COMPUESTOS DE CARBAMATO PARA SU USO EN LA PREVENCION O EL TRATAMIENTO DE TRASTORNÓS DE ANSIEDAD
REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional número de serie 60/271 ,680, presentada el 27 de febrero de 2001 , que es incorporada en la presente como referencia.
CAMPO DE LA INVENCION
Esta invención se refiere a un método para el uso de un compuesto de carbamato para prevenir o tratar un trastorno de ansiedad. Más particularmente, esta invención se refiere a un método para el uso de compuestos de monocarbamato o dicarbamato de 2-fenil-1,2-etanodiol halogenados para prevenir o tratar un trastorno de ansiedad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Los trastornos de ansiedad, es una de la enfermedades psiquiátricas más prevalecientes en la comunidad en general, representan un grupo de estados emocionales que consisten de respuestas psicofisiológica a la anticipación de un peligro irreal o imaginario, que no son un resultado de trastornos físicos, abuso de drogas u otras condiciones psiquiátricas (Anxiety Overview, Market Research Reports, 2001 ; Briley M y Moret C, Present and Future Anxiolytics, Drugs, 2000. 3 (7), 695-699; Stein MB, Neurobiological perspectives on social phobia: From affiliation to zoology, Biol. Psychiatry, 1998, 44 (12), 1277-1285; Newburn G, Psychiatric disorders associated with traumatic brain injury. Optimal treatment, CNS Drugs, 1998, 9 (6), 441-456; Lidberg L, et. al., Suicide attempts and impulse control disorder are related to low cerebrospinal fluid 5-HIAA ¡n mentally disordered violet offenders, Acta Psychiatr. Scand., 2000, 101 (5), 395-402; Van Ameringen M, et al., Drugs in development for social anxiety disorder; more to social anxiety than meets the SSRI, Expert Opin. Invest. Drugs, 2000, 9 (10), 2215-2231 ; Zhuang X, et al., Altered emotional states in knockout mice lacking 5-HT1A o 5-HT B receptors, Neuropsychopharmacology, 1999, 21 (2S), 52S-60S). Los trastornos de ansiedad incluyen, pero no se limitan a, trastornos de ansiedad generalizada, trastornos de pánico (incluyendo aquellos con o sin agorafobia y síntomas de ansiedad anticipada, ataques recurrentes de pánico en el sueño (no pesadillas) y síntomas de distrés (por ejemplo disnea, taquicardia, palpitaciones, dolores de cabeza, mareos, parestesias, sofocación, sentimiento de asfixia, nauseas y meteorismos) en asociación con sentimientos de sentirse amenazado (es decir, respuesta a una alarma)), trastornos de control de impulso (tal como un trastorno compulsivo-obsesivo (OCD), bulimia, descontrol episódico, tricotilomanía, juego compulsivo y cleptomanía), trastornos fóbicos (aquellos trastornos con sentimientos de desplazamiento no debidos a capacidades cognitivas dañadas (fobia social y trastornos de la personalidad de prevención, incluyendo fobia global social y fobia específica social, fobia simple, agorafobia, apifobia, tropofobia, astrapofobia, triskaidekafobia, blenofobia, talasofobia, claustrofobia, esfeksofobia, cinofobia, sciofobia, decidofobia, eletrofobia, escolionofobia, eremofobia, pirofobia, gamofobia, pnigerofobia, ofidiofobia, odinofobia, nictofobia, oclofobia, musofobla, queraunofobia, catagelofobia, cacorraflofobla, hidrofobia, ginofobia, gatofobia, gefirofobia, acrofobia o amatofobia)), trastorno del estrés post-traumático (PTSD), estados de disociación (incluyendo la amnesia, sonambulismo, trastorno de identidad de disociación o des-personalización), estados de ansiedad prequirúrgica, estados de ansiedad postquirurgica u otras condiciones de ansiedad inducidas médicamente o psiquiátricamente (incluyendo, pero no limitando a, la ansiedad que resulta de un daño del cerebro traumático, trastornos del dolor crónico u otras condiciones de padecimiento crónico). OCD es uno de los trastornos psiquiátricos más comunes, se presenta en el 2-3% de la población de E.U.A. En el OCD, la idea irracional o el impulso persistentemente se introduce en la conciencia con obsesiones (pensamientos constantemente recurrentes) y compulsiones (acciones repetitivas). Debido a que las disfunclones del sistema serotonérgico han sido implicadas particularmente en OCD, intervenciones farmacológicas convencionales han incluido SSRIs (inhibidores de recaptación de serotonina selectivos), clomipramina, MAOls (inhibidores de monoamina oxidasa) y clonazepam. Aproximadamente 60% de pacientes con OCD responde a fármacos serotonérgicos en dosis equivalentes a aquellas usadas para la depresión tal como sertralina, paroxetina, fluvoxamina y buspirona. Además, existe evidencia clínica que la epilepsia y OCD son trastornos asociados en la base de la ignición neuronal anormal presente en ambos trastornos que se pueden regular mediante anticonvulsivantes con un amplio espectro de actividad. Por ejemplo, pacientes con OCD, aún aquellos con OCD intratable, muestran un mejoramiento clínico después del tratamiento con fármacos anticonvulsivantes tal como como carbamazepina y gabapentina (Iwata Y, et. al., Carbamazepine augmentation of clomipramina in the treatment of refractory obsessive-compulsive disorder [letter], J. Clinical Psychiatry, 2000, 61 (7), 528-529; Hollander E, Managing aggressive behavior in patients with obsessive-compulsive disorder and borderline personality disorder, J. CHnical Psychiatry, 1999, 60 (Suppl), 1538-1544; Cora-Locatelli G, et al., Gabapentin augmentation for fluoxetine-treated patients with obsessive-compulsive disorder [letter], J. Clinical Psychiatry, 1998, 59(9), 480-481 ; Koopowitz LF y Berk M, Response of obsessive compulsive disorder to carbamazepine in two patients with comorbid epilepsy, Annals of Clinical Psychiatry, 1997, 9 (3), 171-173). De acuerdo al estudio nacional de comorbilidad reciente
(National Comorbidity Study) (Anxiety Overview, Market Research Reports, 2001 ), la fobia social (global y específica) se presenta en el 13.3% de la población, uno de los más altos entre los trastornos de ansiedad y el menos entendido. La fobia social, si se deja de tratar, se llega a asociar con morbilidad y discapacidad extensa, llevando a un daño a lo largo de la vida en el desarrollo social y funciones ocupacionales. En la fobia social global, todas las situaciones sociales son toleradas escasamente, mientras que la fobia social específica incluye ansiedad en el desempeño o fobia muy bien delineada. Aunque la intervención primaria para la fobia social es ambiental, intervenciones farmacológicas han mostrado que son efectivas en el tratamiento de la fobia social. MAOls puede ser efectivo en el tratamiento de fobia social, pero no es claro si el efecto aumenta a partir de un efecto primario en la fobia social o de la capacidad de atención mejorada que permite una mejor respuesta. La desregulación serotonérgica central y anormalidades en la función dopaminérgica se creen están asociadas con la fobia social (Stein MB, Neurobiological perspectives on social phobia: From affiliation to zoology, Biol. Psychiatry, 1998, 44 (12), 1277-1285). Los fármacos comercializados comúnmente tal como cionazepam y diazepam pueden aliviar los síntomas, pero también tienen efectos secundarios que son característicos del tipo de fármacos de benzodiazepina (esto es, la sedación y el daño del conocimiento y el desempeño psicomotor). Sin embargo, los anticonvulsivantes han sido evaluados para el tratamiento de la fobia social y han producido un beneficio clínico (Jeferson JW, Benzodiazepines and anticonvulsants for social phobia (social anxiety disorder), J. Clin. Psychiatry, 2001 , 62 (Suppl. 1 ), 50-53; Connor KM, et al., Social phobia: issues in assessment and management, Epilepsia, 1999, 40 (Suppl 6), S60-65, discussion S73-74). El trastorno de estrés postraumático (PTSD) es definido por la presencia de un conjunto de síntomas psiquiátricos accionados mediante un evento estresante muy severo y se caracteriza por "volver a experimentar" el evento traumático (por ejemplo, un combate militar, una violación, abuso durante la infancia, quemaduras severas y presenciar un suicidio) junto con la sensibilidad disminuida y el evitar casos comunes asociados con el trauma. Los síntomas psiquiátricos son 3 grupos de síntomas principales: pensamientos de intrusión (es decir, casos en donde "se vuelve a experimentar", retrocesos, pesadillas, etc), comportamientos de negación e hiperarousales. Algunos de estos síntomas principales no se pueden distinguir clínicamente o son muy similares a los ataques de la sensibilidad en la epilepsia. El estrés psicológico agudo se presume es la causa inmediata de
PTSD, que resulta en hiperarousal fisiológico (reacciones de sobresalto, pensamientos de intrusión, ilusiones, asociaciones sobregeneralizadas, problemas para dormir, pesadillas, sueños a cerca de un evento precipitante, acciones impulsivas, dificultades en la concentración, y también hipervigilancia). La evidencia clínica soporta que los retrocesos en PTSD representan una amalgama de una ignición neuronal anormal junto con la expresión de un evento cargado dinámicamente (Brodsky L, Post traumatic stress disorder: an eclectic approach, International Journal of Psychosomatics, 1990, 37 (1-4), 89-95). Los anticonvulsivantes con un amplio espectro de actividad principalmente actúan para disminuir el número e intensidad de ataques y síntomas de PTSD mediante la regulación de patrones de descarga neuronales anormales (Brodsky L.Post traumatic stress disorder: an ecleltic approach, International Journal of Psychosomatics, 1990, 37 (1 -4), 89-95). En base a la patofisiología única relevante a las alteraciones relacionadas con el trauma en la excitación, y la memoria, los anticonvulsivantes se espera que puedan ser efectivos para el tratamiento de PTSD debido a las propiedades de antiestimulación/ antisensibilización y neuroestabilización de este tipo de fármacos (Adamec R and Shalllow T, Effects of baseline anxiety on response to kindling of the right medial amygdala, Psysiol, Behav., 2000, 70 (1/2), 67-80; Friedman MJ, What might the psychobiology of posttraumatic stress disorder teach us about future approaches to pharmacotherapy? J. Clin. Psychiatry, 200, 61 (Suppl. 7), 44-51 ; Stam R, et. AL, Long-lasting strees sensitisation, Eur. J. Pharmacol., 2000, 405 (1-3), 217-224; southwick SM, role of norepinephrine in the pathophysiology and treatment of posttraumatic stress disorder, Biol. Psychiatry, 1999, 46 (9), 1192-1204). Efectivamente, varios fármacos anticonvulsivantes tal como carbamazepina, valproato y lamotrigina han mostrado una eficacia en PTSD (Hertzberg MA, A preliminary study of lamotrigine for the treatment of posttraumatic stress disorder, Biological Psychiatry, 1999, 45(9), 1226-9;
Davidson JR, Biological therapies for posttraumatic stress disorder: an overview, J. Clinical Psychiatry, 1977, 58 (Suppl), 929-32; Friedman MJ, Drug treatment for PTSD: Answers and questions, Annals of the New York Academy Sciences, 1997 (Jun 21 ), 821359-71 ; Ford N, The use of anticonvulsants inn posttraumatic stress disorder: case study and overview, J. Traumatic Stress, 1996, 9 (4), 857-63; Sutherland SM y Davidson JR, Pharmacotherapy for post-traumatic stress disorder, Psychiatric Clinics of North America, 1994, 17 (2), 409-23; Keck PE Jr., Valproate and carbamazepine in the treatment of panic and posttraumatic stress disorders, withdrawal states, and behavioral dyscontrol syndromes, J. Of Clinical Psychopharmacology, 1992, 12 (1 Suppl), 36S-41 S). La evidencia clínica soporta además que varios fármacos anticonvulsivantes (tal como carbamazepina, divalproex sodio, gabapentina, lamotrigina, topiramato y vigabatrina) tienen una eficacia en el tratamiento de síntomas PTSD (Berigan, TR., Holzgang A, Valproate AS An aLAternative In Post-Traumatic Stress: A Case Report, Military Medicine, 1995, 160 (6): 318; Berlant J. Topiramate In Chronic Civilian PTSD-An Ope-Label Study of a Novel Treatment, International Society for Traumatic Stress Studies, Melbourne, Australia, 2000; Brannon N, Labbate L, Huber M, Gabapentin Treatment For Psotraumatic Stress Disorder, Canadian J. Psychiatry, 2000, 45 (1 ): 84; Brodsky L, doerman AL, Palmer LS, Slade GF, Munasifi FA, Post Traumatic Stress disorder: An Eclectic Approach, Int. J. Psychosomat, 1990, 37 (1-4): 89-95; Clark, RD, Divalproex In Postraumatic Stress Disorder: An Open Label Clinical Trial, J. Trauma. Stress, 1999, 12 (2): 395-401 ; Fesler, FA, Valproate In comat-Related Posttraumatic Stress Disorder, J. Clin. Psychiatry, 1991 , 52 (9): 361-364; Hertzberg MA, Blutterfield MI, Feldman ME et a., A Preliminary Study of Lamotrigine for the treatment of Posttraumatic Stress Disorder, Biol. Psychiatry, 1999, 45:1226-1229; Lipper S, Davidson JRT, Grady TA et al, Preliminary Study Of Carbamazepine In Posttraumatic Stress Disorder, Psychosomatics, 1986, 27 (12): 849-854; Looff D, Grimley P, Kuller F, Martin A, Schonfield L, Carbamazepine for PTSD, J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 1995, 34 (6): 703-704; MacLeod, AD, Vigabatrin and Posttraumatic Stress disorder, J. Clin. Psychopharmacol, 1996, 16 (2): 190-191 ; Szymanski HV Olympia J, Divalproex In Posttraumatic Stress Disorder, Am. J. Psychiatry, 1991 , 148(8): 1086-1087, Wolf ME, Alavi A, Mosnaim AD, Posttraumatic Stress Disorder In Vietnam Veterans: Clinical, Biol. Psychiatry, 1998, 23:642:644). La frecuencia en el tiempo de vida de cualquier trastorno de ansiedad es del 24.9%. Este número representa del 15 al 20% de todos los pacientes clínicos médicos. Solo el 27% de estos individuos ha recibido un tratamiento efectivo (National Institute of Mental Health, 2001 ). Los compuestos de carbamato de fenilalquilo sustituidos se han descrito en la patente de E.U.A. No. 3,265,728 de Bossinger, et al (incorporada en la presente como referencia) como útiles en el tratamiento del sistema nervioso central, y que tienen propiedades de aquietamiento, sedación y relajación muscular de la fórmula:
en donde Ri es un carbamato o un carbamato de alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono en el grupo alquilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo o hidroxialquilo que contiene de 1 a 2 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo que contiene de 1 a 2 átomos de carbono; y X puede ser halógeno, metilo, metoxi, fenilo, nitro o amino. Un método para inducir la calma y relajación muscular con carbamatos se ha descrito en la patente de E.U.A. de No. 3,313,692 Bossinger, et al (incorporada en la presente como referencia) mediante la administración de un compuesto de fórmula:
en donde W representa un radical alifático que contiene menos de 4 átomos de carbono, en donde Ri representa un radical aromático, R2 representa un hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos de 4 átomos de carbono, y X representa radicales de hidrógeno o hidroxi o alcoxi y alquilo conteniendo menos de 4 átomos de carbono o el radical:
en donde B representa un radical amina orgánica del grupo que consiste de radicales heterocíclico, ureido e hidrazino y el radical -N(R3)2, en donde R3 representa hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos de 4 átomos de carbono. formas ópticamente puras de monocarbamatos dicarbamatos de 2-fenil-1 ,2-etanodiol sustituidos con halógeno se han descrito en la patente de E.U.A. No. 6,103,759 de Choi, et al (incorporada en la presente como referencia), como efectivas para el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central incluyendo convulsiones, epilepsia, ataques y espasmos musculares; y también como útiles en el tratamiento de padecimientos del sistema nervioso central, particularmente como anticonvulsivantes, antiepilépticos, y como agentes neuroprotectores y relajantes del músculo de acción central, de las fórmulas
en donde un enantiómero predomina y en donde el anillo de fenilo es sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados de flúor, cloro, bromo o yodo y R-i, R2, R3, R4 R5 y R6 cada uno son seleccionados de hidrógeno y grupos alquilo rectos o ramificados con un a cuatro átomos de carbono opcionalmente sustituidos con un grupo fenilo con sustituyentes seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquiloxi, amino, nitro y ciano. Las formas enantioméricas puras y mezclas enantioméricas se describen cuando uno de los enantiómeros predomina en la mezcla para los compuestos representados por las fórmulas anteriores; preferiblemente uno de los enantiómeros predomina a un grado de cerca de 90% o más, y más preferiblemente, de cerca del 98% o más. Los compuestos de carbamato de 2-fenil-1 ,2-etanodiol sustituidos con halógeno de fórmula (I) o fórmula (II) no se han descrito previamente como útiles en la prevención y tratamiento de trastornos de la ansiedad. Los estudios preclínicos recientes han sugerido que un compuesto de fórmula (l) o fórmula (II), es útil para prevenir o tratar trastornos de ansiedad. Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención mostrar un método de uso de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) para la prevención o tratamiento de un trastorno de la ansiedad.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención describe un método para prevenir o tratar trastornos de ansiedad que comprende la administración a un sujeto en necesidad de esto, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consta de la fórmula (I) y la fórmula
Fórmula (1) Fórmula f ID
en donde fenilo es sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consta de flúor, cloro, bromo y yodo; y, R-i, R2, R3, R4, 5 Y Re, son independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo C1-C4; en donde alquilo C1-C4 es opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo es opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, nitro y ciano). Las modalidades de la invención incluyen un método para prevenir o tratar un trastorno de ansiedad que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado del grupo que consta de fórmula (I) y fórmula (II). Las modalidades del método incluyen el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consta de fórmula (I) o fórmula (II) para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar un trastorno de ansiedad en un sujeto en necesidad de esto. Las modalidades del método incluyen el uso de un enantiomero seleccionado del grupo que consta de fórmula (I) y fórmula (II) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiomero seleccionado del grupo que consta de fórmula (I) y fórmula (II) predomina. Para mezclas enantioméricas en donde un enantiomero seleccionado del grupo que consta de fórmula (I) y fórmula (II) predomina, preferiblemente, un enantiomero seleccionado del grupo que consta de fórmula (I) y fórmula (II) predomina a un grado de cerca de 90% o más. Más preferiblemente, un enantiomero seleccionado del grupo que consta de fórmula (I) y fórmula (II) predomina a un grado de cerca de 98% o más.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a un método para prevenir o tratar un trastorno de ansiedad que comprende la administración a un sujeto en necesidad de esto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consta de fórmula (I) y fórmula (II): Fórmula (?) en donde fenilo es sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consta de flúor, cloro, bromo y yodo; y, R-?, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo C1-C4; en donde alquilo C1-C4 es opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo es opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de halógeno, alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4, amino, nitro y ciano). El método actual incluye el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consta de fórmula (I) y fórmula (II) en donde X es cloro; preferiblemente X está sustituido en la posición orto del anillo de fenilo. El presente método incluye también el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consta de fórmula (I) y fórmula (II), en donde R1 , R2, R3. R , R5 y R6 preferiblemente se seleccionan de hidrógeno. Una modalidad de la presente método incluye el uso de un enantiomero seleccionado del grupo que consta fórmula (I) y fórmula (II) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiomero seleccionado del grupo que consta de fórmula (I) y fórmula (II) predomina en donde X es cloro; preferiblemente, X esta sustituido en la posición orto del anillo de fenilo. El método actual incluye también el uso de un enantiómero seleccionado del grupo que consta de fórmula (I) y fórmula (II) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consta de fórmula (I) y fórmula (II) predomina, en donde Ri, R2, R3, 4, 5 y R6 preferiblemente se seleccionan de hidrógeno. Para mezclas enantioméricas en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consta de fórmula (I) y fórmula (II) predomina, preferiblemente, un enantiómero seleccionado del grupo que consta de fórmula (I) y fórmula (II) predomina a un grado de cerca de 90% o más. Más preferiblemente un enantiómero seleccionado del grupo que consta de fórmula (I) y fórmula (II) predomina a un grado de cerca de 98% o más. Una modalidad de la presente método incluye el uso de un enantiómero seleccionado del grupo que consta fórmula (la) y fórmula (lia) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consta fórmula (la) y fórmula (lia) predomina:
Fórmula (la) Fórmula (Ha) en donde fenilo es sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consta de flúor, cloro, bromo y yodo; y, Ri, R2, R3, R4, R5 y RB son independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo C C4; en donde alquilo C-i-C4 es opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo es opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, nitro y ciano). El método actual incluye el uso de un enantiómero seleccionado del grupo que consta de fórmula (la) y fórmula (lia) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consta de fórmula (la) y fórmula (lia) predomina, en donde X es cloro; preferiblemente X está sustituido en la posición orto del anillo de fenilo. El presente método incluye también el uso de un enantiómero seleccionado del grupo que consta de fórmula (la) y fórmula (lia) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consta de fórmula (la) y fórmula (lia) predomina, en donde R ; R2, R3, R4, R5 y R6 preferiblemente se seleccionan de hidrógeno. Para mezclas enantioméricas en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consta de fórmula (la) y fórmula (lia) predomina, preferiblemente, un enantiómero seleccionado del grupo que consta de fórmula (la) y fórmula (lia) predomina a un grado de cerca de 90% o más. Más preferiblemente un enantiómero seleccionado del grupo que consta de fórmula (la) y fórmula (Ha) predomina a un grado de cerca de 98% o más.
Una modalidad del método presente incluye un método para prevenir o tratar trastornos de la ansiedad que comprende administrar a un sujeto en necesidad de esto una cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiomero seleccionado del grupo que consta de fórmula (Ib) y fórmula (llb) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiomero seleccionado del grupo que consta de fórmula (Ib) y fórmula (llb) predomina:
Fórmula (Ib) Fórmula (llb)
Para mezclas enantioméricas en donde un enantiomero seleccionado del grupo que consta de fórmula (Ib) y fórmula (llb) predomina, preferiblemente, un enantiomero seleccionado del grupo que consta de fórmula (Ib) y fórmula (llb) predomina a un grado de cerca de 90% o más. Más preferiblemente un enantiomero seleccionado del grupo que consta de fórmula (Ib) y fórmula (llb) predomina a un grado de cerca de 98% o más. Otras formas cristalinas de compuestos usados en la presente invención pueden existir y como tales se procura que estén incluidos en la presente invención. Será obvio para aquellos con experiencia en la técnica que los compuestos de la invención están presentes como racematos, enantiómeros y mezclas enantioméricas de los mismos. Un enantiómero de carbamato seleccionado del grupo que consta de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (la), fórmula (lia), fórmula (Ib) y fórmula (llb) contiene un átomo de carbono quiral asimétrico en la posición bencílica, que es el carbón alifático adyacente al anillo de fenilo (representado por el asterisco en las fórmulas estructurales). Los compuestos de la presente invención se pueden preparar como se describe en la patente de Bossinger 728 anteriormente referenciada (incorporada como referencia), la patente de Bossinger '692 (incorporada como referencia) y la patente de Choi 759 (incorporada como referencia). Se procura que la definición de cualquier sustituyente o variable en un sitio particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte de la misma. Se debe entender que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de esta invención se pueden seleccionar por aquellos con experiencia en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que fácilmente se pueden sintetizar por técnicas conocidas en el ámbito así como aquellos métodos expuestos en la presente. La presente invención contempla un método para prevenir o tratar un trastorno de ansiedad en un sujeto en necesidad de esto. El trastorno de ansiedad incluye, pero no se limita a, trastornos de ansiedad generalizada, trastornos de pánico ((incluyendo aquellos con o sin agorafobia) incluyendo síntomas de ansiedad anticipada, ataques recurrentes de pánico en el sueño (no pesadillas) y síntomas de distrés (por ejemplo disnea, taquicardia, palpitaciones, dolores de cabeza, mareos, parestesias, sofocación, sentimiento de asfixia, nauseas y meteorismos) en asociación con sentimientos de sentirse amenazado (es decir, respuesta a una alarma)), trastornos de control de impulso (tal como OCD, bulimia, descontrol episódico, tricotiiomanía, juego compulsivo y cleptomanía), trastornos fóbicos (aquellos trastornos con sentimientos de desplazamiento no debidos a capacidades cognitivas dañadas tal como fobia social y trastornos de la personalidad de prevención, incluyendo fobia global social y fobia específica social, fobia simple, agorafobia, apifobia, tropofobia, astrapofobia, triskaidekafobia, blenofobia, talasofobia, claustrofobia, esfeksofobia, cinofobia, sciofobia, decidofobia, eletrofobia, escolionofobia, eremofobia, pirofobia, gamofobia, pnigerofobia, ofidiofobia, odinofobia, nictofobia, oclofobia, musofobia, queraunofobia, catagelofobia, cacorrafiofobia, hidrofobia, ginofobia, gatofobia, gefirofobia, acrofobia o amatofobia), PTSD, estados de disociación (incluyendo la amnesia, sonambulismo, trastorno de identidad de disociación o des-personalización), estados de ansiedad prequirúrgica, estados de ansiedad postquirúrgica u otras condiciones de ansiedad inducidas médicamente o psiquiátricamente (incluyendo, pero no limitándose a, la ansiedad que resulta de un daño del cerebro traumático, trastornos del dolor crónico u otras condiciones de padecimiento crónico). Un ejemplo del método de la presente invención comprende la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consta de fórmula (I) y fórmula (II) en una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado del grupo que consta de fórmula (I) y fórmula (II). El método de la presente invención también incluye el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consta de fórmula (I) y fórmula (II) para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar un trastorno de ansiedad. Otro ejemplo del método de la presente invención comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consta de fórmula (I) y fórmula (II) o una composición farmacéutica del mismo en combinación con uno o más agentes útiles para prevenir o tratar un trastorno de ansiedad. Un compuesto seleccionado del grupo que consta de fórmula (I) y fórmula (II) o una composición farmacéutica del mismo se puede administrar a través del cualquier ruta convencional de administración incluyendo, pero sin limitarse a, la administración oral, pulmonar, ¡ntraperitoneal (ip), intravenosa (¡v), intramuscular (¡m), subcutánea (se), transdérmica, bucal, nasal, sublingual, ocular, rectal o vaginal. Además, la administración directamente al sistema nervioso puede incluir, y no limitarse a, la administración intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracistemal, o por rutas de administración intraespinal o peri-espinal mediante el suministro a través de la ruta intracraneal o intravertebral utilizando agujas o catéteres con o sin dispositivos de bombeo. Será obvio para aquellos expertos en la técnica que cualquier dosis o frecuencia de administración que proporcione el efecto terapéutico descrito en la presente es adecuado para su uso en la presente invención. La cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consta de fórmula (I) y fórmula (II) o una composición farmacéutica del mismo puede ser de cerca de 0.01 mg/kg/dosis a cerca de 100 mg/kg/dosis. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de cerca de 0.01 mg/kg/dosis a cerca de 25 mg/kg/dosis. Más preferiblemente, la cantidad terapéutica efectiva puede ser de cerca de 0.01 mg/kg/dosis a cerca de 10 mg/kg/dosis. Más preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de cerca de 0.01 mg/kg/dosis a cerca de 5 mg/kg/dosis. Por lo tanto, la cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo contenido por unidad de dosis (por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadas y lo similar) como se describe en la presente puede ser de cerca de 1 mg/día a cerca de 7000 mg/día para un sujeto, por ejemplo, que tiene un peso promedio de 70 kg. Las dosis, sin embargo, pueden ser variadas dependiendo del requerimiento de los sujetos (incluyendo factores asociados con el sujeto particular que es tratado, por ejemplo la edad, el peso y la dieta del sujeto, concentración de la preparación, avance de la condición de la enfermedad y el modo y tiempo de administración) y el uso de un compuesto particular de fórmula (I) o fórmula (II) o una composición farmacéutica del mismo. Dosis óptima para administrarse fácilmente se pueden determinar por aquellos con experiencia en la técnica y resultará en la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. El uso de la administración diaria o la dosificación post-periódica, se puede emplear. Preferiblemente, un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) o una composición farmacéutica del mismo para tratar un trastorno de ansiedad se administra en forma oral o parenteral. De acuerdo con los métodos de la presente invención, un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) o una composición farmacéutica del mismo, como se describe en la presente, se puede administrar en forma separada, en diferentes momentos durante el curso de la terapia o concurrentemente en combinación dividida o en formas de combinación individuales. Convenientemente, un compuesto de fórmula (I) y fórmula (II) o una composición farmacéutica del mismo se puede administrar en una dosis diaria individual o la dosis diaria total se puede administrar a través de un suministro continuo o en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. La presente invención por lo tanto se debe entender como que incluye todos los métodos y regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y el término "administración" se debe interpretar en consecuencia. El término "sujeto" como se usa en la presente, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, que ha sido el objeto del tratamiento, observación o experimento. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa aquí, significa que la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejidos, animal o humano, que es buscada por el investigador, veterinario, doctor, u otro medico clínico, incluye el alivio de los síntomas del padecimiento o trastorno a ser tratado. Como se usa aquí, el término "composición" tiene el propósito de incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Para preparar una combinación farmacéutica de la presente invención, un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como el ingrediente activo, se mezcla íntimamente con un portador farmacéutico de acuerdo a las técnicas de formación de compuestos farmacéuticos, convencionales, donde el portador se puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración (por ejemplo, la administración oral o parenteral). Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados se conocen muy en la técnica. Las descripciones de algunos de estos portadores farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicada por American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society de la Gan Bretaña. Los métodos de formulación de composiciones farmacéuticas se han descrito en numerosas publicaciones tal como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edición, Revisada y Expandida, volúmenes 1 a 3, editadas por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, volúmenes 1 a 2, editadas por Avis et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, volúmenes 1 a 2, editadas por Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc. Preferiblemente una composición farmacéutica se encuentra en una dosis unitaria tal como una tableta, pildora, cápsula, capleta, cápsula de gel, pastilla, gránulo, polvo, solución o suspensión parenteral estéril, atomizador líquido o en aerosol dosificado, gotas, ampolletas, dispositivos autoinyectores o supositorios para su administración oral, intranasal, sublingual, infraocular, transdérmica, parenteral, rectal, vaginal, por medio de inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma adecuada para su administración una vez por semana o una vez al mes o se puede adaptar para proporcionar una preparación para la inyección intramuscular. En la preparación de una composición farmacéutica que tiene una forma de dosis sólida para la administración, tal como una tableta, pildora, cápsula, capleta, cápsula de gel, pastilla, gránulo o polvo (cada uno incluye formulaciones de liberación inmediata, liberación sincronizada y liberación prolongada), los portadores y aditivos adecuados incluyen pero no se limitan a diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, deslizantes, agentes de desintegración y lo similar. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas con azúcar, con gelatina, con película o con capa entérica mediante técnicas estándar.
Para preparar una forma de dosis sólida, el ingrediente activo principal es mezclado con un portador farmacéutico (por ejemplo, ingredientes de formación de tabletas convencionales tal como diluyentes, aglutinates, adhesivos, desintegrantes, lubricantes, antiadherentes y deslizantes). Los edulcorantes y saborizantes se pueden añadir a las formas de dosis sólidas masticables para mejorar el sabor agradable de la forma de dosis oral. Además, los colorantes y revestimientos se pueden añadir o aplicar a la forma de dosis sólida para una fácil identificación del fármaco o para propósitos estéticos. Estos portadores son formulados con el activo farmacéutico para proporcionar una dosis exacta, apropiada, del activo farmacéutico con un perfil de liberación terapéutico. En la preparación de una composición farmacéutica que tiene una forma de dosis líquida para la administración oral, local y parenteral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales o excipientes se pueden usar. De esta manera, para formas de dosis unitarias líquidas, tal como suspensiones (es decir, coloides, emulsiones y dispersiones) y soluciones, portadores adecuados y aditivos incluyen pero no se limitan a, agentes de humectación farmacéuticamente aceptables, dispersantes, agentes de floculación, espesadores, agentes para el control del pH (es decir, reguladores), agentes osmóticos, agentes colorantes, saborizantes, fragancias, conservadores (es decir, para controlar el crecimiento microbiano, etc.) y un vehículo se puede emplear. No todos los componentes enumerados anteriormente se requerirán para cada forma de dosis líquida. Las formas líquidas en donde las composiciones novedosas de la presente invención se pueden incorporar para la administración oral o mediante inyección incluyen, pero no se limitan a, soluciones acuosas, jarabes con sabor adecuado, suspensiones acuosas o de aceite, y emulsiones con sabor de aceites comestibles tal como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Mientras la especificación anterior muestra los principios de la presente invención, se entenderá que la práctica de la invención incluye todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales que se encuentran dentro del campo de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.