RU2303445C2 - Карбаматные соединения для применения для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью - Google Patents
Карбаматные соединения для применения для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2303445C2 RU2303445C2 RU2004100966/14A RU2004100966A RU2303445C2 RU 2303445 C2 RU2303445 C2 RU 2303445C2 RU 2004100966/14 A RU2004100966/14 A RU 2004100966/14A RU 2004100966 A RU2004100966 A RU 2004100966A RU 2303445 C2 RU2303445 C2 RU 2303445C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- pain
- enantiomer
- neuropathic pain
- compound
- Prior art date
Links
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 15
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title abstract 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title description 50
- 230000036407 pain Effects 0.000 title description 50
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 title description 30
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 title description 27
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 25
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 23
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- -1 phenylalkyl carbamates Chemical class 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 5
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 5
- 208000000060 Migraine with aura Diseases 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 206010052787 migraine without aura Diseases 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- QTWMTAXHUBXJQF-UHFFFAOYSA-N (2-carbamoyloxy-2-phenylethyl) carbamate Chemical class NC(=O)OCC(OC(N)=O)C1=CC=CC=C1 QTWMTAXHUBXJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010027910 Mononeuritis Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 2
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 2
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 208000013734 mononeuritis simplex Diseases 0.000 description 2
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003791 Aura Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;1-phenylethane-1,2-diol Chemical class NC(O)=O.OCC(O)C1=CC=CC=C1 BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000000575 glycinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- OANVFVBYPNXRLD-UHFFFAOYSA-M propyromazine bromide Chemical compound [Br-].C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1C(=O)C(C)[N+]1(C)CCCC1 OANVFVBYPNXRLD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000000857 visual cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине. Способ предотвращения или лечения невропатической боли включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ic):
или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (Ic). Способ обеспечивает предупреждение или устранение невропатической боли, отличной от невралгии тройничного нерва, за счет установленной антиаллодинальной активности данного энантиомера. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Перекрестная ссылка на родственную заявку
Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки США № 60/305636, поданной 16 июля 2001 г., содержание которой включено в описание в качестве ссылки.
Область изобретения
Данное изобретение относится к способу применения карбамата для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью. Более конкретно, данное изобретение относится к способу применения галогенированного 2-фенил-1,2-этандиолдикарбомата, для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью.
Предпосылки изобретения
Состояния, охватываемые термином «невропатическая боль», составляют область нерешенных медицинских проблем, требующих решения.
Невропатическая боль определяется как боль, вызванная аберрантной соматосенсорной обработкой в периферической или центральной нервной системе, и включает болезненную диабетическую периферическую невропатию, постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, боль после удара, боль, связанную с рассеянным склерозом, боль, связанную с невропатиями, такими как идиопатическая или посттравматическая невропатия и мононеврит, невропатическую боль, связанную с ВИЧ, невропатическую боль, связанную с раком, невропатическую боль, связанную с синдромом запястного канала, боль, связанную с повреждением спинного мозга, синдром комплексной региональной боли, невропатическую боль, связанную с фибромиалгией, боль в поясничной и шейной области, рефлекторную симпатическую дистрофию, синдром фантомной конечности и болевые синдромы, связанные с другими хроническими и ослабляющими состояниями.
Кластерная головная боль (также называемая синдромом Редера, гистаминовой цефалгией и основно-небной невралгией) характеризуется серией кратковременных приступов боли вокруг глазных орбит, почти ежедневных, в течение относительно короткого периода времени (например, в течение 4-8 недель), за которым следует интервал без боли. Мигреневая головная боль также представляет собой периодическое, повторяющееся расстройство, которое может быть связано с пароксизмальной болью, рвотой и светобоязнью. Мигреневые головные боли включают и не ограничиваются классическую мигрень (мигрень с аурой: связанную с продромальными сенсорными, моторными или зрительными симптомами) и обычную мигрень (мигрень без ауры). Боли, связанные с кластерной и мигреневой головной болью, также являются клиническими показаниями, которые представляют собой в значительной степени не решенные медицинские проблемы.
Невропатическая боль, мигреневая и кластерная головная боль - все они связаны с изменениями возбудимости нейронов (Mulleners W.M., et al., Visual Cortex Excitability in Migraine With and Without Aura, Headache, 2001, Jun, 41(6), 565-572; Aurora S.K., et al, The occipital cortex is hyperexcitable in migraine: experimental evidence, Headache, 1999, Jul-Aug, 39(7), 469-76; Brau M.E., et al, Effect of drugs used for neuropathic pain management on tetrodotoxin-resistant Na(+) currents in rat sensory neurons, Anesthesiology, 2001, Jan, 94(1), 137-44; Siddall P.J. and Loeser J.D., Pain following spinal cord injury, Spinal Cord, 2001, Feb, 39(2), 63-73; Kontinen V.K., et al, Electrophysiologic evidence for increased endogenous gabaergic but not glycinergic inhibitory tone in the rat spinal nerve ligation model of neuropathy, Anesthesiology, 2001, Feb, 94(2), 333-9). Различные противоэпилептические препараты (ПЭП), которые стабилизируют возбудимость нейронов, эффективны при невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью (Delvaux V. And Schoenen J., New generation antiepileptics for facial pain and headache, Acta Neurol. Belg., 2001, Mar, 101(1), 42-46; Johannessen C.U., Mechanisms of action of valproate: a commentatory, Neurochem. Int., 2000, Aug-Sep, 37(2-3), 103-110 и Magnus L., Nonepileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999, 40 Suppl 6, S66-72). Невропатическая боль и боль, связанная с кластерной и мигреневой головной болью, являются широко распространенными состояниями, которые вызывают страдание.
Замещенные фенилалкилкарбаматы были описаны в патенте США № 3265728, выданном Bossinger, et al (включенном в описание в качестве ссылки) как соединения, которые можно применять при лечении центральной нервной системы, обладающие транквилизирующими, седативными и расслабляющими мышцы свойствами и имеющие формулу:
где R1 представляет или карбамат, или алкилкарбамат, содержащий от 1 до 3 атомов углерода в алкильной группе; R2 представляет или водород, гидрокси, алкил, или гидроксиалкил, содержащий от 1 до 2 атомов углерода; R3 представляет водород или алкил, содержащий от 1 до 2 атомов углерода; и Х может представлять галоген, метил, метокси, фенил, нитро или амино.
Способ индукцирования успокаивающего действия и мышечной релаксации карбаматами был описан в патенте США № 3313692, Bossinger, et al (включенном в описание в качестве ссылки) введением соединения формулы:
где W представляет алифатический радикал, содержащий менее чем 4 атома углерода, где R1 представляет ароматический радикал, R2 представляет водород или алкильный радикал, содержащий менее чем 4 атома углерода, и Х представляет водород или гидрокси или алкокси и алкильные радикалы, содержащий менее чем 4 атома углерода, или радикал:
где В представляет органический аминорадикал группы, состоящей из гетероциклических, уреидо и гидразино радикалов, и радикал -N(R3)2, где R3 представляет водород или алкильный радикал, содержащий менее чем 4 атома углерода.
Оптически чистые формы галогензамещенных 2-фенил-1,2-этандиолмонокарбаматов и дикарбаматов также были описаны в патенте США № 6103759, Choi, et al (включенном в описание в качестве ссылки) как эффективные для лечения и предотвращения расстройств центральной системы, включая конвульсии, эпилепсию, удар и мышечный спазм; и как соединения, которые можно применять при лечении заболеваний центральной нервной системы, в частности, в качестве противосудорожных средств, противоэпилептических средств, нейропротективных средств и центрально действующих мышечных релаксантов формул:
где один энантиомер преобладает и в которых фенильное кольцо замещено в Х от одного до пяти атомами галогена, выбранными из фтора, хлора, брома или йода, а каждый из R1, R2, R3, R4, R5 и R6 выбран из водорода и прямых или разветвленных алкильных групп с от одного до четырех углеродами необязательно замещенными фенильной группой с заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, алкилокси, амино, нитро и циано. Были описаны чистые энантиомерные формы и энантиомерные смеси, в которых один из энантиомеров преобладает в смеси соединений, представленных указанными выше формулами; предпочтительно, один из энантиомеров преобладает в пределах, приблизительно, 90% или более; а наиболее предпочтительно, приблизительно, 98% или более.
Галогензамещенный 2-фенил-1,2-этандиолдикарбамат формулы (I) ранее не был описан как соединение, которое можно применять для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью.
Формула (I)
Недавно проведенные предклинические исследования выявили ранее неизвестные фармакологические свойства, которые свидетельствуют о том, что дикарбаматное соединение формулы (I) можно применять для предотвращения или лечения невропатической боли или боли, связанной с кластерной или мигреневой головной болью. Поэтому целью настоящего изобретения является предоставление способа применения дикарбаматного соединения формулы (I) для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной или мигреневой головной болью.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способу предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной или мигреневой головной болью, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I):
Формула (I)
где фенил замещен в Х от одного до пяти атомами галогена, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода; и R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-С4 алкила; где С1-С4 алкил необязательно замещен фенилом (где фенил необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, амино, нитро и циано).
Варианты осуществления изобретения включают способ предотвращения и лечения невропатической боли; причем невропатическая боль возникает в результате хронических или ослабляющих состояний, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы (I).
Варианты осуществления изобретения включают способ предотвращения или лечения боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы (I).
Варианты осуществления изобретения включают использование соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения невропатической боли или боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью у нуждающегося в этом субъекта.
Варианты осуществления способа включают использование рацемической смеси соединения формулы (I), энантиомера формулы (I) или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (I). Для энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (I), предпочтительно, энантиомер формулы (I) преобладает в пределах, приблизительно, 90% или более. Предпочтительнее, энантиомер формулы (I) преобладает в пределах, приблизительно, 98% или более.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной или мигреневой головной болью, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I):
Формула (I)
где фенил замещен в Х от одного до пяти атомами галогена, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода; и R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-С4 алкила; где С1-С4 алкил необязательно замещен фенилом (где фенил необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, амино, нитро и циано).
Настоящий способ включает применение соединения формулы (I), в которой Х представляет хлор; предпочтительно, Х замещен в орто положении фенильного кольца.
Настоящий способ также включает применение соединения формулы (I), в которой R1, R2, R3 и R4 предпочтительно выбраны из водорода.
Вариант осуществления настоящего способа включает применение рацемической смеси соединения формулы (I), энантиомера формулы (I) или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (I), где Х представляет хлор; предпочтительно, Х замещен в орто положении фенильного кольца.
Настоящий способ также включает применение рацемической смеси соединения формулы (I), энантиомера формулы (I) или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (I), в которой R1, R2, R3 и R4 предпочтительно выбраны из водорода.
Для энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (I), предпочтительно, энантиомер формулы (I) преобладает в пределах, приблизительно, 90% или более. Предпочтительнее, энантиомер формулы (I) преобладает в пределах, приблизительно, 98% или более.
Вариант осуществления настоящего способа включает способ предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ia):
Формула (Ia)
где R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-С4 алкила; где С1-С4 алкил необязательно замещен фенилом (где фенил необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, амино, нитро и циано).
Настоящий способ включает применение соединения формулы (Ia), в которой R1, R2, R3 и R4 предпочтительно выбраны из водорода.
Вариант осуществления настоящего способа включает применение рацемической смеси соединения формулы (Ia), энантиомера формулы (Ia) или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (I), в которой Х представляет хлор; предпочтительно, Х замещен в орто положении фенильного кольца.
Настоящий способ также включает применение рацемической смеси соединения формулы (Ia), энантиомера формулы (Ia) или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (Ia), в которой R1, R2, R3 и R4 предпочтительно выбраны из водорода.
Для энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (Ia), предпочтительно, энантиомер формулы (Ia) преобладает в пределах, приблизительно, 90% или более. Предпочтительнее, энантиомер формулы (I) преобладает в пределах, приблизительно, 98% или более.
Вариант осуществления настоящего способа включает способ предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ib):
Формула (Ib)
Вариант осуществления настоящего способа включает применение рацемической смеси соединения формулы (Ib), энантиомера формулы (Ib) или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (Ib).
Для энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (Ib), предпочтительно, энантиомер формулы (Ib) преобладает в пределах, приблизительно, 90% или более. Предпочтительнее, энантиомер формулы (Ib) преобладает в пределах, приблизительно, 98% или более.
Вариант осуществления настоящего способа включает способ предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества энантиомера формулы (Ic) или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (Ic):
Формула (Ic)
Для энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (Ic), предпочтительно, энантиомер формулы (Ic) преобладает в пределах, приблизительно, 90% или более. Предпочтительнее, энантиомер формулы (Ic) преобладает в пределах, приблизительно, 98% или более.
Могут существовать другие кристаллические формы энантиомера формулы (I), и они предназначены для включения в настоящее изобретение.
Для специалистов в данной области, очевидно, что соединения изобретения присутствуют в виде их рацемической смеси, энантиомеров и энантиомерных смесей. Карбаматное соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы (I), формулы (Ia), формулы (Ib) и формулы (Ic), содержит асимметричный хиральный атом углерода в бензильном положении, который представляет алифатический углерод, примыкающий к фенильному кольцу (представленному звездочкой в структурных формулах).
Соединения настоящего изобретения можно получить, как описано в указанной ранее ссылке на патент '728 Bossinger (включенный в качестве ссылки), патент '692 Bossinger (включенный в качестве ссылки) и патент '759 Choi (включенный в качестве ссылки).
Предполагается, что определение любого заместителя или переменного в определенном положении в молекуле независимо от его определений в других местах в указанной молекуле. Понятно, что заместители и типы замещения в соединениях данного изобретения могут быть выбраны специалистом в данной области для предоставления соединений, которые являются химически устойчивыми и которые могут быть легко синтезированы методиками, известными в данной области, а также теми способами, которые изложены здесь.
Настоящее изобретение предусматривает способ предотвращения или лечения невропатической боли или боли, связанной с кластерной или мигреневой головной болью, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Вариант осуществления настоящего изобретения включает способ предотвращения или лечения невропатической боли, возникающей в результате хронических или ослабляющих состояний, у нуждающегося в этом субъекта. Хронические или ослабляющие состояния, которые приводят к невропатической боли, включают, но не ограничиваются, болезненную диабетическую периферическую невропатию, постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, боль удара (нарушение мозгового кровообращения), боль, связанную с рассеянным склерозом, боль, связанную с невропатиями, такими как идиопатическая или посттравматическая невропатия и мононеврит, невропатическую боль, связанную с ВИЧ, невропатическую боль, связанную с раком, невропатическую боль, связанную с синдромом запястного канала, боль, связанную с повреждением спинного мозга, синдром комплексной региональной боли, невропатическую боль, связанную с фибромиалгией, боль в поясничной и шейной области, рефлекторную симпатическую дистрофию, синдром фантомной конечности и болевые синдромы, связанные с другими хроническими и ослабляющими состояниями.
Вариант осуществления настоящего изобретения включает способ предупреждения или лечения боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью, у нуждающегося в этом субъекта. Боль, связанная с кластерной головной болью, характеризуется серией кратковременных приступов боли почти ежедневно в течение относительно короткого периода времени, за которым следует интервал без боли. Боль, связанная с мигреневой головной болью, характеризуется пароксизмальной болью, рвотой, светобоязнью и рецидивами с равномерным интервалом, и включает, но не ограничиваются этим боль, связанную с классической мигреневой головной болью (мигрень с аурой), и боль, связанную с обычной мигреневой головной болью (мигрень без ауры).
Вариант осуществления настоящего способа также включает способ замедления или задержки прогрессирования невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Термин «замедление или задержка прогрессирования невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью», предназначен включать минимизацию тяжести, длительности и частоты клинических проявлений, связанных с невропатической болью и болью, связанной с кластерной и мигреневой головной болью, у субъекта.
Пример способа настоящего изобретения включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы (I). Способ настоящего изобретения также включает применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью.
Другой пример способа настоящего изобретения включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтической композиции в комбинации с одним или более средств, полезных для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью.
Соединение формулы (I) или его фармацевтическую композицию можно ввести любым обычным путем введения, включая, но не ограничиваясь, оральный, легочный, внутрибрюшинный (в/б), внутривенный (в/в), внутримышечный (в/м), подкожный (п/к), трансдермальный, буккальный, назальный, сублингвальный, глазной, ректальный и вагинальный. Кроме того, введение непосредственно в нервную систему может включать и не ограничивается внутримозговой, внутрижелудочковый, внутрь желудочков мозга, интратекальный, внутрицистернальный, внутриспинномозговой или околоспинномозговой путем введения доставкой посредством внутричерепных или внутрипозвоночных игл или катетеров с насосными устройствами или без них. Для специалистов в данной области будет совершенно очевидно, что для использования в настоящем изобретении подходит любая доза или частота введения, которая обеспечивает описанный терапевтический эффект.
Терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтической композиции может составлять от около 0,01 мг/кг/дозу до около 100 мг/кг/дозу. Предпочтительно, терапевтически эффективное количество может составлять от около 0,01 мг/кг/дозу до около 25 мг/кг/дозу. Более предпочтительно, терапевтически эффективное количество может составлять от около 0,01 мг/кг/дозу до около 10 мг/кг/дозу. Наиболее предпочтительно, терапевтически эффективное количество может составлять от около 0,01 мг/кг/дозу до около 5 мг/кг/дозу. Поэтому терапевтически эффективное количество активного ингредиента, содержащегося на единицу лекарственной формы (например, таблетку, капсулу, порошок, инъекцию, суппозиторий, чайную ложку и им подобные), как описано, может составлять от около 1 мг/день до около 7000 мг/день на субъекта, например, имеющего среднюю массу тела 70 кг.
Однако дозировки можно варьировать в зависимости от потребности субъектов (включая факторы, связанные с определенным субъектом, получающим лечение, включая возраст субъекта, массу тела и диету, активность препарата, запущенность патологического состояния, также способ и время введения).
Оптимальные дозировки, которые предстоит ввести, могут легко определить специалисты в данной области, и они приведут к необходимости подбора дозы для соответствующего терапевтического уровня. Можно использовать или ежедневное введение, или введение через определенные периоды. Предпочтительно, соединение формулы (I) или его фармацевтическую композицию вводят орально или парентерально. Предпочтительнее, соединение формулы (I) или его фармацевтическую композицию вводят орально.
В соответствии со способами настоящего изобретения, соединение формулы (I) или его фармацевтическую композицию, можно вводить отдельно, в различное время в течение курса лечения или одновременно в форме раздельной комбинации или одной комбинации. Преимущественно, соединение формулы (I) или его фармацевтическую композицию можно вводить однократной суточной дозой или общую суточную дозировку можно вводить посредством непрерывной доставки или дробными дозами вводимыми два, три или четыре раза/д. Поэтому настоящее изобретение следует понимать как охватывающее все такие способы и схемы одновременного или чередующегося лечения, и термин «введение» следует интерпретировать соответствующим образом.
Используемый термин «субъект» относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно, человеку, который был объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Используемый термин «терапевтически эффективное количество» означает то количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или лекарственную реакцию в тканевой системе (предпочтительно, у животного, предпочтительнее, у млекопитающего, наиболее предпочтительно, у человека), к которой стремится исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, которая включает облегчение симптомов подвергаемого лечению заболевания или расстройства.
Используемый термин «композиция» предназначен охватывать продукт, включающий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который прямо или косвенно получен из комбинации определенных ингредиентов в определенных количествах.
Для получения фармацевтической композиции настоящего изобретения соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными методиками фармацевтического смешения, причем носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, желательной для введения (например, оральная или парентеральная). Подходящие фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области. Описания некоторых из указанных фармацевтически приемлемых носителей можно найти в руководстве Handbook of Pharmaceutical Excipients, опубликованном Американской Фармацевтической Ассоциацией и Фармацевтическим Обществом Великобритании.
Способы составления фармацевтических композиций были описаны в многочисленных публикациях, таких как Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al; и Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; опубликованных Marcel Dekker, Inc.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция представлена в стандартной лекарственной форме, такой как таблетка, пилюля, капсула, каплета, мягкая желатиновая капсула, пастилка, гранула, порошок, стерильный раствор или суспензия для парентерального введения, дозированный аэрозоль или распылитель жидкости, капли, ампула, автоинжектор или суппозиторий для введения оральным, интраназальным, сублингвальным, внутриглазным, трансдермальным, парентеральным, ректальным, вагинальным, ингаляционным способом или инсуффляционным средством. Альтернативно, композиция может быть представлена в форме, подходящей для введения 1 раз в неделю или 1 раз в месяц, или может быть приспособлена для обеспечения препарата для внутримышечной инъекции.
При получении фармацевтической композиции, имеющей твердую лекарственную форму для орального введения, такую как таблетка, пилюля, капсула, каплета, мягкая желатиновая капсула, пастилка, гранула или порошок (каждая из которых включает композиции немедленного высвобождения, отсроченного по времени высвобождения и длительного высвобождения), подходящие носители и добавки включают, но этим не ограничиваются, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие агенты, связующие вещества, глянцующие агенты, разрыхляющие агенты и им подобные. При желании, таблетки могут быть покрыты сахаром, желатином, пленкой или энтеросолюбильным покрытием с помощью стандартных методик.
Для изготовления твердых лекарственных форм основной, активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем (например, обычными таблетирующими ингредиентами, такими как разбавители, связывающие вещества, адгезивные агенты, разрыхлители, смазывающие агенты, агенты против прилипания и глянцующие агенты). Подслащивающие вещества и корригенты можно добавить в жевательные твердые лекарственные формы для улучшения вкусовых качеств оральной лекарственной формы. Кроме того, красящие вещества и покрытия можно добавить или нанести на твердую лекарственную форму для облегчения идентификации препарата или для эстетических целей. Указанные носители составляют в композицию с фармацевтическим, активным соединением для обеспечения точной, соответствующей дозы фармацевтического, активного соединения с терапевтическим профилем высвобождения.
При получении фармацевтической композиции, имеющей жидкую лекарственную форму для орального, местного и парентерального введения, можно использовать любую из обычных фармацевтических сред или наполнителей. Так, для жидких лекарственных форм, таких как суспензии (т.е., коллоиды, эмульсии и дисперсии) и растворы, подходящие носители и добавки включают, но не ограничиваются этим, фармацевтически приемлемые смачивающие агенты, диспергирующие средства, агенты флокуляции, загустители, агенты, регулирующие рН (т.е., буферы), осмотические агенты, красящие агенты, корригенты, ароматические вещества, консерванты (т.е., для борьбы с микробным ростом и т.д.), и можно использовать жидкий носитель. Не все перечисленные выше компоненты потребуются для каждой жидкой лекарственной формы. Жидкие формы для введения орально или путем инъекции, в которые можно включить новые композиции настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются этим, водные растворы, подходяще ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как масло хлопковых семян, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические носители.
Биологические экспериментальные примеры
Активность соединения формулы (I) для применения при лечении невропатической боли оценивали в следующих экспериментальных примерах, и это предназначено для иллюстрации, но не ограничения изобретения.
Процедура, использованная для тестирования антиаллодиниальной активности соединения формулы (I), представляла собой процедуру для измерения аллодинии, обнаруженной на модели Chung (Kim S.H. and Chung J.M., An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355-363).
Пример 1
Оценка антиаллодиниальной активности (вручную наложенные датчики Von Frey)
Животные
Лишенных патогенных микроорганизмов самцов белых крыс Sprague-Dawley массой тела 200 г закупали у компании Harlan Industries (Indianapolis, IN) и содержали при 12-часовом цикле освещения/темноты (включение света в 6:00 ч утра) в помещении с регулируемым климатом при доступе к пище и воде без ограничений до времени тестирования, и пищу не давали за 18 ч до тестирования.
Хирургическая процедура и измерение аллодинии
Крыс анестезировали ингаляционной анестезией изофлюраном. Левый поясничный спинномозговой нерв на уровне L5 плотно перевязывали (шелковой шовной нитью 4-0) дистальнее дорзального корешкового ганглия и перед входом в седалищный нерв, как описано Kim и Chung. Разрезы зашивали, и крысам давали возможность восстановиться в описанных выше условиях. Указанная процедура приводит к механической аллодинии в левой задней лапе. При выполнении имитационной операции она включала аналогичную хирургическую процедуру, в которой отсутствовала только конечная перевязка спинно-мозгового нерва. Механическую (тактильную) аллодинию оценивали регистрацией давления, при котором животные отдергивали пораженную лапу (на той же стороне, где был поврежден нерв), избегая воздействия нарастающих по степени стимулов (волокна von Frey в диапазоне от 4,0 до 148,1 мН), прикладываемых рукой перпендикулярно подошвенной поверхности лапы (между подушечками стопы) через клетки из проволочной сетки, в которых проводили наблюдение. Порог одергивания лапы (ПОЛ) определяли последовательным увеличением и уменьшением силы стимула и анализом данных по одергиванию лапы с использованием непараметрического критерия Dixon, как описано Chaplan et al (Chaplan S.R., Bach F.W., Pogrel J.W., Chung J.M. and Yaksh T.L., Quantitative Assessment of Tactile Alldynia in the Rat Paw, J Neurosci Meth, 1994, 53, 55-63). Здоровые крысы, крысы, подвергнутые имитационной операции, и противоположная лапа крыс с перевязкой L5 выдерживали, по меньшей мере, 148,1 мН (эквивалентные 15 г) давления без реакции. Крысы после перевязки спинно-мозгового нерва реагировали уже на 4,0 мН (эквивалентные 0,41 г) давления на пораженную лапу. Крыс включали в исследование только, если они не проявляли двигательной дисфункции (например, волочение или свисание лапы), и их ПОЛ был ниже 39,2 мН (эквивалентный 4,0 г). ПОЛ использовали для расчета максимального, возможного эффекта в % (% МВЭ) в соответствии с формулой:
% МВЭ = 100 х (ПОЛ - СТ) / (СО - СТ).
Анализ данных
Как суммировано ниже в табл. 1, провели скрининг энантиомера формулы (Ic) на антиаллодиниальную активность на модели невропатической боли Chung в дозе 30 и 100 мг/кг перорально при измерении реакций через 0,5; 1; 2 и 4 ч после введения; реакции вернулись к исходному уровню через 1 ч. Данные для 30 мг/кг получены во время максимального эффекта, через 30 мин после орального введения при n=5 животных на дозу. Данные для 100 мг/кг получены во время максимального эффекта, через 30-60 мин после орального введения при n=10 животных на дозу.
| Таблица 1 Антиаллодиниальный эффект, оцененный накладываемыми вручную датчиками Von Frey |
||
| Доза (мг/кг) | Максимальный возможный эффект в % | n |
| 30 | 0 | 5 |
| 100 | 25,7 | 10 |
Пример 2
Оценка антиаллодиниальной активности (электронные датчики von Frey)
Животные
Лишенных патогенных микроорганизмов самцов крыс Rj: Wistar (Han) (300-380 г) закупали у компании Elevage Janiver, 53940 Le Genest-Saint-Isle, France. Животных содержали при 12-часовом цикле освещения/темноты (освещение с 7:00 до 19:00) в регулируемой температуре окружающей среды 21 ± 1°С и относительной влажности, поддерживаемой на уровне 40-70%. Животные до времени тестирования имели свободный доступ к пище (UAR 113) и водопроводной воде.
Хирургическая процедура
Крыс анестезировали (пентобарбитал натрия 40 мг/кг в/б). Лигатуру туго затягивали вокруг левых спинно-мозговых нервов L5 и L6. Крысы получали в/м инъекцию 50000 МЕ пенициллина (Diamant®) и им давали возможность восстановиться. Данная процедура приводит к механической аллодинии в левой задней лапе. Через 2 недели после операции, когда полностью развивалось аллодиниальное состояние, крыс подвергали последовательно тактильной стимуляции и неповрежденных, и поврежденных задних лап.
Измерение аллодинии
Животных помещали на приподнятый решетчатый пол в ящиках из плексигласа (19 х 11,5 х 13 см). Верхушку электронного датчика Von Frey (Bioseb, модель 1610) затем накладывали с возрастающим давлением на поврежденные и не поврежденные задние лапы, и автоматически регистрировали силу, требуемую для того, чтобы вызвать одергивание лапы. Перед получением лекарственного лечения всех животных подвергали тактильной стимуляции и распределяли по группам лечения, подобранным на основании их болевой реакции. Данную процедуру проводили 3 раза для каждой лапы, и среднюю силу лапы рассчитывали для предоставления базовых балльных оценок на животное. Данные выражали в виде изменения в процентах (средние величины ± стандартная ошибка средней) эффективности от контролей. Статистический анализ проводили с использованием непарного и парного t критерия Стьюдента.
Схема введения препаратов и тестирования
Как показано ниже в табл. 2, энантиомер формулы (Ic) оценивали в дозах 10, 30 и 100 мг/кг (n=8), вводимых орально в объеме 5 мл/кг. Морфин (128 мг/кг) использовали в качестве эталонного вещества. Контрольные животные получали носитель перорально. Тест проводили вслепую через 30, 60 и 90 мин после введения препарата.
Анализ данных
Энантиомер формулы (Ic) независимо от дозы увеличивал силу, требуемую для того, чтобы вызвать одергивание лапы на стороне с наложенной лигатурой, в ответ на тактильную стимуляцию при измерении через 60 мин после введения, не воздействуя на лапу на стороне без перевязки. Указанные эффекты были значимыми при всех тестированных трех дозах (10, 30 и 100 мг/кг) и оказались более выраженными, чем эффекты, наблюдавшиеся при положительном контроле с морфином (38 % изменение при дозе морфина 128 мг/кг). Данный значимый антиаллодиниальный эффект энантиомера формулы (Ic) больше не присутствовал к 90 минутам после введения (статистически незначимое различие: величина р не значима).
| Таблица 2 Антиаллодиниальная активность по данным использования электронных датчиков Von Frey |
|||
| Доза (мг/кг) | % изменения | n | p |
| 0 | 0 | 8 | - |
| 10 | 69 | 8 | <0,05 |
| 30 | 115 | 8 | <0,01 |
| 100 | 88 | 8 | <0,01 |
Claims (2)
1. Способ предотвращения или лечения невропатической боли, кроме невралгии тройничного нерва, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ic)
или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (Ic).
2. Способ по п.1, в котором энантиомер формулы (Ic) преобладает в пределах приблизительно 90% или более.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30563601P | 2001-07-16 | 2001-07-16 | |
| US60/305,636 | 2001-07-16 | ||
| US10/193,600 | 2002-07-11 | ||
| US10/193,600 US20030083372A1 (en) | 2001-07-16 | 2002-07-11 | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004100966A RU2004100966A (ru) | 2005-03-10 |
| RU2303445C2 true RU2303445C2 (ru) | 2007-07-27 |
Family
ID=26889161
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004100966/14A RU2303445C2 (ru) | 2001-07-16 | 2002-07-11 | Карбаматные соединения для применения для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20030083372A1 (ru) |
| EP (1) | EP1408954B1 (ru) |
| JP (1) | JP4362367B2 (ru) |
| KR (1) | KR20040016994A (ru) |
| CN (1) | CN1259911C (ru) |
| AT (1) | ATE435014T1 (ru) |
| BR (1) | BR0211244A (ru) |
| CA (1) | CA2454049A1 (ru) |
| CY (1) | CY1109429T1 (ru) |
| DE (1) | DE60232796D1 (ru) |
| DK (1) | DK1408954T3 (ru) |
| ES (1) | ES2327721T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0401367A2 (ru) |
| IL (1) | IL159847A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA04000554A (ru) |
| NO (1) | NO20040176L (ru) |
| NZ (1) | NZ549752A (ru) |
| PL (1) | PL368164A1 (ru) |
| PT (1) | PT1408954E (ru) |
| RS (1) | RS50948B (ru) |
| RU (1) | RU2303445C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003007934A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2454049A1 (en) * | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain |
| KR101862203B1 (ko) * | 2011-12-27 | 2018-05-29 | (주)바이오팜솔루션즈 | 페닐알킬카바메이트 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
| CA3034737A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-08 | Evonik Oil Additives Gmbh | Comb polymers for improving noack evaporation loss of engine oil formulations |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3265728A (en) * | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
| US3313692A (en) * | 1958-04-21 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates |
| US6103759A (en) * | 1996-01-16 | 2000-08-15 | Sk Corporation | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1, 2-ethanediol |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3505055A (en) * | 1966-12-07 | 1970-04-07 | Uniroyal Inc | Method of controlling plant growth with carboxamidothiazoles |
| IL103614A (en) * | 1991-11-22 | 1998-09-24 | Basf Ag | Carboxamides for controlling botrytis and certain novel such compounds |
| DE4231519A1 (de) * | 1992-09-21 | 1994-03-24 | Basf Ag | Cyclohex(en)ylcarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel zur Bekämpfung von Schadpilzen |
| DE4231517A1 (de) * | 1992-09-21 | 1994-03-24 | Basf Ag | Carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel zur Bekämpfung von Schadpilzen |
| US5633218A (en) * | 1995-05-24 | 1997-05-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal benzodioxoles and benzodioxanes |
| DE19531813A1 (de) * | 1995-08-30 | 1997-03-06 | Basf Ag | Bisphenylamide |
| DE19735224A1 (de) * | 1997-08-15 | 1999-02-18 | Basf Ag | Biphenylamide |
| GB0012671D0 (en) * | 2000-05-24 | 2000-07-19 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| EP1305082B1 (en) | 2000-07-21 | 2004-05-26 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain |
| ATE369130T1 (de) | 2001-02-27 | 2007-08-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamatverbindungen zur vorbeugung und behandlung von bewegungsstörungen |
| DK1408953T3 (da) | 2001-02-27 | 2006-08-21 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamatforbindelser til anvendelse til forebyggelse eller behandling af bipolær sygdom |
| ATE493125T1 (de) * | 2001-02-27 | 2011-01-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamatverbindungen zur behandlung von schmerz |
| AU2002242296B2 (en) | 2001-02-27 | 2006-06-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders |
| CA2454049A1 (en) * | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain |
| DE10204391A1 (de) * | 2002-02-04 | 2003-08-14 | Bayer Cropscience Ag | Difluormethylthiazolylcarboxanilide |
| DE10204390A1 (de) * | 2002-02-04 | 2003-08-14 | Bayer Cropscience Ag | Disubstituierte Thiazolylcarboxanilide |
| DE10215292A1 (de) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Bayer Cropscience Ag | Disubstitutierte Pyrazolylcarbocanilide |
| DE10246959A1 (de) * | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Bayer Cropscience Ag | Thiazolylbiphenylamide |
| DE10347090A1 (de) * | 2003-10-10 | 2005-05-04 | Bayer Cropscience Ag | Synergistische fungizide Wirkstoffkombinationen |
-
2002
- 2002-07-11 CA CA002454049A patent/CA2454049A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-11 IL IL15984702A patent/IL159847A0/xx unknown
- 2002-07-11 NZ NZ549752A patent/NZ549752A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-07-11 HU HU0401367A patent/HUP0401367A2/hu unknown
- 2002-07-11 EP EP02756434A patent/EP1408954B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-11 WO PCT/US2002/021897 patent/WO2003007934A1/en active IP Right Grant
- 2002-07-11 DK DK02756434T patent/DK1408954T3/da active
- 2002-07-11 RS YUP-46/04A patent/RS50948B/sr unknown
- 2002-07-11 BR BR0211244-2A patent/BR0211244A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-11 DE DE60232796T patent/DE60232796D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-11 AT AT02756434T patent/ATE435014T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-11 CN CNB028180194A patent/CN1259911C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-11 ES ES02756434T patent/ES2327721T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-11 RU RU2004100966/14A patent/RU2303445C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-11 JP JP2003513542A patent/JP4362367B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-11 PL PL02368164A patent/PL368164A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-07-11 PT PT02756434T patent/PT1408954E/pt unknown
- 2002-07-11 MX MXPA04000554A patent/MXPA04000554A/es active IP Right Grant
- 2002-07-11 KR KR10-2004-7000649A patent/KR20040016994A/ko not_active Abandoned
- 2002-07-11 US US10/193,600 patent/US20030083372A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-01-15 NO NO20040176A patent/NO20040176L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-06-16 US US10/869,406 patent/US7087643B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-24 US US11/120,278 patent/US20050250847A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-05-26 US US11/442,445 patent/US20090105334A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-09-24 CY CY20091100998T patent/CY1109429T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3313692A (en) * | 1958-04-21 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates |
| US3265728A (en) * | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
| US6103759A (en) * | 1996-01-16 | 2000-08-15 | Sk Corporation | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1, 2-ethanediol |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа, 1993, т.1, с.43-47. * |
| Карлов В.А. Терапия нервных болезней. - М.: Шаг, 1996, с.609-612. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20040259944A1 (en) | 2004-12-23 |
| WO2003007934A1 (en) | 2003-01-30 |
| RU2004100966A (ru) | 2005-03-10 |
| PL368164A1 (en) | 2005-03-21 |
| NO20040176L (no) | 2004-03-12 |
| JP2005502631A (ja) | 2005-01-27 |
| HK1063435A1 (en) | 2004-12-31 |
| BR0211244A (pt) | 2004-07-27 |
| JP4362367B2 (ja) | 2009-11-11 |
| US7087643B2 (en) | 2006-08-08 |
| RS50948B (sr) | 2010-08-31 |
| US20030083372A1 (en) | 2003-05-01 |
| CN1555258A (zh) | 2004-12-15 |
| NZ549752A (en) | 2008-04-30 |
| EP1408954B1 (en) | 2009-07-01 |
| DE60232796D1 (de) | 2009-08-13 |
| PT1408954E (pt) | 2009-07-28 |
| ES2327721T3 (es) | 2009-11-03 |
| US20090105334A1 (en) | 2009-04-23 |
| KR20040016994A (ko) | 2004-02-25 |
| EP1408954A1 (en) | 2004-04-21 |
| CY1109429T1 (el) | 2014-08-13 |
| CA2454049A1 (en) | 2003-01-30 |
| ATE435014T1 (de) | 2009-07-15 |
| HUP0401367A2 (hu) | 2004-12-28 |
| WO2003007934A8 (en) | 2004-04-29 |
| MXPA04000554A (es) | 2005-02-17 |
| RS4604A (en) | 2006-12-15 |
| DK1408954T3 (da) | 2009-10-12 |
| CN1259911C (zh) | 2006-06-21 |
| IL159847A0 (en) | 2004-06-20 |
| US20050250847A1 (en) | 2005-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5271473B2 (ja) | 神経障害性疼痛ならびに群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛の予防もしくは治療における使用のためのカルバメート化合物 | |
| AU2001273493A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| RU2303445C2 (ru) | Карбаматные соединения для применения для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью | |
| RU2299729C2 (ru) | Карбаматные соединения для применения для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью | |
| AU2002322442B2 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| AU2002354909A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| ZA200401156B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain. | |
| AU2002322442A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| HK1063435B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain | |
| HK1063288B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| ZA200401155B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110712 |