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BRPI0613697A2 - tratamento de distúrbios de sono-vigìlia - Google Patents

tratamento de distúrbios de sono-vigìlia Download PDF

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BRPI0613697A2
BRPI0613697A2 BRPI0613697-4A BRPI0613697A BRPI0613697A2 BR PI0613697 A2 BRPI0613697 A2 BR PI0613697A2 BR PI0613697 A BRPI0613697 A BR PI0613697A BR PI0613697 A2 BRPI0613697 A2 BR PI0613697A2
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BR
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sleep
enantiomer
group
carbon atoms
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Application number
BRPI0613697-4A
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Inventor
Abdallah Ahnaou
Wilhelmus H I M Drinkenburg
Joseph Palumbo
Jonathan Sporn
Original Assignee
Sk Holdings Co Ltd
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Publication date
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Application filed by Sk Holdings Co Ltd filed Critical Sk Holdings Co Ltd
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Abstract

TRATAMENTO DE DISTúRBIOS DE SONO-VIGìLIA. A presente invenção é direcionada a um método de tratamento da sonolência diurna excessiva (EDS) em um indivíduo, compreendendo a etapa de administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ucomposto de Fórmula (1): Fórmula (1) ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável seu, em que Rx é um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio sele- cionado de F, Cl, Br e 1, alcóxi contendo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidróxi, trifluormetila e tioalcóxi contendo de 1 a 3 átomos de carbono; x é um número inteiro de 1 a 3, com a condição de que R pode ser o mesmo ou diferente quando x é 2 ou 3; R~1~ e R~2~ podem ser iguais ou diferentes um do outro e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arila, arilalquila, ciclo-alquila de 3 a 7 átomos de carbono; R~1~ e R~2~ podem ser juntos para formar um heterociclo de 5 a 7 membros substituído com um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila e grupos arila em que o compos-to cíclico pode compreender de 1 a 2 átomos de nitrogênio e de O a 1 átomo de oxigênio, em que os átomos de nitrogênio não estão diretamente conec-tados uns com os outros ou com o átomo de oxigênio.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMEN-TO DE DISTÚRBIOS DE SONO-VIGÍLIA".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se de um modo geral aos campos dafarmacologia, neurologia e psiquiatria e aos métodos de tratamento de dis-túrbios de sono-vigília. Mais especificamente, essa invenção proporcionamétodos para uso de certos compostos de carbamato para o tratamento dedistúrbios de sono-vigília incluindo sonolência diurna excessiva e sonolênciapatológica.
DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA
Sonolência diurna excessiva (EDS) ou sonolência patológica serefere à sonolência excessiva durante o dia associada a uma ampla varieda-de de distúrbios de sono e vigília. Esses distúrbios podem ser distúrbios desono primários tais como narcolepsia ou eles podem ser o resultado de al-guma outra condição médica que tenha um efeito adverso nos padrões desono.
Sonolência diurna excessiva (EDS) é a reclamação primária dospacientes vistos em clínicas de sono, afetando até 12% da população geral.Os efeitos da EDS podem ser debilitantes e mesmo ameaçadores da vida.Pacientes com EDS podem exibir aflição psicossocial, desempenho no tra-balho ou na escola diminuído e risco aumentado de acidentes. A diagnosediferencial da EDS requer avaliações objetivas, tais como polissonografia eteste de latência de sono múltiplo.
Existem quatro causas principais da EDS: (1) anormalidadespatológicas do sistema nervoso central (SNC), tais como narcolepsia e hi-persônia do SNC idiopática; (2) deficiências de sono qualitativas ou quantita-tivas, tais como apnéia do sono, apnéia do sono obstrutiva e sono noturnoinsuficiente, devido a, por exemplo, dor crônica e aguda resultante de váriascondições médicas incluindo doença de Parkinson, incontinência urinária,fadiga de esclerose múltipla, ADHD, distúrbio de Alzheimer, depressão mai-or, distúrbio bipolar e isquemia cardíaca; (3) mau-alinhamentos do marcapasso circadiano corporal com o ambiente (por exemplo, fadiga de vôo outrabalho em turno); e (4) fármacos, os quais podem aumentar a sonolênciaseja terapeuticamente ou como efeito colateral.
Dependendo da etiologia, as estratégias de gerenciamento paraEDS incluem o prolongamento do tempo na cama, cochilos, cirurgia, váriosdispositivos médicos (por exemplo, aplicações orais, pressão das vias aé-reas positiva contínua) e farmacoterapia.
Fadiga e sonolência excessiva também são sintomas comuns deum distúrbio depressivo maior e outros distúrbios de humor tais como distúr-bio bipolar, e podem ser efeitos colaterais adversos associados com terapiade fármacos antidepressivos ou podem ser sintomas residuais inadequada-mente tratados com terapia antidepressiva. Além disso, pacientes algumasvezes sofrem de efeitos colaterais relacionados com o sono associados àretirada de terapia antidepressiva.
Narcolepsia é uma causa comum de EDS e é um distúrbio neu-rológico incapacitante que foi primeiramente reconhecido 118 anos atrás porGélineau, J. B. (De Ia narcolepsy, Gazette des Hopitaux Paris (1880) 53:626-628). Narcolepsia é um distúrbio crônico caracterizado por ataques desono intermitentes, sonolência diurna excessiva, persistente, e manifesta-ções de sono de movimento rápido dos olhos ("REM") anormais, tais comosono-início dos períodos REM, cataplexia, paralisias do sono e alucinaçõeshipnagógicas, ou ambos. A maioria dos pacientes com narcolepsia tambémtêm sono noturno interrompido.
Para uma revisão de narcolepsia, ver de um modo geral Chokro-verty, S. (ed.), Sleep Disorders Medicine: Basic Science, Technical Conside-rations, and Clinicai Aspects, 22§ edição, Butterworth Heinemann, Boston,Mass. EUA 1999; Aldrich, M., Sleep Medicine, Oxford University Press, Novalorque, N.Y. EUA 1999; Vgnotzas, A. N. et ai., Annu. Rev. Med. (1999)50:387-400; e Guillenminault, C, Narcolepsy Syndrome in Principies andPractice of Sleep Medicine, 2- edição (Kryger, M. H., et al. (eds.), (W. B.Saunders Philadelphia, Pa. EUA 1989), páginas 338-246).
Os sintomas de narcolepsia incluem sonolência diurna excessiva(EDS)1 alucinações hipnagógicas e hipnopômicas (alucinações durante tran-sições para e do sono, respectivamente), cataplexia (perda repentina e re-versível do tônus muscular), paralisia do sono (uma incapacidade de moverno início do sono ou despertar) e sono REM no início do sono (Guilleminault,C. 1989). Em narcolépticos, o sono ocorre em momentos inapropriados e emsituações perigosas e embaraçosas. Embora o tempo de sono total seja pró-ximo do normal, o sono noturno é interrompido por despertares freqüentes(Mitler, M. et al., Psych Clin. N.Amer. (1987) 10:593-606).
Cataplexia, uma paralisia temporária, parcial ou completa devidoa uma perda repentina de tônus muscular, com consciência não-prejudicada,é tipicamente disparada por fortes emoções repentinas, tais como aquelasque acompanham o riso, raiva e vergonha. Em alguns pacientes, o statuscataplético, ou períodos de perda repetitiva de tônus muscular, ocorre e po-de durar por horas ou dias.
Narcolepsia também tem sido reportada por ocorrer em outrosanimais e tem sido mais intensamente estudada em caninos (Foutz, A. S., etal., (1979) Sleep 1: 413-421; Nishino, S. e Mignot, E. (1997) Prog. Neurobiol.52: 27-78; Cederberg, R., et al., (1998) Vet. Rec. 142, 31- 36). Narcolepsiacanina em Doberman, pinshcers e em Labradores caçadores é transmitidacomo um traço aparentemente recessivo autossômico de gene individualcom penetrância completa, canarc-1 (Foutz, A. S., et al., (1979) Sleep 1:413-421; Baker, T.L. e Dement, W. C. (1985), Canine narcolepsy-cataplexysyndrome: evidence for an inherited monoaminergic-cholinergic imbalance inBrain Mechanisms of Sleep, D. J. McGinty, R. Drucker-Colin, A. Morrison, eP. L. Parmeggiani, eds. (Nova Iorque: Raven Press), páginas 199-233).
Uma grande quantidade de estudos farmacológicos e fisiológicostem demonstrado uma íntima similaridade entre narcolepsia humana e cani-na (Baker, T. L e Dement, W. C. (1985) e Nishino, S. e Mignot, E. (1997)).Esses animais têm todos os sintomas principais definindo narcolepsia emseres humanos, incluindo episódios de cataplexia.
Narcolépticos caninos também exibem sonolência diurna exces-siva e períodos de sono interrompidos (Kaitin, Κ. I. et al., Electroenceph.Clin. Neurophysiol. (1986) 64: 447-454). Antagonistas colinérgicos bloquei-am a cataplexia tanto em narcolépticos caninos quanto seres humanos (De-Iashaw et al., (1979) Exp. Neurology 66:745-757). Bloqueadores α1 (taiscomo prazosina) exacerbam a cataplexia em cachorros e humanos e podeproduzir status cataplético em ambas as espécies (Mignot et al., (1988) BrainRes. 444:184-188; Guilleminault et al., (1988) The Lancet 2: 511).
Fármacos usados para tratar cataplexia e sonolência excessivaem seres humanos também são eficazes em cachorros narcolépticos (Bakere Dement1 1985). Narcolepsia geralmente não se desenvolve até a adoles-cência em seres humanos, mas ela pode ser vista tão cedo quanto três outão tarde quanto 45 anos de idade ou mais velho (Yoss e Daly, (1960) Pedia-trics 25:1025-1033; Billiard, (1985) Ann. Clin. Res 17:220-226). A aparênciade cataplexia, como um representante variável para o início da narcolepsi-a/cataplexia, em narcolepsia canina, se desenvolve entre 4 e 24 semanas deidade.
Aproximadamente 250.000 americanos têm narcolepsia (Aldrich,M. S., New Eng. J. Med. (1990) 323:389-394). Embora casos familiares denarcolepsia tenham sido reportados, a maioria das ocorrências humanas éesporádica, e acredita-se que o distúrbio seja geralmente multigênico e am-bientalmente influenciado (Honda, Y., e Matsuki, K., Genetic Aspects of Nar-colepsy in Handbook of Sleep Disorders, M. Thorpy (ed.) (Mareei Dekker,Inc., Nova Iorque, Ν. Y. 1990), páginas 217-234). Um fator genético de pre-disposição é um alelo HLA-DQ específico, HLA-DQB1*0602 (Matsuki, K., etal., (1992) Lancet 339:1052. Mignot, E., et al., (1994) Sleep 17:S60- S67;Mignot, E. (1998) Neurology 50:S16-S22). Aproximadamente 95% dos nar-colépticos têm esse haplótipo HLA, em comparação com somente 30% dapopulação geral (Aldrich, M. S., New Eng. J Med. (1990) 323:389-394).
Um mecanismo auto-imune tem sido reportado em algumas do-enças associadas com HLA tais como diabete juvenil, doença celíaca, Iupuseritematoso sistêmico e artrite reumatóide (Sinha, A. et al., Science (1990)248:1380-1388); entretanto, todas as tentativas até o momento de testar ahipótese auto-imune para narcolepsia falharam (Mignot, E., et al., Adv. Neu-roimmunol. (1995) 5:23-37).
Foi recentemente reportado que narcolepsia está ligada à dis-função do sistema de peptídeo de hipocretina recentemente descoberta (H-crt) (orexina). Esse relatório foi baseado em uma anulação nos transcritos dogene receptor 2 de hipocretina (Hcrtr2) em Dobermans e Labradores narco-lépticos (Lin, L. et. al., Cell (1999) 97: 365-376). Chemelli et al. criou camun-dongos knockout Hcrt que tiveram anormalidades de controle de sono pare-cidas com aspectos da narcolepsia (Chemelli, R. M. et al., Cell (1999)98:437-451), da mesma forma.
Narcolepsia requer o gerenciamento de longo prazo dos sinto-mas (Fry, J., Neurology (1998) 50 (2 Suppl 1): S8-15). Invenções podem sernão-farmacológicas, tais como mudanças de estilo de vida, e farmacológi-cas, para alívio da sonolência diurna, cataplexia, paralisia do sono, alucina-ções hipnagógicas e/ou alucinações hipnopômicas.
O tratamento farmacológico da narcolepsia é dependente do usode estimulantes do sistema nervoso central (SNC) para aumentar a vigilân-cia ou para reduzir a quantidade e severidade de ataques catapléticos oualucinações hipnagógicas. Estimulantes do SNC podem ser eficazes no alí-vio da sonolência da narcolepsia; entretanto, doses extremamente altas sãonecessárias para restabelecer a vigilância até níveis normais (Mitler, M. etal., Sleep (1993) 16:306-317). Tais doses podem ter efeitos colaterais muitoperigosos.
Por causa desses efeitos colaterais, a maioria dos narcolépticosusa estimulantes somente quando absolutamente necessário ou usam conti-nuamente baixas doses não capazes de restabelecer os níveis de vigilâncianormais. "Férias de fármacos" periódicas podem algumas vezes ser empre-gadas para manter a eficácia dos estimulantes (Mitler, M. S. Sleep (1994)17: S103-S106). Cochilos freqüentes podem ser eficazes ao permitir perío-dos de vigilância ao despertar (Aldrich, M. S., Neurology (1992) 42 (S6): 34-43). Cataplexia pode algumas vezes ser tratada com sucesso com antide-pressivos tricíclicos ou com inibidores da recaptação de serotonina seletivos(SSRIs), dentre outras medicações. Tanto fármacos antidepressivos tricícli-cos quanto SSRIs todos aparentam agir pela produção de metabólitos queativam receptores noradrenérgicos (Nishino, S. et al., Sleep (1993) 16: 706-712; Mignot1 E. et al., Psychopharmacology (1993) 113:76-82). Mesmo comesses tratamentos, acidentes devido à sonolência e cataplexia são comuns eos resultados profissionais e educacionais são significativamente reduzidosem narcolépticos (Broughton, W. A. e Broughton, R. J., Sleep (1994) 17:S45-S49).
Sonolência diurna excessiva (EDS) ou sonolência patológica,seja devido à narcolepsia ou a outras causas, é incapacitante e potencial-mente perigosa, uma vez que ela produz episódios de sono não-tencionado,atenção reduzida e erros de desempenho. EDS, independentemente dacausa, está ligada a uma variedade de acidentes de transporte e industriaise causa uma redução no desempenho do trabalho e aflição subjetiva consi-derável. Um agente terapêutico que reduz ou elimina EDS poderia ter impor-tantes implicações não somente para pacientes individuais, mas tambémpara saúde pública e segurança.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção é direcionada a um método de tratamentode distúrbios de sono em um indivíduo, incluindo a sonolência diurna exces-siva (EDS) ou sonolência patológica, compreendendo a administração a umindivíduo necessitado de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de Fórmula (I):
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ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável seu, em que
Rx é um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogê-nio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio selecionado de F,Cl, Br e I, alcóxi contendo 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidróxi, trifluorme-tila e tioalcóxi contendo 1 a 3 átomos de carbono;χ é um número inteiro de 1 a 3, com a condição de que R podeser o mesmo ou diferente quando χ é 2 ou 3;
R1 e R2 podem ser os mesmos ou diferentes um do outro e sãoindependentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alqui-la inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arila, arilalquila, cicloalquila de 3 a 7átomos de carbono; Ri e R2 podem ser juntos para formar um heterociclo de5 a 7 membros substituído com um membro selecionado do grupo consistin-do em hidrogênio, grupos alquila e arila, em que o composto cíclico podecompreender 1 a 2 átomos de nitrogênio e 0 a 1 átomo de oxigênio, em queos átomos de nitrogênio não estão diretamente conectados uns com os ou-tros ou com o átomo de oxigênio.
Modalidades da invenção incluem um método de tratamento deSonolência Diurna Excessiva (EDS) em um indivíduo, compreendendo opasso de administrar, a um indivíduo necessitado de tal tratamento, umaquantidade terapeuticamente eficaz de um enantiômero de Fórmula I subs-tancialmente livre de outros enantiômeros ou uma mistura enantiomérica emque um enantiômero de fórmula I predomine:
<formula>formula see original document page 8</formula>
ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável seu, em que
Rx é um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogê-nio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio selecionado de F,Cl, Br e I, alcóxi contendo 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidróxi, trifluorme-tila e tioalcóxi contendo 1 a 3 átomos de carbono;
χ é um número inteiro de 1 a 3, com a condição de que R podeser o mesmo ou diferente quando χ é 2 ou 3;
R1 e R2 podem ser os mesmos ou diferentes um do outro e sãoindependentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alqui-la inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arila, arilalquila, cicloalquila de 3 a 7átomos de carbono; Ri e R2 podem ser juntos para formar um heterociclo de- 5 a 7 membros substituído com um membro selecionado do grupo consistin-do em hidrogênio, grupos alquila e arila, em que o composto cíclico podecompreender 1 a 2 átomos de nitrogênio e 0 a 1 átomo de oxigênio, em queos átomos de nitrogênio não estão diretamente conectados uns com os ou-tros ou com o átomo de oxigênio. Preferível mente, em que Rx, R1 e R2 sãotodos selecionados de hidrogênio. Preferivelmente em que um enantiômeroselecionado do grupo consistindo em fórmula I predomina até a extensão decerca de 90% ou mais.
Mais preferivelmente, em que um enantiômero selecionado dogrupo consistindo em fórmula I predomina até a extensão de cerca de 98%ou mais.
Modalidades da invenção incluem o uso, para o preparo de ummedicamento para o tratamento de EDS, de um enantiômero selecionado dogrupo consistindo em Fórmula I
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável seu, em que
Rx é um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogê-nio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio selecionado de F,Cl, Br e I, alcóxi contendo 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidróxi, trifluorme-tila e tioalcóxi contendo 1 a 3 átomos de carbono;
χ é um número inteiro de 1 a 3, com a condição de que R podeser o mesmo ou diferente quando χ é 2 ou 3;
R1 e R2 podem ser os mesmos ou diferentes um do outro e sãoindependentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alqui-la inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arila, arilalquila, cicloalquila de 3 a 7átomos de carbono; Ri e R2 podem ser juntos para formar um heterociclo de5 a 7 membros substituído com um membro selecionado do grupo consistin-do em hidrogênio, grupos alquila e arila, em que o composto cíclico podecompreender 1 a 2 átomos de nitrogênio e 0 a 1 átomo de oxigênio, em queos átomos de nitrogênio não estão diretamente conectados uns com os ou-tros ou com o átomo de oxigênio.
Modalidades da invenção incluem um método que inclui o usode um enantiômero de Fórmula I substancialmente livre de outros enantiô-meros que é o enantiômero de Fórmula Ib (R)-(beta-aminobenzenopropil)carbamato ou (O-carbamoil-(D)-fenilalaninol) ou umamistura enantiomérica em que o enantiômero de Fórmula Ib (R)-(beta-aminobenzenopropil)carbamato ou (O-carbamoil-(D)-fenilalaninol) predomina.
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Fórmula Ib (R)-(beta-aminobenzenopropil)carbamato ou (O-carbamoil-(D)-fenilalaninol) em que o enantiômero de Fórmula Ib (R)-(beta-aminobenzenopropil)carbamato ou (O-carbamoil-(D)-fenilalaninol) predominaaté a extensão de cerca de 90% ou mais. Mais preferivelmente, um enanti-ômero de Fórmula Ib (R)-(beta-aminobenzenopropil)carbamato ou (O-carbamoil-(D)-fenilalaninol) predomina até a extensão de cerca de 98% oumais.
Modalidades da invenção incluem um método em que a causada EDS é escolhida do grupo consistindo em: anormalidades patológicas dosistema nervoso central (SNC)1 apoplexia, narcolepsia e hipersônia do SNCidiopática; deficiência de sono, apnéia do sono, apnéia do sono obstrutiva,sono noturno insuficiente, dor crônica, dor aguda, doença de Parkinson, in-continência urinária, fadiga de esclerose múltipla, Distúrbio de Hiperatividadede Déficit de Atenção (ADHD), distúrbio de Alzheimer, depressão maior, dis-túrbio bipolar, isquemia cardíaca; maus-alinhamentos do marcapasso circa-diano corporal com o ambiente, fadiga de vôo, trabalho em turno); e fárma-cos sedativos.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção é baseada em parte na descoberta de quefenilalquilaminocarbamatos de Fórmula I têm novas e únicas propriedadesfarmacológicas. Esses compostos foram mostrados em ambos os modelosanimais e em estudos em seres humanos como tendo um efeito ativador ouenergizante. Embora o mecanismo preciso de ação não seja completamenteentendido, acredita-se que esses compostos não funcionem pelos mesmosmecanismos que a maioria dos outros fármacos estimulantes conhecidos naprodução de seus efeitos tipo ativante ou energizante. Entretanto, em ani-mais, tratamento com um fenilalquilaminocarbamato de Fórmula 1 a 30mg/Kg aumentou fortemente a vigília ativa no gasto de tempo passado nosono leve, no sono profundo e no sono REM durante as primeiras 3 a 4 ho-ras depois da administração. Um efeito rebote foi visto entre 4-10 horasapós a administração do composto, e um aumento no tempo gasto no sonoprofundo que gradualmente diminuiu nas horas seguintes. Além disso, ocomposto de Fórmula I afetou outros parâmetros de!sono-vigília; mais espe-cificamente, ele aumentou significativamente a quantidade de mudanças dosono leve e sono REM para vigília, assim como prolongou a latência do iní-cio do sono REM.
Por essas duas razões, os compostos de Fórmula I são especi-almente adequados para uso como tratamento para EDS e outros distúrbiosonde é desejável aumentar a quantidade de tempo que um indivíduo gastaacordado. Dessa forma, esses compostos podem ser usados de forma segu-ra para esse propósito de proporcionar tratamento eficaz da EDS indepen-dentemente da etiologia precisa do distúrbio do sono subjacente.
Tipicamente, doses de um composto de Fórmula I poderiam seiniciar a 10-25 mg/dia e aumento em incrementos de cerca de 10-25mg/dia por semana até os efeitos colaterais interferirem ou uma respostaadequada ser obtida, com uma dose máxima na faixa de 500 mg/dia até2000 mg/dia.
Um composto de Fórmula I consiste no enantiômero (D) da es-trutura mostrada abaixo, em que Rx = R1 = R2 = hidrogênio, na estruturamostrada abaixo o grupo amino é direcionado para baixo do plano do papel,
<formula>formula see original document page 12</formula>
Esse composto é o enantiômero (R)1 se nomeado pela estruturae é, dessa forma, (R)-(beta-aminobenzenopropil)carbamato. Esse compostoé o enantiômero dextrorrotatório e pode, dessa forma, também ser nomeado0-carbamoil-(D)-fenilalaninol e é referido aqui como o "composto teste". Osdois nomes químicos podem ser usados de forma intercambiável nessa es-pecificação.
Esse composto tem sido testado em vários modelos animais eem seres humanos e tem demonstrado efeitos incluindo vigília ativa forte-mente aumentada no gasto de tempo no sono leve, no sono profundo e nosono REM durante as primeiras 3 a 4 horas depois da administração. Alémdisso, esse composto aumentou significativamente a quantidade de mudan-ças de sono leve e de sono REM em vigília assim como prolongou a latênciado início do sono REM. O composto também demonstrou efeitos estimulan-tes ou energizantes na Atividade Locomotora Espontânea em modelos deRatos e de Camundongos.
Dessa forma, em algumas modalidades, a presente invenção édirecionada para um método de prevenção ou redução da severidade daEDS. O método compreendendo a administração a um indivíduo necessitadodisso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecio-nado do grupo consistindo em fenilalquilaminocarbamatos da seguinte fór-mula I:
<formula>formula see original document page 12</formula>
ou um enantiômero, diastereoisômero, racemato ou misturas suas, ou umsal ou éster farmaceuticamente aceitável seu, em que:
Rx é um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogê-nio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio selecionado de F,Cl, Br e I, alcóxi contendo 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidróxi, trifluorme-tila e tioalcóxi contendo 1 a 3 átomos de carbono; χ é um número inteiro de 1a 3, com a condição de que R pode ser o mesmo ou diferente quando χ é 2ou 3;
R1 e R2 podem ser os mesmos ou diferentes um do outro e sãoindependentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alqui-la inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arila, arilalquila, cicloalquila de 3 a 7átomos de carbono; Ri e R2 podem ser juntos para formar um heterociclo de5 a 7 membros substituído com um membro selecionado do grupo consistin-do em hidrogênio, grupos alquila e arila, em que o composto cíclico podecompreender 0 a 2 átomos de nitrogênio e 0 a 1 átomo de oxigênio, em queos átomos de nitrogênio não estão diretamente conectados uns com os ou-tros ou com o átomo de oxigênio e os sais e ésteres farmaceuticamente a-ceitáveis seus.
O presente método também inclui o uso de um composto sele-cionado do grupo consistindo em Fórmula I, em que Rx, R1 e R2 são prefe-rivelmente selecionados de hidrogênio, esse sendo a fórmula Ia abaixo:
<formula>formula see original document page 13</formula>
O presente método também inclui o uso do enantiômero D sele-cionado do grupo consistindo em Fórmula I ou uma mistura enantioméricaem que o enantiômero D selecionado do grupo consistindo em fórmula Iapredomina em que Rx, R1 e R2 são preferivelmente selecionados de hidro-gênio, este sendo 0-carbamoil-(D)-fenilalaninol. Fórmula Ib abaixo; (nota naFórmula Ib, isto é, o enantiômero D, conforme mostrado, o grupo amino nocarbono quiral é orientado para dentro do plano do papel)<formula>formula see original document page 14</formula>
Fórmula Ib
Para misturas enantioméricas, em que um enantiômero selecio-nado do grupo consistindo em Fórmula I predomina, preferivelmente, umenantiômero selecionado do gruo consistindo em Fórmula I predomina até aextensão de cerca de 90% ou mais. Mais preferivelmente, um enantiômeroselecionado do grupo consistindo em Fórmula I predomina até a extensão decerca de 98% ou mais.
Os compostos de Fórmula I podem ser sintetizados por métodosconhecidos por um versado na técnica. Os sais e ésteres dos compostos deFórmula (I) podem ser produzidos pelo tratamento do composto com um áci-do orgânico ou mineral adequado (HX) em um solvente adequado ou poroutros meios bem-conhecidos por aqueles indivíduos versados na técnica.
Detalhes dos esquemas reacionais acima para sintetizar com-postos de Fórmula (I), assim como exemplos representativos no preparo decompostos específicos têm sido descritos na Patente U.S. N- 5705640, naPatente U.S. N2 5756817, na Patente U.S. Ns 5955499, na Patente U.S. Nq6140532, todas aqui incorporadas por referência nas suas totalidades.
Da Fórmula I é evidente que alguns dos compostos da invençãotêm pelo menos um e possivelmente mais átomos de carbono assimétricos.É tencionado que a presente invenção inclua em seu escopo as formas iso-méricas estereoquimicamente puras dos compostos, assim como seus ra-cematos. Formas isoméricas estereoquimicamente puras podem ser obtidaspela aplicação de princípios conhecidos na técnica. Diastereoisômeros po-dem ser separados por métodos de separação físicos tais como cristalizaçãofracionada e técnicas de cromatografia, e enantiômeros podem ser separa-dos uns dos outros pela cristalização seletiva dos sais diastereoisoméricoscom ácidos ou bases oticamente ativos ou por cromatografia quiral. Estere-oisômeros puros também podem ser preparados sinteticamente a partir demateriais de partida estereoquimicamente puros apropriados, ou pelo uso dereações estereosseletivas.
Durante qualquer um dos processos para o preparo dos com-postos da presente invenção, pode ser necessário ou desejável protegergrupos reativos ou sensíveis em qualquer uma das moléculas envolvidas.Isso pode ser alcançado através de grupos protetores convencionais, taiscomo aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed.J.F.W. McOmie1 Pleem um Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts1 Pro-tective Groups in Organic Synthesis, Terceira Edição, John Wiley & Sons,1999. Os grupos protetores podem ser removidos em um estágio subse-qüente conveniente usando métodos conhecidos da técnica.
Outras modalidades da invenção incluem o uso, para o preparode um medicamento para o tratamento da EDS, de um dos compostos ouenantiômeros ou misturas enantioméricas descritas acima ou um sal ou és-ter farmaceuticamente aceitável seu.
Todas as patentes U.S. que foram mencionadas acima junta-mente com os compostos usados na presente invenção são aqui incorpora-dos por referência.
Definições
Por conveniência, certos termos empregados no relatório descri-tivo, exemplos e reivindicações em anexo são coletados aqui. É para serentendido que essa invenção não está limitada à metodologia, protocolos,espécies animais ou gêneros particulares, e reagentes descritos, uma vezque tais podem variar. É também para ser entendido que a terminologia aquiutilizada é para somente o propósito de descrever modalidades particulares,e não é tencionada para limitar o escopo da presente invenção que será limi-tada somente pelas reivindicações em anexo.
Conforme aqui utilizado, o termo "Sonolência Diurna Excessiva"(EDS) deve ser usado de forma intercambiável com o termo "sonolência pa-tológica" e deve significar uma condição na qual um indivíduo se sente muitosonolento durante o dia e tem uma dificuldade de resistir ao desejo de ador-mecer, quer o indivíduo tenha tido tempo noturno de sono suficiente ou não.Sonolência excessiva é definida como sonolência ocorrendo em uma situa-ção onde um indivíduo poderia esperar estar acordado e alerta. Clinicamen-te, os sintomas da EDS podem ser quantificados e medidos de uma varieda-de de formas, incluindo, mas sem se limitar, ao: Teste de Latência de SonoMúltipla (MSLT) (ver Carskadon MA e Dement WC, Sleep 1982; 5 Suppl 2:S67-72), a Manutenção do Teste de Vigília (MWT) (ver Mitler MM, et al. E-Iectroencephalogr Clin Neurophysiol, 1982; 53(6): 658-61) ou a Escala deSonolência de Stanford (SSS) (ver Hoddes E et al., Psychophysiology, 1973;10(4): 431-6) (ver também, Arand D et al. Sleep, 2005; 28(1): 123-144). Ascausas de EDS são múltiplas e o uso do termo EDS aqui não é tencionadopara implicar qualquer causa ou etiologia particular. Pessoas com EDS fre-qüentemente cochilam, dormitam ou caem adormecidas em situações ondeelas precisam ou querem ficar completamente despertas e alertas. A diag-nose pode ser feita quando os sintomas de EDS interferem significativamen-te com a capacidade de uma pessoa se concentrar e desempenhar tarefasdiárias e rotineiras tais como trabalho, responsabilidades familiares, dirigirum carro ou operar outras máquinas perigosas ou qualidade de vida em geral.
Conforme aqui utilizado, o termo "distúrbio mental" e "doençamental" se referem àqueles providos no Diagnostic and Statistical Manual(DSM IV), American Psychological Association (ΑΡΑ). Esses distúrbios men-tais incluem, mas não estão limitados, a distúrbios afetivos, depressão maiore distúrbios depressivos relacionados. Exemplos de distúrbios afetivos inclu-em distúrbios de humor, distúrbio maníaco, distúrbio depressivo maior e dis-túrbio afetivo bipolar. Distúrbios de humor incluem, mas não estão limitados,a distúrbios depressivos incluindo depressão maior com ou sem característi-cas psicóticas, distúrbio distímico, distúrbios bipolares (I e II) e distúrbiosciclotímicos.
Conforme aqui utilizado, o termo "indivíduo" refere-se a um ani-mal, preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um ser humano, oqual tenha sido o objeto de tratamento, observação ou experimento.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", conforme aquiutilizado, significa aquela quantidade de composto ativo ou agente farmacêu-tico que elicia a resposta biológica ou medicinal em um sistema tecidual, a-nimal ou humano que está sendo procurado por um pesquisador, veterinário,doutor médico ou outro clínico, o qual inclui o alívio de um ou mais dos sinaisou sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado.
O termo "quantidade profilaticamente eficaz" é tencionado parasignificar aquela quantidade de um fármaco farmacêutico que irá prevenir oureduzir o risco de ocorrência do evento biológico ou médico que é procuradopara ser prevenido, em um tecido, sistema, animal ou humano, por um pes-quisador, veterinário, doutor médico ou outro clínico.
O termo "sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis" devesignificar sais ou ésteres não-tóxicos dos compostos empregados nessa in-venção, os quais são geralmente preparados pela reação do ácido livre comuma base inorgânica ou orgânica adequada ou a base livre com um ácidoorgânico ou inorgânico adequado. Exemplos de tais sais incluem, mas nãoestão limitados, a acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissul-fato, bitartarato, borato, brometo, cálcio, edetato dê cálcio, camsilato, carbo-nato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato,esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilre-sorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotio-nato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato,metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato,oxalato, pamaote, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato,potássio, salicilato, sódio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartarato,teoclato, tosilato, trietiodeto, valerato.
Os termos "indivíduo" ou "paciente" são usados aqui de formaintercambiável e como usados aqui significam qualquer mamífero, incluindo,mas sem se limitar, a serem seres humanos incluindo um paciente ou indiví-duo humano, ao qual as composições da invenção podem ser administra-das. O termo mamíferos inclui pacientes humanos e primatas não-humanos,assim como animais experimentais tais como coelhos, ratos e camundon-gos, e outros animais.O termo "um paciente necessitado de tratamento", conforme a-qui utilizado, se refere a qualquer indivíduo ou paciente o qual atualmentetenha ou possa desenvolver qualquer uma das síndromes ou distúrbios aci-ma, incluindo qualquer condição ou distúrbio no qual o indivíduo gaste umaquantidade excessiva de tempo em um estado de sono ou incapaz de man-ter um grau satisfatório de vigília durante um período do dia quando a vigíliaé requerida ou desejada, ou qualquer outro distúrbio no qual a condição ouprognose clínica presente do paciente possa beneficiar da administração deum ou mais compostos de Fórmula (I) sozinho ou em combinação com outraintervenção terapêutica incluindo, mas sem se limitar, a outra medicação.
O termo "tratando" ou "tratamento", conforme aqui utilizado, refe-re-se a qualquer indício de sucesso na prevenção ou melhora de uma injúria,patologia ou condição, incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo talcomo abatimento; remissão; diminuição dos sintomas ou tornando a injúria,patologia ou condição mais tolerável ao paciente; redução na taxa de dege-neração ou declínio ou piora da doença; tornando o ponto final da piora me-nos debilitante; ou melhorando o bem-estar físico ou mental do indivíduo. Otratamento ou melhoria dos sintomas pode ser baseado em parâmetros obje-tivos ou subjetivos; incluindo os resultados de um exame físico, estudo dosono, exame neurológico e/ou avaliações psiquiátricas. Concordantemente,o termo "tratando" ou "tratamento" inclui a administração dos compostos ouagentes da presente invenção para proporcionar um estado de alerta au-mentado ou uma necessidade diminuída para ou desejo por sono. Em al-guns exemplos, o tratamento com os compostos da presente invenção seráfeito juntamente com outros compostos para proporcionar um estado de aler-ta aumentado ou uma necessidade diminuída para ou desejo por sono oupara prevenir, inibir ou interromper o progresso da EDS.
O termo "efeito terapêutico", conforme aqui utilizado, se refere àprovisão eficaz da ação acima descrita.
O termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz", conformeaqui utilizado, se refere a uma quantidade suficiente de um ou mais doscompostos da invenção para produzir um efeito terapêutico, conforme defini-do acima, em um indivíduo ou paciente necessitado de tal tratamento deneuroproteção.
Conforme aqui utilizado, o termo "administração concomitante"ou "administração de combinação" de um composto, agente terapêutico oufármaco conhecido com um composto da presente invenção significa a ad-ministração de uma medicação ou fármaco conhecido e, além disso, um oumais compostos da invenção em tal tempo que tanto o fármaco conhecidoquanto o composto terão um efeito terapêutico. Em alguns casos, esse efeitoterapêutico será sinergístico. Tal administração concomitante pode envolvera administração concorrente (isto é, ao mesmo tempo), anterior ou subse-qüente do fármaco conhecido em relação à administração de um compostoda presente invenção. Uma pessoa normalmente versada na técnica poderianão ter dificuldade em determinar o momento, seqüência e dosagens apro-priadas de administração para fármacos particulares e compostos da pre-sente invenção.
Além disso, em algumas modalidades, os compostos dessa in-venção serão usados, seja sozinhos ou em combinação uns com os outros,ou em combinação com um ou mais outras medicações terapêuticas con-forme descrito acima, ou seus sais ou ésteres, para produzir um medicamen-to para o propósito de proporcionar tratamento para EDS ou condições rela-cionadas para um paciente ou indivíduo necessitado disso.
Conforme aqui utilizado, o termo "alquila CrC4" refere-se a hi-drocarbonetos alifáticos substituídos ou não-substituídos com de 1 a 4 áto-mos de carbono. Especificamente incluídos na definição de "alquila" são a-queles hidrocarbonetos alifáticos que são opcionalmente substituídos. Numamodalidade preferida da presente invenção, o alquila CrC4 é ou não-substituído ou substituído com fenila.
Conforme aqui utilizado, o termo "composto teste" (tc) ou"COMPOSTO TESTE" (TC) significa o sal de cloridrato de (R)-(beta-aminobenzenopropil)-carbamato o qual também pode ser nomeado O-carbamoil-(D)-fenilalaninol. Esse composto é o enantiômero (R), mostradocomo fórmula Ib, estruturalmente e é também o enantiômero dextro-rotatório.Composto teste também é referido como R228060 na legenda das Tabelas 1- 4.
O termo "fenila", conforme aqui utilizado, seja usado sozinho oucomo parte de outro grupo, é definido como um grupo de anel hidrocarbone-to aromático substituído ou não-substituído com 6 átomos de carbono. Es-pecificamente incluído na definição de "fenila" são aqueles grupos fenila quesão opcionalmente substituídos. Por exemplo, em uma modalidade preferidada presente invenção, o grupo "fenila" é ou não-substituído ou substituídocom halogênio, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, amino, nitro ou ciano.
Métodos são conhecidos na técnica para determinar doses tera-peuticamente e profilaticamente eficazes para a presente composição far-macêutica. Por exemplo, para uso como um tratamento para EDS, os com-postos dessa invenção podem ser empregados em uma dose diária na faixade cerca de 0,1 mg até 1000 mg geralmente em um regime de 1 a 3 vezespor dia, para um adulto humano médio. A quantidade eficaz, entretanto, po-de ser variada dependendo do composto particular usado, do modo de ad-ministração, da força da preparação, do modo de administração, e do avan-ço da condição da doença. Além disso, fatores associados com o pacienteparticular sendo tratado, incluindo idade do paciente, peso, dieta e tempo deadministração, irão resultar na necessidade de ajustar as dosagens.
O composto pode ser administrado a um indivíduo por qualquervia convencional de administração, incluindo, mas sem se limitar, às viasintravenosa, oral, subcutânea, intramuscular, intradérmica e parenteral. De-pendendo da via de administração, compostos de Fórmula (I) podem serconstituídos em qualquer forma. Por exemplo, formas adequadas para ad-ministração oral incluem formas sólidas, tais como pílulas, cápsulas de gel,comprimidos, caplets, cápsulas (cada um incluindo formulações de liberaçãoimediata, liberação programada e liberação sustentada), grânulos e pós.Formas adequadas para administração oral também incluem formas líqui-das, tais como soluções, xaropes, elixires, emulsões e suspensões. Alémdisso, formas úteis para administração parenteral incluem emulsões, sus-pensões e soluções estéreis.Para preparar as composições farmacêuticas dessa invenção,um ou mais compostos de fórmula (I) ou sal seu como o ingrediente ativo éintimamente misturado com um veículo farmacêutico de acordo com técnicasde composição farmacêuticas convencionais. Veículos são necessários eexcipientes farmaceuticamente inertes incluindo, mas sem se limitar, a aglu-tinantes, agentes suspensores, lubrificantes, flavorizantes, adoçantes, con-servantes, corantes e revestimentos. No preparo das composições na formade dosagem oral, qualquer um dos veículos farmacêuticos usuais pode serempregado. Por exemplo, para preparações orais líquidas, veículos e aditi-vos adequados incluem água, glicóis, óleos, alcoóis, agentes flavorizantes,conservantes, agentes corantes e semelhantes. Para preparações orais sóli-das, veículos e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes,agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes esemelhantes.
Para uso parenteral, o veículo irá geralmente compreender águaestéril ou solução solução salina, embora outros ingredientes, por exemplo,para propósitos tais como de ajudar na solubilidade ou conservação, possamser incluídos. Suspensões injetáveis também podem ser preparadas, emcujo caso veículos líquidos adequados, agentes suspensores e semelhantespodem ser empregados.
Devido à sua facilidade de administração, comprimidos e cápsu-las representam a forma de unidade de dosagem oral mais vantajosa, emcujo caso os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados.Caso desejado, comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou revesti-dos entericamente por técnicas padrão. Supositórios podem ser preparados,em cujo caso manteiga de cacau poderia ser usada como o veículo. Oscomprimidos ou pílulas podem ser revestidos ou, de outra forma, compostospara proporcionar uma forma de dosagem permitindo a vantagem de açãoprolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílulas pode compreender umcomponente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último estan-do na forma de um envelope em relação ao primeiro. Os dois componentespodem ser separados por uma camada entérica, a qual serve para resistir àdesintegração no estômago e permite que o componente interno passe in-tacto no duodeno ou seja retardado na liberação. Uma variedade do materialpode ser usada para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiaisincluindo uma variedade de ácidos poliméricos com tais materiais tais comolaca purificada, álcool cetílico e acetato de celulose.
Fármaco ativo também pode ser distribuído pelo uso e anticor-pos monoclonais como veículos individuais para os quais as moléculas decomposto estão acopladas. Fármaco ativo também pode ser acoplado compolímeros solúveis como veículos de fármaco alvejáveis. Tais polímeros po-dem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poliidróxi-propil-metacrilamida-fenol, poliidróxi-etil-aspartamida-fenol ou polietilenoxidopolili-sina substituído com resíduos de palmitoíla. Além disso, fármacos ativos po-dem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis em con-seguir a liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido polilático,ácido poliglicólico, copolímeros do ácido polilático e poliglicólico, poliepsílon-caprolactona, ácido poliidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, poliidropi-ranos, policianoacrilatos e blocos de copolímeros de hidrogéis ligados deforma cruzada ou anfifáticos.
Preferivelmente, essas composições estão em formas de dosa-gem unitárias tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, solu-ções ou suspensões parenterais estéreis, borrifos líquidos ou aerossol medi-dos, gotas, ampolas, dispositivos auto-injetores ou supositórios, para admi-nistração oral parenteral, intranasal, sublingual ou retal, ou para administra-ção por inalação ou insuflação.
Alternativamente, a composição pode ser apresentada em umaforma adequada para uma administração de uma vez por semana ou deuma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo, tal comoo sal de decanoato, pode ser adaptado para proporcionar um preparo dedepósito para injeção intramuscular.
As composições farmacêuticas aqui irão conter, por unidade dedosagem, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, colher de chácheia, supositório e semelhantes, uma quantidade do ingrediente ativo ne-cessária para distribuir uma dose eficaz conforme descrito acima. Por exem-plo, as composições farmacêuticas aqui podem conter, por unidade de uni-dade de dosagem, de cerca de 10 até cerca de 1000 mg do ingrediente ati-vo. Preferivelmente a faixa é de cerca de 25 até cerca de 200 mg do ingredi-ente ativo.
Em algumas modalidades da presente invenção, compostos decarbamato adequados para uso na prática dessa invenção serão administra-dos ou individualmente ou concomitantemente com pelo menos um ou maisoutros compostos ou agentes terapêuticos, por exemplo, com outros agentesque tendem a aumentar o alerta ou a vigília. Nessas modalidades, a presen-te invenção proporciona métodos para tratar ou prevenir EDS em um pacien-te. O método inclui a etapa de: administrar a um paciente necessitado detratamento, uma quantidade eficaz de um dos compostos de carbamato aquidescritos juntamente com uma quantidade eficaz de um ou mais outroscompostos ou agentes terapêuticos que têm a capacidade de proporcionarefeitos combinados vantajosos tais como a capacidade de aumentar os efei-tos ativadores dos compostos da invenção.
É entendido que os substituintes e os padrões de substituiçãonos compostos da presente invenção podem ser selecionados por um dosindivíduos normalmente versados na técnica para proporcionar compostosque são quimicamente estáveis e que podem ser prontamente sintetizadospor técnicas conhecidas na técnica, assim como pelos métodos aqui fornecidos.
A presente invenção inclui o uso de enantiômeros isolados deFórmula I. Numa modalidade preferida, uma composição farmacêutica com-preendendo o S-enantiômero isolado de Fórmula I é usada para proporcio-nar tratamento a um indivíduo. Em outra modalidade preferida, uma compo-sição farmacêutica compreendendo o R-enantiômero isolado de Fórmula I éusada para proporcionar tratamento a um indivíduo.
A presente invenção também inclui o uso de misturas de enanti-ômeros de Fórmula I. Num aspecto da presente invenção, um enantiômeroirá predominar. Um enantiômero que predomina na mistura é um que estápresente na mistura em uma quantidade maior do que qualquer um dos ou-tros enantiômeros presentes na mistura, por exemplo, em uma quantidademaior do que 50%. Num aspecto, um enantiômero irá predominar até a ex-tensão de 90% ou até a extensão de 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%ou 98% ou mais. Numa modalidade preferida, o enantiômero que predominaem uma composição compreendendo um composto de Fórmula I é o S-enantiômero de Fórmula I.
A presente invenção proporciona métodos do uso de enantiôme-ros e misturas enantioméricas dos compostos representados pela Fórmula I.Um enantiômero de carbamato de Fórmula I contém um carbono quiral as-simétrico na posição benzílica, o qual é o segundo carbono alifático adjacen-te ao anel fenila.
Um enantiômero que é isolado é um o qual é substancialmentelivre do enantiômero correspondente. Dessa forma, um enantiômero isoladorefere-se a um composto que é separado através de técnicas de separaçãoou preparado livre do correspondente enantiômero.
O termo "substancialmente livre", conforme aqui utilizado, signi-fica que o composto compreende uma proporção significativamente maior deum enantiômero. Em modalidades preferidas, o composto inclui pelo menoscerca de 90% em peso de um enantiômero preferido. Em outras modalida-des da invenção, o composto inclui pelo menos cerca de 99% em peso deum enantiômero preferido. Enantiômeros preferidos podem ser isolados apartir de misturas racêmicas por qualquer método conhecido pelas pessoasversadas na técnica, incluindo cromatografia líquida de alta performance (H-PLC) e a formação e cristalização de sais quirais, ou enantiômeros preferi-dos podem ser preparados pelos métodos aqui descritos.Compostos de Carbamato como Medicamentos:
A presente invenção proporciona misturas racêmicas, misturasenantioméricas e enantiômeros isolados de Fórmula I como medicamentos.Os compostos de carbamato são formulados como medicamentos para pro-porcionar o tratamento para a EDS e condições relacionadas em um indivíduo.Em geral, os compostos de carbamato da presente invençãopodem ser administrados como composições farmacêuticas por qualquermétodo conhecido na técnica para administrar fármacos terapêuticos inclu-indo oral, bucal, tópica, sistêmica (por exemplo, transdérmica, intranasal oupor supositório), ou parenteral (por exemplo, injeção intramuscular, subcutâ-nea ou intravenosa). Administração dos compostos diretamente no sistemanervoso pode incluir, por exemplo, administração nas vias intracerebral, in-traventricular, intracerebealventricar, intratecal, intacisternal, intra-espinal ouperi-espinal de administração por distribuição através de agulhas intracrani-ais ou intravertebrais ou catéteres com ou sem dispositivos de bomba.
Composições podem tomar a forma de comprimidos, pílulas,cápsulas, semi-sólidos, pós, formulações de liberação sustentada, soluções,suspensões, emulsões, xaropes, elixires, aerossóis ou quaisquer outrascomposições apropriadas; e compreendem pelo menos um composto dessainvenção em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamenteaceitável. Excipientes adequados são bem-conhecidos pelas pessoas nor-malmente versadas na técnica e eles, e os métodos de formulação dascomposições, podem ser encontrados em tais referências padrões comoAlfonso AR: Remington1S Pharmaceutical Sciences, 17- ed., Mack PublishingCompany, Easton PA1 1985, a descoberta da qual é aqui incorporada porreferência na sua totalidade e para todos os propósitos. Veículos líquidosadequados, especialmente para soluções injetáveis, incluem água, soluçãosolução salina aquosa, solução de dextrose aquosa e glicóis.
Os compostos de carbamato podem ser fornecidos como sus-pensões aquosas. Suspensões aquosas da invenção podem conter umcomposto de carbamato misturado com excipientes adequados para a pro-dução de suspensões aquosas. Tais excipientes podem incluir, por exemplo,um agente suspensor, tal como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose,hidroxiproilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tra-gacanto e goma acácia, e agentes dispersantes ou umidificantes tais comoum fosfatídeo de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), um produto decondensação de um oxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo,estearato de polioxietileno), um produto de condensação do oxido de etilenocom um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenoxice-tanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcialderivado de um ácido graxo e um hexitol (por exemplo, monoleato de polio-xietileno sorbitol), ou um produto de condensação de óxido de etileno comum éster parcial derivado de ácido graxo e um anidrido de hexitol (por e-xemplo, monoleato de polioxietileno sorbitan).
A suspensão aquosa pode também conter um ou mais conser-vantes tais como p-hidroxibenzoato de etila ou n-propila, um ou mais agen-tes corantes, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes ado-çantes, tais como sacarose, aspartame ou sacarina. Formulações podem serajustadas para a osmolaridade.
Suspensões oleosas para uso nos presentes métodos podemser formuladas pela suspensão de um composto de carbamato em um óleovegetal, tal como óleo de araquis, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo decoco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida; ou uma mistura des-ses. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, tal comocera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes podemser adicionados para proporcionar uma preparação oral palatável, tal comoglicerol, sorbitol ou sacarose. Essas formulações podem ser conservadaspela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico. Como um exemplode veículo de óleo injetável, ver Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281: 93-102,1997. As formulações farmacêuticas da invenção também podem estar naforma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetalou um óleo mineral, descrito acima, ou uma mistura desses.
Agentes emulsificantes adequados incluem gomas de ocorrêncianatural, tais como goma acácia e goma de tragacanto, fosfatídeos de ocor-rência natural, tais como Iecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais deriva-dos de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tais como monoleato de sorbi-tan, e produtos de condensação desses ésteres parciais com óxido de etile-no, tais como monoleato de polioxietileno sorbitan. A emulsão também podeconter agentes adoçantes e agentes flavorizantes, como na formulação dexaropes e elixires. Tais formulações podem também conter um calmante, umconservante ou um agente corante.
O composto de escolha, sozinho ou em combinação com outroscomponentes adequados, pode ser feito em formulações de aerossol (isto é,eles podem ser "nebulizados") para serem administrados através de inala-ção. Formulações de aerossol podem ser colocadas em propelentes pressu-rizados aceitáveis, tais como diclorodifluormetano, propano, nitrogênio e se-melhantes.
Formulações da presente invenção adequadas para administra-ção parenteral, tais como, por exemplo, pelas vias intra-articular (nas juntas),intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal e subcutânea, po-dem incluir soluções aquosas e não-aquosas de injeção estéril isotônicas, asquais podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos quetornam a formulação isotônica com o sangue do receptor tencionado, e sus-pensões estéreis aquosas e não-aquosas que podem incluir agentes sus-pensores, solubilizantes, agentes espessantes, estabilizantes e conservan-tes. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregadosestão água e solução de Ringer, um cloreto de sódio isotônico. Além disso,óleos fixos estéreis podem ser convencionalmente empregados como umsolvente ou meio de suspensão. Para esse propósito, qualquer óleo fixo su-ave pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Alémdisso, ácidos graxos, tais como ácido oléico, podem da mesma forma serusados no preparo de injetáveis. Essas soluções são estéreis e geralmentelivres de matéria indesejável.
Onde os compostos são suficientemente solúveis, eles podemser dissolvidos diretamente em solução salina normal com ou sem o uso desolventes orgânicos adequados, tais como propilenoglicol ou polietilenogli-col. Dispersões dos compostos finamente divididos podem ser compostasem amido aquoso ou em solução de carboximetilcelulose sódica, ou em umóleo adequado, tal como óleo de araquis. Essas formulações podem ser es-terilizadas por técnicas de esterilização convencionais bem-conhecidas. Asformulações podem conter substâncias adjuvantes farmaceuticamente acei-táveis conforme requerido para aproximar das condições fisiológicas, taiscomo ajuste de pH e agentes tamponantes, agentes de ajuste de toxicidade,por exemplo, acetato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloretode cálcio, lactato de sódio e semelhantes.
A concentração de um composto de carbamato nessas formula-ções pode variar amplamente, e será selecionada primariamente baseando-se em volumes fluidos, viscosidades, peso corporal e semelhantes, de acor-do com o modo particular de administração selecionado e com as necessi-dades do paciente. Para administração IV1 a formulação pode ser uma pre-paração injetável estéril, tal como uma suspensão aquosa ou oleaginosainjetável estéril. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técni-ca conhecida usando aqueles agentes de dispersão ou umidificação ade-quados e os agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode tam-bém ser uma solução ou suspensão injetável estéril em diluentes ou solven-tes parenteralmente aceitáveis não-tóxicos, tal como uma solução de 1,3-butanodiol. As formulações dos recomendados podem ser apresentadas emrecipientes de dose unitária ou de múltiplas doses fechados, tais como am-polas e frascos. Soluções e suspensões injetáveis podem ser preparadas apartir de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo previamente descrito.
Um composto de carbamato adequado para uso na prática des-sa invenção pode ser e é preferivelmente administrado oralmente. A quanti-dade de um composto da presente invenção na composição pode variar am-plamente, dependendo do tipo de composição, tamanho de uma dosagemunitária, tipo de excipientes e outros fatores bem-conhecidos por aquelaspessoas normalmente versadas na técnica. Em geral, a composição finalpode compreender, por exemplo, de 0,000001 por cento em peso (% p) até50% em peso do composto carbamato, preferivelmente de 0,00001% ρ até25% p, com o restante sendo o excipiente ou excipientes.
Formulações farmacêuticas para administração oral podem serformuladas usando veículos farmaceuticamente aceitáveis bem-conhecidosna técnica em dosagens adequadas para administração oral. Tais veículoscapacitam as formulações farmacêuticas de serem formuladas em formas dedosagem unitárias como comprimidos, pílulas, pó, drágeas, cápsulas, líqui-dos, pastilhas, géis, xaropes, pastas, suspensões, etc. adequadas para in-gestão pelo paciente.
Formulações adequadas para administração oral podem consis-tir em (a) soluções líquidas, tais como uma quantidade eficaz da formulaçãofarmacêutica suspensa em um diluente, tal como água, solução salina ouPEG 400. (b) cápsulas, sachês ou comprimidos, cada um contendo umaquantidade predeterminada do ingrediente ativo, como líquidos, sólidos, grâ-nulos ou gelatina: (c) suspensões em um líquido apropriado; e (d) emulsõesadequadas.
Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas a-través da combinação dos compostos da presente invenção com um excipi-ente sólido, opcionalmente moendo a mistura resultante, e processando amistura de grânulos, depois adicionando compostos adicionais adequados,caso desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drágeas. Excipientessólidos adequados são enchimentos de proteína ou carboidrato e incluem,mas não estão limitados, a açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ousorbitol; amido de milho, trigo, arroz, batata ou outras plantas; celulose, talcomo metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou carbo-ximetilcelulose de sódio; e gomas, incluindo arábica e de tragacanto; assimcomo proteínas tais como gelatina e colágeno.
Caso desejado, agentes desintegrantes ou solubilizantes podemser adicionados, tais como a polivinilirrolidona ligada de forma cruzada, ágar,ácido algínico ou um sal seu, tal como alginato de sódio. Formas de compri-midos podem incluir um ou mais de lactose, sacarose, manitol, sorbitol, fos-fatos de cálcio, amido de milho, amido de batata, celulose microcristalina,gelatina, dióxido de silício coloidal, talco, estearato de magnésio, ácido este-árico e outros excipientes, corantes, enchimentos, aglutinantes, diluentes,agentes tamponantes, agentes umidificantes conservantes, agentes flavori-zantes, corantes, agentes desintegrantes e veículos farmaceuticamentecompatíveis. Formas de pastilha podem compreender o ingrediente ativo emum flavor, por exemplo, sacarose, assim como pastilhas compreendendo oingrediente ativo em uma base inerte, tal como gelatina e glicerina ou saca-rose e emulsões de acácia, géis e semelhantes contendo, além do ingredi-ente ativo, veículos conhecidos na técnica.
Os compostos da presente invenção também podem ser admi-nistrados na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Es-sas formulações podem ser preparadas pela mistura do fármaco com umexcipiente não-irritante adequado que seja sólido em temperaturas normais,porém líquido nas temperaturas retais e irá, conseqüentemente, fundir noreto para liberar o fármaco. Tais materiais são manteiga de cacau e polietile-noglicóis.
Os compostos da presente invenção também podem ser admi-nistrados pelas vias intranasal, intra-ocular, intravaginal e intra-retal, incluin-do formulações de supositórios, insuflação, pós e aerossol (para exemplosde inalantes esteróides, ver Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35: 1187-1193,1995; Tjwa, Ann. AIIergyAsthma Immunol. 75: 107-111, 1995).
Os compostos da presente invenção podem ser distribuídostransdermicamente, por uma via tópica, formulados como bastões aplicado-res, soluções, suspensões, emulsões, géis, cremes, ungüentos, pastas, ge-léias, tinturas, pós e aerossóis.
Materiais de encapsulamento também podem ser empregadoscom os compostos da presente invenção, e o termo "composição" pode in-cluir o ingrediente ativo em combinação com um material encapsulante comouma formulação, com ou sem outros veículos. Por exemplo, os compostosda presente invenção também podem ser distribuídos como microesferaspara liberação lenta no corpo. Numa modalidade, microesferas podem seradministradas através de uma injeção intradérmica do fármaco (por exem-plo, microesferas contendo mifepristona), a qual libera lentamente subcuta-neamente (ver Rao, J. Biomater Sei. Polym. Ed. 7: 623-645, 1995; comoformulações de gel biodegradáveis e injetáveis (ver, por exemplo, Gao,Pharm. Res. 12: 857-863, 1995); ou como microesferas para administraçãooral (ver, por exemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49: 669-674, 1997). Tan-to as vias transdérmicas quanto intradérmicas proporcionam a distribuiçãoconstante por semanas ou meses. Selos também podem ser usados na dis-tribuição dos compostos da presente invenção.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção po-dem ser distribuídos pelo uso dos lipossomos os quais se fundem com amembrana celular ou são endocitados, isto é, pelo emprego de ligantes liga-dos ao lipossoma que se ligam aos receptores da proteína de membrana dasuperfície da célula, resultando na endocitose. O fármaco ativo pode tam-bém ser administrado na forma de sistemas de distribuição de lipossoma,tais como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelarese vesículas multilamelares. Lipossomas podem ser formados a partir de umavariedade de fosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidil-colinas.
Pelo uso de lipossomos, particularmente onde a superfície dolipossomo carrega Iigantes específicos para células alvo, ou são de outraforma preferivelmente direcionados para um órgão específico, uma pessoapode focar a distribuição do composto de carbamato nas células alvo in vivo.(Ver, por exemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13: 293-306, 1996;Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6: 698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm.46:1576-1587,1989).
As formulações farmacêuticas da invenção podem ser forneci-das como um sal e podem ser formadas com muitos ácidos incluindo, massem se limitar, ao clorídrico, sulfúrico, acético, lático, tartárico, málico, succí-nico, etc. Sais tendem a ser mais solúveis em solventes aquosos ou outrosprotônicos do que são nas correspondentes formas de base livre. Em outroscasos, a preparação preferida pode ser um pó liofilizado o qual pode conter,por exemplo, qualquer um ou todos os seguintes: histidina 1 mM - 50 mM;sacarose 0,1% - 2%, manitol 2% - 7%, em uma faixa de pH de 4,5 a 5,5, queé combinada com tampão antes do uso.
Sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis se referem a sais eésteres que são farmaceuticamente aceitáveis e que têm as propriedadesfarmacológicas desejadas. Tais sais incluem sais que podem ser formadosonde prótons ácidos presentes nos compostos são capazes de reagir combases inorgânicas ou orgânicas. Sais inorgânicos adequados incluem aque-les formados com os metais alcalinos, por exemplo, sódio e potássio, mag-nésio, cálcio e alumínio. Sais orgânicos adequados incluem aqueles forma-dos com bases orgânicas tais como as bases de amina, por exemplo, etano-lamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina e se-melhantes. Sais farmaceuticamente aceitáveis também podem incluir sais deadição de ácido formados a partir da reação de porções amina no compostode origem com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácidos clorídrico e bromí-drico) e ácidos orgânicos (por exemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácidomaléico e os ácidos alcano e arenossulfônicos tais como ácido metanossul-fônico e ácido benzenossulfônico). Esteres farmaceuticamente aceitáveisincluem ésteres formados a partir de grupos carbóxi, sulfonilóxi e fosfonóxipresentes nos compostos. Quando há dois grupos ácidos presentes, um salou éster farmaceuticamente aceitável pode ser um mono-ácido-mono-sal ouéster ou um di-sal ou éster de monoácido; e similarmente onde há mais doque dois grupos ácidos presentes, algum ou todos os tais grupos podem sersalinizados ou esterifiçados.
Compostos nomeados nessa invenção podem estar presentesna forma não-salinizada ou não-esterificada, ou na forma salinizada e/ouesterificada, e a nomeação de tais compostos é tencionada para incluir tantoo composto original (não-salinizado e não-esterificado) e seus sais e ésteresfarmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção inclui formas de sal eéster farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula (I). Mais do que uma formade cristal de um enantiômero de Fórmula I pode existir e, como tal, tambémestão incluídas na presente invenção.
Uma composição farmacêutica da invenção pode conter opcio-nalmente, além do composto carbamato, pelo menos um outro agente tera-pêutico útil no tratamento da EDS. Por exemplo, os compostos de carbamatode Fórmula I podem ser combinados fisicamente com outros compostos ati-vantes ou estimulantes em combinações de dose fixa para simplificar suasadministrações.
Métodos de formulação de composições farmacêuticas tem sidodescritos em em umerosas publicações tais como Pharmaceutical DosageForms: Tablets. Segunda Edição. Revisada e expandida. Volumes 1-3, edi-tado por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medica-tions. Volumes 1 -2, editado por Avis et al; e Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems. Volumes 1-2, editado por Lieberman et al; publicado porMareei Dekker, Inc, as descobertas dos quais são por meio disto incorpora-das por referência nas suas totalidades e para todos os propósitos.
As composições farmacêuticas são geralmente formuladas comoestéreis, substancialmente isotônicas e em completa complacência com to-das as regras de Boas Práticas de Fabricação (GMP) da Food and DrugAdministration americana.
Regimes de Dosagem
A presente invenção proporciona métodos para proporcionartratamento para EDS e condições relacionadas em um mamífero usandocompostos de carbamato. A quantidade de composto carbamato necessáriapara proporcionar tratamento para EDS e condições relacionadas é definidacomo uma dose terapeuticamente ou farmaceuticamente eficaz. A agenda eas quantidades de dosagem eficazes para esse uso, isto é, a dosagem ou oregime de dosagem irá depender de uma variedade de fatores incluindo oestágio da doença, o status físico do paciente, idade e semelhantes. No cál-culo do regime de dosagem para um paciente, a forma de administração étambém levada em consideração.
Uma pessoa normalmente versada na técnica será capaz, semexperimentação excessiva, tendo considerado aquela habilidade e essadescoberta, de determinar uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de carbamato substituído particular para a prática dessa invenção(ver, por exemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1-3,1992); Lloyd, 1999, The art, Science and Technology of PharmaceuticalCompounding; e Pickar, 1999, Dosage Calculations). Uma dose terapeuti-camente eficaz também é uma na qual quaisquer efeitos colaterais prejudici-ais ou tóxicos do agente ativo têm mais valor em termos clínicos pelos efei-tos terapeuticamente benéficos. É para ser ainda notado que para cada indi-víduo particular, regimes de dosagem específicos devem ser avaliados eajustados durante o tempo de acordo com a necessidade individual e com ojulgamento profissional da pessoa administrando ou supervisionando a ad-ministração dos compostos.
Para propósitos de tratamento, as composições ou compostosrevelados aqui podem ser administrados ao indivíduo em uma distribuiçãode um único volume, através de distribuição contínua por um período detempo prolongado, ou em um protocolo de administração repetido (por e-xemplo, por um protocolo de administração repetido de hora em hora, diárioou semanal). As formulações farmacêuticas da presente invenção podemser administradas, por exemplo, uma ou mais vezes por dia, 3 vezes porsemana ou semanalmente. Numa modalidade da presente invenção, as for-mulações farmacêuticas da presente invenção são oralmente administradasuma vez ou duas vezes por dia.
Nesse contexto, uma dosagem terapeuticamente eficaz do(s)agente(s) biologicamente ativo(s) pode incluir doses repetidas em um regimede tratamento prolongado que irá produzir resultados clinicamente significa-tivos para proporcionar o tratamento para EDS e para condições relaciona-das. A determinação das dosagens efetivas nesse contexto é tipicamentebaseada em estudos de modelo animal seguido por testes clínicos humanose é guiada pela determinação das dosagens eficazes e protocolos de admi-nistração que significativamente reduzem a ocorrência de severidade de sin-tomas ou condições de exposição alvejada no indivíduo. Modelos adequa-dos sob essa consideração incluem, por exemplo, murino, rato, suíno, felino,primata não-humano e outros indivíduos de modelo animal conhecidos natécnica. Alternativamente, dosagens efetivas podem ser determinadas usan-do modelos in vitro (por exemplo, ensaios imunológicos e histopatológicos).
Usando tais modelos, somente cálculos e ajustes normais sãotipicamente necessários para determinar uma concentração e dose apropri-adas para administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do(s) agen-te(s) biologicamente ativo(s) (por exemplo, quantidades que são intranasal-mente eficazes, transdermicamente eficazes, intravenosamente eficazes ouintramuscularmente eficazes para eliciar uma resposta desejada).
Numa modalidade exemplar da presente invenção, formas dedosagem unitária dos compostos são preparadas para regimes de adminis-tração padrões. Dessa forma, a composição pode ser subdividida pronta-mente em doses menores na orientação do clínico. Por exemplo, dosagensunitárias podem ser compostas em pós empacotados, frascos ou ampolas epreferivelmente na forma de cápsula ou comprimido.
O composto ativo presente nessas formas de dosagem unitáriasda composição podem estar presentes em uma quantidade de, por exemplo,de cerca de 10 mg até cerca de um grama ou mais, para administração diá-ria múltipla ou individual, de acordo com a necessidade particular do pacien-te. Pela iniciação do regime de tratamento com uma dose diária mínima decerca de um grama, os níveis sangüíneos dos compostos de carbamato po-dem ser usados para determinar se uma dose maior ou menos é indicada.
A administração eficaz dos compostos de carbamato dessa in-venção pode ser administrada, por exemplo, em uma dose oral ou parenteralde cerca de 0,01 mg/Kg/dose até cerca de 150 mg/Kg/dose. Preferivelmente,a administração será de cerca de 0,1 mg/Kg/dose até cerca de 25mg/Kg/dose, mais preferivelmente de cerca de 0,2 até cerca de 18mg/Kg/dose. Conseqüentemente, a quantidade terapeuticamente eficaz doingrediente ativo contido por unidade de dosagem conforme aqui descritopode ser, por exemplo, de cerca de 1 mg/dia até cerca de 7000 mg/dia paraum indivíduo com, por exemplo, um peso médio de 70 Kg.
Os métodos dessa invenção também proporcionam para kitspara uso no fornecimento de tratamento para EDS e condições relacionadas.Depois de uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais com-postos de carbamato dessa invenção, com a possível adição de um ou maisoutros compostos de benefício terapêutico, tendo sido formulada em um veí-culo adequado, ela pode ser colocada em um recipiente apropriado e rotula-da para proporcionar tratamento para EDS e condições relacionadas. Adi-cionalmente, outro medicamento compreendendo pelo menos um outro a-gente terapêutico pode ser colocado no recipiente da mesma forma e rotula-do para o tratamento da doença indicada. Tal rotulagem pode incluir, porexemplo, instruções envolvendo a quantidade, freqüência e método de ad-ministração de cada medicamento.
Embora a invenção precedente tenha sido descrita em detalhesa título de exemplo para propósitos de clareza de entendimento, será apa-rente para o artesão que certas alterações e modificações são compreendi-das pela descoberta e podem ser praticadas sem experimentação excessivano escopo das reivindicações em anexo, as quais são apresentadas a títulode ilustração e não de limitação. Os seguintes exemplos são fornecidos parailustrar aspectos específicos da invenção e não para significar que são limi-tações.
EXEMPLO
PROPÓSITO DO ESTUDO:
Esse estudo foi empreendido para determinar o efeito do enanti-ômero (D) ou (R) de um carbamato de fenilalquilamino de Fórmula I, especi-ficamente 0-carbamoil-(D)-fenilalaninol, o qual também pode ser nomeado(R)-(beta-aminobenzenopropil)carbamato mostrado acima como Fórmula Ib1referido aqui como "COMPOSTO DE TESTE" na organização sono-vigíliaem ratos depois da administração aguda do composto teste, em comparaçãodireta com anfetamina e cocaína.
Para caracterizar o perfila da atividade do COMPOSTO TESTEna organização sono-vigília em ratos, animais foram cronicamente implanta-dos com eletrodos para registrar o eletroencefalograma cortical, a atividademuscular do pescoço elétrica e movimentos oculares, enquanto que os ní-veis de movimento do corpo inteiro foram simultaneamente registrados. Emsegundo lugar, os efeitos foram comparados com aqueles obtidos com doisfármacos psicoestimulantes de referência, cocaína e anfetamina. Alteraçõesna organização sono-vigília podem ser detectadas de forma confiável combase em tais registros polissonográficos. A análise subseqüente do padrãodas alterações foi validada para prever a classe de agentes psicotrópicospara os quais o composto sob investigação melhor se assemelha. (VerRuigt, GS et al. (1993) Neuropsychobiology, 28(3): 138-153).MATERIAIS E MÉTODOS
Animais
Os experimentos foram executados em adultos machos de ratosSprague Dawley, fornecidos por Harlan (Borchen, Alemanha) pesando 240 -260 g no momento da cirurgia. Os animais foram alojados em gaiolas Plexi-glas de vista total (25 χ 33 χ 18 cm) que se ajustam em prateleiras IVC (gaio-las individualmente ventiladas) localizadas em uma câmara de som atenua-da. Ratos foram fornecidos com um microchip para propósitos de identifica-ção e mantidos sob condições ambientais controladas por todo o estudo: 22± 2 qC de temperatura ambiente, umidade relativa a 60%, ciclo de claro-escuro de 12:12 (luz de 12:00 h até 0:00 h; intensidade da luz ~ 100 lux)com abastecimento de comida de laboratório e água de torneira ad libitum. Ocomitê de cuidado e uso animal institucional aprovou todos os procedimen-tos animais.
Cirurgia
Sob anestesia por inalação de isoflurano, os ratos foram levan-tados em um aparelho estereotáxico. A área oval do escalpo foi removida, ea cabeça não-coberta foi limpa do periósteo. Três pequenas cavidades fo-ram perfuradas no osso cranial sem perfurar a dura-máter para receber 3parafusos de aço inoxidável fixadores (diâmetro de 1 mm) para o registropoligráfico do eletroencefalograma frontal e parietal (EEG). Dois eletrodosforam colocados estereotaxicamente em cada lado da sutura sagital (AP + 2mm, L - 2 mm; e AP - 6 mm, L 3 mm da Bregma, enquanto que o terceiroeletrodo (referência) foi aparafusado no cerebelo. A barra incisora foi - 5 mmsob o centro da barra da orelha, de acordo com o atlas estereotático de Pa-xinos G. & Watson C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, AcademicPress, São Diego, CA, EUA. (1998).
Para o registro do eletroculograma (EOG) e do eletromiograma(EMG), arames de aço inoxidável foram colocados na periorbital, e inseridosno músculo da nuca, respectivamente. Eletrodos (arame de aço inoxidável,7N51465T5TLT, 51/46 Teflon Bilaney, Alemanha) foram conectados em umpino (Future Electronics: 0672-2-15-15-30-27-10-0) com uma pequena inser-ção (pinos de rastreamento; Dataflex: TRP-1558-0000) foram alocados emum conector de 8 furos. Finalmente, os eletrodos foram fixos com cimentodental no crânio. Os animais foram alocados individualmente e foram deixa-dos se recuperar por pelo menos uma semana.
Procedimento de Registro de Sono e Teste Farmacolóqico
Dez dias depois da cirurgia, os animais foram habituados porduas semanas para o procedimento de registro nas suas gaiolas. Os ratosforam conectados em intervalos regulares com um cabo para um tonei rota-tório permitindo movimentos livres enquanto as atividades EEG, EOG eEMG foram monitoradas.
Somente ratos que corresponderam aos critérios requeridos fo-ram usados no momento da testagem, isto é, peso dos animais de 300 - 700g, boa qualidade de sinal poligráfico, um período de remoção de lavagem depelo menos 14 dias no caso do reuso do indivíduo, e sem falha em duassessões de teste sucessivas. Para cada composto, duas seções de registroEEG foram efetuadas em 32 animais operados que foram aleatoriamenteatribuídos a 4 condições de tratamento (n = 8 ratos por condição).
A primeira sessão de registro se iniciou às 14:00 h e durou 16horas depois da administração de solução salina (n = 32 ratos). A segundasessão de registro foi efetuada pela mesma duração, após a administraçãode solução salina e de diferentes doses do COMPOSTO TESTE (1, 3 e 10mg/Kg), cocaína (3, 10 e 30 mg/Kg i.p.) ou anfetamina (3, 10, 30 mg/Kg i.p.).Todos os compostos foram dissolvidos em solução salina e administradosem um volume de 10 mL/Kg de peso corporal. Um volume equivalente desolução salina foi administrado em condições de controle. Os sinais EEG,EOG e EMG e as atividades do movimento corporal foram monitorados por16 horas. A aquisição de dados foi efetuada com uma taxa de amostra de200 Hz. Todos os sinais foram passados por um sistema de registro bipolar(EmbIa) desenvolvido por MedCare (Islândia) para um computador e admi-nistrados por um pacote de programas de computador (Somnologica, Med-Care, Islândia) o qual transforma o computador em uma estação de trabalhopoligráfica para registro de sinal.Análise da Organização Sono-vigília
O sistema de análise de sono de rato automatizado foi aplicadopor 16 horas contínuas após a injeção do composto. Fora de linha, a plata-forma de sono-vigília estava em uma forma automatizada executada por pe-ríodos de 2 segundos e rateada por períodos de 30 minutos, baseando-seem 5 valores de domínio da freqüência EEG (δ: 0,4-4 Hz, θ: 4,2-8 Hz, α: 8,2-12 Hz, σ: 12,2-14 Hz, β: 14,2-30 Hz), EMG, EOG e nível de atividade corpo-ral integrado.
A análise discriminativa usa regras de classificação para a atri-buição do estágio de sono final de cada período de EEG específico. Os seisestágios de sono foram classificados como sendo indicativos ou de vigíliaativa (AW), vigília passiva (PW), sono de onda lenta leve (ISWS), sono deonda lenta profunda (dSWS), estágio intermediário (IS) ou sono de movi-mento rápido dos olhos (REMS). Resumidamente, os diferentes estágios devigilância foram caracterizados como se segue: AW, atividade EEG rápidade baixa voltagem, atividade EMG alta, vários movimentos dos olhos e altaatividade corporal; PW, atividade EEG rápida de baixa voltagem, atividadeEMG de alta a moderada, vários movimentos dos olhos e ausência de ativi-dade corporal; ISWS, ondas corticais lentas de alta voltagem interrompidaspor ondas rápida de baixa voltagem e atividade EMG reduzida; dSWS, ativi-dade de onda lenta de alta amplitude contínua em EEG na ausência deEMG1 EOG e atividades corporais; IS: atividade de fuso transiente com ritmoteta, ausência de EOD e movimentos corporais.
REMS: ondas corticais rápidas de baixa voltagem com um ritmoteta regular, presença de movimentos dos olhos rápidos e ausência de mo-vimentos musculares e corporais.
As pontuações foram sincronizadas no tempo com o sinal EEG eo sistema calculou automaticamente diferentes parâmetros de sono-vigíliatais como a quantidade de tempo gasta em cada estado, quantidade e dura-ção de episódios em cada estado de vigilância, latências para ISWS, dSWSe REMS e a quantidade de mudanças de um estado para outro. Para cadaestado de sono, a latência foi definida como o tempo entre o início do regis-tro e a aparência do primeiro período de sono durando pelo menos 30 se-gundos.
Análise Estatística
O tempo gasto em cada estado de vigilância (AW1 PW, ISWS1dSWS, IS e REMS) foi expresso em porcentagem do período de registro.Uma análise estatística dos dados obtidos foi executada por uma análisenão-paramétrica da variância por períodos de 30 min seguido por um testede soma de grau Wilcoxon-Mann-Whitney em comparações com o grupo decontrole.
Efeitos do COMPOSTO DE TESTE
A administração do COMPOSTO DE TESTE produziu alteraçõessignificativas na distribuição dos estados de sono-vigília.
Uma leve modificação da arquitetura de sono-vigília foi observa-da durante as 16 horas do período de registro após a administração da dosemais baixa do composto (3 mg/Kg intraperitoneal). Um aumento no sono le-ve total (+ 26%, ρ < 0,05) e uma condução aumentada para vigília do sonoleve assim como do sono profundo (+ 46%, ρ < 0,001; +15%, ρ < 0,05; res-pectivamente) foram observados indicando aspectos da fragmentação dosono após essa dose do composto (p < 0,05) (ver Tabela 4).
Na dose de 10 mg/Kg i.p., o COMPOSTO TESTE produziu alte-rações na organização de sono-vigília associadas com um aumento signifi-cativo na duração total do sono leve (+24%, ρ < 0,05) e um aumento signifi-cativo nas alterações do sono REM para a vigília ativa (+ 16%, ρ < 0,05) (VerTabelas 2 e 4). Durante os primeiros 90 minutos do período de registro, umdecréscimo significativo na duração do sono profundo em favor de um au-mento no tempo gasto na vigília ativa foi observado, (p < 0,05).
Na dose mais elevada (30 mg/Kg i.p.), o composto teste produ-ziu alterações pronunciadas na distribuição do ciclo sono-vigília. Um aumen-to marcante do tempo total gasto na vigília ativa (+ 19%, ρ < 0,05), uma re-dução do tempo total gasto na vigília passiva (-29%, ρ < 0,05), no sono leve(-20%, ρ < 0,05) assim como do sono REM (-25%, ρ < 0,05) durante o cursodo período de pós-injeção de 16 h do registro (ver Tabela 2). Além disso, emcomparação com o tempo de sono total, o COMPOSTO TESTE induziu umaumento no tempo gasto no sono profundo e um tempo diminuído no sonoREM (p < 0,05) (ver Tabela 4).
Um aumento significativo da vigília ativa foi observado duranteas primeiras 3 horas após a administração do COMPOSTO TESTE (p <0,01). Concomitantemente, uma grande redução no tempo gasto no sono,por exemplo, sono leve (p < 0,01), sono profundo (p < 0,01) e sono REM (p< 0,01), seguido por um efeito rebote, particularmente um aumento no sonoprofundo depois de 3 horas após a administração do COMPOSTO TESTE.
O último efeito durou cerca de 7 horas durante o período leve do registro.Deve ser notado que o início da atividade do COMPOSTO TESTE foi quaseimediato, a saber, em cerca dos primeiros 30 minutos após a administração.
O grande aumento no tempo total gasto na vigília ativa e a redu-ção na vigília passiva, no sono leve e no sono REM foram devido a um au-mento (+ 19%, ρ < 0,05) e a uma redução (-30%, ρ < 0,05; -23%, ρ < 0,05; -24%, ρ < 0,01) na quantidade de períodos desses estágios de sono-vigília,respectivamente. Entretanto, as durações médias desses estados de sono-vigília não foram modificadas.
Conforme revelado (ver Tabela 4), o COMPOSTO TESTE a 30mg/Kg produziu um aumento na quantidade de mudanças do sono leve e dosono REM para vigília (p < 0,05) e, dessa forma, sugere indicações de frag-mentação de sono. O exame das latências de sono revelou alterações signi-ficativas após a administração do COMPOSTO TESTE (ver Tabela 1). OCOMPOSTO TESTE em 10 e 30 mg/Kg produziu um prolongamento signifi-cativo das latências do início do sono REM.
Efeitos da Cocaína
As principais modificações na arquitetura do sono após a admi-nistração de cocaína foram observadas com a mais alta dose testada, isto é,um decréscimo no tempo total gasto no sono REM (-18%) de sono, a saber,em favor de um aumento na duração total da vigília ativa (+14%) durante as16 horas de registro após o tratamento. Adicionalmente, nenhum efeito dacocaína nas diferentes doses testadas foi observado no tempo de sono total,assim como na quantidade de mudanças do sono para a vigília.
Cocaína na dose de 10 mg/Kg produziu um aumento significativona duração da vigília ativa por um período de três horas após o tratamento(0,5 h: + 111 %, ρ < 0,001; 1 h: +500%, ρ < 0,001 ; 1,5 h: + 312%, ρ < 0,001;2 h: +120%, ρ < 0,001 ; 2,5 h: +166%, ρ < 0,001 ; 3 hr: + 77%, ρ < 0,001).Concomitantemente, o tempo gasto no sono leve , assim como no sono pro-fundo foi diminuído durante as 2 horas iniciais do tempo de registro (0,5 h: -100% e 90 %, ρ < 0,001; 1 h: -99 % e -100%, ρ < 0,001; 1,5 h: -87 % e -99%,ρ < 0,001; 2 h: -25% e -70%, ρ < 0,05 e ρ < 0,001; respectivamente). Adicio-nalmente, a duração do sono REM foi significativamente diminuída durante oprimeiro período de 3 horas depois da administração (0,5 h, 1 h, 1,5 h: cada-100%, ρ < 0,001 ; 2 h: - 87%, ρ < 0,001; -2,5 h: -47%, ρ < 0,00; 3h: -78%, ρ<0,001).
A quantidade aumentada de vigília ativa após a administraçãode cocaína na dose de 10 mg/Kg resultou de um aumento na quantidade deperíodos (0,5 h: +111%, ρ < 0,001; 1 h: + 500 %, ρ < 0,001; 1,5 h: + 312%, ρ< 0,001; 2 h: + 119%, ρ < 0,001; 2,5 h: + 166%, ρ < 0,05; 3 h: + 77%, ρ <0,001), enquanto que a duração média desse estado não foi afetada.
A redução do tempo gasto no sono leve e no sono profundo du-rante as primeiras 2 horas do período de registro foi devido a um decréscimona quantidade de períodos desses estados (0,5 h: -100% e -100%, ρ <0.001; 1 h: - 99 % e -100 %, ρ < 0,001; 1,5 h: - 87 % e -100%, ρ < 0,001; 2 h:-22% e -38%, ρ < 0,05, respectivamente). Da mesma forma, o decréscimona duração de tempo gasto no sono REM durante as primeiras 3 horas deri-vou de uma redução na quantidade de períodos desse estado (0,5 h, 1 h, 1,5h: cada -100%, p< 0,001; 2 h: -87%, ρ < 0,001; -2,5 h: -47%, ρ < 0,00; 3h: -78%, ρ < 0,001), respectivamente.
Conforme mostrado na Tabela 1, as latências do início do sonoREM foram afetadas de forma dose dependente (p < 0,05).
Efeitos da Anfetamina
Durante o período de registro total de 16 horas, anfetamina em1, 3 e 10 mg/Kg produziu alterações significativas na organização de sono-vigília. Anfetamina aumentou de forma dose dependente o tempo total gastona vigília ativa (+27%, ρ < 0,05; +47%, ρ < 0,001; +66%, ρ < 0,001), no sonoprofundo (rebote) (+73%, ρ < 0,05; +91%, ρ < 0,05; +66%, ρ < 0,001), e di-minuiu o tempo total gasto no sono leve (-35%, ρ < 0,05; -49%, ρ < 0,05; -51%, ρ < 0,001), e no sono REM (-4%; -22%, ρ < 0,05; -41%, ρ < 0,001),respectivamente (ver Tabela 2). Além disso, em comparação com o veículo,anfetamina em 3 e 10 mg/Kg reduziu proporcionalmente o tempo de sonototal (p < 0,001) e o tempo gasto no sono leve, enquanto que o compostoaumentou a proporção de sono profundo em comparação como tempo totalgasto adormecido (p < 0,05) (ver Tabela 3). O grande aumento na vigília ati-va e no sono profundo após a administração de 1, 3 e 10 mg/Kg de anfeta-mina resultou de um aumento na quantidade de períodos de vigília ativa(+27%, ρ < 0,05; +47%, ρ < 0,001; +66%, ρ < 0,001; respectivamente) e nosperíodos de sono profundo (+73%, ρ < 0,001; +91%, ρ < 0,001; +66%, ρ <0,001). Enquanto a duração média da vigília ativa não foi modificada paradiferentes doses do composto, a duração média do estágio de sono profun-do foi reduzida após 3 e 10 mg/Kg do composto (-19%, ρ < 0,05; -30%, ρ <0,05).
A redução tempo total de sono REM e no SWS leve depois daadministração de 1, 3 e 10 mg/Kg de anfetamina foram devido a um decrés-cimo na quantidade de períodos de sono leve (-35%, ρ < 0,05; -49%, ρ <0,001; -51 %, ρ < 0,001; respectivamente) e períodos de sono REM (-4%; -22%, ρ < 0,05; -41%, ρ < 0,001; respectivamente. A duração média do está-gio de sono REM foi diminuída (-16%, ρ < 0,05; -23%, ρ < 0,05; -36%, ρ <0,05; respectivamente), enquanto esse parâmetro não foi significativamentemodificado para o sono leve. Anfetamina aumentou a vigília ativa de umaforma claramente dose dependente durante um período de 3, 4 e 6 horas (1,3 e 10 mg/Kg respectivamente; ρ < 0,05). Concomitantemente, uma reduçãodose-dependente nas durações de sono leve, profundo e REM conformeobservado em um período de 3, 4, 6 horas (p < 0,05, respectivamente) apósa administração.
Anfetamina teve um efeito bifásico no tempo gasto no estágio desono profundo, isto é, ele foi muito reduzido durante 3 - 6 horas após a inje-ção e, a seguir, aumentou como um efeito rebote provável durante o períodoleve do registro.
Conforme indicado na Tabela 1, anfetamina significativamenteafetou os parâmetros de sono pela extensão das latências do início dos es-tados de sono (p < 0,001).
RESULTADOS
Alterações menores nos estados de vigília foram observadasdepois da administração do COMPOSTO TESTE na dose de 3 e 10 mg/Kg.
Entretanto, o tratamento com o COMPOSTO TESTE em 30 mg/Kg aumen-tou fortemente a vigília ativa no dispêndio de tempo gasto no sono leve, nosono profundo e no sono REM durante as primeiras 3 a 4 horas depois daadministração. Um efeito rebote foi visto entre 4-10 horas após a adminis-tração do composto, como um aumento no tempo gasto no sono profundoque gradualmente diminuiu nas horas seguintes. Além disso, o COMPOSTOTESTE afetou outros parâmetros de sono-vigília; mais especificamente, eleaumentou significativamente a quantidade de mudanças do sono leve e sonoREM para a vigília, assim como ele prolongou a latência do início do sonoREM.
Cocaína administrada na dose de 1 e 3 mg/Kg somente afetoulevemente a organização sono-vigília. Ao contrário, cocaína a 10 mg/Kg au-mentou significativamente a vigília ativa e reduziu o sono de onda lenta e osono REM durante as primeiras 3 a 4 horas após a injeção do composto.
Todas as latências de sono foram aumentadas. Anfetamina aumentou deforma dose dependente a vigília e reduziu todos os estados de sono durante3 a 8 horas após a administração. Um efeito rebote dose dependente clarofoi observado para o profundo. Adicionalmente, as latências de todos os es-tados de sono foram significativamente aumentadas.
CONCLUSÕES
As presentes descobertas mostram que quase imediatamentedepois da injeção intraperitoneal, o COMPOSTO TESTE foi centralmenteativo por pelo menos 4 horas com um pico no efeito por volta de 2 horas a-pós a administração. Somente efeitos menores na arquitetura de sono-vigíliaforam observados na dose mais baixa testada de 3 mg/Kg. As alteraçõesnos parâmetros de sono foram observadas com a dose média (10 mg/Kg) emais especificamente com a dose mais alta de 30 mg/Kg testada. As modifi-cações da distribuição de sono-vigília as quais foram mais óbvias durante asprimeiras 3 horas do período de registro foram caracterizadas por um grandeaumento do tempo gasto na vigília ativa, enquanto que o tempo gasto navigília passiva, sono leve, sono profundo e sono REM foi reduzido. Interes-santemente, o COMPOSTO TESTE produziu um efeito rebote da recupera-ção de sono profundo associado com um aumento marcante no tempo gastonesse estado até 7 horas.
Os efeitos observados nesse estudo comparativo claramentesugerem que o COMPOSTO TESTE em 30 mg/Kg tem propriedades tipopsicoestimulantes no início da administração, enquanto que um aumentoconseqüentemente seguido na propensão de sono conforme mostrado peloaumento do sono profundo para um efeito indireto potencial na homeostasedo sono.
O perfil do COMPOSTO TESTE total dos efeitos em 30 mg/Kgfoi marcadamente similar ao perfil observado após a administração de anfe-tamina na dose mais baixa testada de 1 mg/Kg, tanto em termos de padrãode efeito, tamanho e duração. Conseqüentemente, o COMPOSTO TESTEmostrou, em ratos, atividade central imediatamente após a injeção conformeexpresso em alterações da arquitetura de sono-vigília com um pico funcionalno efeito por volta de 2 h depois da administração intraperitoneal. As desco-bertas mostram que o COMPOSTO TESTE produziu um efeito bifásico, istoé, um aumento inicial na vigília e uma redução no sono foi seguido por umaumento no sono (profundo), mais provavelmente a um efeito rebote, o qualdurou por 4 - 10 horas. Essas descobertas assemelham-se intimamente aosefeitos da arquitetura sono-vigília observada após a administração de fárma-cos psicoestimulantes; mais especialmente, anfetamina na dose mais baixatestada (isto é, a 1 mg/Kg i.p.). Conseqüentemente, os resultados sugeremque o COMPOSTO TESTE é propenso a ter propriedades tipo estimulantesimediatamente após a administração.
Tabela 1: Efeitos de R228060 (3, 10, 30 mg/Kg i.p.), cocaína (1,3, 10 mg/Kg i.p.) e anfetamina (1, 3, 10 mg/Kg i.p.) nas latências do iníciodos estados de sono diferentes durante o período de registro de 16 horasapós a administração.
<table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table>
Valores são as médias ± s.e.m. de 8 ratos. * ρ < 0,05: Os testesdas somas dos graus Wilcoxon-Mann-Whitney indicam significância estatís-tica entre fármaco e veículo.
Tabela 2: Efeitos de R228060 (3, 10, 30 mg/Kg i.p.), cocaína (1,3, 10 mg/Kg i.p.) e anfetamina (1, 3, 10 mg/Kg i.p.) na duração dos estadosde sono diferentes durante o período de registro de 16 horas após a admi-nistração.
<table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table>
Valores são as médias ± s.e.m. de 8 ratos. * ρ < 0,05: Os testesdas somas dos graus Wilcoxon-Mann-Whitney indicam significância estatís-tica das comparações veículo-fármaco.
Tabela 3: Efeitos de R228060 (3, 10, 30 mg/Kg i.p.), cocaína (1,3,10 mg/Kg i.p.) e anfetamina (1,3,10 mg/Kg i.p.) e do veículo nos parâme-tros de sono durante o período de registro de 16 horas após a administração.
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Valores são as médias ± s.e.m. de 8 ratos. * ρ < 0,05: Os testesdas somas dos graus Wilcoxori-Mann-Whitney indicam significância estatís-tica das comparações veículo-fármaco.
Tabela 4: Efeitos de R228060 (3, 10, 30 mg/Kg i.p.), cocaína (1,3, 10 mg/Kg i.p.) e anfetamina (1, 3, 10 mg/Kg i.p.) e do veículo na quantida-de de mudanças dos estados de sono diferentes para a vigília durante o pe-ríodo de registro de 16 horas após a administração.<table>table see original document page 50</column></row><table>
Valores são as médias ± s.e.m. de 8 ratos. * ρ < 0,05: Os testesdas somas dos graus Wilcoxon-Mann-Whitney indicam significância estatís-tica das comparações veículo-fármaco.
Referências Citadas
Todas as referências aqui citadas são incorporadas aqui por re-ferência na sua totalidade e para todos os propósitos da mesma extensãocomo se cada publicação individual ou patente ou pedido de patente fosseespecificamente e individualmente indicado para ser incorporado por refe-rência na sua totalidade para todos os propósitos.
A discussão das referências aqui é tencionada, meramente pararesumir as afirmações feitas por seus autores e nenhuma admissão é feitaque qualquer referência constitua técnica anterior. Os pedidos de patentesse reservam ao direito de desafiar a precisão e pertinência das referênciascitadas.
A presente invenção não é para ser limitada em termos das mo-dalidades particulares descritas nesse pedido, os quais são tencionados co-mo ilustrações individuais dos aspectos individuais da invenção. Muitas mo-dificações e variações dessa invenção podem ser feitas sem sair do seu es-pírito e escopo, conforme será aparente para aqueles indivíduos versadosna técnica. Métodos e aparelhos funcionalmente equivalentes no escopo dainvenção, além daqueles aqui eem umerados, serão aparentes para os indi-víduos versados na técnica da descrição precedente e dos desenhos asso-ciados. Tais modificações e variações são tencionadas para cair dentro doescopo das reivindicações em anexo. A presente invenção é para ser limita-da somente pelos termos das reivindicações em anexo, juntamente com oescopo total de equivalentes para o qual tais reivindicações são intituladas.

Claims (19)

1. Método para tratar sonolência diurna excessiva (EDS) em umindivíduo, compreendendo a administração, a um indivíduo necessitado detal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostode Fórmula (I):<formula>formula see original document page 52</formula>ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável seu, em queR é um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogê-nio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio selecionado de F1Cl, Br e I, alcóxi contendo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidróxi, triflu-ormetila e tioalcóxi contendo de 1 a 3 átomos de carbono;χ é um número inteiro de 1 a 3, com a condição de que R podeser o mesmo ou diferente quando χ é 2 ou 3;R1 e R2 podem ser os mesmos ou diferentes um do outro e sãoindependentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alqui-la inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arila, arilalquila, cicloalquila de 3 a 7átomos de carbono; Ri e R2 podem ser juntos para formar um heterociclo de 5 a 7 membros substituído por um membro selecionado do grupo consistindoem hidrogênio, alquila e grupos arila, em que o composto cíclico pode com-preender de 1 a 2 átomos de nitrogênio e de O a 1 átomo de oxigênio, emque os átomos de nitrogênio não estão diretamente conectados uns com osoutros ou com o átomo de oxigênio.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que R é hidro-gênio e χ = 1.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que R, R1 e R2são todos selecionados de hidrogênio e χ = 1.
4. Método para tratar sonolência diurna excessiva (EDS) ém umindivíduo, compreendendo a etapa de administração a um indivíduo necessi-tado de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umenantiômero de Fórmula 1 substancialmente livre de outros enantiômeros ouuma mistura enantiomérica em que um enantiômero de Fórmula I predomina;<formula>formula see original document page 53</formula>ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável seu, em queR é um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogê-nio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio selecionado de F,Cl, Br e I, alcóxi contendo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidróxi, triflu-ormetila e tioalcóxi contendo de 1 a 3 átomos de carbono;χ é um número inteiro de 1 a 3, com a condição de que R podeser o mesmo ou diferente quando χ é 2 ou 3;R1 e R2 podem ser iguais ou diferentes um do outro e são inde-pendentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquilainferior de 1 a 8 átomos de carbono, arila, arilalquila, cicloalquila de 3 a 7átomos de carbono; Ri e R2 podem ser juntos para formar um heterociclo de 5 a 7 membros substituído por um membro selecionado do grupo consistindoem hidrogênio, alquila e grupos arila, em que o composto cíclico pode com-preender de 1 a 2 átomos de nitrogênio e de O a 1 átomo de oxigênio, emque os átomos de nitrogênio não estão diretamente conectados uns com osoutros ou com o átomo de oxigênio.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, em que Rx é hidro-gênio.
6. Método, de acordo com a reivindicação 4, em que Rx, R1 eR2 são todos selecionados de hidrogênio.
7. Método, de acordo com a reivindicação 4, em que um enanti-ômero selecionado do grupo consistindo em Fórmula I predomina até a ex-tensão de cerca de 90% ou mais.
8. Método, de acordo com a reivindicação 4, em que um enanti-ômero selecionado do grupo consistindo em Fórmula I predomina até a ex-tensão de cerca de 98% ou mais.
9. Método, de acordo com a reivindicação 4, em que o enantiô-mero selecionado do grupo consistindo em Fórmula I é um enantiômero se-lecionado do grupo consistido de Fórmula Ia<formula>formula see original document page 54</formula>Fórmula Iaou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável seu em que
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, em que o enanti-ômero selecionado do grupo consistindo em Fórmula Ia é o enantiômero (R)ou(D).
11. Método, de acordo com a reivindicação 9, em que o enanti-ômero selecionado do grupo consistindo em Fórmula Ia é o enantiômero (S)ou(L).
12. Método, de acordo com a reivindicação 9, em que o enanti-ômero selecionado do grupo consistindo em Fórmula Ia predomina até a ex-tensão de cerca de 90% ou mais.
13. Método, de acordo com a reivindicação 4, em que o enanti-ômero selecionado do grupo consistindo em Fórmula I predomina até a ex-tensão de cerca de 98% ou mais.
14. Método, de acordo com a reivindicação 4, em que o enanti-ômero de Fórmula I substancialmente livre de outros enantiômeros é o enan-tiômero (D) ou o (R) de Fórmula Ib ou uma mistura enantiomérica em que oenantiômero (D) ou (R) de Fórmula Ib predomina.<formula>formula see original document page 55</formula>Fórmula Ib(R)-(beta-aminobenzenopropil)carbamato(0-carbamoil-(D)-fenilaianinol)
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, em que o enanti-ômero de Fórmula Ib (R)-(beta-aminobenzenopropil)carbamato(0-carbamoil-(D)-fenilalaninol) predomina até a extensão de cerca de 90% ou mais.
16. Método, de acordo com a reivindicação 14, em que o enanti-ômero de Fórmula (Ib) (R)-(beta-aminobenzenopropil)carbamato(0-carba-moil-(D)-fenilalaninol) predomina até a extensão de cerca de 98% ou mais.
17. Método, de acordo com a reivindicação 14, em que a causada EDS é escolhida do grupo consistindo em: anormalidades patológicas dosistema nervoso central (SNC), apoplexia, narcolepsia, hipersônia do SNCidiopática; deficiência de sono, apnéia do sono, apnéia do sono obstrutiva,sono noturno insuficiente, dor crônica, dor aguda, doença de Parkinson, in-continência urinária, fadiga de esclerose múltipla, distúrbio de hiperatividadede déficit de atenção (ADHD), distúrbio de Alzheimer, depressão maior, dis-túrbio bipolar, isquemia cardíaca; mau-alinhamento do marcapasso circadia-no corporal com o ambiente, fadiga de vôo, trabalho em turno); e fármacossedativos.
18. Método, de acordo com a reivindicação 14, em que a causada EDS é narcolepsia.
19. Método, de acordo com a reivindicação 14, em que a quanti-dade terapeuticamente eficaz do enantiômero (R)-(beta-aminobenzenopro-pil)carbamato ou (O-carbamoil-(D)-fenilalaninol) é de cerca de 0,01 mg/Kg/dose até cerca de 300 mg/Kg/dose.
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