RU2292881C2 - Соединения карбамата для применения при профилактике или лечении тревожных расстройств - Google Patents
Соединения карбамата для применения при профилактике или лечении тревожных расстройств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2292881C2 RU2292881C2 RU2003128986/14A RU2003128986A RU2292881C2 RU 2292881 C2 RU2292881 C2 RU 2292881C2 RU 2003128986/14 A RU2003128986/14 A RU 2003128986/14A RU 2003128986 A RU2003128986 A RU 2003128986A RU 2292881 C2 RU2292881 C2 RU 2292881C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compounds
- use according
- enantiomers
- Prior art date
Links
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 30
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 22
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 16
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- -1 carbamate compound Chemical class 0.000 description 6
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 4
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 4
- 206010029412 Nightmare Diseases 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 4
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 4
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 4
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 4
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 3
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 3
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 3
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000605 Acrophobia Diseases 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- 206010008590 Choking sensation Diseases 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010009244 Claustrophobia Diseases 0.000 description 2
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 206010049119 Emotional distress Diseases 0.000 description 2
- 206010016754 Flashback Diseases 0.000 description 2
- 208000001613 Gambling Diseases 0.000 description 2
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 206010053317 Hydrophobia Diseases 0.000 description 2
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 2
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 2
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 2
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 206010023461 kleptomania Diseases 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 2
- 208000002271 trichotillomania Diseases 0.000 description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 2
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710138639 5-hydroxytryptamine receptor 1B Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002758 Anticipatory anxiety Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 description 1
- 208000032538 Depersonalisation Diseases 0.000 description 1
- 208000025967 Dissociative Identity disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- HGCNMBMOCPTVAY-UHFFFAOYSA-N NC(OCCc(cccc1)c1Cl)=O Chemical compound NC(OCCc(cccc1)c1Cl)=O HGCNMBMOCPTVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050095 Ochlophobia Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010040981 Sleep attacks Diseases 0.000 description 1
- 206010041347 Somnambulism Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010042464 Suicide attempt Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000030963 borderline personality disease Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;1-phenylethane-1,2-diol Chemical compound NC(O)=O.OCC(O)C1=CC=CC=C1 BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000010485 coping Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000010249 dopaminergic function Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000001535 kindling effect Effects 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 208000027881 multiple personality disease Diseases 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 208000024335 physical disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000003762 serotonin receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012496 stress study Methods 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к клинической фармакологии, и касается применения соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), или смеси энантиомеров, в которой преобладает один из энантиомеров, выбранных из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II):
для производства фармацевтической композиции для профилактики или лечения тревожного расстройства. При этом в композиции может преобладать один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), с содержанием около 90%, 98% или выше. Фармацевтические композиции предназначены для применения при широком спектре тревожных расстройств различного генеза. 2 н. и 17 з.п. ф-лы.
Description
Область, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к способу применения соединения карбамата при профилактике или лечении тревожных расстройств. Более конкретно, данное изобретение относится к способу применения галогенированных соединений монокарбамата или дикарбамата 2-фенил-1,2-этандиола для профилактики или лечения тревожных расстройств.
Предпосылки создания изобретения.
Тревожные расстройства, одни из наиболее распространенных психических заболеваний в обычном обществе, представляют группу эмоциональных состояний, состоящих из физиологических ответов на ожидание нереальных или воображаемых опасностей, которые не являются результатом физических расстройств, токсикомании или других психиатрических состояний (Anxiety Overview, Market Research Reports, 2001; Briley M and Moret C, Present and Future Anxiolytics, Drugs, 2000, 3(7), 695-699; Stein M.B., Neurobiological perspectives on social phobia: From affiliation to zoology, Biol. Psychiatry, 1998, 44(12), 1277-1285; Newburn G, Psychiatric disorders associated with traumatic brain injury. Optimal treatment, CNS Drugs, 1998, 9 (6), 441-456; Lidberg L. et al., Suicide attempts and impulse control disorder are related to low cerebrospinal fluid 5-HIAA in mentally disordered violent offenders, Acta Psychiatr. Scand., 2000, 101 (5), 395-402; Van Ameringen M. et al., Drugs in development for social anxiety disorder: more to social anxiety than meets the SSRI, Expert Opin. Invest. Drugs, 2000, 9 (10), 2215-2231; Zhuang Х. et al., Altered emotional states in knockout mice lacking 5-HT1A or 5-HT1B receptor, Neuropsychopharmacology, 1999, 21 (2S), 52S-60S).
Тревожные расстройства включают, но не ограничиваются указанным, генерализованные тревожные расстройства, панические расстройства (включающие таковые с агорафобией и без и симптомы предваряющей тревоги, рекуррентные панические атаки сна (не кошмараные сновидения) и симптомы дистресса (например, диспноэ, тахикардия, сердцебиение, головные боли, головокружение, парестезии, затруднение в дыхании, ощущение удушья, тошнота и абдоминальный дистресс) в сочетании с ощущениями неминуемой смерти (т.е. реакции борьба-бегство)), расстройства контроля над побуждениями (такие, как обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), булимия, эпизодическая утрата контроля, трихотилломания, навязчивое влечение к азартным играм и клептомания), фобические расстройства (расстройства с ощущениями вытеснения, не связанные с нарушением когнитивных функций (социальная фобия и избегающие расстройства личности, включающие как генерализованную социальную фобию, так и специфическую социальную фобию, простая фобия, агорафобия, апифобия, тропофобия, астрапофобия, трискайдекафобия, бленнофобия, талассофобия, клаустрофобия, сфексофобия, кинофобия, скиофобия, децидофобия, электрофобия, схолионофобия, эремофобия, пирофобия, гамофобия, пнигерофобия, офидиофобия, одинофобия, никтофобия, охлофобия, музофобия, кераунофобия, катагелофобия, какорафиофобия, гидрофобия, гинофобия, гатофобия, гефирофобия, акрофобия или аматофобия)), посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), диссоциативные состояния (включающие амнезию, сомнамбулизм, диссоциативное расстройство идентичности или деперсонализацию), предхирургические тревожные состояния, постхирургические тревожные состояния или другие тревожные состояния, вызванные медицинским или психиатрическим воздействием (которые включают, но не ограничиваются этим, тревогу вследствие травматического повреждения мозга, хронических болевых расстройств или других хронических заболеваний).
ОКР является одним из наиболее распространенных психиатрических расстройств, встречающихся у 2-3% населения США. При ОКР бессмысленная идея или побуждение упорно вторгается в осознание в виде обсессии (постоянно возвращающиеся мысли) и компульсии (повторяющиеся действия). С тех пор как было установлено, что дисфункция серотонинэргической системы частично связана с ОКР, традиционные виды фармакологического воздействия включают SSRI (СИОЗС) (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), кломипрамин, MAOI (ИМАО) (ингибиторы моноаминоксидазы) и клоназепам. Приблизительно 60% пациентов с ОКР реагируют на серотонинергические лекарственные препараты, такие как сертралин, пароксетин, флувоксамин и буспирон, в дозах, равных дозам, применяемым при депрессиях. Дополнительно, существует клиническое подтверждение того, что эпилепсия и ОКР являются ассоциативными расстройствами исходя из того, что анормальная разрядка нейронов, присутствующая при обоих расстройствах, может регулироваться при помощи противосудорожных средств широкого спектра действия. Например, пациенты с ОКР, даже с трудноизлечимой формой ОКР, показывали клиническое улучшение после лечения противосудорожными лекарственными препаратами, такими как карбамазепин и габапентин (Iwata Y. et al., Carbamazepine augmentation of clomipramine in the treatment of refractory obsessive-compulsive disorder [letter], J. Clinical Psychiatry, 2000, 61 (7), 528-529; Hollander E., Managing aggressive behavior in patients with obsessive-compulsive disorder and borderline personality disorder, J. Clinical Psychiatry, 1999, 60 (Suppl), 1538-1544; Cora-Locatelli G. et al., Gabapentin augmentation for fluoxetine-treated patients with obsessive-compulsive disorder [letter], J. Clinical Psychiatry, 1998, 59 (9), 480-481; Koopowitz L.F. and Berk M., Response of obsessive compulsive disorder to carbamazepine in two patients with comorbid epilepsy, Annals of Clinical Psychiatry, 1997, 9 (3), 171-173).
По данным последнего Национального исследования коморбидности (National Comorbidity Study) (Anxiety Overwiew, Market Research Reports, 2001), социальная фобия (как генерализованная, так и специфическая) встречается у 13,3% населения, что является наивысшим показателем среди тревожных расстройств и также является наиболее неверно понимаемой. Социальная фобия, оставленная без лечения, ведет к повышенной заболеваемости и нетрудоспособности, что ведет к длительному ухудшению социального развития и профессиональной пригодности. При генерализованной социальной фобии c трудом переносится любая социальная ситуация, в то время как специфическая социальная фобия включает страх публичных действий или хорошо выраженную фобию. Хотя основным воздействием в случае социальной фобии является внешнее воздействие, показано, что фармакологические воздействия являются эффективными для лечения социальной фобии. ИМАО может быть эффективным для лечения социальной фобии, но остается неясным - либо эффект является следствием непосредственного воздействия на социальную фобию, либо следствием улучшения внимательности, учитывая лучшую реакцию совладания. Расстройство центральной серотонинергической активности и отклонения в дофаминэргических функциях считаются ассоциированными с социальной фобией (Stein MB, Neurobiological perspectives on social phobia: From affiliation to zoology, Biol. Psychiatry, 1998, 44 (12). 1277-1285). Доступные в настоящее время на рынке лекарственные средства, такие как клоназепам и диазепам, могут облегчить симптомы, но они также имеют побочные эффекты, характерные для лекарственных средств, относящихся к классу бензодиазепинов (а именно седативный эффект и нарушение когнитивной и психомоторной функций). Тем не менее, противосудорожные средства были опробованы для лечения социальной фобии и дали положительный клинический эффект (Jefferson JW, Benzodiazepines and anticonvulsants for social phobia (social anxiety disorder), J. Clin. Psychiatry, 2001, 62 (Suppl. 1), 50-53; Connor KM et al., Social phobia: issues in assessment and management, Epilepsia, 1999, 40 (Suppl. 6), S60-65, discussion S73-74).
Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) определяется при наличии совокупности психиатрических симптомов, вызванных тяжелым стрессорным событием, и характеризуется "повторным переживанием" травматического события (напр., боевые действия, насилие, жестокое обращение с детьми, сильные ожоги и свидетельство самоубийства близкого человека) совместно с пониженной реактивностью и избеганием текущих событий, ассоциируемых с травмой. Психиатрические симптомы представлены 3 основными группами симптомов: навязчивые мысли (т.е. "повторное переживание" события, вспышки воспоминаний, повторяющие психотравмирующие события, кошмарные сновидения и т.д.), избегающее поведение и гипервозбуждение. Некоторые из этих основных симптомов являются клинически неразличимыми либо чрезвычайно похожими на сенсорные приступы при эпилепсии.
Острый психологический стресс является предполагаемой непосредственной причиной ПТСР и имеет следствием физиологическое гипервозбуждение (реакции испуга, навязчивые мысли, иллюзии, сверхгенерализованные ассоциации, проблемы со сном, кошмарные сновидения, сны о провоцирующем событии, импульсивность, затруднения концентрации внимания и усиленный ориентировочный рефлекс).
Клинические свидетельства подтверждают, что вспышки воспоминаний, повторяющие психотравмирующие события, в ПТСР представляют сочетание анормальной разрядки нейронов с проявлением эмоционально нагруженного события (Brodsky L, Posttraumatic stress disorder: an eclectic approach, International Journal of Psychosomatics, 1990, 37 (1-4), 89-95).
Противосудорожные средства широкого спектра действия наиболее вероятно приводят к уменьшению количества и интенсивности приступов и симптомов ПТСР благодаря регулированию анормального ветвления структуры нейронов (Brodsky L, Posttraumatic stress disorder: an eclectic approach, International Journal of Psychosomatics, 1990. 37 (1-4), 89-95). Исходя из данной специфической патофозиологии, относящейся к связанным с травмой изменениям в возбудимости и памяти, ожидается, что противосудорожные средства окажутся эффективными для лечения ПТСР благодаря нейростабилизируюшим свойствам этого класса лекарственных средств и их способности противодействовать эффектам возбуждения/сенсибилизации (Adamec R and Shallow T, Effects of baseline anxiety on response to kindling of the right medial amygdala, Phystol. Behav., 2000, 70 (1/2), 67-80; Friedman MJ, What might the psychobiology of posttraumatic stress disorder teach us about future approaches to pharmacotherapy? J. Clin. Psychiatry, 2000, 61 (Suppl. 7), 44-51; Stam R et al., Long-lasting stress sensitisation, Eur. J. Pharmacol., 2000, 405 (1-3). 217-224; Southwick SM, Role of noreplnephrine in the pathophysiology and treatment of posttraumatic stress disorder, Biol. Psychiatry, 1999, 46 (9), 1192-1204).
Действительно, несколько противосудорожных лекарственных средств, таких как карбамазепин, валпроат и ламотригин, показывают эффективность в случае ПТСР (Hertzberg MA, A preliminary study of lamotrigine for the treatment of posttraumatic stress disorder, Biological Psychiatry, 1999, 45 (9), 1226-9; Davidson JR, Biological therapies for posttraumatic stress disorder: an overview, J. Clinical Psychiatry, 1997, 58 (Suppl), 929-32; Friedman MJ, Drug treatment for PTSD: Answers and questions, Annals of the New York Academy of Sciences, 1997 (Jun 21), 821359-71; Ford N, The use of anticonvulsants in posttraumatic stress disorder: case study and overview, J. Traumatic Stress, 1996, 9 (4), 857-63; Sutherland SM and Davidson JR, Pharmacotherapy for posttraumatic stress disorder, Psychiatric Clinics of North America, 1994, 17 (2), 409-23; Keck PE Jr., Valproate and carbamazepine in the treatment of panic and posttraumatic stress disorders, withdrawal states and behavioral dyscontrol syndromes, J. of Clinical Psychophannacology, 1992, 12 (1 Suppl.), 36S-41S).
Клинические свидетельства дополнительно показывают, что некоторые противосудорожные лекарственные препараты (такие, как карбамазепин, дивалпрекс натрия, габапентин, ламотригин, топирамат и вигабатрин) эффективны в терапии симптомов ПТСР (Berigan, TR., Hoizgang A, Valproate As. An Alternative In Posttraumatic Stress: A Case Report, Military Medicine, 1995, 160(6):318; Beriant J. Topiramate In Chronic Civilian PTSD - An Open-Label Study of a Novel Treatment, International Society for Traumatic Stress Studies, Melbourne, Australia, 2000; Brannon N, Labbate L, Huber M, Gabapentin Treatment For Posttraumatic Stress Disorder, Canadian J. Psychiatry, 2000, 45(1):84; Brodsky L, Doerman AL, Palmer LS, Slade GF, Munasifi FA, Posttraumatic Stress Disorder: An Eclectic Approach. Int. J. Psychosomat, 1990, 37(1-4):89-95; Clark, RD, Divalproex In Postraumatic Stress Disorder: An Open-Label Clinical Trial, J.Trauma. Stress, 1999, 12(2):395-401; Fester, FA, Valproate In Combat-Related Posttraumatic Stress Disorder, J. Clin. Psychiatry, 1991, 52(9):361-364; Hertzberg MA, Blutterfield Ml, Feldman ME et. al., A Preliminary Study of Lamotrigine for the treatment of Posttraumatic Stress Disorder, Biol. Psychiatry, 1999, 45:1226-1229; Lipper S, Davidson JRT, Grady TA et al., Preliminary Study Of Carbamazepine In Posttraumatic Stress Disorder, Psychosomatics, 1986, 27(12):849-854; Looff D, Grimley P, Kuller F, Martin A, Schonfleld L, Carbamazepine for PTSD, J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 1995, 34(6):703-704; MacLeod, AD, Vigabatrin and Posttraumatic Stress Disorder, J. Clin. Psychopharmacol, 1996, 16(2):190-191; Szymanski HV, Olympla J, Divalproex In Posttraumatic Stress Disorder, Am. J. Psychiatry, 1991, 148(8):1086-1087, Wolf ME, Alavi A, Mosnaim AD, Posttraumatic Stress Disorder In Vietnam Veterans: Clinical Biol. Psychiatry, 1998, 23:642:644).
Распространенность всех видов тревожных расстройств составляет 24,9%. Эта величина составляет от 15 до 20% всех клинических пациентов. Только 27% таких пациентов получают эффективную терапию (National Institute of Mental Health, 2001).
В патенте США №3,265,728, Bossinger и др. (включенный во всей своей полноте в настоящее описание посредством ссылки) описаны соединения замещенного фенилалкилкарбамата как пригодные при лечении центральной нервной системы, имеющие транквилизирующие, седативные свойства и свойства миорелаксанта, формулы:
где R1 является либо карбаматом, либо алкилкарбаматом, содержащим от 1 до 3 атомов углерода в алкильной группе; R2 является либо водородом, гидроксигруппой, алкилом, либо гидроксиалкилом, содержащим от 1 до 2 атомов углерода; R3 является либо водородом, либо алкилом, содержащим от 1 до 2 атомов углерода; и Х может быть галогеном, метилом, метокси, фенилом, нитро или аминогруппой.
Способ вызова успокоения и миорелаксации при помощи карбаматов описан в патенте США №3,313,692, Bossinger и др. (включенный во всей своей полноте в настоящее описание посредством ссылки) введением соединения формулы:
в котором W означает алифатический радикал, содержащий менее чем 4 атома углерода, R1 означает ароматический радикал, R2 означает водород или алкильный радикал, содержащий меньше чем 4 атома углерода, и Х означает водород или гидрокси- или алкокси- и алкильный радикалы, содержащие менее чем 4 атома углерода или радикал:
где В означает радикал органического амина из группы, включающей гетероциклический радикал, уреидо- и гидразино-радикалы и радикал -N(R3)2, где R3 означает водород или алкильный радикал, содержащий менее чем 4 атома углерода.
В патенте США №6,103,759, Choi и др. (включенный во всей своей полноте в настоящее описание посредством ссылки) также описаны оптически чистые формы галогенозамещенных монокарбаматов и дикарбаматов 2-фенил-1,2-этандиола как эффективные для лечения и профилактики расстройств центральной нервной системы, включающие конвульсии, эпилепсию, удар и спазмы мышц; и как пригодные при лечении заболеваний центральной нервной системы, особенно в качестве противосудорожных, противоэпилептических и нейрозащитных средств и мышечных релаксантов центрального действия, формулы:
в которых преобладает один энантиомер и в которых фенильное кольцо замещено по положению Х 1-5 атомами галогенов, выбранными из атомов фтора, хлора, брома или йода, и R1, R2, R3, R4, R5 и R6 каждый выбирается из водорода и алкильных групп с прямой или разветвленной цепью, и числом атомов углерода от одного до четырех, необязательно замещенных фенильной группой с заместителями, выбранными из группы, включающей водород, галоген, алкил, алкилокси, амино, нитро и цианогруппу. Описаны чистые формы энантиомеров и смеси энантиомеров, причем в смеси преобладает один из энантиомеров для соединений, формулы которых представлены выше; предпочтительно преобладает один из энантиомеров с содержанием около 90% и выше; и, более предпочтительно, с содержанием около 98% и выше.
Галогенозамещенные соединения карбамата 2 фенил-1,2-этандиола формулы (I) или формулы (II) не были ранее описаны как пригодные для профилактики или лечения тревожных состояний. Недавние предклинические исследования выявили ранее неизвестные фармакологические свойства, свидетельствующие, что соединения формулы (I) или формулы (II) являются пригодными при профилактике или лечении тревожных расстройств. Таким образом, предметом настоящего изобретения является способ применения соединений формулы (I) или формулы (II) при профилактике или лечении тревожных расстройств.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения тревожных расстройств, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II):
где фенил замещен по положению Х 1-5 атомами галогена, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод; и
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из группы, включающей водород и С1-С4 алкил; где С1-С4 алкил необязательно замещен фенилом (причем фенил необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, амино, нитро и цианогруппу).
Вариант осуществления настоящего изобретения включает способ профилактики или лечения тревожных расстройств, включающего введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II).
Вариант осуществления настоящего изобретения включает применение соединений, выбранных из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения тревожных расстройств у нуждающегося в этом пациента.
Вариант осуществления способа включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), или смеси энантиомеров, где преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II). Для смеси энантиомеров, где преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), предпочтительно преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), с содержанием около 90% или выше. Более предпочтительно, преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), с содержанием около 98% или выше.
Подробное описание изобретения.
Настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения тревожных расстройств, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II):
в которых
фенил замещен по положению Х 1-5 атомами галогена, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод; и
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из группы, включающей водород и С1-С4 алкил; где С1-С4 алкил необязательно замещен фенилом (причем фенил необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген, С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, амино, нитро и цианогруппу).
Настоящий способ включает применение соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), где Х является хлором, предпочтительно, Х является заместителем в орто-положении фенильного кольца.
Настоящий способ также включает применение соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 предпочтительно представляют водород.
Вариант осуществления настоящего способа включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), или смеси энантиомеров, где преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), где Х является хлором; предпочтительно Х является заместителем в орто-положении фенильного кольца.
Настоящий способ также включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), или смеси энантиомеров, где преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 предпочтительно представляют водород.
Для смеси энантиомеров, в которой преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), предпочтительно преобладает энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), с содержанием около 90% или выше. Более предпочтительно преобладает энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), с содержанием около 98% или выше.
Вариант осуществления настоящего способа включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), или смеси энантиомеров, причем преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa):
в которых
фенил замещен по положению Х 1-5 атомами галогена, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод; и
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из группы, включающей водород и С1-С4 алкил; где С1-С4 алкил необязательно замещен фенилом (причем фенил необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, амино, нитро и цианогруппу).
Настоящий способ включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), или смеси энантиомеров, где преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и Формулы (IIa), причем Х является хлором; предпочтительно Х является заместителем в орто-положении фенильного кольца.
Настоящий способ также включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и Формулы (IIa), или смеси энантиомеров, где преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 предпочтительно представляют водород.
Для смеси энантиомеров, в которой преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), предпочтительно преобладает энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), с содержанием около 90% или выше. Более предпочтительно, преобладает энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), с содержанием около 98% или выше.
Вариант осуществления настоящего способа включает способ профилактики или лечения тревожных расстройств, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb), или смеси энантиомеров, в которой преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb):
Для смеси энантиомеров, в которой преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb), предпочтительно преобладает энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb), с содержанием около 90% или выше. Более предпочтительно, преобладает энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb), с содержанием около 98% или выше.
Могут существовать другие кристаллические формы настоящего изобретения и предполагается, что они, как таковые, включаются в объем настоящего изобретения.
Для специалистов в данной области является очевидным, что соединения данного изобретения присутствуют как рацематы, энантиомеры и смеси этих энантиомеров. Энантиомер карбамата, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I), формулы (II), формулы (Ia), формулы (IIa), формулы (Ib) и формулы (IIb), содержит ассиметричный хиральный атом углерода в бензильном положении, являющийся алифатическим углеродом, смежным с фенильным кольцом (помечен звездочкой в структурной формуле).
Соединения настоящего изобретения могут быть получены способами, описанными в патенте Bossinger`728 (включенном посредством ссылки), патенте Bossinger`692 (включенном посредством ссылки) и патенте Choi`759 (включенном посредством ссылки), упомянутых выше.
Предполагается, что определение любого заместителя или переменной в определенном положении в молекуле является независимым от их определений в любом другом месте этой молекулы. Очевидно, что заместители и принципы замещения в соединениях данного изобретения могут выбираться специалистами в данной области для получения соединений, которые являются химически стабильными и которые легко могут быть синтезированы при помощи способов, известных в данной области техники, так же как и способов, изложенных в настоящем описании.
Настоящее изобретение предлагает способ профилактики или лечения тревожных расстройств у нуждающегося в этом пациента. Тревожные расстройства включают, но не ограничиваются указанным, генерализованные тревожные расстройства, панические расстройства (с агорафобией или без), включающие предваряющую тревогу, рекуррентные панические атаки сна (некошмарные сновидения), и симптомы дистресса (например, диспноэ, тахикардия, сердцебиение, головные боли, головокружение, парестезия, затруднения в дыхании, ощущение удушья, тошнота и абдоминальный дистресс) в сочетании с ощущениями неминуемой смерти (реакция борьба-бегство)), расстройства контроля над побуждениями (такие как ОКР, булимия, эпизодическая утрата контроля, трихотилломания, навязчивое влечение к азартным играм и клептомания), фобические расстройства (включающие расстройства, не связанные с нарушением когнитивных функций, такие как социальная фобия, генерализованная социальная фобия, специфическая социальная фобия, простая фобия, агорафобия, апифобия, тропофобия, астрапофобия, трискайдекафобия, бленнофобия, талассофобия, клаустрофобия, сфексофобия, кинофобия, скиофобия, децидофобия, электрофобия, схолионофобия, эремофобия, пирофобия, гамофобия, пнигерофобия, офидиофобия, одинофобия, никтофобия, охлофобия, музофобия, кераунофобия, катагелофобия, какорафиофобия, гидрофобия, гинофобия, гатофобия, гефирофобия, акрофобия или аматофобия)), ПТСР, диссоциативные состояния (включающие амнезию, сомнамбулизм, диссоциативное расстройство идентичности или деперсонализацию), предхирургические тревожные состояния, постхирургические тревожные состояния или другие тревожные состояния, вызванные медицинским или психиатрическим воздействием (которые включают, но не ограничиваются этим, тревогу вследствие травматического повреждения мозга, хронических болевых расстройств или других хронических заболеваний).
Пример способа настоящего изобретения включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II) в фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II). Способ настоящего изобретения также включает применение соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения тревожных состояний.
Другой пример способа настоящего изобретения включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II) или его фармацевтической композиции в сочетании с одним или более агентами, пригодными при профилактике или лечении тревожных состояний.
Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), или его фармацевтическая композиция могут быть введены любым обычным способом введения, включая, но не ограничиваясь этим, введение перорально, внутрилегочно, интраперитонеально (ip), внутривенно (iv), внутримышечно (im), подкожно (sc), трансдермально, буккально, назально, сублингвально, окулярно, ректально и вагинально. Дополнительно, способы непосредственного введения в нервную систему могут включать, но не ограничиваться указанным, интрацеребральный, интравентрикулярный, интрацеребровентрикулярный, интратекальный, интрацистернальный, интраспинальный или периспинальный способы введения, путем введения при помощи интракраниальных или интравертебральных игл или катетеров с насосом или без него. Для специалистов данной области очевидно, что любые дозы или частота введения, обеспечивающие терапевтический эффект, рассмотренный в данном описании, являются пригодными для применения в настоящем изобретении.
Терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II) или его фармацевтической композиции, может составлять примерно от 0,01 до примерно 100 мг/кг/доза.
Предпочтительно, терапевтически эффективное количество может быть примерно от 0,01 до примерно 25 мг/кг/доза. Более предпочтительно терапевтически эффективное количество может быть примерно от 0,01 до примерно 10 мг/кг/доза. Наиболее предпочтительно, терапевтически эффективное количество может быть примерно от 0,01 до примерно 5 мг/кг/доза. Следовательно, терапевтически эффективное количество активного ингредиента, содержащегося в единичной дозе (например, таблетке, капсуле, порошке, инъекции, суппозитории, чайной ложке и т.п.), как это описано в данной заявке, может быть примерно от 1 до примерно 7000 мг/сут для пациента, имеющего средний вес, например, 70 кг.
Однако дозы могут различаться в зависимости от требований, связанных с пациентами (включая факторы, связанные с конкретным пациентом, находящимся на лечении, включая возраст пациента, вес и диету, силу действия препарата, развитие заболевания, способ и время введения), и применения конкретного соединения формулы (I) или формулы (II), или их фармацевтической композиции.
Оптимальные дозы, которые необходимо ввести, могут быть легко определены специалистами в данной области, при необходимости подобрать дозу требуемого терапевтического уровня. Может использоваться либо ежедневное введение, либо периодическое введение. Предпочтительно, соединение формулы (I) или формулы (II) или их фармацевтическая композиция для лечения тревожных расстройств вводятся перорально или парентерально.
Согласно способам настоящего изобретения соединение формулы (I) или формулы (II) или их фармацевтическая композиция, рассматриваемые в данном описании, могут вводиться отдельно в разное время в период курса терапии или одновременно в формах раздельной комбинации или объединенной комбинации. Преимущественно, соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II) или их фармацевтической композиции, может вводиться в виде единичной суточной дозы либо полная суточная доза может вводиться посредством непрерывного введения или отдельными дозами два, три или четыре раза в сутки. Следовательно, настоящее изобретение должно пониматься как охватывающее все такие способы и режимы непрерывного, одновременного или чередующегося лечения и термин "введение" должен интерпретироваться соответственно.
Термин "пациент", как это используется в данном описании, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин "терапевтически эффективное количество", как это используется в данном описании, означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или лечебный ответ в системах тканей, животном или человеке, что является искомым для исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста, что включает ослабление симптомов болезни или расстройства, к которым применяется лечение.
В настоящем описании термин "композиция" применяется для охвата продукта, состоящего из определенных ингредиентов в определенном количестве, так же как любого продукта, получающегося, непосредственно или косвенно, из смеси определенных ингредиентов в определенных количествах.
Для получения фармацевтической композиции настоящего изобретения соединение формулы (I) или формулы (II) в качестве активного ингредиента тщательно смешивается с фармацевтическим носителем согласно стандартным способам приготовления фармацевтических препаратов, причем носитель может использоваться в различных формах, зависящих от формы препарата, желательной для данного способа введения (например, перорально или парентерально). Подходящие фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области техники. Описание некоторых из таких фармацевтически приемлемых носителей можно найти в The Handbook of Pharmaceutical Excipients, изданным American Pharmaceutical Association и Pharmaceutical Society of Great Britian.
Способы получения фармацевтических композиций описаны во множестве публикаций, таких как Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, под редакцией Lieberman et. al. Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, под редакцией Lieberman et. al., изданной Marcel Dekker, Inc.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция представлена в единичной дозированной форме, такой как таблетка, пилюля, капсула, каплета, гелевая капсула, лепешка, гранулы, порошок, стерильный парентеральный раствор или суспензия, дозированный аэрозоль или жидкий спрей, капли, ампула, устройство автоинжекции или суппозитарий, для введения перорально, интраназально, сублингвально, интраокулярно, трансдермально, парентерально, ректально, вагинально, при помощи ингаляции или инсуфляции. Как альтернатива, композиция может быть представлена в форме, пригодной для применения один раз в неделю, один раз в месяц или может быть адаптирована для препарата для внутримышечной инъекции.
При изготовлении фармацевтической композиции, имеющей твердую дозированную форму для перорального введения, такую как таблетка, пилюля, капсула, каплета, гелевая капсула, лепешка, гранулы или порошок (каждая включает композиции с немедленным высвобождением, отсроченным высвобождением, пролонгированным высвобождением), подходящие носители и добавки включают, но не ограничиваются указанным, разбавители, агенты гранулирования, механохимические стабилизаторы (лубриканты), связующие вещества, глиданты, дезинтегрирующие агенты и им подобные. При желании таблетки могут быть покрыты стандартными способами сахаром, желатином, пленкой или энтеросолюбильной оболочкой.
Для приготовления твердой дозированной формы основной активный ингредиент смешивается с фармацевтическим носителем (например, обычными ингредиентами для таблетирования, такими как разбавители, связующие вещества, адгезивные вещества, дезинтеграторы, лубриканты, вещества, препятствующие склеиванию и глиданты). Для улучшения аппетитности дозированных форм орального применения в твердые дозированные формы, предназначенные для жевания, могут быть добавлены подсластители и вкусовые добавки. Кроме того, в твердые дозированные формы могут быть добавлены либо нанесены красители и покрытия для облегчения идентификации лекарственных препаратов или с эстетическими целями. Такие носители формируются с фармацевтически активными соединениями в дозированные формы для обеспечения точной, подходящей дозы фармацевтически активного соединения с терапевтическим профилем высвобождения.
При изготовлении фармацевтической композиции, имеющей жидкую дозированную форму для перорального, местного или парентерального введения, могут использоваться любые из обычных фармацевтических сред или эксципиентов. Так, для жидких дозированных форм, таких как суспензии (т.е. коллоиды, эмульсии и дисперсии) и растворы, могут использоваться подходящие носители и добавки, включающие, но не ограниченные этим, фармацевтически приемлемые смачивающие агенты, диспергаторы, осаждающие агенты, загустители, агенты регулирования рН (т.е. буферы), осмотические агенты, красящие агенты, вкусовые добавки, ароматизаторы, консерванты (т.е. для контролирования роста бактерий и т.п.) и жидкий носитель. Не все компоненты, перечисленные выше, требуются для каждой жидкой дозированной формы. Жидкие формы, в которые могут быть включены новые композиции настоящего изобретения для применения перорально или при помощи инъекции, включают, но не ограничиваются этим, водные растворы, сиропы с подходящим вкусом, водные или маслянистые суспензии и эмульсии с вкусовыми добавками с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители.
Несмотря на то что в предшествующем описании даны принципы настоящего изобретения, необходимо понимать, что практическое использование данного изобретения охватывает все обычные варианты, адаптации и/или модификации и их эквиваленты, как это следует из последующей формулы изобретения, определяющей объем изобретения.
Claims (19)
1. Применение соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II)
где фенил замещен по положению Х 1-5 атомами галогена, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из группы, включающей водород и C1-C4 алкил; где C1-C4 алкил необязательно замещен фенилом, причем фенил необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, C1-C4 алкил, C1-C4 алкоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу и цианогруппу,
для производства фармацевтической композиции для профилактики или лечения тревожного расстройства.
2. Применение по п.1, в котором Х является хлором.
3. Применение по п.1, в котором Х является заместителем в орто-положении фенильного кольца.
4. Применение по п.1, в котором R1, R2, R3, R4, R5 и R6 представляют водород.
5. Применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), или смеси энантиомеров, в которой преобладает один из энантиомеров, выбранных из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II)
где фенил замещен по положению Х 1-5 атомами галогена, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из группы, включающей водород и C1-C4 алкил; где C1-C4 алкил необязательно замещен фенилом, причем фенил необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, C1-C4 алкил, C1-C4 алкоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу и цианогруппу,
для производства фармацевтической композиции для профилактики или лечения тревожного расстройства.
6. Применение по п.5, в котором Х является хлором.
7. Применение по п.5, в котором Х является заместителем в орто-положении фенильного кольца.
8. Применение по п.5, в котором R1, R2, R3, R4, R5 и R6 представляют водород.
9. Применение по п.5, в котором преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), с содержанием около 90% или выше.
10. Применение по п.5, в котором преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из Формулы (I) и Формулы (II), с содержанием около 98% или выше.
11. Применение по п.5, в котором энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), является энантиомером, выбранным из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa)
12. Применение по п.11, в котором Х является хлором.
13. Применение по п.11, в котором Х является заместителем в орто-положении фенильного кольца.
14. Применение по п.11, в котором R1, R2, R3, R4, R5 и R6 представляют водород.
15. Применение по п.11, в котором преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из Формулы (Ia) и Формулы (IIa), с содержанием около 90% или выше.
16. Применение по п.11, в котором преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), с содержанием около 98% или выше.
17. Применение по п.5, в котором энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), является энантиомером, выбранным из группы состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb)
18. Применение по п.17, в котором преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb), с содержанием около 90% или выше.
19. Применение по п.17, в котором преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb), с содержанием около 98% или выше.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27168901P | 2001-02-27 | 2001-02-27 | |
| US60/271,689 | 2001-02-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003128986A RU2003128986A (ru) | 2005-03-20 |
| RU2292881C2 true RU2292881C2 (ru) | 2007-02-10 |
Family
ID=23036639
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003128986/14A RU2292881C2 (ru) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Соединения карбамата для применения при профилактике или лечении тревожных расстройств |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7078436B2 (ru) |
| EP (1) | EP1399144B1 (ru) |
| JP (1) | JP2004523554A (ru) |
| KR (1) | KR20030078947A (ru) |
| CN (1) | CN1503665A (ru) |
| AT (1) | ATE324107T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002306567B2 (ru) |
| BR (1) | BR0207830A (ru) |
| CA (1) | CA2439286A1 (ru) |
| CY (1) | CY1107468T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ20032311A3 (ru) |
| DE (1) | DE60210960T2 (ru) |
| DK (1) | DK1399144T3 (ru) |
| ES (1) | ES2262826T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0303262A2 (ru) |
| IL (1) | IL157594A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA03007720A (ru) |
| MY (1) | MY136391A (ru) |
| NO (1) | NO20033800L (ru) |
| NZ (1) | NZ546549A (ru) |
| PL (1) | PL364639A1 (ru) |
| PT (1) | PT1399144E (ru) |
| RS (1) | RS50505B (ru) |
| RU (1) | RU2292881C2 (ru) |
| WO (1) | WO2002067923A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002306567B2 (en) * | 2001-02-27 | 2006-08-17 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Carbamate compounds for use in preventing or treating anxiety disorders |
| KR20080025034A (ko) | 2005-01-20 | 2008-03-19 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Ｑｔ 간격 조절 방법 |
| CA2611713C (en) | 2005-06-08 | 2013-10-01 | Sk Holdings Co., Ltd. | Treatment of sleep-wake disorders |
| WO2008070277A2 (en) * | 2006-10-27 | 2008-06-12 | Janssen Pharmaceuticals, N.V. | Methods for treating disruptive behavior disorders |
| US8263652B2 (en) * | 2007-10-31 | 2012-09-11 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Stabilized pediatric suspension of carisbamate |
| US8609849B1 (en) | 2010-11-30 | 2013-12-17 | Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. | Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use |
| WO2014142477A1 (en) * | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating pediatric epilesy and epilesy-related syndromes |
| CN110478343A (zh) * | 2013-03-12 | 2019-11-22 | 比皮艾思药物研发有限公司 | 氨基甲酸苯酯化合物和包含该化合物的用于预防或治疗神经性毒气引起的疾病的组合物 |
| US10351519B2 (en) * | 2016-02-29 | 2019-07-16 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Sulfamate derivative compounds, processes for preparing them and their uses |
| US10195151B2 (en) | 2016-09-06 | 2019-02-05 | Jazz Pharmaceuticals International Iii Limited | Formulations of (R)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate |
| CN111201014A (zh) | 2017-06-02 | 2020-05-26 | 爱尔兰贾兹制药有限公司 | 治疗过度嗜睡的方法和组合物 |
| US10940133B1 (en) | 2020-03-19 | 2021-03-09 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of providing solriamfetol therapy to subjects with impaired renal function |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3265728A (en) * | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
| US3278380A (en) * | 1962-02-06 | 1966-10-11 | Armour Pharma | Methods of calming employing diphenyl hydroxy carbamate compounds |
| US5854283A (en) * | 1996-01-16 | 1998-12-29 | Yukong Limited | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
| RU2136670C1 (ru) * | 1994-02-03 | 1999-09-10 | Синтелябо | Производные 3-(2-аминоэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2h-1,4- бензоксазина, способ их получения и содержащий их фармацевтический состав |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3313692A (en) | 1958-04-21 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates |
| US3248418A (en) | 1962-06-26 | 1966-04-26 | Charles D Bossinger | 2-hydroxy-2-phenyl alkyl carbamates |
| WO2002067921A1 (en) | 2001-02-27 | 2002-09-06 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder |
| CN1262271C (zh) | 2001-02-27 | 2006-07-05 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 用于预防或治疗精神病的氨基甲酸酯化合物 |
| AU2002306567B2 (en) * | 2001-02-27 | 2006-08-17 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Carbamate compounds for use in preventing or treating anxiety disorders |
-
2002
- 2002-02-21 AU AU2002306567A patent/AU2002306567B2/en not_active Ceased
- 2002-02-21 US US10/081,713 patent/US7078436B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 DK DK02759750T patent/DK1399144T3/da active
- 2002-02-21 AT AT02759750T patent/ATE324107T1/de active
- 2002-02-21 IL IL15759402A patent/IL157594A0/xx unknown
- 2002-02-21 RS YUP-679/03A patent/RS50505B/sr unknown
- 2002-02-21 EP EP02759750A patent/EP1399144B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 DE DE60210960T patent/DE60210960T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 HU HU0303262A patent/HUP0303262A2/hu unknown
- 2002-02-21 CZ CZ20032311A patent/CZ20032311A3/cs unknown
- 2002-02-21 JP JP2002567290A patent/JP2004523554A/ja active Pending
- 2002-02-21 PL PL02364639A patent/PL364639A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-02-21 CA CA002439286A patent/CA2439286A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-21 WO PCT/US2002/005423 patent/WO2002067923A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-21 KR KR10-2003-7011293A patent/KR20030078947A/ko not_active Ceased
- 2002-02-21 NZ NZ546549A patent/NZ546549A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 RU RU2003128986/14A patent/RU2292881C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 BR BR0207830-9A patent/BR0207830A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 CN CNA028087143A patent/CN1503665A/zh active Pending
- 2002-02-21 MX MXPA03007720A patent/MXPA03007720A/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 ES ES02759750T patent/ES2262826T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 PT PT02759750T patent/PT1399144E/pt unknown
- 2002-02-27 MY MYPI20020693A patent/MY136391A/en unknown
-
2003
- 2003-08-26 NO NO20033800A patent/NO20033800L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-08-01 US US11/194,251 patent/US20050267203A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-06-21 CY CY20061100843T patent/CY1107468T1/el unknown
-
2009
- 2009-06-01 US US12/475,815 patent/US20090234003A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3278380A (en) * | 1962-02-06 | 1966-10-11 | Armour Pharma | Methods of calming employing diphenyl hydroxy carbamate compounds |
| US3265728A (en) * | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
| RU2136670C1 (ru) * | 1994-02-03 | 1999-09-10 | Синтелябо | Производные 3-(2-аминоэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2h-1,4- бензоксазина, способ их получения и содержащий их фармацевтический состав |
| US5854283A (en) * | 1996-01-16 | 1998-12-29 | Yukong Limited | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
| US6103759A (en) * | 1996-01-16 | 2000-08-15 | Sk Corporation | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1, 2-ethanediol |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| БЕЛИКОВ В.Г. Фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа, 1993, 1, с.43-47. ЛАКИН К.М. и др. Биотрансформация лекарственных веществ. М.: Медицина, 1981, с.251-256. HOENH-SARIC R. et al. Generalized anxiety disorder. Psychiatr Clin North Am. 1985 Mar; 8(1):73-88. * |
| Психиатрия./Под ред. Р.Шейдера. Перевод с английского М.В.ПАЩЕНКОВА и др. М.: Практика, 1998, стр.62-64. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2439286A1 (en) | 2002-09-06 |
| MXPA03007720A (es) | 2004-11-12 |
| CN1503665A (zh) | 2004-06-09 |
| AU2002306567B2 (en) | 2006-08-17 |
| MY136391A (en) | 2008-09-30 |
| HK1062270A1 (en) | 2004-10-29 |
| DK1399144T3 (da) | 2006-07-24 |
| EP1399144B1 (en) | 2006-04-26 |
| CZ20032311A3 (cs) | 2005-02-16 |
| US20050267203A1 (en) | 2005-12-01 |
| EP1399144A1 (en) | 2004-03-24 |
| YU67903A (sh) | 2006-08-17 |
| NZ546549A (en) | 2007-11-30 |
| ES2262826T3 (es) | 2006-12-01 |
| NO20033800L (no) | 2003-09-26 |
| HUP0303262A2 (hu) | 2004-01-28 |
| DE60210960T2 (de) | 2006-11-16 |
| US20020143053A1 (en) | 2002-10-03 |
| DE60210960D1 (de) | 2006-06-01 |
| RU2003128986A (ru) | 2005-03-20 |
| NO20033800D0 (no) | 2003-08-26 |
| US7078436B2 (en) | 2006-07-18 |
| US20090234003A1 (en) | 2009-09-17 |
| CY1107468T1 (el) | 2012-12-19 |
| PL364639A1 (en) | 2004-12-13 |
| KR20030078947A (ko) | 2003-10-08 |
| RS50505B (sr) | 2010-03-02 |
| JP2004523554A (ja) | 2004-08-05 |
| WO2002067923A1 (en) | 2002-09-06 |
| PT1399144E (pt) | 2006-07-31 |
| ATE324107T1 (de) | 2006-05-15 |
| BR0207830A (pt) | 2004-06-22 |
| IL157594A0 (en) | 2004-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090234003A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating anxiety disorders | |
| RU2294739C2 (ru) | Производные карбамата для применения для предупреждения или лечения расстройств движений | |
| RU2300372C2 (ru) | Карбаматы для применения для предотвращения или лечения биполярного расстройства | |
| AU2002306567A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating anxiety disorders | |
| HUP0303236A2 (hu) | Karbamátszármazékok alkalmazása fájdalomcsillapításra | |
| JP5271473B2 (ja) | 神経障害性疼痛ならびに群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛の予防もしくは治療における使用のためのカルバメート化合物 | |
| RU2303445C2 (ru) | Карбаматные соединения для применения для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью | |
| JP4362368B2 (ja) | 神経因性疼痛および群発および偏頭痛に伴う疼痛の防止または処置に使用するためのカルバメート化合物 | |
| HK1062270B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating anxiety disorders | |
| ZA200307472B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating anxiety disorders | |
| AU2002354909A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| ZA200401155B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain. | |
| HK1063288B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150222 |