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MXPA04001887A - Derivados de indeno[1,2,-c]isoquinolina sustituida y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Derivados de indeno[1,2,-c]isoquinolina sustituida y metodos de uso de los mismos.

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Publication number
MXPA04001887A
MXPA04001887A MXPA04001887A MXPA04001887A MXPA04001887A MX PA04001887 A MXPA04001887 A MX PA04001887A MX PA04001887 A MXPA04001887 A MX PA04001887A MX PA04001887 A MXPA04001887 A MX PA04001887A MX PA04001887 A MXPA04001887 A MX PA04001887A
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MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
further characterized
compound according
hydrogen
unsubstituted
Prior art date
Application number
MXPA04001887A
Other languages
English (en)
Inventor
Szabo Csaba
Original Assignee
Inotek Pharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inotek Pharmaceuticals Corp filed Critical Inotek Pharmaceuticals Corp
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Abstract

La invencion provee clases novedosas de compuestos de indeno[1,2-c]isoquinolina sustituida; tambien se describen composiciones farmaceuticas y metodos para preparar y usar los compuestos.

Description

DERIVADOS DE INDENO[1.2-c1ISOQUINOLINA SUSTITUIDA Y METODOS DE USO DE LOS MISMOS Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud de E.U.A. No. 09/944,524, presentada el 31 de agosto de 2001 , que se incorpora aquí en su totalidad como referencia.
CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a compuestos de ¡ndeno[1 ,2-c]-isoquinolina; composiciones que comprenden un compuesto de indeno[1 ,2-c]-isoquinolina; y métodos para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o una enfermedad de reperfusión.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las enfermedades inflamatorias como artritis, colitis y diabetes autoinmune, se manifiestan típicamente como trastornos distintos de los que están asociados con enfermedades de reperfusión tales como por ejemplo ataque cerebral y ataque cardiaco, y se pueden manifestar clínicamente como entidades diferentes. Sin embargo, puede haber mecanismos subyacentes comunes entre estos dos tipos de trastornos. En particular, la enfermedad inflamatoria y la enfermedad de reperfusión pueden inducir la síntesis de citocinas y quimocinas proinflamatorias que a su vez puede producir radicales libres citotóxicos tales como óxido y superóxido nítrico. El NO y el superóxido pueden reaccionar para formar peroxinitrito (ONOO") (Szabó y otros, Shock 6:79:88, 1996). La necrosis celular inducida por ONOO", observada en la enfermedad inflamatoria y en la enfermedad de reperfusión, implica la activación de la enzima nuclear poli(ADP-ribosa) sintetasa (PARS). Se considera que la activación de PARS es un paso importante en la muerte mediada por célula observada en la enfermedad de inflamación y reperfusión (Szabó y otros, Trends Pharmacol. Sci. 19:287-98, 1998). Se han descrito varios inhibidores de PARS. Véase, por ejemplo, Banasik y otros, J. Biol. Chem., 267:1569-75, 1992, y Banasik y otros, Mol. Cell Biochem., 138:185-97, 1994; WO 00/39104; WO 00/39070; WO 99/59975; WO99/59973; WO 99/1 1649; WO 99/1 1645; WO 99/1 1644; WO 99/1 1628; WO 99/1 1623; WO 99/11311 ; WO 00/42040; Zhang y otros, Biochem. Biophys. Res. Commun., 278:590-98, 2000; White y otros, J. Med. Chem., 43:4084-4097, 2000; Griffin y otros, J. Med. Chem., 41 :5247-5256, 1998; Shinkwin y otros, Biorg. Med. Chem., 7:297-308, 1999; y Soriano y otros, Nature Medicine, 7:108-1 13, 2001. Los efectos adversos asociados con la administración de inhibidores de PARS se han descrito en Milán y otros, Science, 223:589-591 , 1984. Anteriormente se han descrito derivados de indeno[1 ,2-c]isoquinolina. Por ejemplo, se reportan inhibidores citotóxicos de topoisomerasa I diferentes de camptotecina en Cushman y otros, J. Med. Chem., 43:3688-3698, 2000 y Cushman y otros, J. Med. Chem. 42:446-57, 1999; Cushman y otros, WO 00/21537, reportan indeno[1 ,2-c]isoquinolinas como agentes antineoplásicos; y Hrbata y otros, WO 93/05023 como inhibidores de neoplasma. Se han reportado síntesis de derivados de indeno[1 ,2-cjisoquinolina. Por ejemplo, véase Wawzonek y otros, Org. Prep. Proc. Int. 14:163-8, 1982; Wawzonek y otros, Can. J. Chem. 59:2833, 1981 ; Andoi y otros, BuIL Chem. Soc, Japón, 47: 014- 71974; Dusemund y otros, Arch. Pharm (Weinheim, Alemania) 3, 17:381-2, 1984; y Lal y otros, Indian J. Chem., Sec. B, 38B:33-39, 1999. Sin embargo, persiste en la técnica la necesidad de compuestos útiles para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias o enfermedades de reperfusión. La cita de cualquier referencia en la sección anterior de esta solicitud no es ninguna admisión de que la referencia sea técnica anterior.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se basa en parte en el descubrimiento de derivados novedosos de benzamida tetracíclica sustituida y sus efectos mostrados en el tratamiento de inflamación y muerte celular, y en el tratamiento de enfermedades de choque y reperfusión.
Por consiguiente, en un aspecto, la invención incluye un compuesto de fórmula I, fórmula la, fórmula Ib, fórmula II o fórmula III, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo (un "compuesto de indeno[1 ,2-c]isoquinol¡na"), que se describe abajo en la descripción detallada de la invención. La invención también provee un método para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o una enfermedad de reperfusión en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad efectiva de un compuesto de ¡ndeno[1 ,2-cjisoquinolina. En un aspecto adicional, la invención también incluye un método de preparación de un compuesto de indeno[1 ,2-c]isoquinolina.
(Ua y lb) (II) (III) Los compuestos de ¡ndeno[1 ,2-c]isoqu¡nolina se pueden usar para tratar o prevenir una variedad de condiciones y enfermedades que incluyen, sin limitación, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad de reperfusión. La invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de indeno[1 ,2-cjisoquinolina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o una enfermedad de reperfusión. La invención incluye un compuesto de indeno[1 ,2-c]isoquinolina cuando se provee como un profármaco farmacéuticamente aceptable, una sal hidratada, tal como una sal farmacéuticamente aceptable, o mezclas de los mismos. Los detalles de la invención se dan en la siguiente descripción. Aunque en la práctica o prueba de la presente invención se puede usar cualquier método y material similar o equivalente a los que aquí se describe, ahora se describen métodos y materiales ilustrativos. Otras características y ventajas de la invención serán evidentes de la descripción y de las reivindicaciones. En la especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares también incluyen las plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado entendido comúnmente por una persona con conocimientos medios en la materia a la que pertenece esta invención. Todas las patentes y publicaciones citadas en esta especificación se incorporan como referencia.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención provee una clase novedosa de compuestos de indeno[1 ,2-c]isoquinolina de acuerdo con la fórmula I, la fórmula la, la fórmula Ib, la fórmula II y la fórmula III, como se indica a continuación: y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R5 es O, NH o S; F¾ es -H o alquilo de Ci-C4; X es -C(O)-, -CH2-, -CH(halógeno)-, -CH(OH)(CH2)n-, -CH(OH)-arileno-, -O-, -NH-, -S- o -CH(NRnRi2)-, en donde n es un entero que varía de 0 a 5; R-11 y R-12 son independientemente -hidrógeno o -alquilo de C-i-C9 o N, R11 y R12 se toman juntos para formar una amina heterocíclica; R-i, R2, R3. R4, R7, Re, R9 y R10 son independientemente -hidrógeno, -halógeno, hidroxi, -0-(alquilo de C C5), -alquilo de Ci-C10, -alquilhalógeno, -alquenilo de -C2-C10, -carbociclo de C3-C8, -arilo, -NH2, -alquilamino, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo de C1-C5), -OC(0)(alquilo de C1-C5), N02 o -A-B; en donde A es -S02-, -S02NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(0)0-, -CONH-, CON(alquilo de C C4)-, -NH-, -CH2-, -S- o -C(S)-; B es -alquilo de C-i-C 0, -alquenilo de C2-C 0l -heterociclo, -carbociclo de C3-C8, -arilo, -NZ-|Z2, -alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido, -C(0)OH, -C(0)0-(alquilo de ? -05), o -C(0)0-fenilo, cualquiera de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o mas de los grupos: -0-(alquilo de C1-C5), -halógeno, -alquilhalógeno, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -N02, -NH2, -aminoalquilo, aminodialquilo, -amina heterocíclica, -alquilo de C-i-C-io, -alquenilo de C2-C-|0, -alquinilo de C2-Ci0, -arilo, -bencilo, -alquilamido, -alquilcarboxi, -(alquileno de Ci-C5)-C(0)0-alquilo de Ci-C5, o -(alquileno de C -C5)-OC(0)-alquilo de C C5; y Zi y Z2 son independientemente — H o -alquilo de C1-C-10, que no está sustituido o está sustituido con uno o más de -halógeno, -OH o - (Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o -alquilo de C1-C5 que no está sustituido o está sustituido con uno o mas de -halógeno, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar una amina heterocíclica no sustituida o sustituida; o N, Z-i y Z2 se toman juntos para formar una amina heterocíclica. La invención también se refiere a compuestos de fórmula (la): (la) y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R5 es NH o S; R6 es -H o alquilo de C-i-C ; X es -C(O)-, -CH2-, -CH(halógeno)-, -CH(OH)(CH2)n-, -CH(OH)-arileno-, -O-, -NH-, -S- o -CH(NRiiR-i2)-, en donde n es un entero que varía de 0 a 5; R11 y R-I2 son independientemente -hidrógeno o -alquilo de Ci-Cg o N, Rii y R12 se toman juntos para formar una amina heterocíclica; Ri, 2, R3. 4, R7, Re, R9 y R10 son independientemente -hidrógeno, -halógeno, hidroxi, -0-(alqu¡lo de C1-C5), -alquilo de Ci-C10, -alquilhalógeno, -alquenilo de -C2-C10, -carbociclo de C3-C8, -arilo, -NH2, -alquilamino, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo de C C5), -OC(0)(alquilo de C C5), N02 o -A-B; en donde A es -S02-, -S02NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -00(0)-, -0(0)0-, -CONH-, CON(alquilo de CrC4)-, -NH-, -CH2-, -S- o -C(S)-; B es -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -heterociclo, -carbociclo de C3-C8, -arilo, -NZiZ2, -alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido, -C(0)OH, -C(0)0-(alquilo de CrC5), o -0(0)0-fenilo, cualquiera de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o mas de los grupos: -0-(alquilo de C-1-C5), -halógeno, -alquilhalógeno, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -N02, -NH2, -aminoalquilo, aminodialquilo, -amina heterocíclica, -alquilo de C-i-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-C10, - arilo, -bencilo, -alquilamido, -alquilcarboxi, -(alquileno de C-i-C5)-C(0)0-alquilo de C1-C5, o -(alquileno de Ci-C5)-OC(0)-alquilo de C1-C5; y ?! y Z2 son independientemente -H o -alquilo de C-I-C-IO, que no está sustituido o está sustituido con uno o más de -halógeno, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o —alquilo de C1-C5 que no está sustituido o está sustituido con uno o mas de -halógeno, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar una amina heterocíclica no sustituida o sustituida; o N, Z-i y Z2 se toman juntos para formar una amina heterocíclica. En una modalidad, A es -SO2-. En otra modalidad, R-?, R2, R3, R4, R7. R8> R9 y R-io son independientemente arilalquilo. En otras modalidades ilustrativas, R5 y X en un compuesto de fórmula la, son como se indica a continuación: La invención también se refiere a compuestos de fórmula Ib: y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde: R5 es O, NH o S; Rs es -H o alquilo de C C4; X es -CH2-, -CH(halógeno)-, -CH(OH)(CH2)n-, -CH(OH)-arileno-, O-, -NH-, -S- o -CH(NRiiR12)-, en donde n es un entero que varía de 0 a 5; R11 y R12 son independientemente -hidrógeno o -alquilo de C-i C9 o N, R11 y R12 se toman juntos para formar una amina heterocíclica; Ri . f¾, R3, R4, R7, Re, R9 y R10 son independientemente -hidrógeno, -halógeno, hidroxi, -0-(alquilo de C1-C5), -alquilo de C1-C10, -alquilhalógeno, -alquenilo de -C2-C10, -carbociclo de C3-C8, -arilo, -NH2, -alquilamino, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo de CrC5), -OC(0)(alquilo de C1-C5), en donde A es -S02-, -S02NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(0)0-, -CONH-, -CON(alqu¡lo de CrC4)-, -NH-, -CH2-, -S-, o -C(S)-; B es -alquilo de C C-|0, -alquenilo de C2-C 0, -heterociclo, -carbociclo de C3-C8, -arilo, -NZiZ2, -alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido, -C(0)OH, -C(0)0-(alquilo de C C5), o -C(0)0-fenilo, cualquiera de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o mas de los grupos: -0-(alquilo de C-1-C5), -halógeno, -alquilhalógeno, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -N02, -NH2, -aminoalquilo, aminodialquilo, -amina heterocíclica, -alquilo de Ci-C10, -alquenilo de C2-Ci0, -alquinilo de C2-Ci0, -arilo, -bencilo, -alquilamido, -alquilcarboxi, -(alquileno de C C5)-C(0)0-alquilo de C1-C5, o -(alquileno de C C5)-OC(0)-alqu¡lo de C C5; y Z y Z2 son independientemente -H o -alquilo de C C10, que no está sustituido o está sustituido con uno o más de -halógeno, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o -alquilo de C1-C-5 que no está sustituido o está sustituido con uno o mas de -halógeno, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar una amina heterocíclica no sustituida o sustituida; o N, ¾ y Z2 se toman juntos para formar una amina heterocíclica. En una modalidad, A es -S02-. En otra modalidad, R-i, F , R3, R4, R7, Rs, R9 y R10 son independientemente arilalquilo. En modalidades ilustrativas, R5 y X en un compuesto de fórmula Ib, son como se indica a continuación: La invención también se refiere a compuestos de fórmula II (II) y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde: F¾ es -H o alquilo de Ci-C4; Ri , R2, R3, R4> R7, Re. R9 y R-io son independientemente -hidrógeno, -halógeno, -hidroxi, -0-(alquilo de C1-C5), -alquilo de C1-C-10, -alquilhalógeno, -alquenilo de C2-C10, -carbociclo de C3-C8, -arilo, -NH2, -alquilamino, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo de C C5), -OC(0)(alquilo de C C5), NO2 o -A-B; en donde por lo menos uno de R1, R4 y R10 es diferente de hidrógeno; A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(0)0-, -CONH-, -CON(alquilo de CrC4)-, -NH-, -CH2-, -S- o -C(S)-; B es alquilo de C-1-C10, -alquenilo de C2-C10, -heterociclo, -carbociclo de C3-C8, -arilo, -NH2, -alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido, -C(0)OH, -C(0)0-(alquilo de C-rCs), -C(0)0-fenilo o -NZ†Z2; y Zi y Z2 son independientemente -H o -alquilo de C-1-C10, que no está sustituido o está sustituido con uno o más de -halógeno, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o alquilo de C1-C5, que no está sustituido o está sustituido con uno o mas de -halógeno, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar una amina heterocíclica no sustituida o sustituida; o N, ¾ y Z2 se toman juntos para formar una amina heterocíclica. En una modalidad, B es una amina heterocíclica. En otra modalidad, B es arilalquilo. La invención también se refiere a compuestos de fórmula III: (III) y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde: X es -CH2- u -O-; R2 y 3 son independientemente -hidrógeno, -halógeno, -alquilhalógeno, -hidroxi, -0-(alquilo de C1-C5), -alquilo de C1-C3, -NO2, -NH2, -CONH2, -C(0)OH, -OC(0)-alquilo de C C5 o -C(0)0-alquilo de C1-C5; R8 y R9 son independientemente -hidrógeno y -A-B; A es -SO2-, -SO2NH- o -NHCO-; y B es -alquilo de C1-C3, -NZ Z2, -heterociclo o -alquilamino, cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más de -alcanol, -alquilamino, -aminoalquilo, -aminodialquilo, o -heterociclo, cada uno sin sustituir o sustituido con -alquilo de C1-C10 o alcanol; y Z-i y Z2 son independientemente -hidrógeno o -alquilo de C-i-C8, que no está sustituido o está sustituido con uno o más de -hidroxi o -NZ3Z4, en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o -alquilo de C C3, que no está sustituido o está sustituido con uno o mas de -hidroxi o -NH2, o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar una amina heterocíclica, o N, ¾ y Z2 se toman juntos para formar una amina heterocíclica. En una modalidad, -X- es -CH2-. En otra modalidad, -X- es -O-. En una modalidad, R8 es hidrógeno y R9 es -A-B. En otra modalidad, R8 es -A-B y R9 es hidrógeno. En una modalidad, R8 es hidrógeno y R9 es -A-B, o R8 es -A-B y R9 es hidrógeno. En una modalidad, R3, R8 y R9 son hidrógeno y R2 es -A-B, en donde A es -NHC(O)-. En otra modalidad, R2, R8 y R9 son hidrógeno y R3 es —A-B, en donde A es -NHC(O)-. En otra modalidad, R2, R3 y R8 son hidrógeno y R9 es -A-B, en donde A es -S02- o -S02NH-.
Definiciones "Alquilo de C1-C3" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contiene 1-3 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo de C C3 incluyen, sin limitación, metilo, etilo, propilo e isopropilo. "Alquilo de C1-C4" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contiene 1-4 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo de C C4 incluyen, sin limitación, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, ¡sobutilo, sec-butilo y ter-butilo.
"Alquilo de C1-C5" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contiene 1 -4 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo de C1-C5 incluyen, sin limitación, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, isopentilo y neopentilo. "Alquilo de C-i-Ce" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contiene 1-8 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo de Ci-C8 incluyen, sin limitación, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, isopentilo, neopentilo, isohexilo, ¡soheptilo e isooctilo. "Alquilo de C-1-C9" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contiene 1-9 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo de C1-C9 incluyen, sin limitación, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, isopentilo, neopentilo, isohexilo, ¡soheptilo, isooctilo e isononilo. "Alquilo de Ci-C10" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contiene 1-10 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo de C1-C10 incluyen, sin limitación, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, isopentilo, neopentilo, isohexilo, ¡soheptilo, isooctilo, isononilo e isodecilo. "Alquenilo de C2-C10" se refiere a un hidrocarburo instaurado de cadena recta o ramificada que contiene 2-10 átomos de carbono y por lo menos un doble enlace. Ejemplos de un grupo alquenilo de C2-C10 incluyen, sin limitación, etileno, propileno, 1-butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, -penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno, isohexeno, 1-hepteno, 2-hepteno, 3-hepteno, 1-octeno, 2-octeno, 3-octeno, 4-octeno, 1 -noneno, 2-noneno, 3-noneno, 4-noneno, -deceno, 2-deceno, 3-deceno, 4-deceno y 5-deceno. "Alquinilo de C2-C10" se refiere a un hidrocarburo instaurado de cadena recta o ramificada que contiene 2-10 átomos de carbono y por lo menos un triple enlace. Ejemplos de un grupo alquinilo de C2-C10 incluyen, sin limitación, acetileno, propino, 1-butino, 2-butino, isobutino, sec-butino, 1-pentino, 2-pentino, isopentino, 1-hexino, 2-hexino, 3-hexino, isohexino, 1-heptino, 2-heptino, 3-heptino, 1-octino, 2-octino, 3-octino, 4-octino, 1 -nonino, 2-nonino, 3-nonino, 4-nonino, -decino, 2-decino, 3-decino, 4-decino y 5-decino. "Alquileno de C1-C4" se refiere a un grupo alquilo de C1-C4 en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo de C1-C4 ha sido reemplazado con un enlace. Ejemplos de un alquileno de C C4 incluyen -CH2-, -CH2 CH2-, -CH2CH2CH2- y -CH2CH2CH2CH2-. "Alquileno de C1-C5" se refiere a un grupo alquilo de C1-C5 en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo de C1-C5 ha sido reemplazado con un enlace. Ejemplos de un alquileno de C1-C-5 incluyen -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, y ejemplos de un alquileno de C1-C5 incluyen -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,-CH2CH2CH2CH2_, y -CH2CH2CH2CH2CH2-. "Alquilhalógeno" se refiere a un grupo alquilo de C-i-C5 como el definido anteriormente, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo de C1-C5 ha sido reemplazado con -F, -Cl, -Br o -I. Ejemplos representativos de un grupo alquilhalógeno incluyen, sin limitación, -CH2F, -CCI3, -CF3, -CH2CI, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2CI, -CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2I, -C ^C ^C ^C ^Cf^Br, CH2CH2CH2CH2CH2l, -CH2CH(Br)CH3) -CH2CH(CI)CH2CH3, -CH(F)CH2CH3 y -C(CH3)2(CH2CI). "Alquilamino" se refiere a un grupo alquilo de C-1-C4 como el definido anteriormente, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo de C1-C4 ha sido reemplazado con -NH2. Ejemplos representativos de un grupo alquilamino incluyen, sin limitación, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH(NH2)CH3, -CH2CH(NH2)CH2CH3, -CH(NH2)CH2CH3 y -C(CH3)2(CH2NH2). "Aminoalquilo" se refiere a un grupo -NH, cuyo átomo de nitrógeno está unido a un grupo alquilo de C1-C4 como el definido anteriormente. Ejemplos representativos de un grupo aminoalquilo incluyen, sin limitación, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2CH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH2CH(CH3)2, -NHCH(CH3)CH2CH3 y -NH-C(CH3)3. "Aminodialquilo" se refiere a un átomo de nitrógeno que tiene unidos dos grupos alquilo de C1-C4 como se define anteriormente. Ejemplos representativos de un grupo aminodialquilo incluyen, sin limitación, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH2CH3)2-N(CH(CH3)2)2, -N(CH(CH3)2)(CH3), -N(CH2CH(CH3)2)2, NH(CH(CH3)CH2CH3)2, -N(C(CH3)3)2 y -N(C(CH3)3)(CH3). "Arilo" se refiere a un grupo fenilo o piridilo. Ejemplos de un grupo arilo incluyen, sin limitación, fenilo, N-piridilo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. Un grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los siguientes grupos: -alquilo de C C5, halógeno, -alquilhalógeno, hidroxi, -O-alquilo de C-1-C5, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -COOH, -C(0)0-(alquilo de C C5), -OC(0)-(alquilo de C^C5), -N-amidoalquilo, -C(0)NH2, -carboxamidoalquilo, o -NO2. "Arilalquilo" se refiere a un grupo arilo como el definido anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo arilo ha sido reemplazado con un grupo alquilo de C1-C5 como el definido anteriormente. Ejemplos representativos de un grupo arilalquilo incluyen, sin limitación, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2-propilfenilo, 3-propilfenilo, 4-propilfenilo, 2-butilfenilo, 3-butilfenilo, 4-butilfeniIo, 2-pentilfenilo, 3-pentilfenilo, 4-pentilfenilo, 2-isopropilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4-¡soprop¡lfenilo, 2-isobutilfenilo, 3-isobutilfenilo, 4-isobutilfenilo, 2-sec-butilfenilo, 3-sec-butilfenilo, 4-sec-butilfenilo, 2-t-butilfenilo, 3-t-butilfenilo y 4-t-but¡lfenilo. "Arilamido" se refiere a un grupo arilo como el definido anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo arilo ha sido reemplazado con uno o más grupos -C(0)NH2. Ejemplos representativos de un grupo arilamido incluyen 2-C(0)NH2-fenilo, 3-C(0)NH2-fenilo, 4-C(0)NH2-fenilo, 2-C(0)NH2-piridilo, 3-C(0)NH2-piridilo y 4-C(0)NH2- piridilo. "Alquilheterociclo" se refiere a un grupo alquilo de C C5 como el definido anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo de C1-C5 ha sido reemplazado con un heterociclo. Ejemplos representativos de un grupo alquilheterociclo incluyen, sin limitación, -CH2CH2-morfolina, -CH2CH2-piperidina, -CH2CH2CH2-morfolina y CH2CH2CH2-imidazol. "Alquilamido" se refiere a un grupo alquilo de C1-C5 como el definido anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo de C-1-C5 ha sido reemplazado con un grupo -C(0)NH2. Ejemplos representativos de un grupo alquilamido incluyen, sin limitación, -CH2C(0)NH2, -CH2CH2C(0)NH2, -CH2CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2CH2CH2C(0)NH2, -CH2CH2CH2CH2CH2C(0)NH2, CH2CH(C(0)NH2)CH3, -CH2CH(C(0)NH2)CH2CH3, -CH(C(0)NH2)CH2CH3 y -C(CH3)2CH2C(0)NH2. "Alcanol" se refiere a un grupo alquilo C1-C5 como el definido anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo de C1-C5 ha sido reemplazado con un grupo hidroxilo. Ejemplos representativos de un grupo alcanol incluyen, sin limitación, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, -CH2CH(OH)CH2CH3) -CH(OH)CH2CH3 y -C(CH3)2CH2OH. "Alquilcarboxi" se refiere a un grupo alquilo de C1-C5 como el definido anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo de C C-5 ha sido reemplazado con un grupo -COOH. Ejemplos representativos de un grupo alquilcarboxi incluyen, sin limitación, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2CH2COOH, CH2CH(COOH)CH3, -CH2CH2CH2CH2CI-I2COOH, -CH2CH(COOH)CH2CH3, -CH(COOH)CH2CH3 y -C(CH3)2CH2COOH. "N-Amidoalquilo" se refiere a un grupo -NHC(O)- en el cual el átomo de carbono del carbonilo de dicho grupo está unido a un grupo alquilo de C1-C5 como el definido anteriormente. Ejemplos representativos de un grupo N-amidoalquilo incluyen, sin limitación, -NHC(0)CH3, -NHC(0)CH2CH3, -NHC(0)CH2CH2CH3, -NHC(0)CH2CH2CH2CH3, NHC(0)CH2CH2CH2CH2CH3, -NHC(0)CH(CH3)2, -NHC(0)CH2CH(CH3)2) -NHC(0)CH(CH3)CH2CH3, -NHC(0)-C(CH3)3 y -NHC(0)CH2C(CH3)3. "Carboxamidoalquilo" se refiere a un grupo -C(0)NH- en el cual el átomo de nitrógeno de dicho grupo está unido a un grupo alquilo de C1-C5 como el definido anteriormente. Ejemplos representativos de un grupo carboxamidoalquilo incluyen, sin limitación, -C(0)NHCH3, -C(0)NHCH2CH3, -C(0)NHCH2CH2CH3, -C(0)NHCH2CH2CH2CH3l -C(0)NHCH2CH2CH2CH2CH3, -C(0)NHCH(CH3)2, -C(0)NHCH2CH(CH3)2, -C(0)NHCH(CH3)CH2CH3, -C(0)NH-C(CH3)3 y -C(0)NHCH2C(CH3)3. Un grupo"arileno" es un grupo fenilo en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo fenilo ha sido reemplazado con un enlace. Un grupo arileno puede estar en una configuración orto, meta, o para, y puede no estar sustituido o estar sustituido independientemente con uno o más de los siguientes grupos: -alquilo de C1-C5, halógeno, -alquilhalógeno, hidroxi, -O-alquilo de C1-C5, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -COOH, -C(0)0-(alquilo de C1-C5), -OC(0)-(alquilo de CrC5), -N-amidoalquilo, -C(0)NH2, -carboxamidoalquilo o -N02. Un "carbociclo de C3-C8" es un anillo de hidrocarburo saturado no aromático que contiene 3-8 átomos de carbono. Ejemplos representativos de un carbociclo de C3-C8 incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un carbociclo de C3-C8 puede no estar sustituido o puede estar sustituido independientemente con uno o más de los siguientes grupos: -alquilo de C C5, halógeno, -alquilhalógeno, hidroxi, -O-alquilo de C1-C5, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -COOH, -C(0)0-(alquilo de C1-C5), -OC(0)-(alquilo de 1-C5), -N-amidoalquilo, -C(0)NH2, -carboxiamidoalquilo o -N02. "Heterociclo" se refiere a un carbociclo aromático o no aromático de 5 a 10 miembros en el cual 1-4 de los átomos de carbono del anillo han sido reemplazados independientemente con un átomo de N, O, o S. Ejemplos representativos de un grupo heterociclo incluyen, sin limitación, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinazolinilo, pirrolidinilo, purinilo, isoxazolilo, benzoisoxazolilo, furanilo, furazanilo, piridinilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo, benzodiazolilo, benzotriazolilo, pirimidinilo, isoindolilo e indazolilo. Un grupo heterocíclico puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más de los siguientes grupos: -alquilo de C1-C5, halógeno, -alquilhalógeno, hidroxi, -O-alquilo de C1-C5, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -COOH, -C(0)0-(alquilo de Ci-C5), -OC(0)-(aIquilo de C-\-C5, -N-amidoalquilo, -C(0)NH2, -carboxamidoalquilo o -N02. Una "amina heterocíclica" es un heterociclo, definido anteriormente, que tiene 1-4 átomos de nitrógeno de anillo. Ejemplos representativos de aminas heterocíclicas incluyen, sin limitación, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinazolinilo, pirrolidinilo, purinilo, isoxazolilo, benzoisoxazolilo, piridinilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, benzodiazolilo, benzotriazolilo, pirimidinilo, isoindolilo, indazolilo y morfolinilo; cada uno de los cuales puede no estar sustituido, o puede estar sustituido con uno o más de -N-(alquilo de C C5), -C(0)-(alquilo de Ct-C5), -N-C(0)(alquilo de C1-C4), -0-(alquilo de C1-C5), -halógeno, -alquilhalógeno, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -N02, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C2-Cio, -arilo, -bencilo, -alquilamido, -alquilcarboxi, -COOH, -(alquileno de C^Cs)-OC(0)-alquilo de C1-C5, -(alquileno de Ci-C5)-C(0)0-alquilo de C-rC5, o un heterociclo o carbociclo de C3-C8, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de -alquilo de C-1-C10, -0-(alquilo de C C5), -halógeno, -alquilhalógeno, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2 o -NH2. "Halo" o "halógeno" es -F, -Cl, -Br, o -I.
Un "sujeto" es un mamífero, por ejemplo, ser humano, ratón, rata, cobayo, perro, gato, caballo, vaca, cerdo, o primate no humano. La invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de indeno[1 ,2-c]isoquinolina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención incluye un compuesto de ¡ndeno[1 ,2-c]¡soqu¡nolina cuando se provee como un profármaco farmacéuticamente aceptable, una sal hidratada, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable, o mezclas de los mismos. Las "sales farmacéuticamente aceptables" que son representativas incluyen por ejemplo sales solubles en agua y sales insolubles en agua, tales como las sales de acetato, amsonato (4,4-diaminoestilbeno-2,2-disulfonato), bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulanato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, 3-h¡droxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1 ,1-meteno-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietilyoduro y valerato. Una "cantidad efectiva", cuando se usa con respecto a un compuesto de ¡ndenp[1 ,2-c]isoquinolina, es una cantidad efectiva para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o una enfermedad de reperfusión. Las siguientes abreviaciones se usan en la presente y tienen las definiciones indicadas: AcOH es ácido acético, CEP es ligación y punción cecal, DMEM es medio Eagle modificado de Dulbecco, DMF es N,N-dimetilformamida, DMSO es sulfóxido de dimetilo, EtOAc es acetato de etilo, EtOH es etanol, HEPES es ácido 4-(2-hidroxiet¡l)-1-piperaz¡netanosulfónico, LPS es lipopolisacárido, MeOH es metanol, EM es espectrometría de masa, RMN es resonancia magnética nuclear, PBS es solución salina amortiguadora de fosfato (pH 7.4), PARS es poli(ADP-ribosa) sintetasa, Py es piridina, SDS es dodecilsulfato (sal de sodio), STZ es estreptozotocina, TCA es ácido tricloroacético, TFA es ácido trifluoroacético, CCD es cromatografía en capa delgada, TNF es factor de necrosis tumoral y TRIS es Tris(hidroximetil)aminometano.
Métodos para usar los compuestos de indeno[ .2-c]isoquinolina La invención también incluye método para inhibir PARS en una célula. La PARS, que también es conocida como poli(ADP-ribosa) sintetasa, PARP ((poli(ADP-ribosa) polimerasa, EC 2.4.99) y ADP-ribosil transferasa (ADPRT, EC 2.4.2.30), es una enzima nuclear que cataliza una trasferencia de la porción de NAD+ de ADP-ribosa a una proteína receptora.
En una modalidad, el método comprende poner en contacto una célula con un compuesto de indeno[1 ,2-c]isoquinolina en una cantidad suficiente para inhibir PARS en la célula. En general se puede usar cualquier célula que tenga, o que sea capaz de tener, actividad de PARS o capaz de expresar PARS. La célula se puede proveer en cualquier forma. Por ejemplo, la célula se puede proveer in vitro, ex vivo, o in vivo. La actividad de PARS se puede medir usando cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo los métodos que describen Banasik y otros en J. Biol. Chem. 267:1569-75 (1991 ). Ejemplos ilustrativos de células capaces de expresar PARS incluyen, sin limitación, células de músculo, hueso, encías, nervio, cerebro, hígado, riñon, páncreas, pulmón, corazón, vejiga, estómago, colon, recto, intestino delgado, piel, esófago, ojo, laringe, útero, ovario, próstata, tendón, médula ósea, sangre, linfa, testículos, vagina y células neoplásicas. La invención también provee un método para inhibir, prevenir o tratar la inflamación o una enfermedad inflamatoria en un sujeto. La inflamación puede estar asociada con una enfermedad inflamatoria. Las enfermedades inflamatorias pueden surgir cuando hay una inflamación en el tejido del cuerpo. Estas incluyen respuestas inflamatorias locales e inflamación general. Ejemplos de dichas enfermedades incluyen: rechazo de transplante de órgano, daño de reoxigenación que resulta del transplante de órganos (véase Grupp y otros, J. Mol. Cell Cardiol. 31 :297-303 (1999)), que incluye sin limitación transplante de los siguientes órganos: corazón, pulmón, hígado y riñon; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones que incluyen artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, y enfermedades del hueso asociadas con un incremento de la resorción ósea; enfermedades inflamatorias del intestino tales como ileitis, colitis ulcerativa, síndrome de Barrett y enfermedad de Crohn; enfermedades pulmonares inflamatorias tales como asma, síndrome de malestar respiratorio del adulto, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades inflamatorias del ojo incluyendo distrofia corneal, tracoma, oncocerciasis, uveítis, oftalmitis simpática y endoftalmitis; enfermedades inflamatorias crónicas de las encías, incluyendo gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñon, que incluyen complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedades inflamatorias de la piel incluyendo esclerodermatitis, soriasis y eczema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades desmielinizantes crónicas del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada con SIDA y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y encefalitis viral o autoinmune; enfermedades autoinmunes que incluyen diabetes mellitus de tipo I y de tipo II; complicaciones diabéticas que incluyen, sin limitación, cataratas diabéticas, glaucoma, retinopatía, nefropatía tal como microaluminuria y nefropatía diabética progresiva, polineuropatía, gangrena de los pies, enfermedad arterial coronaria arteriosclerótica, enfermedad arterial periférica, coma hiperglucémico-hiperosmolar, mononeuropatías, neuropatía autónoma, úlceras del pie, problemas de las articulaciones, y una complicación de la piel o de la membrana mucosa, por ejemplo una infección, espinillas, infección por Candida o necrobiosis Iipídica diabética; vasculitis compleja inmune, lupus eritomatoso sistémico (SLE); enfermedades inflamatorias del corazón tales como cardiomiopatía, hipercolesterolemia de enfermedad cardiaca isquémica y aterosclerosis; así como también otras varias enfermedades que pueden tener componentes inflamatorios significativos, incluyendo preeclampsia; falla hepática crónica, trauma del cerebro y la médula espinal, y cáncer. La enfermedad inflamatoria también puede ser una inflamación sistémica del cuerpo, ejemplificada por choque de gram positivos o gram negativos, choque hemorrágico o anafiláctico, o choque inducido por quimioterapia de cáncer en respuesta a citocinas proínflamatorias, por ejemplo choque asociado con citocinas proinflamatorias. Dicho choque puede ser inducido, por ejemplo, por un agente quimioterapéutico que se administra como un tratamiento para el cáncer. En una modalidad, un daño de reoxigenación que resulta del transplante de un órgano ocurre durante el transplante del órgano. La invención también incluye métodos para tratar, prevenir, o inhibir de otra manera la enfermedad de reperfusión en un sujeto en necesidad de tratamiento, prevención, o inhibición de la misma. El método comprende administrar un compuesto de indeno[1 ,2-c]isoquinolina en una cantidad suficiente para tratar, prevenir, o inhibir la enfermedad de reperfusión en el sujeto. La reperfusión se refiere al proceso mediante el cual se restablece el flujo sanguíneo en los vasos sanguíneos después de una isquemia, por ejemplo como ocurre después de la constricción u obstrucción del vaso. La enfermedad de reperfusión se puede originar después de un episodio de ocurrencia natural, por ejemplo un infarto de miocardio o ataque cerebral, o durante un proceso quirúrgico cuando el flujo sanguíneo de los vasos se bloquea de manera intencional o no intencional. En algunas modalidades, se administra al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de indeno[1 ,2-c]isoquinolina. La invención también incluye composiciones farmacéuticas útiles para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o una enfermedad de reperfusión, o para inhibir la actividad de PARS, o más de una de estas actividades. Las composiciones pueden ser adecuadas para uso interno y comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de indeno[1 ,2-cjisoquinolína y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de indeno[1 ,2-c]isoquinolina son especialmente útiles porque muestran una toxicidad periférica muy baja o ninguna toxicidad periférica. Los compuestos de indeno[1 ,2-c]isoquinol¡na se pueden administrar en cantidades que son suficientes para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o una enfermedad de reperfusión, o para prevenir el desarrollo de las mismas en los sujetos. La administración de los compuestos de indeno[1 ,2-cjisoquinolina se puede realizar por medio de cualquier modo de administración de agentes terapéuticos. Estos modos incluyen administración sistémica o local, tal como administración oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutánea, vaginal, bucal, rectal o tópica. Dependiendo del modo de administración que se pretende usar, las composiciones pueden estar en formas dosificadas sólidas, semisólidas o líquidas, tales como por ejemplo inyectables, tabletas, supositorios, pildoras, cápsulas de liberación prolongada, elíxires, tinturas, emulsiones, jarabes, polvos, líquidos, suspensiones, o similares, preferiblemente en dosis unitarias y consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. Similarmente, también se pueden administrar en forma intravenosa (tanto en bolo como en infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, utilizando formas bien conocidas para el experto en la técnica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas ilustrativas son tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden un compuesto de indeno[1 ,2-cjisoquinolina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como por ejemplo a) un diluyente como lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, sodio, sacarina, glucosa o glicina; b) un lubricante como sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio o polietilenglicoí; para tabletas, también c) un aglutinante como silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carbonato de magnesio, azúcares naturales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, ceras o polivinilpirrolidona; si se desea, d) un desintegrante como almidones, agar, metilcelulosa, bentonita, goma de xantano, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; o e) absorbente, colorante saborizante y edulcorante. Las composiciones líquidas, particularmente las inyectables, por ejemplo, se pueden preparar por disolución, dispersión, etc. Por ejemplo, el compuesto de indeno[1 ,2-c]isoquinolina se disuelve o se mezcla con un solvente farmacéuticamente aceptable tal como por ejemplo agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol, y similares, para formar así una solución o suspensión isotónica inyectable. Los compuestos de indeno[1 ,2-c]isoquinolina también se pueden formular como un supositorio que se puede preparar de emulsiones o suspensiones de grasa usando como vehículo polialquilenglicoles, tales como propilenglicol. Los compuestos de indeno[1 ,2-c]¡soquinolina también se pueden administrar en la forma de sistemas de suministro de liposomas, por ejemplo vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes, y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar de una variedad de fosfolípidos que contienen colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. En algunas modalidades, una película de componentes lipidíeos se hidrata con una solución acuosa de fármaco para formar una capa de lípido que encapsula el fármaco, como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,262,564. Los compuestos de indeno[1 ,2-c]isoquinolina también se pueden suministrar usando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto de indeno[1 ,2-c]isoqu¡nol¡na. Los compuestos de indeno[1 ,2-c]isoquinolina también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamída-fenol, polihidroxíetilaspanamidafenol, o óxido de polietileno-polilísina sustituido con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de indeno[1 ,2-c]isoquinolína se pueden acoplar con una clase de polímeros biodegradables útiles para obtener liberación controlada de un fármaco, por ejemplo ácido poliláctico, caprolactona poliépsilon, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque entrelazados o antipáticos de hidrogeles. La administración inyectable parenteral generalmente se usa para inyecciones e infusiones subcutáneas, intramusculares o intravenosas. Los inyectables se pueden preparar de las formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, o como formas sólidas adecuadas para disolverse en un líquido antes de la inyección. Una modalidad de la administración parenteral emplea el implante de un sistema de liberación lenta o liberación sostenida de acuerdo con la patente de E.U.A. No. 3,710,795, incorporada aquí como referencia. Las composiciones se pueden esterilizar o pueden contener cantidades no tóxicas de auxiliares tales como agentes conservadores, estabilizadores, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, agentes amortiguadores de pH, y otras sustancias que incluyen, sin limitación, acetato de sodio u oleato de trietanolamina. Además, también pueden contener otras sustancias de valor terapéutico. Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con los métodos convencionales de mezclado, granulación o recubrimiento, respectivamente, y las composiciones farmacéuticas presentes pueden contener aproximadamente de 0.1 % a 99%, de preferencia aproximadamente de 1 % a 70% del compuesto de indeno[1 ,2-c]isoquinolina en peso o en volumen. El régimen de dosificación utilizando el compuesto de indeno[1 ,2-c]isoquinolina se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la severidad de la condición a tratar; la vía de administración; la función renal o hepática del paciente; y el compuesto particular empleado de indeno[1 ,2-c]isoquinolina. Un médico o un veterinario con conocimientos medios en la materia puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad efectiva de fármaco requerida para prevenir, contrarrestar o detener el avance de la condición. Las cantidades de dosis efectivas de la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados, varían de aproximadamente 0.05 a 1000 mg de compuesto de indeno[1 ,2-c]isoquinolina por día. Las composiciones pueden contener aproximadamente 0.5, 1 .0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100.0, 250.0, 500.0 o 1000.0 mg de compuesto de indeno[1 ,2-c]¡soquinolina. En una modalidad, las composiciones están en la forma de una tableta que puede ser ranurada. La concentración efectiva de los compuestos de indeno[1 ,2-c]isoquinolina en el plasma puede variar aproximadamente de 0.002 mg a 50 mg por kg de peso corporal por día. Los compuestos de indeno[1 ,2-c]isoquinolina se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres, o cuatro veces al día. Además, los compuestos de indeno[1 ,2-c]isoquinolina se pueden administrar en forma intranasal por medio del uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por vía transdérmica usando las formas de parches transdérmicos bien conocidas para la persona con conocimientos medios en esta materia. Para ser administrados en un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis puede ser continua en lugar de ser intermitente durante todo el régimen de dosificación. Otras preparaciones tópicas ilustrativas incluyen cremas, ungüentos, lociones, aspersiones de aerosol y geles, en donde la concentración del compuesto de ¡ndeno[1 ,2-c]isoquinolina varía aproximadamente de 0.1 % a 15% p/p o p/v.
Métodos para preparar compuestos de indeno[1.2-c]isoquinol¡na Ejemplos de rutas sintéticas útiles para preparar compuestos de indeno[1 ,2-c]isoquinolina se indican en los siguientes ejemplos, y se dan generalidades de las mismas en los esquemas 1 y 2.
ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 5. CICOCH2CI. EtOAe. NaHC03 sat 6. Me2NH, OMSO, ta.
Se preparó 5,6-d¡hidro-5,11-d¡ceto-1 - -¡ndeno[1 ,2-c]isoquinolina haciendo reaccionar el compuesto 1 (Aldrich Chemical, Miiwaukee, Wisconsin) con amoniaco en metanol. Se preparó (±)-11-hidroxi-5,6-dih¡dro-5-oxo- 1 H-¡ndeno[1 ,2-c]isoquinolina (3a) haciendo reaccionar 2 con NaBH4 en etanol. Se preparó (±)-11 -hidrox¡-1 1 -metil-5,6-dihidro-5-oxo-11 H-indeno[1 ,2-c]isoquinoIina (3b) haciendo reaccionar 2 con MeMgi.
Se preparó (±)-11 -hidrox¡- 1-(m-metox¡fenil)-5,6-d¡hidro-5-oxo-1 1 H-indeno[1 ,2-c]¡soquinolina (3c) a partir de 2 usando m-MeO-C6H4Mgl. Se preparó (±)-11-A/,/V-dimetilam¡no-5,6-dih¡dro-5-oxo-1 H-indeno[1 ,2-c]isoquinolina (5a) a partir de 3a usando cloruro de cloroacetilo, seguido por reacción con dimetilamina. Se prepararon similarmente: (±)-11-N,N-dietilamino-5,6-dihidro-5-oxo-11 H-indeno[ ,2-c]isoquinolina (5b), (±)-11 -A/-(piperidino-1 -il)-5,6-dihidro-5-oxo-1 1 H-indeno[1 ,2-c]isoquinolina (5d), (±)-11 -A/-(4-met¡lpiperazino-1-il)-5,6-dihidro-5-oxo-11 H-indeno[1 ,2-c]isoquinolina (5c), (±)-11 -A/-(morfolino-4-il)-5,6-dihidro-5-oxo- 1 H-indeno[1 ,2-c]isoquinolina (5e). También se preparó (+)-11-/V-(morfol¡no-4-il)-5,6-dihidro-5-oxo-1 1 H-¡ndeno[1 ,2-c]isoquinolina (5e) a partir de (±)1 1-bromo-5,6-dihidro-5-oxo-1 1 H-indeno[1 ,2-c]isoquinolina (4b). La 5,6-dihidro-5-oxo-11 V-indeno-[1 ,2-c]isoquinolina (6) se prepara por reducción de 5,6-dih¡dro-5,11-diceto-1 H-indeno[1 ,2-c]isoqu¡nolina (2) o (±)11-hidroxi-5,6-dihidro-5-oxo-11 H-indeno[1 ,2-c]isoqu¡nolina (3a) usando CF3COOH/trietilsilano. La 9-clorosulfonil-5,6-dihidro-5-oxo-11 H-indeno-[ ,2-c]isoquinolina (7) se prepara por clorosulfonación de 5,6-dihidro-5-oxo-1 1 H-indeno-[1 ,2-c]isoquinolina (6). La 9-[A/-(4-metilpiperaz¡n-1 -il)sulfonil]-5,6-d¡hidro-5-oxo-11 H-indeno-[1 ,2-c]isoquinolina (8a) se prepara a partir de 9-clorosulfonil-5,6-dihidro-5-oxo-1 1 H-indeno-[1 ,2-c]isoquinolina (7) y N-metilpiperazina. Se preparan similarmente: 9-[?/-(4-carbometoximetilenpiperazin-1 -il)sulfoni!]-5,6-dihidro-5-oxo- 11 H-indeno-[1 ,2-c]isoquinolina (8b), 9-[/V-4-(2-h¡droxiet¡lpiperazin-1-il)-sulfoniI]-5,6-dihidro-5- oxo-11 H-indeno-[1 ,2-c]isoquinolina (8c), 9-[N-(imidazol-1 -il)sulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11 H-indeno[1 ,2-c]isoquinolina (8d), 9-[N-(2-hidroxiprolinil)sulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11 H-indeno[1 ,2-c]isoquinolina (8e), 9-[A/-morfolinosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11 H-indeno-[1 ,2-c]isoquinolina (8f), 9-[N-(2-[A ,A/-dimetilamino]etil)-ammosuIfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11 H-indeno[1 ,2-c]isoquinolina (8g), 9-[/V-(2-[piperidin-1 -ii]etil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-1 1 H-indeno[1 ,2-c]isoquinolina (8h), 9-[/V-(2-(piridin-2-il)-etil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo- 1 H-indeno[1 ,2-c]isoquinolina (8i), 9-[/V-(2-[morfolino-4-il]etil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11 H-indeno[1 ,2-c]isoquinolina (8j), 9-[ V-(2-[/V-metiitetrahidropirrolidin-1-il]etil)aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-1 1 H-indeno-[1 ,2-c]isoquinoIina (8k), g-t/ -iS-fmorfolino-^iljpropi -aminosuIfonill-S^-dihidro-5-oxo-11 H-indeno-[1 ,2-c]¡soquinolina (8I), 9-[/V-(3-[tetrahidropirrolidin-1-il]propil)aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11 H-indeno-[ ,2-c]isoquinolina (8m), 9-[A/-(3-[imidazol-1 -il]propil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11 H-indeno-[ ,2-c]isoquinolina (8n), 9-[/V-[3-(4-metilpiperazin-1-il]propil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-1 1 H-indeno-[ ,2-c]isoquinolina (8o), 9-[A/,A/-c /-(2-[A ,A/-diethilamino]etil)-ammosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-1 1 H-indeno-[1 ,2-cjisoquinolina (8p), 9-[N,/V-d/-(2-[N,N-dimetilamino]etil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11 H-indeno-[1 ,2-c]¡soquinol¡na (8q), y 9-[N,N-di-[2-[N,N-dihidroxietilamino]etil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo- H-indeno-[1 ,2-c]isoquinolina (8r). Los derivados de amida 3-morfolin-4-il-A/-(5-oxo-5, 1-dihidro-6/-/-indeno[1 ,2-c]isoquinolin-3-il)-acetamida (10a), 3-dimetilamino-A/-(5-oxo-5,1 - d¡h¡dro-6/- -indeno[1 ,2-c]isoquinol¡n-3-¡l)-acetamida (10b) y 2-dimetilamino-/\/-(5-OXO-5.1 1-dih¡dro-6 - -¡ndeno[1 ,2-c]isoquinolin-2-il)-acetamida (14), se prepararon a partir de 5,6-d¡hidro-5-oxo-11 H-indeno[1,2-c]isoquinolina (6) y 5-cloro-11 H-indeno[1 ,2-c]isoquinolina (11) usando nitración, después reducción y posteriormente aminación del intermediario cloroacetamida. La 2-bromo-5,6-dihidro-5-oxo-1 1 H-indeno[1 ,2-c]isoquinolina (15) se preparó por bromación de cloroamidato 11. La invención se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos, que no limitan el alcance de la invención descrito en las reivindicaciones. Los siguientes ejemplos ilustran la síntesis de compuestos de indeno[1 ,2-c]isoquinoIina ejemplares de la invención, y muestran su utilidad para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o enfermedad de reperfusión.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Síntesis de compuestos de ¡ndeno[1.2-c]isoquinolina ilustrativos a) Métodos generales Se obtuvieron espectros de RMN de protones usando un espectrofotómetro Varían a 300 MHz, y se reportan valores de desplazamiento químico (d) en partes por millón (ppm). Se realizó CCD usando placas de CCD precubiertas con gel de sílice 60F-254, y se realizó CCD preparativa usando placas de CCD precubiertas Whatman 60A. Todos los intermediarios y compuestos finales se caracterizaron en base a sus datos de 1H RMN y EM. b) Síntesis de 5.6-dihidro-5.11-diceto-11 /-/-indeno[1.2-c]-isoquinolina (2) Una suspensión agitada de 1 (55 g, 0.22 mol) en NH3/MeOH (7.0N, 700 ml_), se puso en reflujo 15 durante 24 horas. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y se lavó muy bien con MeOH para dar 46 g del producto del título de color naranja, con un rendimiento de 84%. 1H RMN (DMSO-D6): d 7.48-7.61 (m, 4H), 7.80-7.88 (m, 1 H), 7.86 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 13.05 (s, 1 H); 3C RMN (DMSO-D6): d 106.33, 121.63, 122.94, 123.27, 124.80, 128.45, 132.17, 133.60, 134.03, 134.68, 134.68, 134.81 , 137.09, 156.41 , 163.76, 190.57; EM (ES'): m/z 246.2 (M-1 ); Anal. cale, para C16H9N02: C, 77.72; H, 3.67; N, 5.67; Encontrado: C, 77.54; H, 3.69, N, 5.69. c) Síntesis de (±V11-hidrox¡-5.6-dihidro-5-oxo-1 1 H-indeno[1.2-c3- isoquinolina (3a): 3a A una suspensión agitada de 2 (2.5 g, 0.01 mol) en EtOH (25 ml_) se le agregó NaBH4 (3.75 g, 0.1 mol) a temperatura ambiente en pequeñas porciones durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó 2 horas más y después se enfrió a 0 °C; a esta temperatura se trituró con HCI diluido (sol. al 10%). El sólido precipitado resultante se filtró y se lavó con agua y MeOH para dar 3a (2.326 g, 92%). 1H RMN (DMSO-D6): d 5.58 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 5.78 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.33-7.89 (m, 6H), 7.95 (d, J=7.8 Hz, 1W, 8.22 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 12.29 (s, 1 H); 3C RMN (DMSO-D6): d 77.44, 1 18.81 , 120.15, 124.28, 125.04, 125.67, 126.34, 128.46, 128.64, 128.95, 133.27, 135.62, 136.12, 139.93, 148.55, 163.69.; EM (ES+): m/z 250.1 (M+1 ); Anal. cale, para CieHnN02: C, 77.10; H, 4.45; N, 5.62.
Encontrado: C, 77.01 ; H, 4.57, N, 5.59. Similarmente, haciendo reaccionar 2 con MeMgl y m-MeO- C6H4MgBr, respectivamente, se prepararon los compuestos (±)1 -hidrox¡-1 1- met¡l-5,6-dihidro-5-oxo-1 H-indeno[1 ,2-c]isoquinolina (3b) y (±)1 1-hidroxi- 1- (m-metoxifenil)-5,6-dihidro-5-oxo-1 -Mndeno[1 ,2-c]isoquinolina (3c). d) Síntesis de 5.6-dihidro-5-oxo-11 /-/-indeno[1.2-c]isoquinolinas 1 -sustituidas (5a-eV 4a 5a-e 5a: R = N e2 5b: R = NEt2 5c: R = -piperidinil-1-ilo 5d: R =-N-metil-piperid¡n-4-¡lo 5e: R = -morfo!in-1 -ilo A una suspensión agitada de 3a (0.5 g, 0.002 mol) en piridina (10 mL) se le agregó cloruro de cloroacetilo (0.81 g, 0.006 mol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 24 horas. Después, la mezcla de reacción se vació sobre hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para dar el compuesto 4a crudo, que se trató adicionalmente con dimetilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vació sobre hielo y se trató con HCI al 10%. La mezcla de reacción se basificó entonces usando solución acuosa saturada de NaHC03, y el sólido resultante se filtró para dar el producto deseado 5a. 1H RMN (DMSO-De): d 2.31 (s, 6H), 5.00 (s, 1 H), 7.28-7.45 (m, 3H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.95 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 8.10 (d, =7.8 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 12.26 (s, 1 H); 13C RMN (DMSO-D6): d 68.09, 116.28, 120.52, 124.58, 125.74, 126.27, 126.34, 127.68, 128.64, 133.02, 136.27, 144.45, 163.80; EM (ES+): m/z 277.2 (M+1 ). Los siguientes compuestos también se prepararon haciendo reaccionar el compuesto anterior 4a con dietilamina, piperidina, N-metilp/peridina y morfolina, respectivamente: (±)11-dietilamino-5,6-d¡h¡dro-5-oxo-11 H-indeno[ ,2-c]isoquinolina (5b) (±)11 -piperidino-5,6-dihidro-5-oxo-11 H-indeno [1 ,2-c]isoquinolina (5c) (±)11-(m-metilpiperazino)-5,6-d¡hidro-5-oxo-11 A/-¡ndeno[1 ,2-c]-isoquinolina (5d) (±)11 -morfolino-5,6-dihidro-5-oxo-11 H-indeno[1 ,2-c]isoquinolina (5e). e) Síntesis de (±)11-morfolino-5.6-dihidro-5-oxo-1 1 H-indeno[1.2-cjisoquinolinas (5e) a partir de 4b: 4b 5e A una suspensión agitada de 3a (0.6 g, 2.4 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml_), se le agregó tribromuro de fósforo (sol. 1 .0 en CH2CI2, 3 ml_) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó 8 horas. La mezcla de reacción se vació sobre hielo y el sólido resultante se filtró para dar el compuesto de bromo 4b (0.61 g, 76%). 1H RMN (DMSO-De): d 7.35-7.50 (m, 3H), 7.61 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.73-7.82 (m, 2H), 7.94 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=7.8 Hz, 1W, 12.41 (s, 1 H); 13C RMN (DMSO-De): d 52.06, 79.35, 114.43, 120.56, 123.58, 125.27, 125.50, 126.68, 128.55, 128.86, 129.66, 133.73, 135.91 , 136.61 , 141 .39, 143.95, 163.74. El compuesto 4b (0.5 g) se suspendió en MeOH (10 mL), se trató con exceso de morfolina (-10 eq.) a temperatura ambiente y se agitó 3 horas a 60 °C. La mezcla de reacción se vació sobre hielo y se diluyó con acetato de etilo (40 mL). La capa orgánica se separó y se extrajo en HCI diluido (sol. al 10%); después la capa acuosa se basificó con solución acuosa saturada de NaHC03 y el sólido resultante precipitado se filtró y se secó para dar 5e (0.46 g, 90%). 1H RMN (DMSO-De): d 2.56 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 5.04 (s, 1 H), 7.31-7.45 (m, 3H), 7.65-7.76 (m, 2H), 7.96 (d, J=7.2 Hz, UH), 8.20-8.24 (m, 2H), 12.29 (s, 1 H); 13C RMN (DMSO-D6): d 49.36, 67.62, 68.11 , 115.20, 120.60, 124.47, 125.84, 126.34, 126.41 , 127.76, 128.30, 128.72, 133.09, 136.30, 136.96, 140.35, 144.44, 163.67. f) Síntesis de 5,6-dihidro-5-oxo-11 H-indenoH ,2-clisoquinolina (6): 6 Método I: A una solución agitada del alcohol 3a (0.35 g, 1.4 mmol) en ácido trifluoroacético (10 mL), se le agregó a temperatura ambiente trietilsilano (0.812 g, 7 mmol), y la mezcla de reacción se agitó 24 horas. El ácido trifluoroacético se evaporó al vacío y al producto crudo resultante se le agregó EtOAc. El sólido resultante se filtró y se lavó con H20 y EtOAc para dar el compuesto del título anterior 6 (0.285 g, 87%). 1H RMN (DMSO-D6): d 3.89 (s, 2H), 7.30-7.47 (m, 3H), 7.59 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.72-7.74 (m, 2H), 7.98 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 12.31 (s, 1 H); 13C RMN (DMSO-De): d 33.51 , 116.50, 120.19, 124.01 , 125.51 , 125.55, 126.42, 127.50, 127.68, 128.56, 133.45, 136.39, 137.53, 140.18, 143.80, 163.46; EM (ES'): m/z 232.1 (M-1 ); Anal. cale, para C 6H NO: C, 82.38; H, 4.75; N, 6.00. Encontrado: C, 81.79; H, 4.45, N, 5.99.
Método ll: A una suspensión agitada de 2 (40 g, 0.16 mol) en ácido trifluoroacético (2.5 L) se le agregó trietilsilano (94 g, 0.8 mol), en pequeñas porciones y a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó 96 horas durante las cuales se monitoreó el avance de la reacción usando CCD (eluyente: MeOH 5%/CH2Cl2). La mezcla de reacción se vació lentamente sobre hielo, se filtró, se lavó con cantidades abundantes de H20 y MeOH y se secó al vacío para dar el compuesto del título 6 (33.1 g, 88%), cuyos datos espectrales fueron idénticos a los de una muestra del compuesto 6 que se obtuvo usando el método I. g) Síntesis de 9-clorosulfonil-5.6-díhidro-5-oxo-1 1 H-indeno[1.2-cjisoquinolina (7) 7 El compuesto 6 (40 g, 0.17 mol) se agregó en pequeñas porciones a cloruro de clorosulfonilo (112 mL, 1.71 mol) a 0 °C, y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 2 horas. La mezcla de reacción se vació lentamente sobre hielo y el sólido amarillo resultante se filtró, se lavó muy bien con agua y EtOAc, y se secó al vacío para dar el producto del título 7 (52 g, 92%). H RMN (DMSO-D6): d 3.91 (s, 2H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.60 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.74-7.76 (m, 2H), 7.79 (s, 1 H), 7.90 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=7.8 Hz, 1 H), Anal. cale, para Ci6H12CIN04S: C, 54.94; H, 3.46; N, 4.00. Encontrado C, 55.28; H, 3.43, N, 3.68, Karl-Fisher, 2.95. h) Síntesis de derivados 9-sulfonamido de 5.6-dihidro-5-oxo-11 f/- indeno[1 ,2-c]isoquinolinas (8a-r) a partir de 7: a. R= -/V-(4-Metil-piperaz¡n-1-ilo) b. R= -W-(4-CH2C02Me)-piperazin-1-¡lo c. R= -N-(4-CH2CH2OH)-p¡perazin-1-¡lo d. R= -/V-imidazol-1-ilo e. R= -W-L-prolinilo f. R= -/V-morfol¡n-4-ilo g. R= -NHCH2CH2NMe2 h. R= -NHCH2CH2-piperidin-1-¡lo i. R= -NHCH2CH2-(p¡ridin-2-il) j. R= -NHCH2CH2-morfol¡n-4-iio k. R= -NHCH2CH2-(2-N-Me-tetrah¡dropirrol¡din-1-ilo) I. R= -NHCH2CH2CH2-morfol¡n-4-¡lo m. R= -NHCH2CH2CH2-(tetrah¡dropirrol¡din-1-ilo) n. R= -NHCH2CH2CH2-¡midazol-1-ilo o. R= -NHCH2CH2CH2-(4-met¡lpiperazin-1-ilo) p. R= -N(CH2CH2Net2)2 q. R= -N(CH2CH2NMe2)2 r. R= -N(CH2CH2OH)2 Método l: A una suspensión agitada de 3-(4-morfolino)-1-prop¡lamina (17.28 g, 0.12 mol) en EtOAc se le agregó solución acuosa saturada de NaHC03 (300 ml_), y la mezcla se dejó agitando 15 minutos. Después se introdujo el compuesto 7 (4.0 g, 0.012 mol) en pequeñas porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó 24 horas; se filtró y se lavó con H2O, EtOAc y MeOH; se puso a reflujo en MeOH durante 30 minutos; se filtró todavía caliente, y se lavó con MeOH para dar el producto del título 8I como una base libre (2.330 g, 44%). 1H RMN (DMSO-D6): d 1.47-1.52 (m, 2H), 2.16-2.21 (m, 4H), 2.47-2.48 (m, 2H), 3.44-3.48 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 7.49-7.58 (m,1 H), 7.78-7.82 (m, 3H), 7.97 (s, 1 H), 8.14 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=7.8 Hz,1 H), 9.59 (s, 1 H), 12.42 (s, 1 H). Las bases libres 8d, 8g, 8h, 8j, 81, 8m-8r, también se prepararon mediante el método I, pero sustituyendo 3-(4-morfolino)-1 -propilamina con imidazol, 2-dimetilamino-etilamina, 2-(N-piperidinil)-etilamina, 2-(A/-morfolinil)-etilamina, 3-(/\/-morfolinil)-propilamina, 3-(/V-tetrahidropirrolidinil)-propilamina, 3-(A -imidazolil)-propilamina, 3-(A/-(4-metilpiperazinil)-propilamina, d¡-(2-(dietilamino)-etil)amina, di-(2-(dimetilamino)-etil)amina y di-(2-hidroxietil)amina, respectivamente. 9-M-sulfonilimidazolV5.6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1.2-c]isoquinolinas (8a-r): Método II: A una suspensión agitada de 3-(4-morfolino)-1-propilamina (4.250 g) en CH2CI2 (100 mL), se le agregó 7 (1.950 g, 5.89 mmol), y la mezcla resultante se agitó 5 minutos. Subsiguientemente se le agregó trietilamina (3 mL) y la mezcla de reacción se agitó 24 horas a temperatura ambiente. Después de este tiempo el precipitado se recogió y se lavó con MeOH (2x100 mL) y el producto sólido crudo se transfirió a un matraz de fondo redondo. Este material se diluyó con MeOH (200 mL), se calentó a reflujo 30 minutos y se filtró todavía caliente. La torta de filtro resultante se lavó con MeOH (200 mL) para dar el producto deseado como la base libre de 81 (1.460 g, 56%). Las bases libres de los compuestos 8a-r se prepararon usando el método II, pero sustituyendo la 3-(4-morfolino)-1-propilamina con imidazol, 2- dimetilamino-etilamina, 2-(/V-piperidinil)-etilamina, 2-(A/-morfolinil)-etilam¡na, 3- (A/-morfolinil)-propilam¡na, 3-(A -tetrahidropirrol¡dinil)-propilamina, 3-(N-imidazolil)-propilamina, 3-(/V-(4-metilpiperazinil)-propilamina, di-(2-(dietilam¡no)-etil)amina, di-(2-(dimetilamino)-etil)amina y di-(2-hidroxietil)amina, respectivamente. i) Procedimiento general para la preparación de sales de mesilato de 8a-r: La base libre 81 se agregó a ácido metanosulfónico a 0 °C y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 2 horas. Después, la mezcla de reacción se vació en MeOH frío (entre - 0 °C y 0 °C) y el sólido precipitado se filtró, se lavó con MeOH (100 mL) y se secó al vacío. Después, el sólido seco se disolvió en agua (~200 mL) y se liofilizó para dar la sal de metanosulfonato monohidratada 81 (1.020 g, 84%). 1H RMN (DMSO-D6): d 1.75-1.85 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.78-2.84 (m, 2H), 2.96-3.12 (m, 4H), 3.36 (d, 7=12.3 Hz, 2H), 3.61 (t, 7=1 1.4 Hz, 2H), 3.94 (d, J=12.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 7.49-7.55 (m, 1 H), 7.76-7.84 (m, 3H), 7.99 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 12.42 (s, 1 H); 13C RMN (DMSO-D5): d 24.27, 33.86, 51.89, 54.51 , 64.02, 1 19.70, 120.39, 123.53, 126.09, 126.45, 128.63, 133.66, 135.80, 138.71 , 141.21 , 144.57, 163.29; Anal. cale, para C24H3iN308S2: C, 52.06; H, 5.46; N, 7.59, Karl- Fisher, 3.36. Encontrado: C, 51.85; H, 5.35, N, 7.30, Karl-Fisher, 4.32. Se prepararon similarmente las sales de HCI, H2S04, CH3COOH, y ácido succínico de 8I sustituyendo el ácido metanosulfónico con HCI, H2S04 y CH3COOH, respectivamente.
EJEMPLO 2 Efecto de compuestos ilustrativos de indeno[1.2-c]isoquinol¡na sobre la actividad de PARS en macrofagos cultivados, usando una prueba basada en células completas y una prueba de enzima purificada La capacidad de los compuestos ilustrativos de indeno[1 ,2-c]isoquinolina para inhibir PARS y prevenir citotoxicidad inducida por peroxinitrito se demostró usando los métodos descritos por Virag y otros, Br J Pharmacol. 1999, 126(3):769-77; e Immunology 1998, 94(3):345-55. Se cultivaron macrofagos de ratón RAW en medio DMEM con alto contenido de glucosa y suplementado con suero fetal de bovino al 10%. Las células se usaron a 80% de confluencia en placas de 12 cavidades. Las células se trataron previamente con varias concentraciones de un compuesto de indeno[1 ,2-c]isoquinolina (100 nM - 1 µ?) durante 10 minutos. Para inducir la activación de PARS se usó peroxinitrito, un oxidante prototípico que induce rompimiento de ADN de una sola cadena. El peroxinitrito se diluyó en solución salina amortiguadora de fosfato (PBS) (pH 11.0), y se agregó a las células en un bolo de 50 µ?. Después se incubaron las células durante 20 minutos. El peroxinitrito se descompuso por incubación durante 30 minutos a pH 7.0, se usó como un control, y fue incapaz de afectar el parámetro estudiado. Después de la incubación de 20 minutos, las células se centrifugaron, el medio se aspiró y las células se resuspendieron en 0.5 mi del amortiguador de prueba (HEPES 56 mM pH 7.5, KCI 28 mM, NaCI 28 mM, MgCI2 2 mM, digitonina 0.01% p/v, NAD+ 0.125 µ? y 3H-NAD+ 0.5 pCi/ml). Después de una incubación en amortiguador de prueba (10 minutos a 37 °C), la actividad de PARS se midió de la siguiente manera: se agregaron 200 µ? de TCA 50% p/v enfriado con hielo y las muestras se incubaron a 4 °C durante 4 horas. Después, las muestras se centrifugaron (10 min @ 10,000 g) y las pellas se lavaron dos veces con TCA 5% p/v enfriado con hielo, y se dejaron solubilizar durante la noche en 250 µ? de SDS 2% p/v / NaOH 0.1 N a 37 °C. El contenido de los tubos se agregó a 6.5 mi de líquido de escintilación ScintiSafe Plus (Fisher Scientific) y se determinó la radioactividad usando un contador de escintilación de líquidos (Wallac, Gaithersburg, Maryland). Los resultados mostrados en el cuadro 1 demuestran que los compuestos ilustrativos de indeno[1 ,2-c]isoquinolina inhiben significativamente y de manera dependiente de la dosis la activación de PARS en la prueba de macrófagos.
CUADRO 1 Efecto inhibidor de varias indeno[1.2-c]isoquinolinas sustituidas novedosas sobre la activación de PARS en macrófagos cultivados de murino NT = No probado La potencia de inhibición de la enzima PARS purificada se determinó subsiguientemente para algunos compuestos de indeno[1 ,2-c]isoquinolina seleccionados, y la potencia se comparó con la de 3-aminobenzamida, un inhibidor de PARS de referencia prototipo. La prueba se realizó en placas de ELISA de 96 cavidades de acuerdo con las instrucciones provistas en un equipo de prueba de inhibición de PARS disponible comercial mente (Trevigen, Gaithersburg, Maryland). Brevemente, se cubrieron cavidades con histona, 1 mg/ml (50 µ?/cavidad) a 4 °C durante la noche. Después, las placas se lavaron cuatro veces con PBS y después se bloquearon añadiendo 50 µ? de Strep-Diluent (provisto con el equipo). Después de incubación (1 hora a temperatura ambiente), las placas se lavaron cuatro veces con PBS. Se combinaron las diluciones apropiadas de inhibidores de PARS con mezcla de PARS 2x (NAD+ 1.95 mM, NAD+ biotinilado 50 µ? en Tris 50 mM pH 8.0, MgCI2 25 mM) y enzima PARS de alta actividad específica (ambos provistos con el equipo), en un volumen de 50 µ?. La reacción se dejó proceder 30 minutos a temperatura ambiente. Después de 4 lavados en PBS, la biotina incorporada se detectó por medio de estreptavidina conjugada con peroxidasa (dilución 1 :500) y substrato TACS Sapphire. La prueba confirmó los resultados de la prueba de PARS basada en macrófagos. Por ejemplo, el inhibidor de PARS 81 ejerció 50% de inhibición de la actividad de PARS en esta prueba a 3 nM, y de esta manera fue aproximadamente 50,000 veces más potente que el compuesto de referencia 3-aminobenzamida.
EJEMPLO 3 Efectos de compuestos ilustrativos de indeno[1,2-c]¡soquinolina en varios modelos de enfermedad inflamatoria y enfermedad de reperfusión a. Efectos de compuestos ilustrativos de ¡ndenofl ,2-c]-isoquinolina en modelos de enfermedad de célula in vitro En estudios adicionales in vitro en timocitos aislados, se expusieron las células a peroxinitrito o peróxido de hidrógeno (especies oxidantes tóxicas) para inducir citotoxicidad. En este sistema, la toxicidad está relacionada, por lo menos en parte, con la activación de la enzima nuclear PARS. En esta prueba de timocito estimulado por oxidante (que describen en detalle Virag y otros, Immunology 94(3):345-55, 1998), los compuestos probados previnieron la supresión inducida por oxidante de la viabilidad de las células, y lo hicieron en la escala de concentración baja de nanomoles. En el cuadro 2 se muestra un ejemplo de esta respuesta (compuesto 81). Esta prueba representa un modelo in vitro de muerte de células debido a la exposición a especies prooxidantes, como ocurre durante la reperfusión de órganos isquémicos.
CUADRO 2 Reducción de citotoxicidad inducida por peroxinitrito con 30 nM- 3 µ b) Efecto de compuestos ilustrativos de indeno[1.2-c]isoquinolina en modelos in vivo de enfermedades inflamatorias Para verificar la eficacia de los compuestos en enfermedades inflamatorias se estudió el efecto de compuestos ilustrativos de indeno[1 ,2- cjisoquinolina en un modelo inflamatorio sistémico inducido por lipopolisacárido bacteriano (LPS), que se reporta es responsable de ocasionar enfermedades de reperfusión y enfermedades inflamatorias tales como choque séptico y síndrome de reacción inflamatoria sistémica en animales (véase Parrillo, N. Engl. J. Med., 328:1471-1478 (1993) y Lamping, J. Clin. Invest. 101 :2065-2071 (1998). En una serie de experimentos, unos ratones se trataron previamente con inyección intraperitoneal de 0.1 y 1 mg/kg de los compuestos 81, 8p, y 8j, y se les inyectó i.p. LPS a 10 mg/kg; se midió TNF- alfa en el plasma a los 90 minutos. Como se muestra en el cuadro 3, todos los compuestos redujeron sustancialmente la producción de TNF, lo que es indicativo de la actividad antiinflamatoria de los compuestos.
CUADRO 3 Reducción in vivo de la producción de TNF inducida por LPS, por inyección intraperitoneal de (0.1-1) mg/kq de los compuestos inhibidores de PARS 8I. 8p y 8j en ratones Todos los compuestos suprimieron notablemente la producción de TNF inducida por LPS en comparación con el control. A dosis altas, el LPS ocasiona una disfunción múltiple de órganos parecida a la de choque séptico y finalmente la muerte (en parte debido a la liberación temprana de TNF-alfa). Similarmente, en un modelo inducido por ligación y punción cecal (CLP), las bacterias vivas que derivan de la flora intestinal inducen inflamación sistémica y choque. Los agentes que inhiben la producción de mediador inflamatorio, la activación de PARS y la muerte celular en este modelo, previenen la mortalidad inducida por LPS o CLP. En experimentos con ratones Balb/c, la inyección intraperitoneal de 100 mg/kg de LPS causó la muerte a 50% de los animales durante 24 horas, mientras que el tratamiento de los animales con 3 mg/kg/día del compuesto 81, redujo la mortalidad inducida por la endotoxina hasta 10% bajo las mismas condiciones experimentales. En respuesta al choque inducido por CLP, el compuesto 81 (3 mg/kg/día) causó una reducción de la mortalidad de 100% de muertes a 60% de muertes en 24 horas. Los datos que muestran la reducción de la producción de TNF por medio de compuestos ilustrativos de ¡ndeno[1 ,2-c]isoquinolina en animales sometidos a un modelo de inflamación, junto con el hecho de que la producción de TNF es un activador importante de la inflamación en varias enfermedades inflamatorias (tales como por ejemplo colitis, artritis y neuroinflamación y choque), indican que los compuestos de indeno[1 ,2-cjisoquinolina tienen efectos terapéuticos en varias enfermedades inflamatorias sistémicas y locales, incluyendo el rechazo de órganos transplantados que abarca tanto un componente de enfermedad inflamatoria como un componente de enfermedad de repérfusión, y por consiguiente son útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria o una enfermedad de reperfusión. c) Efecto de compuestos ilustrativos de indeno[1.2-c]isoquinolina en modelos in vivo de enfermedad de reperfusión Para verificar la eficacia de los compuestos de indeno[1 ,2-cjisoquinolina en condiciones de ¡squemia-reperfusión, se probó el efecto de un compuesto ilustrativo de indeno[1 ,2-c]isoquinol¡na en un modelo de ratón de intestino isquémico y reperfundido. La arteria mesentérica superior se ocluyó durante 45 minutos, seguido por una repérfusión durante 1 hora. Después de concluir la reperfusión se midió la permeabilidad del intestino con el método FD4 en sacos intestinales igualados (Liaudet y otros; Shock 2000, 14(2): 134-41 ). La isquemia-reperfusión aumentó la permeabilidad del intestino de 1 1 ± 4 a 216 ± 27 ml/min/cm2, lo que es indicativo de daño severo del intestino reperfundido. El tratamiento con el compuesto 81 (3 mg/kg, inyectado por vía i.v. 10 minutos antes de iniciar la reperfusión) redujo el aumento de permeabilidad del intestino en aproximadamente 73%, indicando una notable conservación de la función intestinal. Los estudios de ¡squemia-reperfusión en el intestino estuvieron asociados con 80% de mortalidad en el transcurso de 12 horas, mientras que se observó solo 15% de mortalidad en los animales tratados con 81. En otra serie de experimentos se probó el efecto del compuesto 81 en un modelo de rata de oclusión/reperfusión de arteria cerebral media como el que describen Abdelkarim y otros, Int J Mol Med. 2001 , 7(3):255-60. La oclusión duró 2 horas, seguida por reperfusión durante 24 horas. El tamaño del infarto se cuantificó por marcación con tetrazolio. El compuesto 81 se administró a 3 mg/kg/día en 3 dosis divididas inyectadas intraperitonealmente, la primera dosis siendo administrada 10 minutos antes de iniciar la reperfusión. Hubo una reducción de aproximadamente 80% en el grado de necrosis cortical y muerte neuronal en los animales tratados con 8I en comparación con controles tratados con vehículo. Esta protección también se tradujo en un beneficio funcional, tal como mejoramiento neurológico en el grupo tratado con inhibidor de PARS. Estos datos indican que los compuestos de indeno[1 ,2-c]isoquinolina tienen efectos terapéuticos en varias condiciones sistémicas y locales de enfermedades de reperfusión, incluyendo el rechazo de órganos transplantados que abarca tanto un componente de enfermedad inflamatoria como un componente de enfermedad de reperfusión, y por consiguiente son útiles para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o una enfermedad de reperfusión. d) Efecto de compuestos ilustrativos de indeno[1 .2-c]isoquinolina en un modelo de diabetes Se sabe que los inhibidores de PARS y la deficiencia en PARS reducen e! desarrollo de la diabetes y la incidencia de complicaciones diabéticas (Mabley y otros, Br J. Pharmacoí. 2001 , 133(6):909-9; y Soriano y otros, Nat Med. 2001 , 7(1 ):108-13). Para verificar la eficacia de los compuestos de ¡ndeno[1,2-c]isoqu¡nolina en un modelo de diabetes, se realizó un modelo de una sola dosis alta de estreptozotocina como se describió previamente. Dicho brevemente, se inyectaron intraperitonealmente 160 mg/kg de estreptozotocina a ratones tratados con vehículo o con compuestos ilustrativos de indeno[1,2-c]isoquinolina (3 mg/kg), y 3 días después se determinó la concentración de azúcar en la sangre usando un medidor de glucosa en sangre. Los datos mostrados en el cuadro 4 indican que los compuestos ilustrativos de indeno[1 ,2-c]isoquinolina aminoran el ataque de diabetes inducido por estreptozotocina pues reducen la hiperglucemia.
Cuadro 4 Reducción de hiperglucemia inducida por estreptozotocina (STZ) in vivo mediante inyección intraperitoneal de 3 mg/kg de los compuestos inhibidores de PARS 81. 8p y 8 j en ratones Por consiguiente, los compuestos de ¡ndeno[1 ,2-c]isoquinolina son útiles para tratar o prevenir diabetes o una complicación diabética. El alcance de la presente invención no está limitado por las modalidades específicas expuestas en los ejemplos que son ilustraciones de algunos aspectos de la invención, y cualquier modalidad que sea funcionalmente equivalente está dentro del alcance de esta invención. En realidad, varias modificaciones de la invención además de las mostradas y descritas en la presente serán evidentes para el experto en la materia, y se consideran dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Se han citado varias referencias cuyas descripciones se incorporan aquí en su totalidad.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula: (la) o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R5 es NH o S; R6 es -H o alquilo de C C4; X es -C(O)-, -CH2-, -CH(halógeno)-, -CH(OH)(CH2)n-, -CH(OH)-ar¡leno-, -O-, -NH-, -S- o -CH(NRnR-,2)-, en donde n es un entero que varía de 0 a 5; R-n y R-|2 son independientemente -hidrógeno o -alquilo de C1-C9 o N, Rn y R 2 se toman juntos para formar una amina heterocíclica; Ri, R2, R3, R4, R7, Rs, 9 y R10 son independientemente -hidrógeno, -halógeno, hidroxi, -0-(alquilo de C1-C5), -alquilo de Ci-C10, -alquilhalógeno, -alquenilo de -C2-C10, -carbociclo de C3-C8, -arilo, -NH2, -alquilamino, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo de C-C5), -OC(0)(alquilo de C C5), N02 o -A-B; en donde A es -S02-, -S02NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(0)0-, -CONH-, CON(alquilo de C1-C4)-, -NH-, -CH2-, -S- o -C(S)-; B es -alquilo de C-1-C10, -alquenilo de C2-Ci0, -heterociclo, -carbociclo de C3- C-8, -arilo, -NZ-1Z2, -alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido, -C(0)OH, -C(O)O-(alquil0 de Ci-C5), o -C(0)0-fenilo, cualquiera de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o mas de los grupos: -0-(alquilo de CrC5), -halógeno, -alquilhalógeno, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -N02, -NH2, -aminoalquilo, aminodialquilo, -amina heterocíclica, -alquilo de C C10, -alquenilo de C2-C10, -alquinilo de C -d0, -arilo, -bencilo, -alquilamido, -alquilcarboxi, -(alquileno de C -C5)-C(0)0-alquilo de C1-C5, o -(alquileno de CrC5)-OC(0)-alquilo de C C5; y Zi y Z2 son independientemente -H o -alquilo de C-i-C10 que no está sustituido o está sustituido con uno o más de -halógeno, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o -alquilo de C1-C5 que no está sustituido o está sustituido con uno o mas de -halógeno, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar una amina heterocíclica no sustituida o sustituida; o N, ¾ y Z2 se toman juntos para formar una amina heterocíclica. 2.- Un compuesto de la fórmula: (Ib) o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: R5 O, NH o S; Rs es -H o alquilo de C C4; X es -CH2-, -CH(halógeno)- CH(OH)(CH2)n-, -CH(OH)-arileno-, -O-, -NH-, -S- o -CH(NRn Ri2)-, en donde n es un entero que varía de 0 a 5; R-n y R12 son independientemente -hidrógeno o -alquilo de Ci-C8 o N, Rn y R12 se toman juntos para formar una amina heterocíclica; R , R2, R3, R4, R7, Re, R9 y R10 son independientemente -hidrógeno, -halógeno, hidroxi, -0-(alquilo de C1-C5), -alquilo de C^C^, -alquilhalógeno, -alquenilo de -C2-Cio, -carbociclo de C3-C-8, -arilo, -NH2, -alquilamino, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo de C C5), -OC(0)(alquilo de CrC5), N02 o -A-B; en donde A es -S02-, -S02NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(0)0-, -CONH-, -CON(alquilo de d-C4)-, -NH-, -CH2-, -S-, o -C(S)-; B es -alquilo de Ci-C10> -alquenilo de C2-C 0, -heterociclo, -carbociclo de C3-C8, -arilo, -NZ-|Z2, -alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -ahlamido, -C(0)OH, -C(0)0-(alquilo de C^Cs), o -C(0)0-fenilo, cualquiera de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o mas de los grupos: -0-(alquilo de C1-C5), -halógeno, -alquilhalógeno, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -N02l -NH2, -aminoalquilo, aminodialquilo, -amina heterocíclica, -alquilo de CrC 0) -alquenilo de C2-Ci0, -alquinilo de C2-Ci0, -arilo, -bencilo, -alquilamido, -alquilcarboxi, -(alquileno de Ci-C5)-C(0)0-alquilo de C1-C5, o -(alquileno de Ci-C5)-OC(0)-alquilo de C1-C5; y Z1 y Z2 son independientemente -H o -alquilo de CrC10, que no está sustituido o está sustituido con uno o más de -halógeno, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o -alquilo de C C5 que no está sustituido o está sustituido con uno o mas de -halógeno, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar una amina heterocíclica no sustituida o sustituida; o N, Z-i y toman juntos para formar una amina heterocíclica. 3.- Un compuesto de la fórmula: (II) o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R6 es -H o alquilo de C C ; R-i, R2, R3, R4, R7, Re, R9 y R10 son independientemente -hidrógeno, -halógeno, -hidroxi, -0-(alquilo de C1-C5), -alquilo de C1-C10, -alquilhalógeno, -alquenilo de C2-C10, -carbociclo de C3-C8, -arilo, -NH2, -alquilamino, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo de C-1-C5), -OC(0)(alquilo de C^-C5), NO2 o -A-B; en donde por lo menos uno de R , R4 y R10 es diferente de hidrógeno; A es -S02-, -S02NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(0)0-, -CONH-, -CON(alquilo de C.,-C4)-, -NH-, -CH2-, -S- o -C(S)-; B es alquilo de C1-C10, -alquenilo de C-2-C10, -heterociclo, -carbociclo de C3-C8, -arilo, -NH2, -alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido, -C(0)OH, -C(0)0-(alquilo de C C5), -C(0)0-fenilo o -NZ-,Z2; y y Z2 son independientemente -H o -alquilo de C1-C-10 que no está sustituido o está sustituido con uno o más de -halógeno, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o -alquilo de C1-C5 que no está sustituido o está sustituido con uno o mas de -halógeno, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar una amina heterocíclica no sustituida o sustituida; o N, Zi y Z2 se toman juntos para formar una amina heterocíclica. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 2 o 3, caracterizado además porque R5 es O y R6 es hidrógeno. 5 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R-i , R2, R3, R4, R7, Re, R9 y R-io son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, halógeno, -N02) hidroxi, metoxi, etoxi, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo o -A-B. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque uno de R8 o R9 es -A-B, pero no los dos. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R1, R2, R3, R , R7 y R10 son hidrógeno. 8 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rg es -A-B. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque Rg es -A-B. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R9 es -A-B y R8 es hidrógeno. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque A es -S02-, -S02NH- o -NHCO-. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque A es -S02-, -S02NH- o -NHCO-. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque A es -S02-, -S02NH- o -NHCO-. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque A es -S02-, -S02NH- o -NHCO-. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque A es -SO2-, -S02NH- o -NHCO-. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R9 es -A-B y B es -alquilo de C1-C-8- -heterociclo, -carbociclo de C3-C8, -arilo, -alquilamino, -alcanol o alquilheterociclo. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque B es -alquilo de C-1-C5. 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque A es -S02- y B es -NZ-|Z2, y ¾ y Z2 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C5 no sustituido o sustituido con -halógeno, -hidroxi o -NZ3Z4; en donde Z3 y Z4 son independientemente -hidrógeno, alquilo de C1-C5 no sustituido o sustituido con uno o más de -halógeno, -hidroxi o -NH2, o en donde N, y Z2, tomados juntos, forman una amina heterocíclica. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque Z1 y Z2 son -(CH2)nD; en donde n es un entero que varía de 1 a 5, y D es hidrógeno, hidroxi, amina heterocíclica o -NZaZ^ en donde Z3 y Z4 son independientemente hidrógeno, metilo o etilo. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque B es un heterociclo que puede estar no sustituido o estar sustituido con uno o más de metilo, etilo o -alcanol. 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque Zi es hidrógeno y Z2 es -NZ3Z4 en donde n es un entero que varía de 1 a 5, y Z3 y Z4 son independientemente metilo o etilo, o tomados juntos, NZ3Z4 forma una amina heterocíclica. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque X es -CH2-, A es -S02- y B es -NZ-|Z2; en donde Zi y Z2 son independientemente hidrógeno, -alquilo de C1-C5 no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxi o -NZ3Z4; en donde Z3 y Z4 son independientemente hidrógeno, -alquilo de C1-C5 no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxi o -NH2; o en donde Z-i y Z2, tomados juntos, forman una amina heterocíclica. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque Z1 y Z2 son -(CH2)nD, en donde n es un entero que varía de 1 a 5, y D es hidrógeno, hidroxi, una amina heterocíclica o -NZ3Z4; en donde Z3 y Z4 son independientemente hidrógeno, metilo o etilo. 24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque B es un heterociclo, no sustituido o sustituido con metilo, etilo o -alcanol. 25. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque Z es hidrógeno y Z2 es -(CH2)n NZ3Z4, en donde n es 2 o 3, y Z3 y Z¿, son independientemente metilo o etilo, o tomados juntos, NZ3Z4 forma una amina heterocíclica. 26. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(Br)-, -CH2- o -CH(NRi1R12)-, en donde Rn y R12 son hidrógeno, -alquilo de C C9, o tomados juntos, NRnRi2 forma un heterociclo. 27. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque X es -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(Br)-, -CH2- o -CH(NR-nR12)-, en donde R-n y R12 son hidrógeno, -alquilo de C-rCg, o tomados juntos, NRnR-12 forma un heterociclo. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque X es -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(Br)-, -CH2- o -ChK -nR^)-, en donde R y R12 son hidrógeno, -alquilo de C1-C9, o tomados juntos, NRnRi2 forma un heterociclo. 29. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque X es -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(Br)-, -CH2- o - CH(NR1 R 2)-, en donde Rn y R-12 son hidrógeno, -alquilo de C1-C9, o tomados juntos, NRnR12 forma un heterociclo. 30. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque X es -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(Br)-, -CH2- o -CH(NRn R12)-, en donde Rn y R12 son hidrógeno, -alquilo de C-1-C9, o tomados juntos, Ri-[Ri2 forma un heterociclo. 31 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque X es -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(Br)- o -CH2-. 32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque X es -CH2-. 33. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque X es -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(Br)- o -CH2-. 34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque X es -CH2-. 35. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque X es -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(Br)- o -CH2-. 36. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque X es -CH2-. 37. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque X es -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(Br)- o -CH2-. 38. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque X es -CH2-. 39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque X es -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(Br)- o -CH2-. 40. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque X es -CH2-. 41. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque X es -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(Br)- o -CH2-. 42. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque X es -CH2-. 43. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque X es -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(Br)- o -CH2-. 44. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque X es -CH2-. 45. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque X es -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(Br)- o -CH2- 46. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque X es -CH2-. 47. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque X es -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(Br)- o -CH2- 48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque X es -CH2-. 49. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque X es -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(Br)- o -CH2-. 50. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque X es -CH2-. 51. - Un compuesto de la fórmula: o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es -CH2- u -O-; R2 y R3 son independientemente -hidrógeno, -halógeno, - alquilhalógeno, -hidroxi, -0-(alqu¡Io de C1-C5), -alquilo de C1-C3, -N02, -NH2, -CONH2l -C(0)OH, -OC(0)-alquilo de C C5 o -C(0)0-alquilo de C C5; R8 y R9 son independientemente -hidrógeno y -A-B; A es -S02-, -S02NH- o -NHCO-; y B es -alquilo de C1-C3, -NZ1Z2, -heterociclo o -alquilamino, cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más de -alcanol, -alquilamino, -aminoalquilo, -aminodialquilo, o -heterociclo, cada uno sin sustituir o sustituido con -alquilo de C-i-C10 o alcanol; y Z1 y Z2 son independientemente -hidrógeno o -alquilo de Ci-C8 que no está sustituido o está sustituido con uno o más de -hidroxi o -NZ3Z4> en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o -alquilo de C^-Cs que no está sustituido o está sustituido con uno o mas de -hidroxi o — NH2, o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar una amina heterocíclica, o N, ¾ y Z2 se toman juntos para formar una amina heterocíclica. 52.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque A es -SO2- y B es -NZ1Z2. 53.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque Z1 y Z2 son independientemente hidrógeno, o -alquilo de C1-C5 no sustituido o sustituido con hidroxi o -NZ3Z4, o tomados juntos, -NZ1Z2 forma una amina heterocíclica. 54. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque Z3 y Z4 son independientemente hidrógeno, o -alquilo de C C3 no sustituido o sustituido con hidroxi o -NH2, o tomados juntos, NZ3Z4 forma una amina heterocíclica. 55. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque la amina heterocíclica se selecciona del grupo que consiste de piperidina, piperazina o morfolina no sustituida, o piperazina, pirrolidina o ¡midazol que pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con -A/-(alquilo de C-i-C5) o -A/-C(0)(alquilo de C1-C5). 56.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque cualquiera de NZ-|Z2 o NZ3Z4 es un heterociclo no sustituido o sustituido con -alquilo de C C5) -alcanol o -alquilamino. 57. - Un método para inhibir la actividad de poli(ADP)-ribosa sintetasa en una célula, el método comprendiendo poner en contacto dicha célula con el compuesto que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3 o 51 , o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad suficiente para inhibir la actividad de poli(ADP)-ribosa sintetasa en una célula. 58. - El uso del compuesto o sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3 o 51 , para preparar un medicamento para inhibir la actividad de poli(ADP)-ribosa sintetasa en una sujeto. 59. - El uso del compuesto o sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3 o 51 , para preparar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria en un sujeto. 60. - El uso como se reclama en la reivindicación 59, en donde dicho sujeto es un humano. 61. - El uso como se reclama en la reivindicación 59, en donde dicha enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria de una articulación, una enfermedad inflamatoria crónica de las encías, una enfermedad inflamatoria del intestino, una enfermedad inflamatoria de los pulmones, una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, o una enfermedad inflamatoria del ojo. 62. - El uso como se reclama en la reivindicación 59, en donde dicha enfermedad inflamatoria es choque de gram positivos, choque de gram negativos, choque hemorrágico, choque anafiláctico, choque traumático y choque quimioterapéutico. 63. - El uso del compuesto o sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3 o 5 , para preparar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad de reperfusión en un sujeto. 64.- El uso como se reclama en la reivindicación 63, en donde la enfermedad de reperfusión es infarto de miocardio. 65. - El uso como se reclama en la reivindicación 63, en donde la enfermedad de reperfusión es ataque cerebral. 66. - El uso como se reclama en la reivindicación 63, en donde el sujeto es un humano. 67. - El uso del compuesto o sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3 o 51 , para preparar un medicamento para tratar o prevenir la diabetes o una complicación diabética en un sujeto. 68. - El uso del compuesto o sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3 o 51 , para preparar un medicamento para tratar o prevenir el daño de reoxigenación que resulta de un transplante de órgano. 69. - Una composición que comprende un compuesto como el que se reclama en (a reivindicación 1 , o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 70. - Una composición que comprende un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 2, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 71. - Una composición que comprende un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 3, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 72.- Una composición que comprende un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 5 , o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 73.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 51 , o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R8 es hidrógeno y R9 es -A-B, o bien R8 es -A-B y R9 es hidrógeno.
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