CN101217949A

CN101217949A - 治疗睡眠-清醒病症

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Publication number: CN101217949A
Application number: CNA2006800253545A
Authority: CN
Inventors: A·阿纳奥; W·H·I·M·德林肯博格; J·帕伦博; J·斯波恩
Original assignee: SK Holdings Co Ltd
Current assignee: SK Inc
Priority date: 2005-06-08
Filing date: 2006-06-07
Publication date: 2008-07-09
Anticipated expiration: 2026-06-07
Also published as: US20130137764A1; KR101335941B1; EP1890684A1; JP5024635B2; US11753368B2; AU2006254899B2; US20250109099A1; JP2008545795A; KR20080035565A; US20210078943A1; US9604917B2; RU2008100019A; US8440715B2; US20190367448A1; ES2435403T3; CA2611713C; US10351517B2; RU2417077C2; EP1890684B1; CN101217949B

Abstract

本发明涉及一种治疗对象的白天睡眠过多(EDS)的方法，包括给予治疗有效量的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或酯的步骤：式(I)中的Rx选自氢、1－8个碳原子的低级烷基、选自F、Cl、Br和I的卤素、含有1－3个碳原子的烷氧基、硝基、羟基、三氟甲基和含有1－3个碳原子的硫代烷氧基；x是1－3的整数，只要当x是2或3时，R可以相同或不同；R₁和R₂可以彼此相同或不同，分别选自氢、1－8个碳原子的低级烷基、芳基、芳基烷基、3－7个碳原子的环烷基；R₁和R₂可以结合以形成用选自氢、烷基和芳基中的基团取代的5－7元杂环，其中所述环状化合物可以包含1－2个氮原子和0－1个氧原子，其中所述氮原子彼此间或与氧原子间不直接相连。

Description

治疗睡眠-清醒病症

发明背景

发明领域

本发明总体上涉及药物学、神经学和精神病学领域，以及涉及治疗睡眠-清醒病症的方法。更具体地，本发明提供了利用某种氨基甲酸酯化合物来治疗包括白天睡眠过多和病理性嗜睡在内的睡眠-清醒病症的方法。

相关技术的描述

白天睡眠过多(EDS)或病理性嗜睡指与各种睡眠和清醒病症相关的白天睡眠过多。这些病症可以是基础睡眠病症例(primary sleep disorder)如发作性睡病，或者它们可以是对睡眠型式有副作用的一些其它医学病症所致。

白天睡眠过多(EDS)是睡眠诊所中所见的主要患者疾病，其影响占普通人群的12％。EDS的影响可使人衰弱，甚至威胁生命。EDS患者可能会表现为精神苦恼、工作或学习表现欠佳和发生事故的风险增加。鉴别诊断EDS需要客观评估，例如多导睡眠描记法和多重睡眠潜伏期试验。

EDS有4种主要的致病原因：(1)中枢神经系统(CNS)病理性异常，例如发作性睡病和原发性CNS型睡眠过度；(2)由例如各种医学病症包括帕金森氏症、尿失禁、多发性硬化症、疲倦、ADHD、阿尔茨海默氏病、严重抑郁、双相型精神障碍和心肌缺血导致的慢性和急性疼痛所引起的睡眠缺乏质量或数量，例如睡眠性呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停和夜间睡眠不足；(3)人体昼夜节律起搏点随环境失调(例如时差综合征或轮班工作)；和(4)可以治疗性地或因副作用而增加睡眠的药物。

根据病因学，EDS的治疗对策包括延长床上时间、小憩、外科手术、各种医疗装置(例如口腔矫正器、连续气道正压通气)和药物治疗。

疲劳和过度睡眠是严重抑郁症和其它心境障碍例如双相型精神障碍的共同症状，还可以是抗抑郁药物治疗相关的不良副作用或者可能是抗抑郁治疗不当的后遗症。此外，有些时候在抗抑郁治疗停药后患者也要遭受睡眠相关的副作用。

发作性睡病通常会引起EDS，它是118年前Gélineau，J.B.首次发现的功能丧失性神经障碍(De Ia narcolepsy(发作性睡病)，Gazette des Hopitaux Paris(1880)53：626-628)。发作性睡病是一种慢性障碍，其特点是间歇性睡眠发作、持续的白天过度睡眠和异常的快速眼动(“REM”)睡眠现象，例如入睡REM时段、猝倒、睡眠麻痹和入睡前幻觉，或同时发生其中的两种。大部分发作性睡病患者还会发生夜间睡眠中断(disrupted nocturnal sleep)。

发作性睡病的综述，通常参见Chokroverty，S.(编)的《睡眠障碍医学：基础科学，技术思考和临床方面(Sleep Disorders Medicine：Basic Science，TechnicalConsiderations，and Clinical Aspects)》，第22版，Butterworth Heinemann，波士顿，美国马萨诸塞州1999；Aldrich，M.《睡眠医学(Sleep Medicine)》，牛津大学出版社，纽约，美国纽约州1999；Vgnotzas，A.N.等，Annu.Rev.Med.(1999)50：387-400；和Guillenminault，C，发作性睡病综合征(Narcolepsy Syndrome)刊于《睡眠医学的应用和原理》(Principles and Practice of Sleep Medicine)，第2版(Kryger，M.H.等(编)，(W.B.Saunders费城，美国宾夕法尼亚州，1989)，第338-246页)。

发作性睡病的症状包括白天过度睡眠(EDS)、入睡前和半醒前幻觉(分别在入睡和醒来的过渡时段中产生的幻觉)、猝倒(突然和可逆的肌肉紧张度丧失)、睡眠麻痹(在入睡或醒来时无法移动)和入睡时的REM睡眠(Guilleminault，C.1989)。发作性睡病情况下，会在不恰当的时间和危险和尴尬的场合发生睡眠。尽管其总睡眠时间接近正常，夜间睡眠却会因频繁地醒来而打断(Mitler，M.等，Psych Clin.N.Amer.(1987)10：593-606)。

猝倒是一种由肌肉紧张度突然丧失所致的临时、部分或完全的麻痹，但意识未受损，其通常由突发的强烈情绪所触发，例如伴随大笑、生气和窘迫的那些情绪。一些患者会发生猝倒状态或肌紧张反复丧失，这些情况可以持续几小时或几天。

据报道发作性睡病还会在其它动物中发生，对犬类集中进行了研究(Foutz，A.S.等，(1979)Sleep 1：413-421；Nishino，S.和Mignot，E.(1997)Prog.Neurobiol.52：27-78；Cederberg，R.等，(1998)Vet.Rec.142，31-36)。杜宾犬(Doberman pinschers)和拉布拉多犬(Labrador Retrievers)的犬类发作性睡病以具有完全外显率的明显单基因常染色体隐性性状canarc-1进行遗传(Foutz，A.S.等，(1979)Sleep 1：413-421；Baker，T.L.和Dement，W.C.(1985)，犬类发作性睡病-猝倒综合征：遗传性单胺能-胆碱能失衡的证据(Canine narcolepsy-cataplexy syndrome：evidence for an inheritedmonoaminergic-cholinergic imbalance)刊于《脑睡眠机制(Brain Mechanisms of Sleep)》，D.J.McGinty，R.Drucker-Colin，A.Morrison和P.L.Parmeggiani编(纽约：雷文出版社(Raven Press))，第199-233页)。

许多生理学和药理学研究已经证明了人和犬的发作性睡病之间的紧密相似性(Baker，T.L和Dement，W.C.(1985)和Nishino，S.和Mignot，E.(1997))。这些动物具有确诊人发作性睡病的所有主要症状，包括猝倒事件。

犬发作性睡病还显示白天睡眠过多和睡眠时段间断(Kaitin，K.I.等，Electroenceph.Clin.Neurophysiol.(1986)64：447-454)。胆碱能拮抗剂能阻断犬和人患发作性睡病(Delashaw等，(1979)Exp.Neurology 66：745-757)。α1阻断剂(例如哌唑嗪)会加剧犬和人发生猝倒，会使两物种均产生猝倒状态(Mignot等，(1988)Brain Res.444：184-188；Guilleminault等，(1988)Lancet 2：511)。

用于治疗人猝倒和过度嗜睡的药物对患发作性睡病的狗也有效(Baker和Dement，1985)。人通常直到青春期才会发生发作性睡病，但最早在3岁-最晚在45岁或更年长的患者中也可见(Yoss和Daly，(1960)Pediatrics 25：1025-1033；Billiard，(1985)Ann.Clin.Res 17：220-226)。猝倒的出现代表了发作性睡病/猝倒的无常发作，在犬发作性睡病中，其在4-24周龄之间发生。

约250,000美国人患有发作性睡病(Aldrich，M.S.New Eng.J Med.(1990)323：389-394)。尽管发作性睡病的家族性病例已见报道，多数人还是偶发性的，普遍认为该病症是受多基因和环境影响的(Honda，Y.和Matsuki，K.发作性睡病的遗传方面(Genetic Aspects of Narcolepsy)，刊于《睡眠病症手册》(Handbook of SleepDisorder)M.Thorpy(编)(马司戴克(有限)公司(Marcel Dekker，Inc.)，纽约，纽约.州1990)，第217-234页)。一种素因性遗传因子(predisposing genetic factor)是特异性HLA-DQ等位基因，HLA-DQB 1*0602(Matsuki，K.等，(1992)Lancet 339：1052.Mignot，E.等，(1994)Sleep 17：S60-S67；Mignot，E.(1998)Neurology 50：S16-S22)。与总人群中仅有30％相比，约95％的发作性睡病(患者)具有这种HLA单倍型(Aldrich，M.S.NewEng.J Med.(1990)323：389-394)。

已报道了一些HLA相关疾病例如青少年糖尿病、乳糜泻、全身性红斑狼疮和类风湿关节炎的自身免疫机制(Sinha，A.等，Science(1990)248：1380-1388)；然而，目前为止所有检验发作性睡病的自身免疫假说的尝试都失败了(Mignot，E.等，Adv.Neuroimmunol.(1995)5：23-37)。

最近报道了发作性睡病与新发现的下丘泌素(Hcrt)(增食因子(orexin))肽系统的机能障碍有关。该报道是基于发作性睡病的杜宾和拉布拉多犬中下丘泌素受体2(Hcrtr2)基因的转录缺失(Lin，L.等，细胞(Cell)(1999)97：365-376)。Chemelli等还创建了具有与发作性睡病方面类似的睡眠控制异常的Hcrt敲除小鼠(Chemelli，R.M.等，Cell(1999)98：437-451)。

发作性睡病需要长期的症状控制(Fry，J.Neurology(1998)50(2增刊1)：S8-15)。可以用非药理学干预例如生活方式的改变和药理学干预来缓解白天嗜睡、猝倒、睡眠麻痹、入睡前幻觉和/或半醒前幻觉。

发作性睡病的药理学治疗基于利用中枢神经系统(CNS)刺激剂来提高清醒状态或减少猝倒发作或入睡前幻觉的次数和严重性。CNS刺激剂可以有效地缓解发作性睡病的嗜睡状态，然而，需要极高剂量才能将警醒度修复到正常水平(Mitler，M.等，Sleep(1993)16：306-317)。这类剂量可以具有非常危险的副作用。

由于这些副作用，大部分发作性睡病患者仅在绝对需要时才使用刺激剂或连续使用无法将警醒度修复到正常水平的低水平剂量。有时可以采用周期性“休药期”来维持刺激剂的效力(Mitler，M.S.Sleep(1994)17：S103-S106)。经常小睡可以有效获得警醒时段(Aldrich，M.S.Neurology(1992)42(S6)：34-43)。有时还可以用三环抗抑郁剂或选择性血清素重摄取抑制剂(SSRI)等其它药物来成功地治疗猝倒。三环抗抑郁剂和SSRI看起来都是通过产生能活化去甲肾上腺素能受体的代谢产物而起作用(Nishino，S.等，Sleep(1993)16：706-712；Mignot，E.等，Psychopharmacology(1993)113：76-82)。即使有这些治疗手段，嗜睡和猝倒引发的事故还是很普遍，发作性睡病患者在专业和教育上的成就显著降低(Broughton，W.A.和Broughton，R.J.Sleep(1994)17：S45-S49)。

无论是否由发作性睡病或其它原因引起，白天睡眠过多(EDS)或病理性嗜睡会使人衰弱并具有潜在危险性，因为它会引起无意识睡眠发作、降低注意力和行为出错。不管什么原因所致的EDS均与各种运输和工业事故有关，导致工作表现降低和相当大的主观痛苦。缓解或消除EDS的治疗剂不仅对各体患者，也对公众健康和安全具有重要意义。

发明简述

本发明涉及治疗对象的睡眠病症，包括白天睡眠过多(EDS)或病理性嗜睡的方法，包括给予需要此类治疗的对象治疗有效量的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或酯：

其中

Rx选自：氢、1-8个碳原子的低级烷基、选自F、Cl、Br和I的卤素、含有1-3个碳原子的烷氧基、硝基、羟基、三氟甲基和含有1-3个碳原子的硫代烷氧基；

x是1-3的整数，只要当x是2或3时，R可以相同或不同；

R₁和R₂可以彼此相同或不同，分别选自：氢、1-8个碳原子的低级烷基、芳基、芳基烷基、3-7个碳原子的环烷基；R₁和R₂可以结合以形成用选自氢、烷基和芳基中的基团取代的5-7元杂环，其中所述环状化合物可以包含1-2个氮原子和0-1个氧原子，其中所述氮原子彼此间或与氧原子间不直接相连。

本发明实施方式包括治疗对象白天睡眠过多(EDS)的方法，包括给予需要此类治疗的患者治疗有效量的以下物质：基本上不含其它对映异构体的式I所示对映异构体或式I所示一种对映异构体占优势的对映异构体混合物或其药学上可接受的盐或酯的步骤；

其中

x是1-3的整数，只要当x是2或3时，R可以相同或不同；

R₁和R₂可以彼此相同或不同，分别选自：氢、1-8个碳原子的低级烷基、芳基、芳基烷基、3-7个碳原子的环烷基；R₁和R₂可以结合以形成用选自氢、烷基和芳基中的基团取代的5-7元杂环，其中所述环状化合物可以包含1-2个氮原子和0-1个氧原子，其中所述氮原子彼此间或与氧原子间不直接相连。优选Rx、R₁和R₂均选自氢。优选其中选自式I所示一种映异构体占优势的程度为约90％或更多。

更优选，其中选自式I所示一种映异构体占优势的程度为约98％或更多。

本发明实施方式包括利用选自式I所示一种对映异构体或其药学上可接受的盐或酯来制备治疗EDS的药物

其中

x是1-3的整数，只要当x是2或3时，R可以相同或不同；

R1和R2可以彼此相同或不同，分别选自：氢、1-8个碳原子的低级烷基、芳基、芳基烷基、3-7个碳原子的环烷基；R₁和R₂可以结合以形成用选自氢、烷基和芳基中的基团取代的5-7元杂环，其中所述环状化合物可以包含1-2个氮原子和0-1个氧原子，其中所述氮原子彼此间或与氧原子间不直接相连。

本发明实施方式的方法，包括利用基本上不含其它对映异构体的式I所示一种对映异构体，该对映异构体是式Ib所示(R)-(β-氨基-苯丙基)-氨基甲酸酯或(O-氨甲酰基-(D)-苯丙氨醇)对映异构体或其中式Ib所示(R)-(β-氨基-苯丙基)-氨基甲酸酯或(O-氨甲酰基-(D)-苯丙氨醇)占优势的对映异构体混合物。

Ib所示(R)-(β-氨基-苯丙基)-氨基甲酸酯或(O-氨甲酰基-(D)-苯丙氨醇)中，Ib所示(R)-(β-氨基-苯丙基)-氨基甲酸酯或(O-氨甲酰基-(D)-苯丙氨醇)异构体约占90％或更多。更优选Ib所示(R)-(β-氨基-苯丙基)-氨基甲酸酯或(O-氨甲酰基-(D)-苯丙氨醇)异构体约占98％或更多。

本发明实施方式包括一种方法，其中EDS的病因选自：中枢神经系统(CNS)病理性异常、中风、发作性睡病、原发性CNS睡眠过度、睡眠不足、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、夜间睡眠不足、慢性疼痛、急性疼痛、帕金森症、尿失禁、多发性硬化症、疲倦、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默病、严重抑郁、双相型精神障碍、心肌缺血；人体昼夜节律起搏点随环境失调、时差综合征、轮班工作；和镇静药物。

发明详述

本发明部分基于发现式I所示苯烷基氨基氨基甲酸酯(phenylalkylaminocarbamate)所具有的新而独特的药理学特性。这些化合物在动物模型和人类研究中均显示具有活化或激励作用。尽管尚未完全掌握其精确的作用机制，但相信这些化合物的作用机制与大部分其它已知刺激剂药物产生其活化或激励类作用的机制不同。然而，在动物中，用30mg/kg的式I所示苯烷基氨基氨基甲酸酯进行治疗可以在给予后的最初3-4小时内强烈提高清醒程度而损害浅睡、深睡和REM睡眠所花的时间。给予化合物4-10小时可观察到回弹作用，即深睡时间延长并在随后数小时内逐渐减少。而且，式I所示化合物影响其它睡眠-清醒参数；尤其显著增加了从浅睡和REM睡眠进入清醒阶段的变换次数，以及延长REM睡眠开始的潜伏期。

因这两个原因，式I所述化合物尤其适用于治疗EDS和需要增加对象清醒时间量的其它病症。因此，出于这个目的，可安全地使用这些化合物来有效治疗EDS，而无需考虑睡眠紊乱潜在的精确病因。

通常，式I所示化合物的剂量从10-25毫克/天开始，每周以约10-25毫克/天的增量增加直到出现副作用或获得足够的反应，最大剂量范围为500-2000毫克/天。

一种式I所示化合物由以下结构所示的(D)对映异构体组成，其中Rx＝R₁＝R₂＝氢，在以下所示的结构中氨基从纸平面指向下，

如果以其结构命名，则该化合物是(R)对映异构体，因此，也就是(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯。该化合物是右旋对映异构体，因此也可以称之为O-氨甲酰基-(D)-苯丙氨醇，本文中指“测试化合物”。本说明书中可互换使用这两个化学名称。

该化合物已经在许多动物模型和人中进行了检测，证明其作用包括在给予后的最初3-4小时内强烈提高清醒程度而损害浅睡、深睡和REM睡眠所花的时间。此外，该化合物显著增加了从浅睡和REM睡眠进入清醒阶段的变换次数，以及延长REM睡眠开始的潜伏期。在自发运动活力(spontaneous locomotor activity)的小鼠和大鼠模型中该化合物还显示刺激或激励作用。

因此在一些实施方式中，本发明涉及预防或缓解EDS严重性的方法。该方法包括给予有此需要的对象治疗有效量的选自下式I所示苯烷基氨基氨基甲酸酯的化合物或其对映异构体、非对映体、外消旋物或混合物，或其药学上可接受的盐或酯：

式I

其中：

Rx选自：氢、1-8个碳原子的低级烷基、选自F、Cl、Br和I的卤素、含有1-3个碳原子的烷氧基、硝基、羟基、三氟甲基和含有1-3个碳原子的硫代烷氧基；x是1-3的整数，只要x是2或3时，R可以相同或不同；

R₁和R₂可以彼此相同或不同，分别选自：氢、1-8个碳原子的低级烷基、芳基、芳基烷基、3-7个碳原子的环烷基；R₁和R₂可以结合以形成用选自氢、烷基和芳基中的基团取代的5-7元杂环，其中所述环状化合物可以包含0-2个氮原子和0-1个氧原子，其中所述氮原子彼此间或与氧原子间不直接相连。(和其药学上可接受的盐和酯)

本方法还包括利用选自式I所示的化合物，其中Rx、R₁和R₂优选氢，即下式Ia；

式Ia

本方法还包括利用选自式I所示的D对映异构体或选自式Ia所示的D对映异构体占优势的对映异构体混合物，其中Rx、R₁和R₂优选氢，即O-氨甲酰基-(D)-苯丙氨醇。式Ib如下所示；(注意在式Ib，即所示的D对映异构体中，手性碳原子上的氨基指向纸平面内)

式Ib

就选自式I所示的一种对映异构体占优势的对映异构体混合物而言，选自式I所示的一种对映异构体优选约占90％或更多。更优选，选自式I的一种对映异构体约占98％或更多。

可用技术人员已知的方法合成式I所示化合物。可以在适当溶剂中用合适的无机酸或有机酸(HX)处理所述化合物或通过本领域技术人员熟知的其它方法来产生式(I)所示化合物的盐和酯。

合成式(I)所示化合物的上述反应方案的细节以及制备所述化合物的代表性实施例如美国专利5705640、美国专利5756817、美国专利5955499、美国专利6140532所述，这些专利均全文纳入本文作参考。

从式I可明显看出本发明的一些化合物具有至少一个，可能更多个不对称碳原子。本发明范围应包括这些化合物的立体化学纯的同分异构形式以及它们的外消旋物。可以运用本领域已知原理获得立体化学纯的同分异构形式。可以通过物理分离方法例如分步结晶和层析技术来分离非对映异构体，可以通过用光学活性酸或碱选择性结晶非对映异构体盐或通过手性层析来将对映异构体彼此分离。还可以用合适的立体化学纯的起始材料合成或利用立体选择性反应来制备纯的立体异构体。

在制备本发明化合物的任何方法中，都需要和/或优选保护任何有关分子上敏感的性或反应性基团。可以利用常规保护基团，例如描述于《有机化学的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)》，J.F.W.McOmie编，Plenum出版社，1973；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)》，第三版，约翰父子公司(John Wiley&Sons)，1999中的那些来实现该目的。

本发明的其它实施方式包括为了制备治疗EDS的药物而利用上述化合物或对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐或酯中的一种。

所有与本发明使用的化合物有关的上述美国专利均纳入本文作参考。

定义

为了方便，这里总结了说明书、实施例和随附权利要求书中采用的某些术语。应该理解，本发明并不局限于所述的具体方法、方案、动物种或属，和试剂，因为这些可能改变。还应该理解本文所用术语的目的仅是为了描述具体的实施方式，而并非打算限制仅由随附的权利要求书所限定的本发明范围。

本文采用的术语“白天睡眠过多”(EDS)与术语“病理性嗜睡”可相互交换使用，指个体在白天感觉非常嗜睡而难以抵抗地进入沉睡，而不论该个体是否有足够的夜间睡眠。过度嗜睡被定义为个体在应当清醒和警觉的情况下发生的嗜睡。可以定量测定EDS的临床症状，可用各种方法，包括但不限于：多重睡眠潜伏期试验(MultipleSleep Latency Test，MSLT)(参见Carskadon MA和Dement WC，Sleep 1982；5增刊2：S67-72)、清醒维持试验(Maintenance of Wakefullness Test，MWT)(参见Mitler MM等Electroencephalogr Clin Neurophysiol，1982；53(6)：658-61)或标准睡眠量表(theStanford Sleepiness Scale，SSS)(参见，Hoddes E等，Psychophysiology，1973；10(4)：431-6)(还参见，Arand D等Sleep，2005；28(1)：123-144)来测量。EDS有多种病因，本文采用术语EDS并不打算暗示任何特定病因或病原。EDS患者常常在需要或要求他们完全清醒和警觉的情况下打盹、小睡或睡觉。当EDS症状显著干扰此人集中注意进行日常任务和常规事务例如工作、家务、开车或操作其它危险机械或生活总质量时，可以确诊。

本文采用的术语“精神障碍”和“精神疾病”指《诊断和统计手册(Diagnostic andStatistical Manual)》(DSM IV)，美国心理学协会(APA)中提供的那些。这些精神障碍包括但不限于：情感障碍、严重抑郁和相关抑郁症。情感障碍的例子包括心境障碍、狂躁症、严重抑郁性障碍和双相情感障碍。心境障碍包括但不限于：抑郁症包括具有或没有精神疾病特点的严重抑郁、心境恶劣障碍、双相性精神障碍(I和II)和循环情感性障碍。

本文采用的术语“对象”指是作为治疗、观察或实验客体的动物，优选哺乳动物，最优选人。

本文采用的术语“治疗有效量”指由研究人员、兽医、医学博士或其他临床医生在组织系统、动物或人中发现的能引起生物学或医学反应，包括所治疗疾病或病症的一种或多种体征或症状缓解的活性化合物或药剂的用量。

术语“预防有效量”指由研究人员、兽医、医学博士或其他临床医生发现的在组织、系统、动物或人中能预防或降低生物学或医学事件发生风险的药物的用量。

术语“药学上可接受的盐或酯”指本发明所用化合物的无毒盐或酯，一般通过将游离酸与合适的有机或无机碱，或将游离碱与合适的有机或无机酸反应来制备。合适盐的例子包括但不限于：醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二氢氯化物(dihydrochloride)、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异苏氨酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲基溴化物(methylbromide)、甲基硝酸盐(methylnitrate)、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(pamaote)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(teoclate)、戊酸盐。

本文可互换使用的术语“对象”或“患者”在本文中指任何哺乳动物，包括但不限于：人类包括可以给予本发明组合物的人类患者或对象。术语哺乳动物包括人类患者和非人灵长类，以及实验动物例如家兔、大鼠和小鼠及其它动物。

本发明所用的术语“需要治疗的患者”指目前正患有或可能发生任何上述综合征或病症的任何对象或患者，所述综合征或病症包括对象花过量时间睡觉或在一天当中需要或想要保持清醒的时候不能维持程度令人满意的清醒的任何病症或疾病，或患者目前的临床状况或预后可以从单独给予一种或多种式(I)所示化合物或与另一种治疗性干预，包括但不限于另一种药物的联合给予中获益的任何其它疾病。

本文所用的术语“治疗的”或“治疗”指预防或改善损伤、疾病或病症的任何成功迹象，包括任何客观或主观参数，例如症状的减轻；缓和；降低或患者对损伤、疾病或病症更耐受；减慢退化或衰弱或恶化的速率；使恶化终末点时(患者)更加强壮；或增进对象的身心健康。可根据客观或主观参数，包括体检的结果、睡眠研究、神经系统检查和/或神经病学评估计来判定症状的治疗或改善。因此，术语“治疗的”或“治疗”包括给予本发明化合物或药剂来增加警醒性或降低睡眠的需求或渴望。一些例子中，联用本发明化合物与其它化合物进行治疗来增加警醒性或降低睡眠的需求或渴望或预防、抑制或阻止EDS发展。

本文所用的术语“治疗有效的”指有效地提供上述行为。

本文所用的术语“治疗有效量”指足以在需要此类神经保护治疗的对象或患者中产生上述疗效的一种或多种本发明化合物的用量。

本文所用的术语“伴随给予”或“联合给予”化合物、治疗剂或已知药物与本发明化合物指给予已知药物和另外的一种或多种本发明化合物，这时已知药物和该化合物将具有疗效。一些情况中，这种疗效是协同性的。此类伴随给予可包括在给予本发明化合物同时(即在同一时间)、之前或之后给予已知药物。本领域普通技术人员不难确定给予具体药物和本发明化合物的合适时间、顺序和剂量。

此外，一些实施方式中，为治疗有此需要的患者或对象的EDS或相关病症，本发明化合物可单独使用或彼此联用或与上述一种或多种其它治疗性药物或它们的盐或酯联用来制备药物。

本文所用的术语“C₁-C₄烷基”指具有1-4个碳原子的取代或未取代脂族烃。“烷基”定义范围内具体包括那些任选取代的脂族烃。本发明优选实施方式中，C₁-C₄烷基可以是未取代的或以苯基取代。

本文所用的术语“测试化合物”(tc)或“测试化合物”(TC)指(R)-(β-氨基--苯丙基)-氨基甲酸酯(也称为O-氨甲酰基-(D)-苯丙氨醇)的盐酸盐。该化合物结构上是如式Ib所示的(R)对映异构体，也是右旋对映异构体。测试化合物还指表1-4的图例中的R228060。

本文所用的术语“苯基”，无论是单用或作为另一基团的部分而使用，均定义为具有6个碳原子的取代或未取代芳族烃环基团。在“苯基”定义范围内具体包括那些任选取代的苯基。例如，本发明优选实施方式中，“苯基”是未取代的或用卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氨基、硝基或氰基取代。

本领域已知确定本发明药物组合物的治疗性或预防性有效剂量的方法。例如，对于用来治疗EDS，本发明化合物的普通成人日常剂量约0.1-1000mg，一般每天服用1-3次。然而，有效量可依据所采用的具体化合物、给药方式、制品强度、给药方式和疾病的进展而不同。此外，与所治疗具体患者有关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间均会导致需要调整剂量。

可通过任何常规给药途径，包括但不限于：静脉内、口腔、皮下、肌肉内、真皮内和胃肠外，将化合物给予对象。根据给药途径，可将式(I)所示化合物构建成任何形式。例如，适于口腔给药的形式，包括固体形式例如丸剂、软胶囊剂、片剂、小胶囊、胶囊(各包括即时释放、定时释放和持续释放制剂)、粒剂和粉剂。适于口腔给药的形式还包括液体形式，例如溶液、糖浆、酏剂、乳剂和悬液。此外，适用于胃肠外给药的形式包括无菌溶液、乳剂和悬液。

为了制备本发明的药物组合物，可根据常规药物配制技术将一种或多种式(I)所示化合物或其盐作为活性剂与药物运载体紧密混合。需要运载体，其可以是惰性药物赋形剂，包括但不限于：粘合剂、悬浮剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、色素和糖衣。在制备口服剂型的组合物时，可以采用任何有用的药物运载体。例如，就液体口服制品而言，合适的运载体和添加剂包括水、乙二醇、油脂、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；就固体口服制品而言，合适的运载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。

就胃肠外给药而言，运载体通常包含无菌水或盐水溶液，尽管还可以包含其它成分，例如为帮助溶解或保存。还可制备注射悬液，这种情况下可采用合适的液体运载体、悬浮剂等。

由于它们易于给予，片剂和胶囊代表了最有利的口服单位剂型，这种情况下明显要采用固体药物运载体。如果需要，片剂可以采用标准技术用糖衣包裹或肠衣包裹。在制备栓剂的情况下，可可油可以用作运载体。片剂或丸剂可以是包衣的或以其它方式配制来提供具有长效作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包括内剂量和外剂量组分，后者是在覆盖前者的包裹物。可以用肠衣层将这两个组分隔开，该层能抵抗胃部的崩解作用从而让内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。各种材料可用作此类肠衣层或包衣，此类材料包括许多聚合酸，例如紫胶、十六烷醇和乙酸纤维素。

还可以利用单克隆抗体作为单个运载体而与化合物分子偶联来递送活性药物。活性药物还可以与作为可靶向的药物运载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可以包括聚乙烯基-吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-酚、聚羟基-乙基-天冬酰胺-酚、或用棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，活性药物可与一类生物可降解的聚合物偶联用于实现药物控释，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。

对于口腔、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药或通过吸入或吹入给药，优选这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、粒剂、无菌胃肠外溶液或悬液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射装置或栓剂。

或者，组合物可以是适于每周一次或每月一次给药的形式；例如，可利用活性化合物的不可溶盐例如癸酸盐来提供用于肌肉内注射的长效制品。

每剂量单位的本文所述药物组合物，例如药片、胶囊、粉剂、注射剂、(一)茶匙、栓剂等均包含递送上述有效剂量所需的活性成分含量。例如，每剂量单位的本文所述药物组合物包含约10-1000mg的活性成分。活性成分范围优选约25-200mg。

本发明一些实施方式中，适用于实施本发明的氨基甲酸酯化合物可以单独给予或与至少一种或多种其它化合物或治疗剂共同给予，例如与能增加觉醒或警醒度的其它药剂(共同给予)。在这些实施方式中，本发明提供了治疗或预防患者EDS的方法。所述方法包括以下步骤：联合给予需要治疗的患者有效量的本文所述氨基甲酸酯化合物之一与一种或多种其它化合物或治疗剂，所述其它化合物或治疗剂能够提供有利的联合作用，例如能够提高本发明化合物的活化作用。

应该理解本领域普通技术人员可以选择本发明化合物的取代基和取代模式，以提供化学上稳定而且用本领域已知技术和本文提供的方法不难合成的化合物。

本发明包括利用式I所示分离的对映异构体。一优选实施方式中，利用包含式I所示分离的S-对映异构体的药物组合物来治疗对象。另一优选实施方式中，利用包括式I所示分离的R-对映异构体的药物组合物来治疗对象。

本发明还包括利用式I所示对映异构体的混合物。本发明的一个方面，一种对映异构体占优势。混合物中占优势的对映异构体在混合物中的含量高于混合物中存在的任何其它对映异构体，例如，其含量高于50％。在一个方面，一种对映异构体占优势的程度达到90％或达到91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％或98％或更高。一优选实施方式中，在包含式I所示化合物的组合物中占优势的对映异构体是式I所示S-对映异构体。

本发明提供了利用式I所示化合物的对映异构体和对映异构体混合物的方法。式I所示氨基甲酸酯对映异构体在苄基型位置(即毗连苯环的第二个脂族碳)含有一个不对称的手性碳。

分离的对映异构体基本上不含相应的对映异构体。因此，分离的对映异构体指通过分离技术分离或制备的不含相应对映异构体的化合物。

本文所用的术语“基本上不含”指所述化合物由比例显著较高的一种对映异构体组成。在优选实施方式中，以重量计，所述化合物包括至少约90％的优选对映异构体。在本发明其它实施方式中，以重量计，所述化合物包括至少约99％的优选对映异构体。可以通过本领域技术人员已知的任何方法，包括高效液相层析(HPLC)和形成与结晶手性盐从外消旋混合物中分离优选的对映异构体，或者可以用本文所述方法制备优选的对映异构体。

作为药物的氨基甲酸酯化合物：

本发明提供了作为药物的外消旋R混合物、对映异构体混合物和分离的式I所示对映异构体。将所述氨基甲酸酯化合物配制成药物来治疗对象的EDS和相关病症。

通常，可通过本领域已知的给予治疗性药物的任何方法，包括口服、含服、局部、全身(如透皮、鼻内或通过栓剂)或胃肠外(如肌肉内、皮下或静脉内注射)将本发明的氨基甲酸酯化合物以药物组合物的形式给予。将所述化合物直接给予神经系统可以包括，例如，借助颅内或脊柱内针管或导管使用或不使用泵装置递送给予到脑内、心室内、脑室内、脑膜内、脑池内、脊柱内或脊柱周围给药路径。

组合物可采取片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉剂、缓释制剂、溶液、悬液、乳剂、糖浆剂、酏剂、气雾剂的形式或任何其它合适的组合物；组合物包含与至少一种药学上可接受的赋形剂组合的至少一种本发明化合物。合适的赋形剂为本领域普通技术人员所熟知，它们和配制所述组合物的方法参见如Alfonso AR：《雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》，第17版，马克出版公司(Mack PublishingCompany)，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1985这类标准参考书，该书的内容出于所有目的全文纳入本文作为参考。合适的液体运载体，特别是用于可注射溶液的，包括水、盐水溶液、葡萄糖水溶液和乙二醇。

所述氨基甲酸酯化合物可以是水性悬液。本发明水性悬液可以包含与适于制备水性悬液的赋形剂混合的氨基甲酸酯化合物。此类赋形剂可以包括，例如，悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪树胶和阿拉伯胶，和分散剂或湿润剂如天然产生的磷脂(如卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(如十七亚乙基氧鲸蜡醇(heptadecaethylene oxycetanol))，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)。

所述水性悬液还可以包含一种或多种防腐剂如乙基或正丙基、对-羟基苯甲酸盐、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，如蔗糖、阿斯巴甜或糖精。可以调节制剂的克分子渗透压浓度。

可以通过将氨基甲酸酯化合物悬于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰油，或悬于矿物油如液体石蜡；或这些油的混合物中来配制本发明方法所用的油性悬液。所述油性悬液可含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂如甘油，山梨糖醇或蔗糖制成适口的口服制品。可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存这些制剂。可注射油性运载体的例子参见Minto，J.Pharmacol.Exp.Ther.281：93-102，1997。本发明的药物制剂还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是上述植物油或矿物油或这些油的混合物。

合适的乳化剂包括天然产生的树胶，如阿拉伯胶和黄芪树胶，天然产生的磷脂，如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇的酯或偏酯，如失水山梨糖醇单油酸酯和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂，例如糖浆和酏剂的制剂。这种制剂中还可以含有缓和剂、防腐剂或着色剂。

可以单用所选化合物或与其它合适的组分联用制成气雾剂制剂(即，它们可以被“雾化”)而通过吸入给予。气雾剂制剂可以置于加压的可接受的推进剂例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等当中。

适于胃肠外如，例如，通过关节内(关节以内)、静脉内、肌肉内、真皮内、腹膜内和皮下途径给予的本发明制剂可以包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和能使制剂与预期受者的血液等渗的溶质，以及水性和非水性无菌悬液，其可包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。可采用的可接受运载体和溶剂是水和林格溶液(Ringer′s solution，一种等渗氯化钠)。此外，常规可采用无菌非挥发油作为溶剂或悬浮介质。出于这个目的，可采用任何温和的非挥发油包括合成单酸甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样可以用于制备血管注射剂(injectable)。这些溶液均是无菌的，大体上不含不需要的物质。

当所述化合物溶解性足够时，可以使用或不使用合适的有机溶剂如丙二醇或聚乙二醇而将它们直接溶于普通盐水。可以用水性淀粉或羧甲基纤维素钠溶液，或合适的油如花生油将磨碎的化合物制成分散液。可以用常规熟知的灭菌技术对这些制剂进行灭菌。根据需要，所述制剂可以含有药学上可接受的辅助物质以使该制剂接近生理条件，如pH调节和缓冲剂、毒性调节剂如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。

这些制剂中氨基甲酸酯化合物的浓度变化很大，按照所选的具体给药模式和患者的需求主要根据液体体积、粘性、体重等进行选择。对于静脉内给药，所述制剂可以是无菌可注射制品，例如无菌可注射水性或油性悬液。所述悬液可以按照现有技术用那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。所述无菌可注射制品还可以是无毒性的胃肠外可接受稀释剂或溶剂如1，3-丁二醇溶液配制的无菌注射溶液或悬液。推荐的制剂可以存在于单位剂量或多剂量封闭容器中，例如安瓿和小瓶。注射溶液和悬液可由上述类型的无菌粉末、粒剂和片剂制成。

适用于实施本发明的氨基甲酸酯化合物可以且优选口服给药。组合物中本发明化合物的含量可以随组合物类型、单位剂量的大小、赋形剂类型和本领域普通技术人员熟知的其它因素而极为不同。通常，最终组合物可以包含例如，以重量计(w％)，0.000001w％-50w％的氨基甲酸酯化合物，优选为0.00001w％-25w％，其余是一种或多种赋形剂。

可以利用本领域熟知的药学上可接受的运载体将口服给药的药物制剂配制成适合口服给药的剂量。此类运载体可以将药物制剂配制成适合患者吸收的单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、糖锭、胶囊、液体、锭剂、凝胶、糖浆、膏剂、悬液等的。

适合口服给药的制剂可以包括(a)液体溶液，如悬浮于稀释剂如水、盐水或PEG400中的有效量的药物制剂；(b)各含有预定量的活性成分，例如液体、固体、颗粒或明胶的胶囊、药囊或片剂；(c)合适液体配制的悬液；和(d)合适的乳剂。

可以通过将本发明化合物与固体赋形剂组合，在加入合适的添加化合物后(如果需要)，研磨得到的混合物并处理颗粒混合物获得片剂或糖锭核心从而制得用于口服的药物制品。合适的固体赋形剂是碳水化合物或蛋白质填充剂，包括但不限于：糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；来自玉米、小麦、大米、马铃薯或其它植物的淀粉；纤维素，如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶包括阿拉伯胶和黄芪胶；以及蛋白质如明胶和胶原。

如果需要，可以加入崩解剂或增溶剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，如藻酸钠。片剂形式可以包含乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、磷酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、明胶、二氧化硅胶体、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、填充剂、粘合剂、稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂、调味剂、色素、崩解剂和药学上相容的运载体中的一种或多种。锭剂形式可以包含用调味剂，例如蔗糖配制的活性成分，以及软锭剂可以包含用惰性基料，例如明胶和甘油配制的活性成分，或者蔗糖和阿拉伯胶乳剂、凝胶中含有除活性成分外的本领域已知运载体。

本发明化合物还可以直肠给药的栓剂形式给予。可以将药物与合适的无刺激赋形剂混合来制备这些制剂，所述赋形剂在常温下为固体而在直肠温度下为液体从而能在直肠中会溶化并释放药物。此类材料是可可油和聚乙二醇。

本发明化合物还可以通过鼻内、眼内、阴道内和直肠内等的途径给予，包括栓剂、吹入剂、粉剂和气雾剂(类固醇类吸入剂的例子参见Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.35：1187-1193，1995；Tjwa，Ann.Allergy Asthma Immunol.75：107-111，1995)。

本发明化合物可以配制成敷药棒、溶液、悬液、乳剂、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、凝胶剂、涂布剂、粉剂和气雾剂通过局部路径透皮递送。

本发明化合物还可以采用包裹材料，术语“组合物”可以包括活性成分与包裹材料相混合，含或不含其它运载体的制剂。例如，本发明化合物还可以微球递送从而能在体内缓释。在一个实施方式中，可以通过真皮内注射会在皮下缓慢释放的含药(如米非司酮)微球来给予微球(参见Rao，J.Biomater Sci.Polym.Ed.7：623-645，1995)；例如生物可降解和可注射的凝胶制剂(参见例如，Gao，Pharm.Res.12：857-863，1995)；或例如口服给药的微球(参见例如，Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49：669-674，1997)。透皮和真皮内途径均能提供数周或数月的持续递送。还可以用扁囊剂来递送本发明化合物。

在另一实施方式中，可以用与细胞膜融合的或可以被胞吞的脂质体来递送本发明化合物，即通过采用与脂质体相连的配体，这些配体与细胞表面膜蛋白受体结合从而引起胞吞。还可以脂质体递送系统的形式，如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡给予活性药物。脂质体可由各种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱所形成。

通过采用脂质体，特别是表面携带靶细胞特异性配体的脂质体，或者优选靶向特定器官的脂质体，可以在体内将氨基甲酸酯化合物定向递送进靶细胞内。(参见例如，Al-Muhammed，J.Microencapsul.13：293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6：698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.46：1576-1587，1989)。

本发明药物制剂可以是盐，可以用许多酸形成，包括但不限于：盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐更易溶于水性或相应的游离碱形式的其它质子溶剂。其它情况中，优选制品可以是冻干粉末，它可以含有例如以下物质的任一种或所有：1-50mM的组氨酸、0.1-2％蔗糖、2-7％甘露糖醇、pH范围为4.5-5.5，使用前将该冻干粉末与缓冲液混合。

药学上可接受的盐和酯指药学上可接受并具有所需药理学特性的盐和酯。这类盐包括化合物中存在的酸性质子能与无机或有机碱反应而形成的盐。合适的无机盐包括与碱金属如钠和钾、镁、钙和铝所形成的那些无机盐。合适的有机盐包括与有机碱如胺碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N甲基葡萄糖胺等所形成的那些盐。药学上可接受的盐还可以包括由母体化合物中的胺部与无机酸(例如盐酸和氢溴酸)和有机酸(例如乙酸、柠檬酸、马来酸和链烷-和芳烃-磺酸如甲磺酸和苯磺酸)反应形成的酸加成盐。药学上可接受的酯包括由化合物中存在的羧基、磺酰氧基和膦酰氧基(phosphonoxy)所形成的酯。当存在两种酸性基团时，药学上可接受的盐或酯可能是单酸单盐或酯或二盐或二酯；和类似地，当存在超过两种酸性基团时，这类基团中一些或所有基团成盐或成酯。

本发明所称的化合物可以未成盐或未成酯的形式存在，或以成盐和/或成酯的形式存在，和此类化合物的名称要同时包括原始(未成盐和未成酯)化合物和它的药学上可接受的盐和酯。本发明包括式(I)所示药学上可接受的盐和酯形式。式I所示对映异构体可存在1种以上晶体形式，这些均被本发明所涵盖。

除氨基甲酸酯化合物外，本发明药物组合物可以任选包含至少一种可用于治疗EDS的其它治疗剂。例如，可将式I所示氨基甲酸酯化合物与其它活化或刺激性化合物物理混合成固定的剂量组合从而简化其给药。

很多出版物已描述了配制药物组合物的方法，例如《药物剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets)》.第二版.经修订和扩展.第1-3卷，Lieberman等编；《药物剂型：胃肠外药物(Pharmaceutical Dosage Forms：ParenteralMedications)》.第1-2卷，Avis等编；和《药物剂型：分散系统(Pharmaceutical DosageForms：Disperse Systems)》.第1-2卷，Lieberman等编；马瑟德克(有限)公司(MarcelDekker，Inc.)出版，这些出版物的内容出于所有目的全文纳入本文作为参考。

通常将所述药物组合物配制成无菌、基本上等渗并完全依从美国食品与药品管理局制定的药品生产质量管理规范(GMP)的制剂。

剂量方案

本发明提供了用氨基甲酸酯化合物治疗哺乳动物EDS和相关病症的方法。治疗EDS和相关病症所需的氨基甲酸酯化合物用量定义为治疗或药学有效剂量。所述剂量方案和该应用的有效用量，即给药或剂量方案，取决于包括疾病阶段、患者身体状态、年龄等在内的各种因素。计算患者的剂量方案时，还要考虑给药模式。

本领域普通技术人员借鉴该技术和本文内容无需进行过多实验就能确定实施本发明的具体取代氨基甲酸酯化合物的治疗有效量(参见例如，Lieberman，《药物剂型》(Pharmaceutical Dosage Forms)(第1-3卷，1992)；Lloyd，1999，《药物配制的手段、科学和技术》(The art，Science and Technology of Pharmaceutical compounding)；和Pickar，1999，《剂量计算》(Dosage Calculations))。以临床术语而言，治疗有效剂量也即该剂量的活性成分的治疗有益作用胜过它的任何有毒或有害副作用。还应该注意到，对每个具体对象而言，应该根据个体需要和给予或监督化合物给药的人的专业判断而随时评估和调整具体剂量方案。

为了治疗的目的，可以将本文公开的组合物或化合物以单次推注递送(singlebolus delivery)、长时间连续递送、或重复给药方法(如，按小时、按天或按周的重复给药方法)而给予对象。本发明药物制剂可以例如每天给予一次或多次，每周给予三次或每周给予一次。在本发明的一个实施方式中，每天口服给予本发明药物制剂一次或两次。

本文中，生物活性剂的治疗有效剂量可以包括在长期治疗方案内可产生显著临床结果的重复剂量，从而能治疗EDS和相关病症。本文中有效剂量的确定常根据动物模型研究和随后的人类临床试验并由能显著降低个体中定向表现症状(targetedexposure symptom)或病症的发生或严重性的有效剂量和给药方法所指导。在这点上，合适的模型包括例如鼠科、大鼠、猪、猫、非人灵长类和其它本领域已知可接受的动物模型对象。或者，可以用体外模型来确定有效剂量(如，免疫学和组织病理学试验)。

用这类模型，通常只需要普通的计算和调节就可以确定给予治疗有效量的一种或多种生物活性剂的合适浓度和剂量(如，能引起所需反应的鼻内有效、透皮有效、静脉内有效或肌肉内有效用量)。

本发明示例性实施方式中，制备出标准给药方案的单位剂型化合物。这样，可以在医生的指导下将所述组合物简单地再分成更小的剂量。例如，可以将单位剂量装配成包装粉剂、小瓶或安瓿中，优选胶囊或片剂形式。

根据患者的具体需要，对于每日给药一次或多次，组合物的这些单位剂型中存在的活性化合物的含量可以是例如约10mg-1g或更多。通过以约1g的最小日剂量开始治疗方案，可以用氨基甲酸酯化合物的血液水平来确定是否需要加大或减小剂量。

可以例如约0.01-150毫克/千克/剂的口服或胃肠外剂量来有效给予本发明氨基甲酸酯化合物。优选给予约0.1-25毫克/千克/剂，更优选约0.2-18毫克/千克/剂。因此，对于平均体重为70kg的对象，本文所述每剂量单位所含活性成分的治疗有效量可以是例如约1-7000毫克/天。

本发明方法还提供用于治疗EDS和相关病症的试剂盒。用合适的运载体配制包含一种或多种本发明氨基甲酸酯化合物和可能加入的一种或多种有治疗益处的其它化合物的药物组合物后，可以将其置于合适的容器中，贴上治疗EDS和相关病症的标签。此外，将另一种含有至少一种其它治疗剂的药物也置于容器中，贴上治疗标示疾病的标签。此类标签可以包括例如有关每种药物的用量、给药频率和方法的使用说明书。

尽管已为清晰理解的目的而通过实例详细描述了上述发明，但技术人员明显知道在随附的说明性而非限制性的权利要求书范围内，本发明内容可以有某些改变和改进，这些改变和改进无需过多实验即可实施。提供以下实施例来说明而非限制本发明的具体方面。

实施例

研究目的：

进行本次研究来确定与安非他明和古柯碱直接相比，本文中称为“测试化合物”的式I所示苯烷基氨基氨基甲酸酯的(D)或(R)对映异构体，特别是如式Ib所示的O-氨甲酰基-(D)-苯丙氨醇(也可称为(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯)在短期给予(acuteadministration)测试化合物后对大鼠的睡眠-清醒构成(sleep-wake organization)的作用。

为了表征测试化合物对大鼠的睡眠-清醒构成的活性情况，将电极长期植入动物体内来记录皮层脑电图、颈部肌肉电活性和眼运动，同时记录全身活动水平。接下来，比较其效果与两种参照神经兴奋药，古柯碱和安非他明所能达到的效果。根据这类多导睡眠描计法的记录能可靠地检测睡眠-清醒构成的变化。已经证实变化模式的后续分析能够预测所研究的化合物与哪类影响神经剂最像。(参见Ruigt，GS等.(1993)Neuropsychobiology，28(3)：138-153)

材料和方法

动物

用购自德国波琛市(Borchen)的哈兰公司(Harlan)的雄性成年Sprague Dawley大鼠进行本实验，手术时这些大鼠体重240-260g。动物饲养在消音室(sound-attenuatedchamber)中装在IVC-架子上的全视树脂玻璃笼(25×33×18cm)中(单独透气的笼子)。为鉴别目的给大鼠装上微芯片，其在研究过程中处于受控环境条件下：室温22±2℃、相对湿度60％、12:12白天-黑夜循环(白天为12:00-00:00点钟；光线强度约为100勒克斯)、无限制供应标准实验室食物和自来水。实验动物管理和使用委员会(Theinstitutional animal care and use committee)已批准所有动物方法。

外科手术

在异氟烷吸入麻醉下，将大鼠固定于脑立体定位器内。剥去头皮的卵圆区，清除无覆盖头骨的骨膜。向颅骨内钻3个小洞但不穿透硬脑膜，放入3个固定用不锈钢螺丝(直径1mm)来多导描记前额和颅顶脑电图(EEG)。将两个电极立体定位地放在矢状缝的各侧(离开前囟点AP+2mm、L-2mm；和AP-6mm、L3mm)，而第三个(参照)电极螺旋拧到小脑上方。根据Paxinos G.和Watson C.《脑立体定位坐标中的大鼠脑》(The Rat brain in Stereotaxic Coordinates)，学院出版社(Academic Press)，美国加利福尼亚州圣地亚哥(1998)的脑立体定位图，门牙棒(incisor bar)比耳棒中心低5mm。

为了记录眼电图(EOG)和肌电图(EMG)，将不锈钢丝分别放在眼眶周围，和插入颈背肌肉(nuckal muscle)中。将电极(不锈钢丝，7N51465T5TLT，51/46，德国特氟隆白兰尼公司(Teflon Bilaney))与具有适合8孔连接器的小电极头(insert)(跟踪插销(trackpin)；数据线公司(Dataflex)：TRP-1558-0000)的插销(pin)(未来电子公司(FutureElectronics)：0672-2-15-15-30-27-10-0)连接。最后，用牙科粘固粉将电极固定到颅骨上。使动物分开饲养，让它们至少恢复一周。

睡眠记录方法和药理学试验

手术10天后，使动物在它们的窝笼内习惯记录方法两周。以固定间隔用绳索将大鼠系在旋转轴上使得它们能自由行动，同时能监测EEG、EOG和EMG活动。

试验时只使用符合所需标准的大鼠，即动物体重为300-700g，多导描记信号良好，如果对象再次使用，间歇期至少有14天，和在两次连续试验期间未失败。对于每种化合物，将32只进行过手术的动物随机分配成4个治疗条件组(每种条件下n＝8只大鼠)，进行两次EEG记录。

第一记录时段在给予盐水后开始于14:00点钟，并持续16个小时(n＝32只大鼠)。第二记录时段在给予盐水和各种剂量的测试化合物(1、3和10mg/kg)、古柯碱(3、10和30mg/kg，腹膜内注射)或安非他明(3、10、30mg/kg，腹膜内注射)后的相同时间段进行。所有化合物均溶于盐水，每千克体重施用10毫升体积。对照条件组给予等体积的盐水。监测16个小时的EEG、EOG、EMG信号和身体活动。以200Hz的采样速率进行数据采集。所有信号都通过玛德凯公司(MedCare，冰岛)研发的两极记录仪系统(Embla)输入计算机，由将计算机转变为记录信号的多导描记工作站的软件包(Somnologica，玛德凯公司，冰岛)控制。

睡眠-清醒构成分析

在注射化合物后的连续应用自动化大鼠睡眠分析系统16个小时。根据5个EEG频域值(δ：0.4-4Hz，θ：4.2-8Hz，α：8.2-12Hz，σ：12.2-14Hz，β：14.2-30Hz)，整合的EMG、EOG和身体活动水平，离线的睡眠-清醒分级(staging)是以自动模式每2秒钟执行一次，并计算了30分钟期间的平均值。

区别分析采用分类规则对每个具体的EEG时期进行最终睡眠阶段分配。分成6个睡眠阶段(sleep stage)，表示为主动清醒(AW)、被动清醒(PW)、浅慢波睡眠(ISWS)、深慢波睡眠(dSWS)、中间阶段(IS)或快眼动睡眠(REMS)。简言之，不同清醒阶段(vigilance stage)的特征如下：AW，低压快EEG活动、高EMG活动、多种眼活动和高身体活动；PW，低压快EEG活动、高度-中度EMG活动、多种眼活动和缺乏身体活动；ISWS，低压快波打断高压慢皮质波和EMG活动减少；dSWS，EEG持续高振幅慢波活动，缺乏EMG、EOG和身体活动；IS：瞬间θ节律的梭形波活动，缺乏EOG和身体活动；REMS：具有规律的θ节律的低压快皮层波，发生快眼动和缺乏肌肉和身体活动。

评分在时间上与EEG信号同步，该系统自动计算不同的睡眠-清醒参数，例如每个阶段所花的时间量、每个清醒阶段事件的数量和持续时间、ISWS、dSWS和REMS潜伏期、和从一个阶段到另一个阶段的转换次数。对每个睡眠阶段而言，潜伏期定义为记录开始时与首次出现至少持续30秒的睡眠阶段之间的时间。

统计学分析

将每个清醒阶段(AW、PW、ISWS、dSWS、IS和REMS)所花时间表示成记录期间的百分比。每30分钟期间通过变量的非参数分析(non parametric analysis of variance)对获得的数据进行统计学分析，然后进行Wilcoxon-Mann-Whitney秩和检验与对照组进行比较。

测试化合物的作用

给予测试化合物能使睡眠-清醒阶段的分布发生显著变化。

给予最低剂量化合物(3mg/kg，腹膜内注射)后，在整个16个小时的记录期内观察到睡眠-清醒构成有略微改变。观察到总浅睡眠增加(+26％，p＜0.05)和从浅睡眠以及深睡眠中醒来的驱动力增加(分别为+46％，p＜0.001；+15％，p＜0.05)，表明了给予该剂量化合物后睡眠被打断的各方面(p＜0.05)(见表4)。

在10mg/kg，腹膜内注射的剂量下，测试化合物能使睡眠-清醒构成发生以下变化：浅睡眠的总持续期显著增加(+24％，p＜0.05)和从REM睡眠到主动清醒间的转换次数显著增加(+16％，p＜0.05)(见表2和4)。在记录期间内的最初90分钟期间，观察到深睡眠阶段显著减少从而有利于增加主动清醒所花的时间(p＜0.05)。

最高剂量(30mg/kg，腹膜内注射)测试化合物能使睡眠-清醒循环分布发生显著变化。在所记录的注射后16小时期间，主动清醒所花的总时间显著增加(+19％，p＜0.05)，被动清醒(-29％，p＜0.05)、浅睡眠(-20％，p＜0.05)以及REM睡眠(-25％，p＜0.05)所花的总时间减少(见表2)。此外，与睡眠总时间相比，测试化合物能诱导深睡眠时间增加和REM睡眠时间减少(p＜0.05)(见表4)。

给予测试化合物后的最初3小时内观察到主动清醒显著增强(p＜0.01)。同时，睡眠，例如浅睡眠(p＜0.01)、深睡眠(p＜0.01)和REM睡眠(p＜0.01)所花的时间大大减少，接着会有回弹作用，特别是给予测试化合物3小时后深睡眠增加。后一作用在记录的白天期间(light period)内持续约7小时。应该注意到测试化合物的活性几乎是立即发生的，即约在给药后的最初30分钟。

主动清醒所花的总时间大大增加和被动清醒、浅睡眠和REM睡眠的减少分别是因这些睡眠-清醒各阶段的时期(epoch)数增加(+19％，p＜0.05)和减少(-30％，p＜0.05；-23％，p＜0.05；-24％，p＜0.01)所致。然而，这些睡眠-清醒各阶段的平均持续时间没有改变。30mg/kg的所述(见表4)测试化合物能增加从浅睡眠和REM睡眠到觉醒的转换次数(p＜0.05)，因此提示了睡眠被打断的迹象。睡眠潜伏期检测揭示了给予测试化合物后的显著变化(见表1)。10和30mg/kg的测试化合物能显著延长发生REM睡眠的潜伏期。

古柯碱的作用

给予最高测试剂量的古柯碱后观察到睡眠构成明显改变，即处理后的整个16个小时记录期内，REM睡眠所花的总时间减少(-18％)，即有利于主动清醒总时期增加(+14％)。此外，未观察到不同检测剂量的古柯碱对睡眠总时间以及对睡眠到清醒的转换次数有影响。

处理后3小时内，剂量为10mg/kg的古柯碱能显著增加主动清醒持续时间(0.5h：+111％，p＜0.001；1h：+500％，p＜0.001；1.5hr：+312％，p＜0.001；2h：+120％，p＜0.001；2.5hr：+166％，p＜0.001；3hr：+77％，p＜0.001)。同时，在记录时间的最初2小时内，浅睡眠以及深睡眠所花的时间减少(分别为0.5h：-100％和90％，p＜0.001；1h：-99％和-100％，p＜0.001；1.5hr：-87％和-99％，p＜0.001；2h：-25％和-70％，p＜0.05和p＜0.001)。此外，给药后最初3小时内，REM睡眠的持续时间显著减少(0.5hr，1hr，1.5hr：均-100％，p＜0.001；2hr：-87％，p＜0.001；-2.5hr：-47％，p＜0.00；3hr：-78％，p＜0.001)。

给予剂量为10mg/kg古柯碱后，时期数增加导致主动清醒量增加(0.5h：+111％，p＜0.001；1h：+500％，p＜0.001；1.5hr：+312％，p＜0.001；2h：+119％，p＜0.001；2.5hr：+166％，p＜0.05；3hr：+77％，p＜0.001)，而该阶段的平均持续时间不受影响。

记录期间的最初2小时内，浅睡眠和深睡眠所花时间减少是因这些阶段的时期数减少所致(分别为0.5h：-100％和-100％，p＜0.001；1hr：-99％和-100％，p＜0.001；1.5h：-87％和-100％，p＜0.001；2hr：-22％和-38％，p＜0.05)。同样，在最初3小时内，REM睡眠所花时间减少也是因该阶段的时期数减少所致(分别为0.5hr，1hr，1.5hr：均-100％，p＜0.001；2hr：-87％，p＜0.001；-2.5hr：-47％，p＜0.00；3hr：-78％，p＜0.001)。

如表1所示，REM睡眠发生的潜伏期受到剂量依赖性影响(p＜0.05)。

安非他明的作用

在16个小时的总记录期间，1、3和10mg/kg的安非他明能使睡眠-清醒构成发生显著改变。安非他明剂量依赖性地分别增加了主动清醒(+27％，p＜0.05；+47％，p＜0.001；+66％，p＜0.001)、深(回弹)睡眠(+73％，p＜0.05；+91％，p＜0.05；+66％，p＜0.001)所花的总时间，并减少了浅睡眠(-35％，p＜0.05；-49％，p＜0.05；-51％，p＜0.001)和REM睡眠(-4％；-22％，p＜0.05；-41％，p＜0.001)所花的总时间(见表2)。而且，当与运载体比较时，3和10mg/kg的安非他明按比例减少了总睡眠时间(p＜0.001)和浅睡眠所花的时间，而与睡眠所花的总时间相比，所述化合物增加了深睡眠的时间(p＜0.05)(见表3)。给予1、3和10mg/kg安非他明后，主动清醒时期数(分别为+27％，p＜0.05；+47％，p＜0.001；+66％，p＜0.001)和深睡眠时期数(+73％，p＜0.001；+91％，p＜0.001；+66％，p＜0.001)的增加引起了主动清醒和深睡眠大大增加。虽然不同剂量化合物未改变主动清醒平均持续时间，但给予3和10mg/kg所述化合物后的深睡眠阶段的平均持续时间减少(-19％，p＜0.05；-30％，p＜0.05)。

给予1、3和10mg/kg安非他明后，浅睡眠时期数(分别为-35％，p＜0.05；-49％，p＜0.001；-51％，p＜0.001)和REM睡眠时期数(分别为-4％；-22％，p＜0.05；-41％，p＜0.001)的减少引起了浅SWS和REM睡眠总时间的减少。REM睡眠阶段的平均持续时间减少(分别为-16％，p＜0.05；-23％，p＜0.05；-36％，p＜0.05)，而浅睡眠的该参数未显著改变。安非他明在3、4和6小时期间内以明显的剂量依赖模式增加了主动清醒(分别为1、3和10mg/kg；p＜0.05)。同时，给药后3、4、6小时期间内观察到浅、深和REM睡眠阶段间的剂量依赖性减少(分别为p＜0.05)。

安非他明对浅睡眠阶段所花的时间具有二相性作用，即在注射后3-6小时内大大减少，然后在记录的白天时段中增加，例如可能的回弹作用。

如表1所述，安非他明通过延长睡眠阶段发生的潜伏期而显著影响了睡眠参数(p＜0.001)。

结果：

给予剂量为3和10mg/kg的测试化合物后，观察到清醒阶段的变化较小。然而，用30mg/kg的测试化合物处理则在给药后的最初3-4小时内，大大增加了主动清醒同时降低了浅睡眠、深睡眠和REM睡眠所花时间。给予所述化合物后4-10小时间可见到回弹作用，例如深睡眠所花时间的增加，在这之后的数小时内逐渐减少。此外，测试化合物还影响其它睡眠-清醒参数；更具体地说，它显著增加浅睡眠和REM睡眠进入清醒的转换次数，以及延长了REM睡眠发生的潜伏期。

以1和3mg/kg剂量给予的古柯碱仅稍微影响了睡眠-清醒构成。相反，10mg/kg的古柯碱在注射该化合物后的最初3-4小时内，显著增加了主动清醒，并减少了慢波睡眠和REM睡眠。所有睡眠潜伏期均增加。安非他明在给予后3-8小时内剂量依赖性地增加了清醒醒并减少了所有睡眠阶段。观察到深睡眠的明显的剂量依赖性回弹作用。此外，显著增加了所有睡眠阶段的潜伏期。

结论

本发明显示，在腹膜内注射后，测试化合物几乎立即具有神经中枢活性，给予后该活性持续4小时，在约2小时出现作用峰值。以3mg/kg最低测试剂量时，仅可观察到对睡眠-清醒构成产生次要作用。使用中等剂量(10mg/kg)，更具体说使用30mg/kg的较高测试剂量时可观察到睡眠参数的改变。在记录期间的最初3小时内最明显的睡眠-清醒分布的改变表征为主动清醒所花的时间大大增加，而被动清醒、浅睡眠、深睡眠和REM睡眠所花的时间减少。有趣的是，测试化合物产生的回弹作用恢复了与该阶段所花时间显著增加有关的深睡眠，持续达7小时。

比较研究中观察到的作用清楚地表明30mg/kg测试化合物在给药开始时具有类神经兴奋药特性，随后如深睡眠增加对睡眠内稳态有潜在的间接影响所示，睡眠倾向增加。

30mg/kg的测试化合物的全部作用情况在作用模式、范围和持续时间各方面均与给予最低测试剂量1mg/kg的安非他明后观察到的情况极为相似。

因此，在大鼠中注射后，测试化合物立即显现中枢神经活性，腹膜内给予后约2小时出现功能峰值，表现为睡眠-清醒构成的改变。这些发现显示测试化合物能产生二相性作用，即首先增加清醒度并减少睡眠，随后增加(深)睡眠，很可能是持续4-10小时的回弹作用。这些发现极其类似于以最低测试剂量(即1mg/kg，腹膜内注射)给予神经兴奋药，最具体说是安非他明后所观察到的对睡眠-清醒构成的影响。因而，这些结果说明测试化合物可能在给予后马上具有类兴奋剂特性。

表1：R228060(3、10、30mg/kg，腹膜内注射)、古柯碱(1、3、10mg/kg，腹膜内注射)和安非他明(1、3、10mg/kg，腹膜内注射)在给予后的16小时记录期内对不同睡眠阶段的潜伏期发生的作用。

	潜伏期(分钟)
	潜伏期(分钟)			ISWS	dSWS	REM睡眠
	运载体(腹膜内注射)	14.2±2.1	38.2±15.0	ISWS	dSWS	REM睡眠	50.5±8.5
R228060(mg/kg，腹膜内注射) 3	运载体(腹膜内注射)	14.2±2.1	38.2±15.0	15.6±4.1	42.0±8.5	66.0±11.8	50.5±8.5
R228060(mg/kg，腹膜内注射) 3	R228060(mg/kg，腹膜内注射) 10	30.4±7.9	127.2±67.1	15.6±4.1	42.0±8.5	66.0±11.8	87.5±14.5^*
R228060(mg/kg，腹膜内注射) 30	R228060(mg/kg，腹膜内注射) 10	30.4±7.9	127.2±67.1	73.6±25.7	174.6±12.3^*	251.8±32.0^*	87.5±14.5^*
R228060(mg/kg，腹膜内注射) 30	运载体(腹膜内注射)	18.6±5.8	27.3.5±8.4	73.6±25.7	174.6±12.3^*	251.8±32.0^*	39.0±5.6
古柯碱(mg/kg，腹膜内注射) 1	运载体(腹膜内注射)	18.6±5.8	27.3.5±8.4	69.9±51.2	79.3±26.7	74.3±12.1^*	39.0±5.6
古柯碱(mg/kg，腹膜内注射) 1	古柯碱(mg/kg，腹膜内注射) 3	41.5±9.2^*	68.6±7.6^*	69.9±51.2	79.3±26.7	74.3±12.1^*	112.0±12.2^*
古柯碱(mg/kg，腹膜内注射) 10	古柯碱(mg/kg，腹膜内注射) 3	41.5±9.2^*	68.6±7.6^*	101.8±6.9^*	138.8±8.7^*	192.1±18.5^*	112.0±12.2^*
古柯碱(mg/kg，腹膜内注射) 10	运载体(腹膜内注射)	16.1±3.5	62.3±11.5	101.8±6.9^*	138.8±8.7^*	192.1±18.5^*	93.4±37.0
安非他明(mg/kg，腹膜内注射)1	运载体(腹膜内注射)	16.1±3.5	62.3±11.5	140.6±13.4^*	161.7±5.3^*	208.6±14.4^*	93.4±37.0
安非他明(mg/kg，腹膜内注射)1	安非他明(mg/kg，腹膜内注射)3	228.2±25.0	242.0±19.4^*	140.6±13.4^*	161.7±5.3^*	208.6±14.4^*	338.6±24.3^*
安非他明(mg/kg，腹膜内注射)10	安非他明(mg/kg，腹膜内注射)3	228.2±25.0	242.0±19.4^*	284.7±56.1^*	367.3±5.5^*	440.8±57.8^*	338.6±24.3^*

数值为8只大鼠的平均值±s.e.m。^*p＜0.05：Wilcoxon-Mann-Whitney秩和检验表明药物和运载体间在统计学上显著。

表2：R228060(3、10、30mg/kg，腹膜内注射)、古柯碱(1、3、10mg/kg，腹膜内注射)和安非他明(1、3、10mg/kg，腹膜内注射)在给予后的16小时记录期内对不同睡眠阶段的持续时间的作用。

	持续时间(分钟)
	持续时间(分钟)						主动清醒	被动清醒	中间阶段	浅睡眠	深睡眠	REM睡眠
	运载体(腹膜内注射)	313.0±17.2	80.5±8.0	5.1±1.0	295.7±21.5	152.7±24.3	主动清醒	被动清醒	中间阶段	浅睡眠	深睡眠	REM睡眠	96.4±4.5
R228060 3(mg/kg，腹膜内注射)	运载体(腹膜内注射)	313.0±17.2	80.5±8.0	5.1±1.0	295.7±21.5	152.7±24.3	290.0±11.2	79.5±10.7	2.9±0.7^*	374.7±16.6^*	125.0±24.6	84.0±5.4	96.4±4.5
R228060 3(mg/kg，腹膜内注射)	R228060 10(mg/kg，腹膜内注射)	305.5±15.1	73.4±13.2	5.2±0.7	366.6±21.2^*	104.0±19.3	290.0±11.2	79.5±10.7	2.9±0.7^*	374.7±16.6^*	125.0±24.6	84.0±5.4	102.3±4.6
R228060 30(mg/kg，腹膜内注射)	R228060 10(mg/kg，腹膜内注射)	305.5±15.1	73.4±13.2	5.2±0.7	366.6±21.2^*	104.0±19.3	371.6±7.7^*	57.3±4.7^*	4.0±1.0	235.8±14.3^*	214.9±15.6	72.9±7.3^*	102.3±4.6
R228060 30(mg/kg，腹膜内注射)	运载体(腹膜内注射)	304.3±27.5	54.1±11.5	5.9±1.0	317.1±26.3	181.4±20.1	371.6±7.7^*	57.3±4.7^*	4.0±1.0	235.8±14.3^*	214.9±15.6	72.9±7.3^*	91.2±5.1
古柯碱 1(mg/kg，腹膜内注射)	运载体(腹膜内注射)	304.3±27.5	54.1±11.5	5.9±1.0	317.1±26.3	181.4±20.1	331.5±41.5	69.8±11.0	6.7±1.0	293.2±26.3	162.9±26.3	84.2±8.1	91.2±5.1
古柯碱 1(mg/kg，腹膜内注射)	古柯碱 3(mg/kg，腹膜内注射)	324.8±18.3	66.7±8.9	5.7±0.6	303.2±42.5	172.6±34.3	331.5±41.5	69.8±11.0	6.7±1.0	293.2±26.3	162.9±26.3	84.2±8.1	76.7±6.3
古柯碱 10(mg/kg，腹膜内注射)	古柯碱 3(mg/kg，腹膜内注射)	324.8±18.3	66.7±8.9	5.7±0.6	303.2±42.5	172.6±34.3	347.3±16.5	55.0±10.4	6.3±1.1	294.6±24.4	171.9±23.8	74.7±7.5	76.7±6.3
古柯碱 10(mg/kg，腹膜内注射)	运载体(腹膜内注射)	301.0±18.7	74.4±12.0	5.7±1.0	371.7±20.6	108.9±23.7	347.3±16.5	55.0±10.4	6.3±1.1	294.6±24.4	171.9±23.8	74.7±7.5	91.5±7.8
安非他明 1(mg/kg，腹膜内注射)	运载体(腹膜内注射)	301.0±18.7	74.4±12.0	5.7±1.0	371.7±20.6	108.9±23.7	382.4±19.6^*	50.0±19.6^*	4.0±19.6^*	242.7±19.6^*	188.0±19.6^*	88.6±19.6	91.5±7.8
安非他明 1(mg/kg，腹膜内注射)	安非他明 3(mg/kg，腹膜内注射)	441.8±15.7^*	43.5±4.4^*	4.0±1.0^*	187.9±23.9^*	207.6±17.7^*	382.4±19.6^*	50.0±19.6^*	4.0±19.6^*	242.7±19.6^*	188.0±19.6^*	88.6±19.6	71.4±4.1^*
安非他明 10(mg/kg，腹膜内注射)	安非他明 3(mg/kg，腹膜内注射)	441.8±15.7^*	43.5±4.4^*	4.0±1.0^*	187.9±23.9^*	207.6±17.7^*	498.7±19.0^*	35.6±4.7^*	4.0±1.0^*	182.0±26.3^*	181.2±22.0^*	53.6±5.0^*	71.4±4.1^*

表3：R228060(3、10、30mg/kg，腹膜内注射)、古柯碱(1、3、10mg/kg，腹膜内注射)和安非他明(1、3、10mg/kg，腹膜内注射)和运载体在给予后的16小时记录期内对睡眠参数的作用。

	总睡眠时间(分钟)
	总睡眠时间(分钟)				TST(分钟)	ISWS/TST(％)	dSWS/TST(％)	REMS/TST(％)
	运载体(腹膜内注射)	550.0±15.7	53.7±3.7	27.7±4.2	TST(分钟)	ISWS/TST(％)	dSWS/TST(％)	REMS/TST(％)	17.6±1.0
R228060 3(mg/kg，腹膜内注射)	运载体(腹膜内注射)	550.0±15.7	53.7±3.7	27.7±4.2	586.6±20.0	64.3±3.3	20.8±3.8	14.4±1.0	17.6±1.0
R228060 3(mg/kg，腹膜内注射)	R228060 10(mg/kg，腹膜内注射)	578.1±22.6	63.5±2.7	17.7±3.1	586.6±20.0	64.3±3.3	20.8±3.8	14.4±1.0	17.8±1.0
R228060 30(mg/kg，腹膜内注射)	R228060 10(mg/kg，腹膜内注射)	578.1±22.6	63.5±2.7	17.7±3.1	527.0±7.9	44.9±2.9	39.2±2.9^*	13.7±1.3^*	17.8±1.0
R228060 30(mg/kg，腹膜内注射)	运载体(腹膜内注射)	595.6±30.6	53.1±3.3	30.3±2.7	527.0±7.9	44.9±2.9	39.2±2.9^*	13.7±1.3^*	15.6±1.1
古柯碱 1(mg/kg，腹膜内注射)	运载体(腹膜内注射)	595.6±30.6	53.1±3.3	30.3±2.7	547.0±51.5	51.8±4.5	31.2±4.8	15.4±0.9	15.6±1.1
古柯碱 1(mg/kg，腹膜内注射)	古柯碱 3(mg/kg，腹膜内注射)	558.2±21.2	53.8±6.3	31.4±6.1	547.0±51.5	51.8±4.5	31.2±4.8	15.4±0.9	13.8±1.1
古柯碱 10(mg/kg，腹膜内注射)	古柯碱 3(mg/kg，腹膜内注射)	558.2±21.2	53.8±6.3	31.4±6.1	547.6±18.2	53.8±4.0	31.3±4.2	13.8±1.5	13.8±1.1
古柯碱 10(mg/kg，腹膜内注射)	运载体(腹膜内注射)	577.9±24.9	64.6±3.1	18.5±2.7	547.6±18.2	53.8±4.0	31.3±4.2	13.8±1.5	16.0±1.3
安非他明 1(mg/kg，腹膜内注射)	运载体(腹膜内注射)	577.9±24.9	64.6±3.1	18.5±2.7	523.3±25.3	45.1±5.3^*	36.6±5.7^*	16.9±0.9	16.0±1.3
安非他明 1(mg/kg，腹膜内注射)	安非他明 3(mg/kg，腹膜内注射)	460.9±12.0^*	38.3±3.4^*	46.0±3.0^*	523.3±25.3	45.1±5.3^*	36.6±5.7^*	16.9±0.9	14.7±0.7
安非他明 10(mg/kg，腹膜内注射)	安非他明 3(mg/kg，腹膜内注射)	460.9±12.0^*	38.3±3.4^*	46.0±3.0^*	422.9±19.5^*	43.2±5.7^*	42.9±5.3^*	13.0±0.9	14.7±0.7

表4：R228060(3、10、30mg/kg，腹膜内注射)、古柯碱(1、3、10mg/kg，腹膜内注射)和安非他明(1、3、10mg/kg，腹膜内注射)和运载体在给予后的16小时记录期内对从不同睡眠阶段向清醒转换的次数的作用。

	转换(次数)
	转换(次数)						从ISWS转换到		从dSW转换到		从REMS转换到
	AM	PW	AW	PW	AW	PW	从ISWS转换到		从dSW转换到		从REMS转换到
	AM	PW	AW	PW	AW	PW	运载体(腹膜内注射)	148.6±33.1	115.1±45.0	9.1±6.2	39.1±24.1	81.7±23.1	8.1±5.4
R228060 3(mg/kg，腹膜内注射)	217.8±55.5^*	78.1±35.8	9.7±6.6^*	6.6±5.9^*	78.0±21.6^*	3.7±3.0	运载体(腹膜内注射)	148.6±33.1	115.1±45.0	9.1±6.2	39.1±24.1	81.7±23.1	8.1±5.4
R228060 3(mg/kg，腹膜内注射)	217.8±55.5^*	78.1±35.8	9.7±6.6^*	6.6±5.9^*	78.0±21.6^*	3.7±3.0	R228060 10(mg/kg，腹膜内注射)	204.5±56.4	84.4±40.5	4.2±3.1	12.5±8.5	94.1±24.0^*	8.9±6.7
R228060 30(mg/kg，腹膜内注射)	221.9±58.3^*	74.2±29.0^*	8.7±5.3	17.6±12.0	65.1±21.8^*	4.1±3.2^*	R228060 10(mg/kg，腹膜内注射)	204.5±56.4	84.4±40.5	4.2±3.1	12.5±8.5	94.1±24.0^*	8.9±6.7
R228060 30(mg/kg，腹膜内注射)	221.9±58.3^*	74.2±29.0^*	8.7±5.3	17.6±12.0	65.1±21.8^*	4.1±3.2^*	运载体(腹膜内注射)	228.1±56.3	114.5±48.3	10.6±6.5	45.2±28.1	77.5±21.9	13.2±7.7
古柯碱 1(mg/kg，腹膜内注射)	184.1±48.1	128.6±45.2	10.1±5.6	66.6±48.2	74.5±21.5	17.0±8.8	运载体(腹膜内注射)	228.1±56.3	114.5±48.3	10.6±6.5	45.2±28.1	77.5±21.9	13.2±7.7
古柯碱 1(mg/kg，腹膜内注射)	184.1±48.1	128.6±45.2	10.1±5.6	66.6±48.2	74.5±21.5	17.0±8.8	古柯碱 3(mg/kg，腹膜内注射)	218.5±50.6	142.2±48.5	10.2±6.7	64.5±42.6	56.0±16.4	10.7±6.9
古柯碱 10(mg/kg，腹膜内注射)	201.2±53.6	132.6±48.2	10.4±6.2	37.6±23.8	52.3±16.5	9.2±5.8	古柯碱 3(mg/kg，腹膜内注射)	218.5±50.6	142.2±48.5	10.2±6.7	64.5±42.6	56.0±16.4	10.7±6.9
古柯碱 10(mg/kg，腹膜内注射)	201.2±53.6	132.6±48.2	10.4±6.2	37.6±23.8	52.3±16.5	9.2±5.8	运载体(腹膜内注射)	204.0±45.7	79.6±40.1	9.1±5.5	10.2±8.9	74.2±20.6	6.1±4.3
安非他明 1(mg/kg，腹膜内注射)	198.8±50.1	64.4±30.5	11.7±7.2	37.7±30.0	66.5±19.1	5.8±4.8	运载体(腹膜内注射)	204.0±45.7	79.6±40.1	9.1±5.5	10.2±8.9	74.2±20.6	6.1±4.3
安非他明 1(mg/kg，腹膜内注射)	198.8±50.1	64.4±30.5	11.7±7.2	37.7±30.0	66.5±19.1	5.8±4.8	安非他明 3(mg/kg，腹膜内注射)	178.7±46.6	62.4±26.1	14.8±7.8	26.6±16.8	59.3±17.8	3.3±2.6
安非他明 10(mg/kg，腹膜内注射)	201.7±66.1	49.0±25.5	9.7±5.9	11.6±8.9	50.0±16.2^*	2.2±1.9^*	安非他明 3(mg/kg，腹膜内注射)	178.7±46.6	62.4±26.1	14.8±7.8	26.6±16.8	59.3±17.8	3.3±2.6

引用的参考文献

如同每种出版物或专利或专利申请专门且单独表示出于所有目的全文纳入本文作为参考的程度一样，本文引用的所有参考文献出于所有目的全文纳入本文作为参考。

本文对参考文献的讨论目的仅仅是总结它们作者的主张，并非承认任何参考文献构成了现有技术。本申请人保留质疑所引用参考文献的精确性和适当性的权利。

本发明不限于本申请所述的具体实施方式，这些实施方式只是对本发明各个方面的说明。可以在不背离其精神和范围的情况下对本发明作出本领域技术人员显见的行动改进和改变。除了本文中列举的那些，本领域技术人员可以从前文描述和附图中明显可知属于本发明范围内的功能上等效的方法和设备。此类改进和改变也应该属于所附权利要求书的范围内。本发明不仅限于所附权利要求书，还包括此类权利要求书所授权的全部范围内的等效物。

Claims

1.一种治疗对象白天睡眠过多(EDS)的方法，包括给予需要此类治疗的对象治疗有效量的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或酯：

其中

R选自：氢、1-8个碳原子的低级烷基、选自F、Cl、Br和I的卤素、含有1-3个碳原子的烷氧基、硝基、羟基、三氟甲基和含有1-3个碳原子的硫代烷氧基；

x是1-3的整数，前提是当x是2或3时，R可以相同或不同；

R₁和R₂可以彼此相同或不同且独立选自氢、1-8个碳原子的低级烷基、芳基、芳基烷基、3-7个碳原子的环烷基；R₁和R₂可以结合以形成用选自氢、烷基和芳基中的基团取代的5-7元杂环，其中所述环状化合物可以包含1-2个氮原子和0-1个氧原子，其中所述氮原子彼此间或与氧原子间不直接相连。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R是氢并且x＝1。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R、R1和R2均选自氢并且x＝1。

4.一种治疗对象白天睡眠过多(EDS)的方法，包括给予需要此类治疗的对象治疗有效量的基本上不含其它对映异构体的式I所示一种对映异构体或式I所示一种对映异构体占优势的对映异构混合物或其药学上可接受的盐或酯；

其中

x是1-3的整数，前提是当x是2或3时，R可以相同或不同；

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述Rx是氢。

6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述Rx、R1和R2均选自氢。

7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述选自式I所示一种对映异构体占优势的程度为约90％或更高。

8.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述选自式I所示一种对映异构体占优势的程度为约98％或更高。

9.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述选自式I所示的对映异构体是选自式Ia所示的一种对映异构体或其药学上可接受的盐或酯：

式Ia

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述选自式Ia所示的对映异构体是(R)或(D)对映异构体。

11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述选自式Ia所示的对映异构体是(S)或(L)对映异构体。

12.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述选自式Ia所示的一种对映异构体占优势的程度为约90％或更高。

13.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述选自式Ia所示的一种对映异构体占优势的程度为约98％或更高。

14.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述基本上不含其它对映异构体的式Ia所示对映异构体是式Ib所示的(D)或(R)对映异构体或式Ib所示的(D)或(R)对映异构体占优势的对映异构体混合物。

式Ib(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯(O-氨甲酰基-(D)-苯丙氨醇)

15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述式Ib所示对映异构体(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯(O-氨甲酰基-(D)-苯丙氨醇)占优势的程度约为90％或更高。

16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述式Ib所示对映异构体(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯(O-氨甲酰基-(D)-苯丙氨醇)占优势的程度约为98％或更高。

17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述EDS的病因选自：中枢神经系统(CNS)病理性异常、中风、发作性睡病、原发性CNS睡眠过度；睡眠不足、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、夜间睡眠不足、慢性疼痛、急性疼痛、帕金森氏症、尿失禁、多发性硬化症、疲倦、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默病、严重抑郁、双相型精神障碍、心肌缺血、人体昼夜节律起搏点随环境失调、时差综合征、轮班工作和镇静药物。

18.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述EDS的病因是发作性睡病。

19.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯或(O-氨甲酰基-(D)-苯丙氨醇)对映异构体的治疗有效量为约0.01-300毫克/千克/剂。