incontinence
AU2006219023A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic Amino and Carboxamido Compounds and methods of use thereof
WO2006093677A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic sulfonamide compounds and methods of use thereof
EP1868607A4 (en) * 2005-02-25 2008-05-14 Inotek Pharmaceuticals Corp ISOCHINOLINE COMPOUNDS AND APPLICATION METHOD THEREFOR
US7652028B2 (en) * 2005-08-24 2010-01-26 Inotek Pharmaceuticals Corporation Indenoisoquinolinone analogs and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20030171392A1 (en) 2003-09-11
KR100922825B1 (ko) 2009-10-21
ES2345436T3 (es) 2010-09-23
US6828319B2 (en) 2004-12-07
NZ531218A (en) 2006-02-24
US20080262016A1 (en) 2008-10-23
NO20040845L (no) 2004-04-01
WO2003020700A3 (en) 2004-02-12
US20030096833A1 (en) 2003-05-22
KR20040044486A (ko) 2004-05-28
MXPA04001887A (es) 2005-03-07
JP2005502681A (ja) 2005-01-27
ZA200401376B (en) 2004-11-19
CN1880306A (zh) 2006-12-20
BR0212225A (pt) 2005-01-18
CN1575172A (zh) 2005-02-02
EP2174659A1 (en) 2010-04-14
WO2003020700A2 (en) 2003-03-13
EP1420785A2 (en) 2004-05-26
EP1420785B1 (en) 2010-04-28
ECSP044997A (es) 2004-04-28
CO5560543A2 (es) 2005-09-30
CA2457534A1 (en) 2003-03-13
DE60236170D1 (de) 2010-06-10
EP1420785A4 (en) 2005-10-19
AU2002329920B2 (en) 2008-07-31
CN100503574C (zh) 2009-06-24
RU2004109141A (ru) 2005-03-27
ATE465733T1 (de) 2010-05-15
IL160437A0 (en) 2004-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2300523C2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДЕНО[ [1,2-с] ИЗОХИНОЛИНА, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НА ИХ ОСНОВЕ
US6956035B2 (en) Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
AU2002329920A1 (en) Substituted indeno[1,2-c]isoquinoline derivatives and methods of use thereof
US9217010B2 (en) N-substituted indenoisoquinolines and syntheses thereof
AU7087100A (en) Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage,such as neural or cardiovascular tissue damage
MXPA99011812A (es) Inhibidores de polimerasa de poli(adp-ribosa) (parp), metodos y composiciones farmaceuticas para tratar dano de tejido neural o cardiovascular.
JP2002512637A (ja) オキソ置換化合物、製造方法、及び組成物と、ｐａｒｐ活性を阻害する方法
EP2573072A1 (en) Indenoquinolone compound, preparation method and use thereof
EP1784186A2 (en) Methods for treating or preventing erectile dysfunction or urinary incontinence
KR20000064618A (ko) 인돌로모르피난 유도체 및 뇌장해 치료·예방제
ITMI971852A1 (it) Bis-acridincarbossiammidi aventi attivita' antitumorale
ITMI971851A1 (it) Derivati di ammino-acridine carbossiammidi aventi attivita' antitumorale

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110831