RU2207857C2 - Лекарственный препарат оксалиплатина в виде стабильного водного раствора, способ его получения и применение - Google Patents
Лекарственный препарат оксалиплатина в виде стабильного водного раствора, способ его получения и применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2207857C2 RU2207857C2 RU2000121254/14A RU2000121254A RU2207857C2 RU 2207857 C2 RU2207857 C2 RU 2207857C2 RU 2000121254/14 A RU2000121254/14 A RU 2000121254/14A RU 2000121254 A RU2000121254 A RU 2000121254A RU 2207857 C2 RU2207857 C2 RU 2207857C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxaliplatin
- buffer
- amount
- drug according
- preparation
- Prior art date
Links
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 title claims abstract description 81
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 title claims abstract description 81
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 54
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 75
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 53
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 14
- ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L sodium oxalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C([O-])=O ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 229940039790 sodium oxalate Drugs 0.000 claims description 13
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 5
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 13
- 102100028735 Dachshund homolog 1 Human genes 0.000 description 9
- 101000915055 Homo sapiens Dachshund homolog 1 Proteins 0.000 description 9
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 5
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical class [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- 0 *N[C@]1C(CC=*)CCCC1 Chemical compound *N[C@]1C(CC=*)CCCC1 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- IVJSVTUVNPAOTO-UHFFFAOYSA-N O=C1OCOC1=O Chemical compound O=C1OCOC1=O IVJSVTUVNPAOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000008642 heat stress Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к препарату на основе оксалиплатина в виде фармацевтически стабильного водного раствора, способу его получения и применению. Препарат содержит оксалиплатин, эффективное стабилизирующее количество буфера и фармацевтически пригодный носитель. Буфер выбран из щавелевой кислоты или ее соли щелочного металла. В качестве фармацевтически пригодного носителя препарат содержит воду. Способ получения препарата заключается в смешивании воды, указанного буфера и оксалиплатина. Препарат оксалиплатина применяют в терапевтической практике для лечения злокачественных опухолей. Препарат обладает стабильностью в процессе производства, сохраняет стабильность в течение продолжительного времени его хранения, не требует дополнительных операций для его обработки перед использованием. Способ получения осуществляют по менее дорогостоящей и более простой технологии. 8 с. и 17 з.п.ф-лы, 13 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к препаратам на основе оксалиплатина, а точнее к лекарственному препарату оксалиплатина в виде фармацевтически стабильного водного раствора, к способу его получения и применению его в терапевтической практике для лечения злокачественных опухолей.
Kidani и другие описывают в патенте США 4169846, выданном 2 октября 1979 года, комплексные соединения цис-производных платины (II) с изомерами (цис-, транс-d и транс-1-изомерами) 1,2-диаминоциклогексана общей формулы
где стереоизомерия 1,2-диаминоциклогексана включает цис-, транс-d или транс-1-конфигурацию; а R1 и R2 означают атомы галогена, или R1 и R2, взятые вместе, образуют группу, представленную формулой:
где R3 представляет группу >СН2, >СНСН3 или группу СНСН2СН3. В частности, в примере 4 (i) указанного патента описана цис-оксалато(транс-1-1,2-диаминоциклогексан)-платина (II). Авторы отмечают, что указанные соединения обладают противоопухолевой активностью.
где стереоизомерия 1,2-диаминоциклогексана включает цис-, транс-d или транс-1-конфигурацию; а R1 и R2 означают атомы галогена, или R1 и R2, взятые вместе, образуют группу, представленную формулой:
где R3 представляет группу >СН2, >СНСН3 или группу СНСН2СН3. В частности, в примере 4 (i) указанного патента описана цис-оксалато(транс-1-1,2-диаминоциклогексан)-платина (II). Авторы отмечают, что указанные соединения обладают противоопухолевой активностью.
Okamoto и другие в патенте США 5290961, выданном 1 марта 1994 года, раскрывают способ получения различных соединений платины, в том числе цис-оксалато(транс-1-1,2-циклогександиамин)платину (II). Аналогичное техническое решение обнаружено в заявке на ЕР 617043, опубликованной 28 сентября 1994 года.
Tozawa и другие в патенте США 5298642, выданном 29 марта 1994 года, описывают способ разделения по оптической активности оптически активных соединений платины путем использования метода хиральной ВЭЖХ. В этом патенте говорится, в частности, о разделении цис-оксалато(транс-d- и транс-1-1,2-циклогександиамин)-платины (II).
Nakanishi и другие в патенте США 5338874, выданном 16 августа 1994 года, описывают оптически чистую цис-оксалато(транс-1-1,2-циклогександиамин)платину (II) и способы ее получения. Аналогичное техническое решение обнаружено в заявке на ЕР 567438, опубликованной 27 октября 1993 года.
Okamoto и другие в патенте США 5420319, выданном 30 мая 1995 года, раскрывают цис-оксалато(транс-1-1,2-циклогександиамин)платину (II) высокой оптической чистоты и способ ее получения. Аналогичное техническое решение выявлено в заявке на ЕР 625523, опубликованной 23 ноября 1994 года.
Masao и другие в заявке на ЕР 715854, опубликованной 12 июня 1996 года, раскрывают способ обеспечения совместимого применения цис-оксалато(1R,2R-диаминоциклогексан)платины (II), обозначенной как ("1-ОНР"), в комбинации с одним или несколькими известными в настоящее время противоопухолевыми цитостатиками, содержащими один или несколько совместимых агентов и 1-ОНР.
Kaplan и другие в заявке на выдачу патента Канады 2128641, опубликованной 12 февраля 1995 года, раскрывают стабильные растворы, содержащие противоопухолевые средства на основе малонато-платины (II), например как карбоплатин, содержащий стабилизирующее количество 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты или ее соль и фармацевтически пригодный носитель, при этом указанный раствор имеет рН в интервале примерно от 4 до 8.
Ibrahim и другие в международной заявке WО 94/12193, опубликованной 9 июня 1994 года, раскрывают состав для совместного введения цисплатина и оксалиплатина, причем указанный состав представляет собой лиофилизированный продукт, содержащий цисплатин и оксалиплатин в весовом соотношении примерно от 2: 1 до 1:2 и фармацевтически пригодный, не содержащий хлорида-иона кислотный буфер с нейтральным веществом, используемым в качестве мешающей примеси.
Tsurutani и другие в заявке на ЕР 486998, опубликованной 27 мая 1992 года, раскрывают медленно высвобождающийся лекарственный препарат, содержащий комплексное соединение платины, связанное с дезацетилированным хитином, который обладает противораковой активностью. Аналогичное техническое решение раскрывается в патенте США 5204107, выданном 20 апреля 1993 года.
Ibrahim и другие в заявке на выдачу патента Австралии 29896/95, опубликованной 7 марта 1996 года (члену патентного семейства Международной заявки WO 96/04904, опубликованной 22 февраля 1996 года), раскрывают лекарственный препарат на основе оксалиплатина для парентерального введения в виде фармацевтически стабильного раствора оксалиплатина в воде для инъекций при концентрации 1-5 мг/мл с рН в интервале 4,5-6. Аналогичное решение обнаружено в патенте США 5716988, выданном 10 февраля 1998 года.
Johnson в патенте США 5633016, выданном 27 мая 1997 года, раскрывает фармацевтические составы, содержащие соединение класса аналогов камптотехина и координационное соединение платины, и фармацевтически пригодный носитель или разбавитель. Аналогичное техническое решение раскрывается международной заявке WO 93/09782, опубликованной 27 мая 1993 года.
Bach и другие в заявке на ЕР 393575, опубликованной 24 октября 1990 года, раскрывают применение комбинированной терапии с использованием терапевтически эффективных доз цитопротективного сополимера и одного или нескольких противоопухолевых агентов направленного воздействия для лечения новообразований.
Nakanishi и другие в заявке на ЕР 801070, опубликованной 15 октября 1997 года, описывают способ получения различных комплексов производных платины, и в том числе цис-оксалато(транс-1-1,2-циклогександиамин)платину (II).
В настоящее время оксалиплатин используют в доклинических и клинических испытаниях в виде лиофилизированного порошка, который перед введением больному восстанавливают до жидкого состояния водой для инъекций или 5%-ным раствором глюкозы с последующим разбавлением полученного раствора 5%-ным раствором глюкозы. Такой лиофилизированный препарат может, однако, иметь несколько недостатков. Во-первых, процесс лиофилизации может быть довольно дорогостоящим и технологически трудоемким процессом. Кроме того, при использовании любого лиофилизированного продукта необходимо перед его применением восстановить до жидкого состояния, что создает возможность ошибки при выборе соответствующего раствора для его восстановления. Так, например, ошибочное использование 0,9%-ного NaCl раствора, который является наиболее часто используемым раствором для восстановления лиофилизированных продуктов до жидкого состояния или разбавления жидких лекарственных препаратов, при восстановлении лиофилизированного продукта, содержащего оксалиплатин обычно оказывает вредное воздействие на активный ингредиент из-за возникновения быстрой реакции, что приводит не только к потере оксалиплатина, но и к выпадению в осадок нейтральных частиц. Другие недостатки лиофилизированного продукта заключаются в том, что:
(а) при восстановлении лиофилизированного продукта до жидкого состояния увеличивается риск микробного загрязнения по сравнению со стерильным продуктом, для которого эта операция не требуется;
(b) существует большая степень риска нарушения стерильности лиофилизированного продукта по сравнению с полученным в виде раствора, который стерилизуют фильтрованием или методом тепловой стерилизации (заключительная стадия);
(c) лиофилизированный продукт имеет способность неполного растворения при его восстановлении до жидкого состояния, в результате чего выпадает осадок, присутствие которого нежелательно в полученном растворе, предназначенном для инфузий.
(а) при восстановлении лиофилизированного продукта до жидкого состояния увеличивается риск микробного загрязнения по сравнению со стерильным продуктом, для которого эта операция не требуется;
(b) существует большая степень риска нарушения стерильности лиофилизированного продукта по сравнению с полученным в виде раствора, который стерилизуют фильтрованием или методом тепловой стерилизации (заключительная стадия);
(c) лиофилизированный продукт имеет способность неполного растворения при его восстановлении до жидкого состояния, в результате чего выпадает осадок, присутствие которого нежелательно в полученном растворе, предназначенном для инфузий.
В настоящее время имеются свидетельства о том, что оксалиплатин в виде водного раствора может с течением времени хранения разлагаться с образованием в виде нежелательных примесей различного количества диаква DACH платина (формулы I)
димера диаква DACH-платина (формулы II)
и производных платины (IV) (формулы III).
димера диаква DACH-платина (формулы II)
и производных платины (IV) (формулы III).
Поскольку нежелательные примеси, присутствующие в любом фармацевтическом препарате, могут оказывать влияние, а в большинстве случаев действительно влияют на токсикологический профиль, существует настоятельная потребность в создании препарата оксалиплатина в виде более стабильного раствора, который либо вовсе не приводит к образованию вышеуказанных нежелательных примесей, либо образует их в таких существенно меньших количествах, чем это было известно до настоящего времени.
В соответствии с этим существует необходимость в создании готовой лекарственной формы препаратов с оксалиплатином в виде раствора, не имеющего вышеуказанных недостатков и который фармацевтически стабилен в течение продолжительного времени его хранения, то есть со сроком годности более 2 лет или более.
В основу изобретения положена задача создания фармацевтически стабильного препарата, содержащего оксалиплатин в виде раствора, не требующего никаких дополнительных операций для его обработки перед использованием, обладающего стабильностью в процессе производства, сохраняющего качество при воздействии тепловой обработки (стерилизации) и сохраняющего стабильность в течение продолжительного времени его хранения, а также разработка способа его получения по менее дорогостоящей и более простой технологии.
Задача решена тем, что заявляется лекарственный препарат оксалиплатина в виде стабильного водного раствора, содержащий оксалиплатин, эффективное стабилизирующее количество буфера, выбранного из щавелевой кислоты или ее соли щелочного металла, и воду в качестве фармацевтически пригодного носителя. Заявляемый препарат в качестве буфера предпочтительно содержит щавелевую кислоту или оксалат натрия, более предпочтительно, щавелевую кислоту.
Целесообразно, чтобы количество буфера составляло молярную концентрацию в интервале от:
(a) примерно 5х10-5 М до 1х10-2 М,
(b) примерно 5х10-5 М до 5х10-3 М,
(c) примерно 5х10-5 М до 2х10-3 М,
(d) примерно 1х10-4 М до 2х10-3 М, или
(e) примерно 1х10-4 М до 5х10-4 М.
(a) примерно 5х10-5 М до 1х10-2 М,
(b) примерно 5х10-5 М до 5х10-3 М,
(c) примерно 5х10-5 М до 2х10-3 М,
(d) примерно 1х10-4 М до 2х10-3 М, или
(e) примерно 1х10-4 М до 5х10-4 М.
Предпочтительное количество буфера составляет молярную концентрацию в интервале от примерно 1х10-4 М до 5х10-4 М, более предпочтительное количество буфера составляет молярную концентрацию примерно 2х10-4 М или молярную концентрацию примерно 4х10-4 М.
Целесообразное количество действующего вещества - оксалиплатина составляет примерно от 1 до 7 мг/мл.
Предпочтительное количество оксалиплатина составляет примерно от 1 до 5 мг/мл, более предпочтительно от примерно 2 до 5 мг/мл и, в частности, примерно 5 мг/мл.
Целесообразно, чтобы количество оксалиплатина составляло примерно 5 мг/мл, а количество буфера составляло молярную концентрацию примерно 2х10-4 М, или чтобы количество оксалиплатина составляло примерно 5 мг/мл, а количество буфера составляло молярную концентрацию примерно 4х10-4 М.
Заявляемый препарат применяют для лечения рака или солидной опухоли. Способ лечения рака или солидной опухоли у млекопитающего согласно изобретению включает введение указанному млекопитающему эффективного количества вышеуказанного препарата.
Способ стабилизации водного раствора оксалиплатина согласно изобретению включает добавление эффективного стабилизирующего количества буфера, выбранного из щавелевой кислоты или ее соли щелочного металла, к указанному раствору.
Изобретением также является способ получения заявляемого препарата, заключающийся в смешивании фармацевтически пригодного носителя, буфера и оксалиплатина. Способ получения препарата предпочтительно включает стадии:
(a) смешивания фармацевтически пригодного носителя и буфера;
(b) растворения оксалиплатина в указанной смеси;
(c) охлаждения смеси, полученной на стадии (b), и последующего ее разбавления до конечного объема фармацевтически пригодным носителем;
(d) фильтрования раствора, полученного на стадии (с);
(e) с или без стерилизации продукта, полученного на стадии (d).
(a) смешивания фармацевтически пригодного носителя и буфера;
(b) растворения оксалиплатина в указанной смеси;
(c) охлаждения смеси, полученной на стадии (b), и последующего ее разбавления до конечного объема фармацевтически пригодным носителем;
(d) фильтрования раствора, полученного на стадии (с);
(e) с или без стерилизации продукта, полученного на стадии (d).
Целесообразно процесс проводить в атмосфере инертного газа. Продукт, полученный на стадии (d), стерилизуют, предпочтительно, путем теплового воздействия.
Изобретением также является фармацевтический продукт в упаковке, содержащей заявляемый препарат в герметично закрытом контейнере, в качестве которого предпочтительно используют ампулу, флакон, инфузионный мешок или шприц, более предпочтительно, градуированный шприц.
Способ дозированного введения заявляемого препарата согласно изобретению включает введение указанного препарата из градуированного шприца.
Оксалиплатин, который известен специалистам в данной области как цис-оксалато(транс-1-1,2-циклогексан-диамин)платина (II) (который может также называться кaк[SP-4-2] -(1R,2R)-(циклoгeкcaн-1,2-диaмин-k2N,N'(oкcaлaтo(2-)-k2O1, O2] плaтинa(II), (1,2-циклогександиамин-N,N')[этандиоато(2-)-O,O']-[SР-4-2-(1R-транс)]-платина, цис-[оксалато(1R,2R-циклогександиамин)платина(II)] , [(1R, 2R)-1,2-циклогександиамин-N,N'][оксалато(2-)-O,O'] платина, [SP-4-2-(1R-транс)]-(1,2-циклогександиамин-N,N')[этандиоато(2-)-O, O']платина, 1-ОНР и цис-оксалато(транс-1-1,2-диаминоциклогексан(платина(II)) и имеет химическую структурную формулу, представленную ниже,
является противоопухолевым цитостатическим средством, которое используют в терапевтической практике для лечения различных видов чувствительных к препарату злокачественных и доброкачественных опухолей, например таких как рак толстой кишки, рак яичников, эпидермоидный рак, злокачественные бластомы (например яичников, средостения, пиелома), не мелкоклеточные злокачественные опухоли легких, не Ходжинская лимфома, рак молочной железы, злокачественные опухоли верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, злокачественная меланома, злокачественные гепатомы, рак мочеиспускательных каналов, злокачественные опухоли предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы, рак желчного пузыря, рак заднепроходного отверстия, рак прямой кишки, рак мочевого пузыря, рак тонкой кишки, рак желудка, лейкемия и различные другие виды солидных опухолей.
является противоопухолевым цитостатическим средством, которое используют в терапевтической практике для лечения различных видов чувствительных к препарату злокачественных и доброкачественных опухолей, например таких как рак толстой кишки, рак яичников, эпидермоидный рак, злокачественные бластомы (например яичников, средостения, пиелома), не мелкоклеточные злокачественные опухоли легких, не Ходжинская лимфома, рак молочной железы, злокачественные опухоли верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, злокачественная меланома, злокачественные гепатомы, рак мочеиспускательных каналов, злокачественные опухоли предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы, рак желчного пузыря, рак заднепроходного отверстия, рак прямой кишки, рак мочевого пузыря, рак тонкой кишки, рак желудка, лейкемия и различные другие виды солидных опухолей.
Способ получения, физические свойства и целебные свойства оксалиплатина описаны, например, в патентах США 4169846, 5290961, 5298642, 5338874, 5420319 и 5716988, заявке на Европатент 715854 и Австралийской патентной заявке 29896/95, полное содержание которых включено в данную заявку в качестве ссылки.
Целесообразно, чтобы содержание оксалиплатина в препаратах настоящего изобретения составляло примерно от 1 до 7 мг/мл, предпочтительно примерно от 1 до 5 мг/мл и более предпочтительно от примерно 2 до 5 мг/мл, и в частности примерно 5 мг/мл.
В качестве буфера предпочтительно используют щавелевую кислоту или оксалат натрия, наиболее предпочтительно - щавелевую кислоту.
Буфер содержится в препаратах настоящего изобретения в эффективном стабилизирующем количестве. В соответствии с настоящим изобретением буфер содержится в предлагаемых препаратах в молярной концентрации в интервале примерно от 5х10-5 М до 1х10-2 М, предпочтительно примерно от 5х10-5 М до 5х10-3 М, более предпочтительно примерно от 5х10-5 М до 2х10-3 М, наиболее предпочтительно примерно от 1х10-4 М до 2х10-3 М, особенно предпочтительно примерно от 1х10-4 М до 5х10-4 М и в особенности в молярной концентрации примерно 2х10-4 М или примерно 4х10-4 М.
В качестве фармацевтически пригодного носителя используют воду. В качестве воды предпочтительно используют чистую воду, то есть стерильную воду для инъекций.
В соответствии с настоящим изобретением рН лекарственных растворов оксалиплатин обычно варьирует в диапазоне примерно от 2 до 6, предпочтительно примерно от 2 до 5, и более предпочтительно в диапазоне примерно от 3 до 4,5.
Особый интерес представляют лекарственные препараты на основе оксалиплатина в виде раствора, которые описаны в нижеследующих примерах, и поэтому эти препараты, в том виде как они раскрыты в указанных примерах, являются еще одной характерной особенностью настоящего изобретения.
Как уже упоминалось выше, оксалиплатин является цитостатическим противоопухолевым средством, которое можно использовать в терапевтической практике для лечения различных типов восприимчивых злокачественных и доброкачественных опухолей. Таким образом, настоящее изобретение также предлагает способ лечения рака или солидных опухолей у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества препарата оксалиплатина, полученного в виде раствора настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также предлагает способ стабилизации раствора оксалиплатина, включающий добавление эффективного стабилизирующего количества буфера к указанному раствору.
Настоящее изобретение еще в одном аспекте предлагает способ получения препарата на основе оксалиплатина в виде раствора, который включает смешивание фармацевтически пригодного носителя, буфера и оксалиплатина.
В предпочтительном варианте способ получения заявляемого препарата включает стадии:
(a) смешивания фармацевтически пригодного носителя и буфера, предпочтительно при температуре 40oС;
(b) растворения оксалиплатина в полученной смеси указанной смеси, предпочтительно при температуре 40oС;
(c) охлаждения смеси, полученной на стадии (b), предпочтительно при комнатной температуре, и разбавления до конечного объема фармацевтически пригодным носителем;
(d) фильтрования раствора, полученного на стадии (с);
(e) с или без стерилизации продукта, полученного на стадии (d).
(a) смешивания фармацевтически пригодного носителя и буфера, предпочтительно при температуре 40oС;
(b) растворения оксалиплатина в полученной смеси указанной смеси, предпочтительно при температуре 40oС;
(c) охлаждения смеси, полученной на стадии (b), предпочтительно при комнатной температуре, и разбавления до конечного объема фармацевтически пригодным носителем;
(d) фильтрования раствора, полученного на стадии (с);
(e) с или без стерилизации продукта, полученного на стадии (d).
Необходимо отметить, что хотя вышеупомянутый способ можно проводить как в присутствии, так и в отсутствии атмосферы инертного газа, в предпочтительном варианте его проводят в атмосфере инертного газа, например азота.
В особенно предпочтительном варианте осуществления способа получения препарата на основе оксалиплатина в виде раствора продукт, полученный на вышеуказанной стадии (d), стерилизуют методом фильтрования или подвергают тепловой обработке (заключительная стерилизация), предпочтительно подвергают тепловой обработке.
Настоящее изобретение еще в одном аспекте предлагает фармацевтический препарат в упаковке, включающий препарат, содержащий оксалиплатин в виде раствора в герметично закупоренной емкости. В качестве герметично закупоренной емкости может служить предпочтительно ампула, флакон, инфузионный мешок или шприц. Если в качестве указанной емкости используют шприц, то предпочтительно использование градуированного шприца, который обеспечивает дозированное введение лекарственных растворов оксалиплатина настоящего изобретения и, в частности, обеспечивает дозированное введение таких лекарственных растворов непосредственно в инфузионный мешок.
Необходимо также отметить, что вышеописанный лекарственный препарат, содержащий оксалиплатин в виде раствора, как будет более подробно описано ниже, имеет ряд преимуществ по сравнению известными в настоящее время препаратами на основе оксалиплатина.
В отличие от оксалиплатина, выпускаемого в форме лиофилизированного порошка, готовый лекарственный препарат настоящего изобретения получен по менее дорогостоящей и более простой технологии.
Кроме того, лекарственный препарат настоящего изобретения не требует никаких дополнительных операций для его получения или обработки, например восстановления до жидкого состояния перед использованием. Таким образом, отсутствует возможность ошибки при выборе соответствующего растворителя для восстановления до жидкого состояния, как это имеет место с продуктом, полученным в виде лиофилизированного твердого вещества.
Кроме того, предлагаемые лекарственные препараты, как было установлено, более стабильны в процессе их производства по сравнению с известными препаратами на основе оксалиплатина в виде водных растворов, из чего можно сделать вывод о том, что меньшее количество мешающих примесей, например диакво DACH платина и димера диакво DACH платина, образуется в препаратах настоящего изобретения по сравнению с известными водными растворами оксалиплатина.
Препараты настоящего изобретения можно также стерилизовать методом фильтрования или тепловой обработкой (заключительная стерилизация) без неблагоприятного воздействия на их качество.
Эти и другие преимущества препаратов настоящего изобретения станут более очевидны при дальнейшем рассмотрении описания и формулы изобретения.
Препараты настоящего изобретения обычно вводят больным, в качестве которых могут быть, но без ограничения объема до млекопитающего, например, человек, общеизвестными в данной области методами введения. Так, например, предлагаемые препараты можно вводить больным парентерально (например, внутривенно, интраперитонеально и тому подобное). Препараты предпочтительно вводят парентерально и, в частности, внутривенно. При внутривенном вливании препараты вводят на протяжении периода до 5 дней, предпочтительно в течение до 24 часов и более предпочтительно в течение от 2 до 24 часов.
Специалистам в данной области техники становится очевидньм, что лекарственные формы заявляемого препарата на основе оксалиплатина в виде раствора можно вводить в комбинации с другими терапевтическими, и/или профилактическими средствами, и/или медикаментами, которые обладают совместимостью с медицинской точки зрения.
Процентное содержание активного вещества, то есть оксалиплатина, может варьировать в предлагаемом препарате так, чтобы получить требуемую дозу лекарства. Дозировка, назначаемая индивидуальному больному, может меняться в зависимости от выбора лечащего врача в соответствии со следующими критериями: способа введения, продолжительности лечения, массы, возраста и физического состояние больного, тяжести заболевания, силы действия активного вещества и реакции на него пациента. Таким образом, лечащий врач может определить действующую дозировку активного вещества с учетом всех критериев и с максимальной пользой для пациента. Как правило, активное вещество предлагаемого лекарственного препарата может вводиться пациентам в дозах от 10 мг/м2 до 250 мг/м2, предпочтительно от 20 мг/м2 до 200 мг/м2 и наиболее предпочтительно от 30 мг/м2 до 180 мг/м2. Предпочтительным режимом дозирования оксалиплатина является многократное введение доз оксалиплатина курсами от 1 до 5 дней с интервалами от 1 до 5 недель.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение без ограничения его объема этими примерами. Температура воздуха указана в градусах Цельсия(oС).
Лекарственные препараты, полученные в соответствии с Примерами 1-14 и представленные в Таблицах 1А и 1В, были приготовлены в соответствии со следующей общей методикой.
Брали горячую (40oС) воду для инъекций и продували на фильтре азотом в течение примерно 30 минут.
Помещали требуемое количество воды для инъекций в подходящий сосуд для смешивания, проводя эту операцию в атмосфере азота. Оставшуюся воду для инъекций хранили для последующего доведения раствора до конечного объема.
В подходящую емкость отмеряли соответствующий буфер (в твердом виде или, предпочтительно, в виде водного буферного раствора соответствующей молярности) и помещали в сосуд со смесителем (ополаскивали указанную емкость частью оставшейся воды для инъекций). Полученную смесь перемешивали, например, на магнитной мешалке с подогревом, в течение около 10 минут или, если это необходимо, до полного растворения твердого компонента, поддерживая температуру раствора 40oС.
Оксалиплатин отмеряли в подходящую емкость и переносили в сосуд для смешения (ополаскивая указанную емкость частью оставшейся горячей (40oС) воды для инъекций). Полученную смесь перемешивали, например, на магнитной мешалке с подогревом, до полного растворения твердого компонента, поддерживая температуру раствора 40oС.
Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли до конечного объема оставшейся водой для инъекций.
Полученный раствор отфильтровывали под вакуумом через 0,22 мкм фильтр (например, типа миллипор GV, диаметром 47 мм).
Полученный раствор затем разливали в атмосфере азота в подходящие стерилизованные и герметично закрытые контейнеры (например, флаконы или ампулы) с помощью заливочного устройства, например одноразового стерильного гидрофильного 0,2 мкм заливочного устройства (Minisart - NML, Sartorius), продувая азотом герметизируемые контейнеры перед заполнением и продувая азотом оставшееся свободное пространство перед герметизацией контейнеров.
Затем проводили автоклавирование, т.е. заключительную стерилизацию раствора, в течение 15 минут при 121oС, например, в автоклаве SAL (PD270).
Следует отметить, что хотя вышеуказанный процесс следует проводить предпочтительно в атмосфере инертного газа, например азота, препарат, предлагаемый в данном изобретении, можно приготавливать и без наличия атмосферы инертного газа (см. табл. 1А и 1В).
Препараты, полученные в соответствии с Примерами 15 и 16 и представленные в Таблице 1С, получали по аналогичной методике, описанной выше для приготовления препаратов в соответствии с Примерами 1-14.
Лекарственный препарат, полученный в соответствии с Примером 17 и представленный в Таблице 1D, был приготовлен способом, аналогичным описанному выше для приготовления лекарственных препаратов в соответствии с Примерами 1-14, за исключением того, что: (а) раствор заполняли в герметично закрытые контейнеры в отсутствие азота (т.е. в присутствии кислорода); (b) герметично закрытые контейнеры не продували азотом перед заполнением; (с) оставшееся свободное пространство не продували азотом перед герметизацией контейнеров; и (d) в качестве герметично закрытых контейнеров использовали флаконы, а не ампулы.
Получение 0,0005 М натрий-оксалатного буфера.
Наливали более 2000 мл воды для инъекций, которую барботировали азотом через фильтр в течение около 30 минут.
1800 мл воды для инъекций помещали в 2000-мл склянку Шотта и выдерживали в атмосфере азота. Остаток (200 мл) хранили для разбавления раствора до конечного объема.
Отмеряли оксалат натрия (134,00 мг) в лабораторной лодочке и переносили в склянку Шотта (ополоснув ее примерно 50 мл воды для инъекций).
Полученную смесь перемешивали на магнитной мешалке с подогревом до полного растворения твердого компонента.
Полученный раствор выливали в 2000-мл мерную колбу и разводили водой для инъекций до объема 2000 мл. Оставшееся свободное пространство колбы продували азотом перед тем, как закрыть ее герметичной пробкой.
Другие буферные растворы на основе оксалата натрия и щавелевой кислоты, представленные в Таблицах 1А, 1В, 1С и 1D приготавливали по аналогичной методике, описанной выше для получения 0,0005 М буферного раствора оксалата натрия.
Пример 18
В качестве сравнительного примера, приготавливали препарат, оксалиплатина в виде водного раствора, описанный в Австралийском патентной заявке 29896/95, опубликованной 7 марта 1996 г., по нижеследующей методике.
В качестве сравнительного примера, приготавливали препарат, оксалиплатина в виде водного раствора, описанный в Австралийском патентной заявке 29896/95, опубликованной 7 марта 1996 г., по нижеследующей методике.
Наливали более 1000 мл воды для инъекций, которую барботировали на азотом в течение примерно 30 минут. Затем перемешивали на магнитной мешалке с подогревом и нагревали воду для инъекций до 40oС.
800 мл воды для инъекций помещали в 1000-мл склянку Шотта и выдерживали в атмосфере азота. Оставшуюся воду для инъекций (200 мл) использовали для разбавления раствора до конечного объема.
Оксалиплатин (5,000 г) отмеряли в маленькую стеклянную мензурку (25 мл) и помещали затем в склянку Шотта, ополоснув мензурку примерно 50 мл горячей воды для инъекций.
Полученную смесь перемешивали на магнитной мешалке с подогревом до полного растворения твердого компонента, поддерживая температуру 40oС.
Раствор охлаждали до комнатной температуры, переносили в 1000-мл мерную колбу и разбавляли до получения объема 1000 мл холодной (около 20oС) водой для инъекций.
Раствор отфильтровывали под вакуумом в 1000-мл колбу через 0,22 мкм фильтр миллипор GV диаметром 47 мм.
Затем раствор заливали в промытые и стерилизованные 20-мл стеклянные ампулы с помощью стерильного одноразового 1,2-мкм гидрофильного заливочного устройства (Minisart - NML, Sartorius). Перед заполнением ампулы продували азотом и оставшееся свободное пространство перед запаиванием продували азотом.
Двадцать три ампулы не подвергали автоклавированию [в дальнейшем указываются как Пример 18(а)], т.е. не проводили заключительной стерилизации, а остальные 27 ампул [в дальнейшем указываются как Пример 18(b)] автоклавировали в течение 15 минут при 121oС в автоклаве SAL (PD 270).
Изучение стабильности.
В описанном ниже исследовании стабильности использовали следующие хроматографические методы оценки стабильности различных лекарственных препаратов растворов оксалиплатина.
Процентное содержание соединений платины (IV), неидентифицированных примесей и оксалиплатина определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на колонке HypersilTM С18 с подвижной фазой, содержащей разведенную ортофосфорную кислоту и ацетонитрил. В этих условиях соединения платины (IV) и оксалиплатин имели время удержания около 4,6 и 8,3 минут, соответственно. Процентное содержание диакво DACH платина и димера диакво DACH платина, а также неидентифицированных примесей, указанных в Таблицах 4-8, определяли методом ВЭЖХ на колонке HypersilTM BDS С18 с подвижной фазой, содержащей фосфатный буфер и ацетонитрил. В этих условиях диакво DACH платин и димер диакво DACH платина имели времена удержания около 4,3 и 6,4 минут, соответственно, а оксалиплатин элюировался с фронтом растворителя.
Приготовление оксалиплатина в различных водных буферных растворах.
Раствор оксалиплатина, 2 мг/мл, в 0,0005 М натрий-оксалатном буфере (0,670 мг/мл оксалата натрия) получали по аналогичной методике, описанной выше для приготовления растворов в соответствии с Примерами 1-14, а затем анализировали стабильность указанного раствора, а также различных других растворов, содержащих оксалиплатин (2 мг/мл) в диапазоне традиционно используемых водных буферных растворов. Результаты оценки стабильности, полученные по каждому раствору, которые выдерживали примерно в течение 1 месяца при температуре 40oС, приведены в Таблице 2.
Полученные результаты демонстрируют, что оксалиплатин нестабилен в различных традиционно используемых водных буферных растворах, таких как цитратный, ацетатный, трис-, глициновый и фосфатный буферные растворы, если указанные растворы подвергают тепловой нагрузке. Однако было обнаружено, что стабильные водные растворы препарата оксалиплатина можно получить при использовании в качестве буферного агента, например щавелевой кислоты или ее соли щелочных металлов, например оксалата натрия.
Автоклавированные растворы оксалатном буфере.
Раствор оксалиплатина, 2 мг/мл, в 0,01 М натрий-оксалатном буфере (1,340 мг/мл оксалата натрия), имеющий рН около 4, приготавливали методом, аналогичным тому, который описан выше для приготовления растворов в соответствии с Примерами 1-14. Данные о стабильности этого раствора после 0,1,2 и 3 циклов автоклавирования (каждый цикл длительностью 15 минут при 121oС) представлены в Таблице 3.
Раствор оксалиплатина, 5 мг/мл, в 0,0002 М буфере щавелевой кислоты и раствор оксалиплатина, 5 мг/мл, в 0,0004 М буфере щавелевой кислоты приготавливали в присутствии и в отсутствие кислорода, как описано выше для приготовления растворов в соответствии с Примерами 1-16. Данные о стабильности этих растворов после 0, 1, 2 и 3 циклов автоклавирования (каждый цикл длительностью 15 минут при 121oС), трех циклов автоклавирования в течение 15 минут при 121oС и четырех циклов автоклавирования в течение 75 минут при 121oС (всего 120 минут) представлены в Таблице 3А.
Эти результаты показали, что заключительная стерилизация предлагаемых лекарственных препаратов в форме раствора оксалиплатина не оказывает неблагоприятного воздействия на качество лекарственного препарата.
Исследование стабильности лекарственных препаратов в Примерах 1-17.
Лекарственные препараты в форме раствора оксалиплатина в Примерах 1-14 хранили в течение 6 месяцев при 40oС; данные о стабильности, полученные в данном исследовании, суммированы в Таблицах 4 и 5.
Лекарственные препараты в форме раствора оксалиплатина в Примерах 15 и 16 хранили в течение 9 месяцев при 25oС/60% относительной влажности (RH) и 40oС/75% относительной влажности (RH); данные о стабильности, полученные в этом исследовании, суммированы в Таблице 6.
Препараты, содержащие оксалиплатин в виде раствора в Примерах 17(а) и 17(b) хранили в течение 1 месяца при 25oС/60% относительной влажности (RH) и 40oС/75% относительной влажности(РН). Результаты по стабильности препаратов в этом исследовании суммированы в Таблице 7.
Результаты, полученные в исследованиях по стабильности препаратов, демонстрируют, что буферные агенты, такие как оксалат натрия и щавелевая кислота, исключительно эффективны в регуляции уровней мешающих примесей, например диакво DACH платина и димера диаква DACH платина, в препаратах предлагаемого изобретения в виде растворов.
Результаты исследования стабильности препарата по Сравнительному примеру 18.
Препарат в виде незабуференного раствора оксалиплатина, полученного в Примере 18(b), хранили в течение 1 месяца при температуре 40oС. Результаты по стабильности препаратов в этом исследовании суммированы в Таблице 8.
Кроме того, три отдельных партии асептически приготовленных (т.е. приготовленных в асептических условиях, но не автоклавированных) продукта в виде раствора (2 мг/мл оксалиплатина в чистой воде) получали по аналогичной методике, описанной выше в Примере 18(а), и хранили эти партии при комнатной температуре в течение примерно 15 месяцев. Результаты этого исследования по стабильности суммированы в Таблице 9.
Claims (25)
1. Лекарственный препарат оксалиплатина в виде стабильного водного раствора, содержащий оксалиплатин, эффективное стабилизирующее количество буфера, выбранного из щавелевой кислоты или ее соли щелочного металла, и воду в качестве фармацевтически пригодного носителя.
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что в качестве буфера он содержит щавелевую кислоту или оксалат натрия.
3. Препарат по п.2, отличающийся тем, что в качестве буфера он содержит щавелевую кислоту.
4. Препарат по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что количество буфера составляет молярную концентрацию в интервале от (а) примерно 5•10-5 М до 1•10-2 М, (b) примерно 5•10-5 М до 5•10-3 М, (с) примерно 5•10-5 М до 2•10-3 М, (d) примерно 1•10-4 М до 2•10-3 М или (е) примерно 1•10-4 М до 5•10-4 М.
5. Препарат по п.4, отличающийся тем, что количество буфера составляет молярную концентрацию в интервале от примерно 1•10-4 до 5•10-4 М.
6. Препарат по п.5, отличающийся тем, что количество буфера составляет молярную концентрацию примерно 2•10-4 М.
7. Препарат по п.5, отличающийся тем, что количество буфера составляет молярную концентрацию примерно 4•10-4 М.
8. Препарат по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что количество оксалиплатина составляет примерно 1 - 7 мг/мл.
9. Препарат по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что количество оксалиплатина составляет примерно 1 - 5 мг/мл.
10. Препарат по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что количество оксалиплатина составляет примерно 2 - 5 мг/мл.
11. Препарат по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что количество оксалиплатина составляет примерно 5 мг/мл.
12. Препарат по п.3, отличающийся тем, что количество оксалиплатина составляет примерно 5 мг/мл, а количество буфера составляет молярную концентрацию примерно 2•10-4 М.
13. Препарат по п.3, отличающийся тем, что количество оксалиплатина составляет примерно 5 мг/мл, а количество буфера составляет молярную концентрацию примерно 4•10-4 М.
14. Препарат по любому из пп.1-13 для лечения рака или солидной опухоли.
15. Способ лечения рака у млекопитающего, отличающийся тем, что он включает введение указанному млекопитающему эффективного количества препарата по любому из пп.1-13.
16. Способ лечения солидной опухоли у млекопитающего, отличающийся тем, что он включает введение указанному млекопитающему эффективного количества препарата по любому из пп.1-13.
17. Способ стабилизации водного раствора оксалиплатина, отличающийся тем, что он включает добавление эффективного стабилизирующего количества буфера, выбранного из щавелевой кислоты или ее соли щелочного металла, к указанному раствору.
18. Способ получения препарата по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что он включает смешивание фармацевтически пригодного носителя, буфера и оксалиплатина.
19. Способ получения препарата по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что он включает стадии: (а) смешивания фармацевтически пригодного носителя и буфера; (b) растворения оксалиплатина в указанной смеси; (с) охлаждения смеси, полученной на стадии (b), и последующего ее разбавления до конечного объема фармацевтически пригодным носителем; (d) фильтрования раствора, полученного на стадии (с), и (е) с или без стерилизации продукта, полученного на стадии (d).
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что его проводят в атмосфере инертного газа.
21. Способ по п.19, отличающийся тем, что продукт, полученный на стадии (d), стерилизуют путем теплового воздействия.
22. Фармацевтический продукт в упаковке, содержащей препарат по любому из пп.1-13 в герметично закрытом контейнере.
23. Фармацевтический продукт в упаковке по п.22, отличающийся тем, что в качестве контейнера используют ампулу, флакон, инфузионный мешок или шприц.
24. Фармацевтический продукт в упаковке по п.23, отличающийся тем, что в качестве контейнера используют градуированный шприц.
25. Способ дозированного введения препарата по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что он включает введение указанного препарата из градуированного шприца.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9804013.2A GB9804013D0 (en) | 1998-02-25 | 1998-02-25 | Formulations |
| GB9804013.2 | 1998-02-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000121254A RU2000121254A (ru) | 2002-08-20 |
| RU2207857C2 true RU2207857C2 (ru) | 2003-07-10 |
Family
ID=10827600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000121254/14A RU2207857C2 (ru) | 1998-02-25 | 1999-02-25 | Лекарственный препарат оксалиплатина в виде стабильного водного раствора, способ его получения и применение |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6306902B1 (ru) |
| EP (1) | EP0943331B1 (ru) |
| JP (1) | JP4430229B2 (ru) |
| KR (1) | KR20010041182A (ru) |
| CN (1) | CN1152718C (ru) |
| AR (1) | AR015524A1 (ru) |
| AT (1) | ATE202472T1 (ru) |
| AU (1) | AU757101B2 (ru) |
| BR (1) | BR9908273A (ru) |
| CA (1) | CA2261500C (ru) |
| CZ (1) | CZ302196B6 (ru) |
| DE (1) | DE69900162T2 (ru) |
| DK (1) | DK0943331T3 (ru) |
| ES (1) | ES2161085T3 (ru) |
| GB (1) | GB9804013D0 (ru) |
| GR (1) | GR3036646T3 (ru) |
| GT (1) | GT199900019A (ru) |
| HK (1) | HK1036405A1 (ru) |
| HU (1) | HU224611B1 (ru) |
| IL (1) | IL137772A (ru) |
| MX (1) | MXPA00008195A (ru) |
| NO (1) | NO329900B1 (ru) |
| PL (1) | PL197948B1 (ru) |
| PT (1) | PT943331E (ru) |
| RU (1) | RU2207857C2 (ru) |
| UA (1) | UA70316C2 (ru) |
| WO (1) | WO1999043355A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA991489B (ru) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9804013D0 (en) | 1998-02-25 | 1998-04-22 | Sanofi Sa | Formulations |
| EP1121117B1 (fr) * | 1998-10-14 | 2002-06-05 | Debiopharm S.A. | Conditionnement d'une preparation d'oxaliplatine |
| US7070796B1 (en) | 1999-08-30 | 2006-07-04 | Debiopharm S.A. | Pharmaceutically stable oxaliplatinum preparation for parenteral administration |
| ES2206288T3 (es) * | 1999-08-30 | 2004-05-16 | Debiopharm S.A. | Preparacion farmaceutica estable de oxiliplatino para su administracion por via parenteral. |
| EP1341555A2 (fr) * | 2000-12-12 | 2003-09-10 | Debiopharm S.A. | Preparation pharmaceutique d'oxaliplatine pour administration par voie parenterale et procede d'obtention de ladite preparation |
| ES2287238T3 (es) | 2001-03-02 | 2007-12-16 | Debiopharm S.A. | Utilizacion de un vial que contiene una solucion de oxaliplatino. |
| EP1404689A1 (en) * | 2001-07-02 | 2004-04-07 | Debiopharm S.A. | Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid |
| US6476068B1 (en) * | 2001-12-06 | 2002-11-05 | Pharmacia Italia, S.P.A. | Platinum derivative pharmaceutical formulations |
| CA2388352A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-11-30 | Voiceage Corporation | A method and device for frequency-selective pitch enhancement of synthesized speed |
| DE10314377A1 (de) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Stada Arzneimittel Ag | Gebrauchsfertige Oxaliplatin-Lösungen |
| US20050020556A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes |
| GB2441445B (en) * | 2003-08-28 | 2008-04-23 | Mayne Pharma Ltd | Acid containing oxaliplatin formulation |
| US20050090544A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-04-28 | Whittaker Darryl V. | Oxaliplatin formulations |
| JP2007504177A (ja) * | 2003-09-02 | 2007-03-01 | プリヴァ−ラケマ，エー．エス． | 医薬組成物、その製造方法及び治療上の使用 |
| CZ300795B6 (cs) * | 2003-09-02 | 2009-08-12 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice a zpusob její výroby |
| CA2547275A1 (en) | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Platinum(ii) complexes, preparation and use |
| CN100471493C (zh) * | 2003-12-17 | 2009-03-25 | 梅比欧法姆股份有限公司 | 含有奥沙利铂的脂质体制剂 |
| WO2005102312A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-11-03 | Mayne Pharma Limited | Concentrated oxaliplatin solutions |
| CA2576834A1 (en) | 2004-09-01 | 2006-03-09 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Preparation of platinum(ii) complexes |
| US20060063720A1 (en) * | 2004-09-22 | 2006-03-23 | Edgar Schridde | Oxaliplatin solution concentrate |
| US20060063833A1 (en) * | 2004-09-22 | 2006-03-23 | Edgar Schridde | Ready-to-use oxaliplatin solutions |
| DE102004052877B4 (de) * | 2004-11-02 | 2008-06-19 | Ebewe Pharma Ges.M.B.H. Nfg.Kg | Stabile wässrige Formulierungen eines Platin-Derivats |
| DE102004063764A1 (de) * | 2004-12-29 | 2006-07-13 | Hexal Ag | Kunststoff-Flasche für Oxaliplatin |
| JP2006248978A (ja) | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Mebiopharm Co Ltd | 新規なリポソーム製剤 |
| DE602005014393D1 (de) * | 2005-03-28 | 2009-06-18 | Dabur Pharma Ltd | Stabile pharmazeutische zusammensetzungen aus antitumoralen platin-(ii)-mitteln |
| EP1874290A1 (en) * | 2005-04-09 | 2008-01-09 | Vuab Pharma A. S. | A process for the preparation of an oxaliplatin preparation |
| DE102005038347A1 (de) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Hexal Ag | Herstellung einer Oxaliplatin-Lösung und Behälter sowie Behälter-Set mit der Lösung |
| WO2007029268A2 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Dabur Pharma Limited | Stable oxaliplatin formulation |
| AU2007209099A1 (en) | 2006-01-30 | 2007-08-02 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Preparation of platinum (ll) complexes |
| KR100913063B1 (ko) | 2006-09-13 | 2009-08-21 | 주식회사유한양행 | 옥살리플라틴-함유 주사용 용액 |
| MX2009007801A (es) * | 2007-01-22 | 2009-10-08 | Pliva Lachema As | Composicion farmaceutica de oxaliplatino con regulador basado en azucar alcoholico. |
| US20100267824A1 (en) * | 2007-11-12 | 2010-10-21 | Intas Pharmaceuticals Limited | Stable oxaliplatin composition for parenteral administration |
| US20090130017A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-21 | Searete Llc | Targeted short-lived drug delivery |
| WO2010056847A2 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Lyophilization formulation |
| CN101461801B (zh) * | 2008-12-26 | 2013-05-15 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种奥沙利铂药物组合物及其制备方法 |
| CN102665689B (zh) | 2009-09-21 | 2015-04-22 | Jw制药公司 | 奥沙利铂纳米颗粒及其制备方法 |
| CN102274171A (zh) * | 2011-08-04 | 2011-12-14 | 上海希迪制药有限公司 | 一种奥沙利铂注射剂 |
| CN104523674B (zh) * | 2014-12-11 | 2017-10-24 | 广州市上为医药科技有限公司 | 一种以奥沙利铂为主药成分的注射用组合物 |
| KR101683635B1 (ko) * | 2014-12-29 | 2016-12-09 | 가천대학교 산학협력단 | 락테이트 금속염을 포함하는 암 치료용 약학 조성물 |
| CN104829653B (zh) * | 2015-05-06 | 2016-03-23 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种奥沙利铂水合物晶体及其冻干粉针剂 |
| KR20200099172A (ko) | 2018-01-12 | 2020-08-21 | (주) 메티메디제약 | 만성 염증성 질환의 치료 방법 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6041077B2 (ja) * | 1976-09-06 | 1985-09-13 | 喜徳 喜谷 | １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体 |
| PT93772A (pt) | 1989-04-17 | 1991-01-08 | Searle & Co | Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer |
| US5214174A (en) | 1989-12-15 | 1993-05-25 | Tsumura & Co. | Platinum complex and anti-tumor agent comprising said complex as active ingredient |
| JPH04185601A (ja) | 1990-11-20 | 1992-07-02 | Unitika Ltd | 白金抗癌剤徐放性製剤 |
| WO1993009782A1 (en) * | 1991-11-15 | 1993-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | Combination chemotherapy |
| JPH0776230B2 (ja) * | 1992-01-13 | 1995-08-16 | 田中貴金属工業株式会社 | 白金化合物の製造方法 |
| JPH05238936A (ja) | 1992-02-27 | 1993-09-17 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | カルシトリオールの水性液剤 |
| JPH06287021A (ja) * | 1992-04-22 | 1994-10-11 | Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk | 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法 |
| JP2673331B2 (ja) * | 1993-01-12 | 1997-11-05 | 田中貴金属工業 株式会社 | 光学的に高純度なシス―オキザラート（トランス―１―１，２―シクロヘキサンジアミン）白金（▲ｉｉ▼） |
| WO1994012193A1 (fr) * | 1992-11-24 | 1994-06-09 | Debiopharm S.A. | Combinaison de cisplatine avec l'oxaliplatine |
| JP3025602B2 (ja) * | 1993-05-21 | 2000-03-27 | デビオファーム エス．アー． | 光学的に高純度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）錯体の製造方法 |
| US5455270A (en) * | 1993-08-11 | 1995-10-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents |
| CN1138541C (zh) | 1994-08-08 | 2004-02-18 | 德彪药品股份有限公司 | 一种药学上稳定的奥沙利铂制剂 |
| EP1369116A1 (en) * | 1994-11-11 | 2003-12-10 | Debiopharm S.A. | Oxalatoplatin and 5-fluorouracil for combination therapy of cancer |
| FR2740686B1 (fr) * | 1995-11-03 | 1998-01-16 | Sanofi Sa | Formulation pharmaceutique lyophilisee stable |
| EP0801070B1 (en) | 1996-04-10 | 2003-04-16 | Debiopharm S.A. | Process of preparing platinum compound |
| JPH09294809A (ja) | 1996-05-07 | 1997-11-18 | Terumo Corp | 薬液注入器具 |
| GB9804013D0 (en) | 1998-02-25 | 1998-04-22 | Sanofi Sa | Formulations |
-
1998
- 1998-02-25 GB GBGB9804013.2A patent/GB9804013D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-11 CA CA002261500A patent/CA2261500C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-11 GT GT199900019A patent/GT199900019A/es unknown
- 1999-02-22 US US09/255,087 patent/US6306902B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 AR ARP990100774A patent/AR015524A1/es active IP Right Grant
- 1999-02-24 ZA ZA9901489A patent/ZA991489B/xx unknown
- 1999-02-25 MX MXPA00008195A patent/MXPA00008195A/es active IP Right Grant
- 1999-02-25 KR KR1020007009239A patent/KR20010041182A/ko active Search and Examination
- 1999-02-25 PT PT99301412T patent/PT943331E/pt unknown
- 1999-02-25 AT AT99301412T patent/ATE202472T1/de active
- 1999-02-25 AU AU26324/99A patent/AU757101B2/en not_active Expired
- 1999-02-25 DK DK99301412T patent/DK0943331T3/da active
- 1999-02-25 WO PCT/GB1999/000572 patent/WO1999043355A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-02-25 HU HU0103707A patent/HU224611B1/hu active IP Right Grant
- 1999-02-25 ES ES99301412T patent/ES2161085T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-25 DE DE69900162T patent/DE69900162T2/de not_active Ceased
- 1999-02-25 RU RU2000121254/14A patent/RU2207857C2/ru active
- 1999-02-25 CZ CZ20003089A patent/CZ302196B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-25 CN CNB99803276XA patent/CN1152718C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-25 BR BR9908273-0A patent/BR9908273A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-25 UA UA2000095450A patent/UA70316C2/ru unknown
- 1999-02-25 PL PL343021A patent/PL197948B1/pl unknown
- 1999-02-25 JP JP2000533150A patent/JP4430229B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-25 EP EP99301412A patent/EP0943331B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-09 IL IL137772A patent/IL137772A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-24 NO NO20004240A patent/NO329900B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-18 GR GR20010401504T patent/GR3036646T3/el unknown
- 2001-10-16 HK HK01107235A patent/HK1036405A1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2207857C2 (ru) | Лекарственный препарат оксалиплатина в виде стабильного водного раствора, способ его получения и применение | |
| JP3547755B2 (ja) | オキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤 | |
| AU2002352105B2 (en) | Platinum derivative pharmaceutical formulations | |
| JP4890732B2 (ja) | 癌治療用パクリタキセル・リポソーム組成物およびその製造方法 | |
| US20100093849A1 (en) | Oxaliplatin pharmaceutical composition with alcoholic sugar-based buffer | |
| CN102302495A (zh) | 一种供注射用盐酸托烷司琼药物组合物 | |
| KR100913063B1 (ko) | 옥살리플라틴-함유 주사용 용액 | |
| CZ300665B6 (cs) | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby |