RU2174985C2 - Полисахарид с привитым антиоксидантом и способ его получения - Google Patents
Полисахарид с привитым антиоксидантом и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2174985C2 RU2174985C2 RU96113110/04A RU96113110A RU2174985C2 RU 2174985 C2 RU2174985 C2 RU 2174985C2 RU 96113110/04 A RU96113110/04 A RU 96113110/04A RU 96113110 A RU96113110 A RU 96113110A RU 2174985 C2 RU2174985 C2 RU 2174985C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polysaccharide
- grafted
- acid
- hyaluronic acid
- antioxidant
- Prior art date
Links
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 99
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 title claims abstract description 99
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 title abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 25
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 96
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 76
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 72
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 72
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- -1 hydroxyethyl carboxymethyl Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 claims description 5
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N alpha-L-IdopA-(1->3)-beta-D-GalpNAc4S Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C(O)=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N 0.000 claims description 5
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 5
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 claims description 5
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 4
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 4
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 3
- CVGTYODIUGYTFP-UHFFFAOYSA-N 4-[nitro(diphenoxy)methyl]benzenesulfonic acid Chemical group C1=CC=C(C=C1)OC(C2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)O)([N+](=O)[O-])OC3=CC=CC=C3 CVGTYODIUGYTFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005599 alkyl carboxylate group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 11
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 11
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 11
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 10
- AIPCSKRJJOUNEM-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzoyl chloride Chemical group CC(C)(C)C1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O AIPCSKRJJOUNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 7
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 7
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 7
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 4
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 4
- YEXOWHQZWLCHHD-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(O)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O YEXOWHQZWLCHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- UITSPQLTFPTHJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[3,4,5-tris(2-hydroxyethoxy)-6-methoxyoxan-2-yl]methoxy]ethanol Chemical compound COC1OC(COCCO)C(OCCO)C(OCCO)C1OCCO UITSPQLTFPTHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEOQCOZNFXPHHY-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2,6-ditert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(CBr)=CC(C(C)(C)C)=C1O YEOQCOZNFXPHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 208000032984 Intraoperative Complications Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- ANSXAPJVJOKRDJ-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-f][2]benzofuran-1,3,5,7-tetrone Chemical compound C1=C2C(=O)OC(=O)C2=CC2=C1C(=O)OC2=O ANSXAPJVJOKRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100485 methyl gluceth-10 Drugs 0.000 description 2
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- WNWNYJSOBYTXFA-BZIARYSWSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5r)-2-amino-4,5,6-trihydroxy-1-oxohexan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](C=O)N)O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WNWNYJSOBYTXFA-BZIARYSWSA-N 0.000 description 1
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLDPXPPHXDGHEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(Cl)=O VLDPXPPHXDGHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 244000144927 Aloe barbadensis Species 0.000 description 1
- 235000002961 Aloe barbadensis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- LCFVJGUPQDGYKZ-UHFFFAOYSA-N Bisphenol A diglycidyl ether Chemical compound C=1C=C(OCC2OC2)C=CC=1C(C)(C)C(C=C1)=CC=C1OCC1CO1 LCFVJGUPQDGYKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219357 Cactaceae Species 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 241000561734 Celosia cristata Species 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000007866 Chamaemelum nobile Nutrition 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 1
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 244000042664 Matricaria chamomilla Species 0.000 description 1
- 235000007232 Matricaria chamomilla Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000556 Paullinia cupana Nutrition 0.000 description 1
- 240000003444 Paullinia cupana Species 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 241001494501 Prosopis <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 235000001560 Prosopis chilensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000014460 Prosopis juliflora var juliflora Nutrition 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 235000004789 Rosa xanthina Nutrition 0.000 description 1
- 241000109329 Rosa xanthina Species 0.000 description 1
- 244000044822 Simmondsia californica Species 0.000 description 1
- 235000004433 Simmondsia californica Nutrition 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229920001284 acidic polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000004805 acidic polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N bakuchiol Chemical compound CC(C)=CCC[C@@](C)(C=C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 210000001520 comb Anatomy 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229910001447 ferric ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PZYDAVFRVJXFHS-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-pyrrolidone Chemical compound O=C1CCCN1C1CCCCC1 PZYDAVFRVJXFHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 210000000426 patellar ligament Anatomy 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 229940001941 soy protein Drugs 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Birds (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Описывается полисахарид с антиоксидантом, привитым по меньшей мере на одну гидроксильную группу полисахарида, а также способ получения полисахарида с антиоксидантом, привитым по меньшей мере на одну гидроксильную группу полисахарида, включающий взаимодействие полисахарида по меньшей мере с одним производным антиоксиданта, реакционноспособным по отношению к гидроксильным группам. Изобретение позволяет повысить стойкость привитых полисахаридов к деструкции под действием гидроксильных радикалов. 2 с. и 18 з.п.ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к полисахаридам с привитыми антиоксидантами и предпочтительно к гиалуроновой кислоте или сшитой гиалуроновой кислоте с привитыми затрудненными фенолами.
Синовиальная жидкость, обнаруженная в суставах млекопитающих, выполняет функцию смазки и поглотителя ударов. Самым важным компонентом синовиальной жидкости является гиалуронат натрия, который вносит самый большой вклад в механические свойства жидкости. Гиалуроновая кислота представляет собой природный высокомолекулярный гликозаминогликан, содержащий повторяющееся дисахаридное звено, представляющее собой 2-амино-2-деокси-3-О-( β -D-глюкопиранозилуроновая кислота)-D-глюкозу. Дисахариды соединяются посредством глюкозидных связей β 1->4 с образованием неразветвленной несшитой полисахаридной цепи. Помимо наличия в синовиальных жидкостях гиалуроновая кислота встречается в оболочках клеток, перицеллюлярных гелях, внеклеточном матричном веществе соединительных тканей позвоночника, в стекловидном теле глаза, пупочном канатике людей, петушиных гребешках и в некоторых бактериях.
При воспалениях сустава, вызванных, например, остео- или ревматоидным артритом, молекулярный вес гиалуроновой кислоты, равно как и ее концентрация снижаются. Это уменьшение молекулярного веса снижает способность синовиальной жидкости действовать в качестве поглотителя ударов, и, таким образом, жидкость не обеспечивает требуемой защиты суставного хряща. Более того, уменьшение молекулярного веса также снижает вязкость и тем самым ускоряет истечение из сустава. В случае прогрессирующего артрита хрящ разрушается, что причиняет боль, когда сустав находится в движении (см., например, "The Merck Manual of Diagnosis and Therapy", 16-е изд., стр. 1338-42).
Одной из причин снижения молекулярного веса и высокой скорости потери гиалуроната натрия из синовиальной полости является деструкция молекулы гидроксильными радикалами. Гидроксильные радикалы появляются из двух источников. Основным источником являются белые кровяные клетки, которые попадают в суставы, где они воспаляются и выделяют ксантинпероксидазу и другие ферменты с образованием аниона надокиси, перекиси водорода и гипохлорита, которые при распаде образуют гидроксильный радикал. Другим источником гидроксильных радикалов является восстановление кислорода восстановителями в присутствии железа. Типичным восстановителем в теле является аскорбиновая кислота. Кислород восстанавливается железом (II) с образованием аниона надокиси, который затем реагирует с железом (III) с образованием перекиси водорода. Перекись водорода восстанавливается до гидроксильного радикала.
Применение гиалуроната натрия сравнительно умеренного молекулярного веса в качестве дополнительной синовиальной жидкости в суставах ног скаковых лошадей известно (Balazs et al., Y. Equine Vet. Sci., стр. 217-228, 1985). Однако синовиальная жидкость в суставах людей содержит значительно более высокомолекулярный гиалуронат натрия, чем у лошадей.
Растворы гиалуроната натрия также испытывали в качестве дополнительной синовиальной жидкости для суставов, пораженных остеоартритом, у людей, вводимой путем инъекции в суставы.
Лечение артрита инъекциями гиалуроната натрия описано Weiss et al., Semin. Arthritis Rheum., 11, стр. 143 (1981); Nakimi et al., J. Clin. Pharmcol. Therapy Toxicology, 20, стр. 501 (1982); Grecomoro et al., Pharmatherapeutica, 5, стр. 137 (1987) и Briganiti et al., Clinical Trials Journal, 24, стр. 333 (1987). Однако в литературе сообщалось, что внутрисуставные инъекции растворов гиалуроната натрия незначительно отличаются от плацебо (Dahiberg et al. в "Arthritis and Rheumatism", 37, стр. 521, 1994). В работе Brown et al. в Exp.Physiol. 76, стр. 125 (1991) говорится, что период полувыведения гиалуроновой кислоты, впрыснутой в сустав, равен только примерно 13 час. У Dahiberg (см. выше) указано, что период полувыведения, равный 13 час, недостаточен для терапевтических целей. Полагают, что короткий период полувыведения гиалуроновой кислоты после инъекций обусловлен частично разложением под действием гидроксильных радикалов (J.M.McCord, Science, 185, стр. 529, 1974).
Настоящее изобретение относится к новым способам повышения стойкости полисахаридов, в частности гиалуроновой кислоты и гиалуроната натрия, к гидроксильным радикалам путем прививки на них антиоксидантов.
В настоящем изобретении предложены композиции привитых полисахаридов, содержащие полисахариды с антиоксидантом, привитым по меньшей мере на одну гидроксильную группу полисахарида.
Согласно предпочтительному варианту полисахарид представляет собой полисахарид, содержащий кислотные группы. Согласно наиболее предпочтительному варианту полисахарид представляет собой гиалуроновую кислоту или соль гиалуроновой кислоты; антиоксидант представляет собой затрудненный фенол; и привитое соединение обладает значительно более высокой стойкостью к гидроксильным радикалам, чем непривитые гиалуроновая кислота или ее натриевая соль.
Еще одним предметом изобретения является способ получения привитого полисахарида, включающий взаимодействие полисахарида с реакционноспособным по отношению к гидроксилу производным антиоксиданта.
Еще одним предметом изобретения также являются фармацевтические композиции для лечения воспаления суставов у млекопитающих, например артрита, для предотвращения послеоперационного образования спаек и ускорения заживления хронических ран, содержащие в качестве активного компонента полисахарид с привитым антиоксидантом по настоящему изобретению.
Еще одним предметом изобретения являются системы для доставки лекарства, содержащие полисахарид с привитым антиоксидантом, который был сшит.
Изобретение относится также к косметическим композициям, содержащим привитой полисахарид по изобретению.
Еще одним предметом изобретения являются способы лечения воспаления суставов у млекопитающих, например артрита, уменьшения возможности образования послеоперационных спаек и ускорения заживления хронических ран и язв, включающие инъекцию или нанесение эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента полисахарид с привитым антиоксидантом по настоящему изобретению.
Композиции привитых полисахаридов по изобретению включают полисахарид с антиоксидантом, привитым по меньшей мере на одну гидроксильную группу полисахарида.
Композиции по изобретению включают соединение, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из:
где R представляет собой основную цепь полисахарида или сшитого полисахарида, содержащего кислотные группы или их соли,
-(О) - означает остаток гидроксильной группы полисахарида,
R1 означает водород, C1-C20алкил, фенил или замещенный фенил,
R2 означает C1-C20алкил, фенил или замещенный фенил и
Ar означает арил или замещенный арил.
где R представляет собой основную цепь полисахарида или сшитого полисахарида, содержащего кислотные группы или их соли,
-(О) - означает остаток гидроксильной группы полисахарида,
R1 означает водород, C1-C20алкил, фенил или замещенный фенил,
R2 означает C1-C20алкил, фенил или замещенный фенил и
Ar означает арил или замещенный арил.
Предпочтительно соединения по изобретению представляют собой вещество, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из
где R представляет собой основную цепь полисахарида или сшитого полисахарида, содержащего кислотные группы или соли,
-(О) - означает остаток гидроксильной группы полисахарида,
R1 означает водород, C1-C20алкил, фенил или замещенный фенил и
R2 означает C1-C20алкил, фенил или замещенный фенил.
где R представляет собой основную цепь полисахарида или сшитого полисахарида, содержащего кислотные группы или соли,
-(О) - означает остаток гидроксильной группы полисахарида,
R1 означает водород, C1-C20алкил, фенил или замещенный фенил и
R2 означает C1-C20алкил, фенил или замещенный фенил.
В формулах I-V R1 предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, изопропила и трет-бутила, и R2 выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила и трет-бутила.
Более предпочтительно, чтобы соединения представляли собой вещества формулы I, II и IV, где R1 и R2 означают трет-бутил и где полисахарид является гиалуроновой кислотой.
Полисахариды, используемые по настоящему изобретению, могут включать, например, полимеры, выбранные из группы, состоящей из гуммиарабика, смолы карайи, трагакантовой камеди, смолы стручковой акации, гуарана, псиллановой смолы, крахмала, пектина, агара, альгиновой кислоты, фурцелларана, декстрана, ксантана, карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилкарбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилированного крахмала, катионного крахмала, гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата, кератансульфата, дерматансульфата, гепарансульфата, гепарина, полигалактуроновой кислоты, полиманнуроновой кислоты, полиглюкуроновой кислоты и каррагенана.
Предпочтительно полисахариды по настоящему изобретению включают полисахариды, содержащие кислотные группы или соли кислотных групп.
Предпочтительно кислотные группы представляют собой по меньшей мере одну группу, выбранную из карбоксильных, сульфатных, сульфитных и фосфатных групп. Наиболее предпочтительной кислотной группой является карбоксильная группа.
Полисахариды, содержащие кислотную группу, могут включать, например, соединения, выбранные из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата, кератансульфата, дерматансульфата, гепарансульфата, гепарина, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилкарбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилированного крахмала, пектина, ксантана, альгиновой кислоты, полигалактуроновой кислоты, полиманнуроновой кислоты, полиглюкуроновой кислоты и каррагенана. Наиболее предпочтительна гиалуроновая кислота.
Предпочтительные соли согласно настоящему изобретению включают соли щелочных или щелочно-земельных металлов, алюминия или аммония. Наиболее предпочтительной солью является натриевая соль.
Привитые полисахариды по настоящему изобретению могут также быть сшиты. Сшитые полисахариды могут быть получены любым известным методом. В патенте США 4716224 на имя Sakurai et al. описаны сшитые гиалуроновая кислота или ее соли, полученные сшивкой гиалуроновой кислоты или ее солей полифункциональным эпоксидом. В патенте США 4863907 на имя Sakurai et al. описаны сшитые гликозаминогликан или его соли, полученные сшивкой гликозаминогликана или его соли полифункциональным эпоксисоединением. В Европейской заявке 0507604-A2 на имя Huang et al. описаны сшитые ионным методом карбоксилсодержащие полисахариды, где сшивающим агентом является соединение с трехвалентным катионом. В патенте США 4716154 на имя Malson et al. описана сшивка гиалуроновой кислоты би- или полифункциональными эпоксидами или их соответствующими галоидгидринами, эпигалоидтидринами или галогенидами и дивинилсульфоном. В патенте США 4772419 на имя Malson et al. также представлена сшивка гиалуроновой кислоты полифункциональными эпоксидами. В патенте США 4957744 на имя della Valle et al. описаны сшитые эфиры гиалуроновой кислоты, полученные этерификацией карбоксильных групп гиалуроновой кислоты многоатомными спиртами. В патентах США 4582865, 4605691 и 4636524 на имя Balazs et al. описана сшивка гиалуроновой кислоты и ее солей и других полисахаридов реакцией с дивинилсульфоном. В патентах США 5128326 и 4582865 на имя Balazs et al. описана сшивка гиалуроновой кислоты формальдегидом, эпоксидами, полиазиридильными соединениями и дивинилсульфоном. В патенте США 4713448 на имя Balazs et al. представлена химическая модификация гиалуроновой кислоты реакцией с альдегидами, например формальдегидом, глутаровым альдегидом и глиоксалем и описана возможность осуществления такой сшивки. В патенте США 5356883 на имя Kuo et al. описана сшивка гиалуроновой кислоты реакцией с бискарбодиимидами.
Предпочтительным методом сшивки полисахаридов является их взаимодействие с ди- или полиангидридами карбоновой кислоты. Предпочтительное сшитое соединение представляет собой соединение вышеуказанной формулы I, где R1 и R2 означают трет- бутил, а полисахарид является гиалуроновой кислотой или ее натриевой солью, сшитыми реакцией с пиромеллитовым диангидридом.
В привитых соединениях степень прививки легче всего выражать числом фактических эквивалентов антиоксиданта на эквивалент повторяющегося звена полисахарида. Для целей настоящего изобретения минимальная степень прививки может быть составлять примерно 1 эквивалент антиоксиданта на 1000 эквивалентов повторяющихся звеньев полисахарида. Предпочтительная минимальная степень прививки составляет примерно 1 эквивалент на 700 и наиболее предпочтительная минимальная степень прививки составляет примерно 1 эквивалент на 600 повторяющихся звеньев полисахарида.
Максимальная степень прививки может составлять примерно 1 эквивалент на 10 эквивалентов повторяющихся звеньев полисахарида. Предпочтительная максимальная степень прививки составляет примерно 1 эквивалент на 10 и наиболее предпочтительная максимальная степень прививки составляет примерно 1 эквивалент на 400 повторяющихся звеньев полисахарида.
Было установлено, что когда соединение с привитым антиоксидантом в соответствии с настоящим изобретением получают на основе гиалуроновой кислоты или ее солей, оно обладает гораздо большей стойкостью к деструкции в присутствии гидроксильных радикалов, чем непривитая гиалуроновая кислота или ее соли.
В опытах по проведению деструкции под действием гидроксильного радикала гидроксильные радикалы получали взаимодействием хлорида железа (III) с аскорбиновой кислотой, как описано Wong et al. в Inorganic Biochemistry, 14, стр. 127 (1981). В типичном опыте полупериод снижения вязкости составляет 0,9 ч в случае гиалуроновой кислоты. Когда этот опыт проводят в тех же условиях с привитыми соединениями, как сшитыми, так и несшитыми, по настоящему изобретению, имеющими формулу I, где R, т.е. полисахарид, является гиалуроновой кислотой и R1 и R2 означают трет-бутил, то полупериод снижения вязкости составляет от 3 до 48 ч, что свидетельствует о значительно большей стойкости привитых соединений к деструкции под действием гидроксильных радикалов.
Соединения с привитыми антиоксидантами получают взаимодействием полисахаридов с производными антиоксидантов, реакционноспособными по отношению к гидроксильным группам. Понятие "производные антиоксиданта, реакционноспособные по отношению к гидроксильным группам", означает антиоксидант, содержащий функциональную группу, способную вступать во взаимодействие с гидроксильными группами полисахарида.
Предпочтительными антиоксидантами, реакционноспособными по отношению к гидроксильным группам, для получения соединений по настоящему изобретению являются соединения, выбранные из группы, состоящей из:
где R1 означает водород, C1-C20алкил, фенил или замещенный фенил;
R2 означает C1-C20алкил, фенил или замещенный фенил;
A означает -C(O)X, -C(O)OCH2CH2OCH2CH2Y, -C(O)NHCH2CH2CH2Y,
-OCH2CH2OCH2CH2Y или -CH2Y;
B означает -C(О)X, -CH2Y или X;
X означает галоген, 1-имидазол, фенокси, нитрофенокси, п-толуолсульфонат, метансульфонат или алкил - либо арилкарбоксилат;
Y означает галоген, п-толуолсульфонат и метансульфонат.
где R1 означает водород, C1-C20алкил, фенил или замещенный фенил;
R2 означает C1-C20алкил, фенил или замещенный фенил;
A означает -C(O)X, -C(O)OCH2CH2OCH2CH2Y, -C(O)NHCH2CH2CH2Y,
-OCH2CH2OCH2CH2Y или -CH2Y;
B означает -C(О)X, -CH2Y или X;
X означает галоген, 1-имидазол, фенокси, нитрофенокси, п-толуолсульфонат, метансульфонат или алкил - либо арилкарбоксилат;
Y означает галоген, п-толуолсульфонат и метансульфонат.
Предпочтительные антиоксиданты, реакционноспособные по отношению к гидроксильным группам, включают затрудненные фенолы с реакционноспособными по отношению к гидроксилам группами формулы XII, где R1 означает водород, метил, этил, изопропил или трет-бутил и R2 означает метил, этил, изопропил или трет-бутил. Термин "затрудненный фенол" относится к фенолам, у которых по меньшей мере одно орто-положение по отношению к гидроксильной группе занято фенилом, замещенным фенилом или C1-C20алкилом.
Предпочтительные затрудненные фенолы, реакционноспособные по отношению к гидроксильным группам, формулы XII включают таковые, где R1 и R2 представляют собой трет-бутил, A означает -C(O)X, - CH2Y или -C(O)OCH2CH2OCH2CH2Y, где X означает хлор или 1-имидазол и Y означает бром. Конкретными предпочтительными затрудненными фенолами, реакционноспособными по отношению к гидроксильным группам, являются 3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксибензоилхлорид, 2,6-ди-трет-бутил-4-бром-метилфенол, 3,5- ди-трет-бутил-4-гидрокси-бензоил-2-[2-(хлорэтокси)этокси] этиловый эфир и 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоил-1-имидазол.
Вследствие того, что производные антиоксидантов, реакционноспособные по отношению к гидроксильным группам, легко вступают во взаимодействие с водой, предпочтительно, чтобы их взаимодействие с полисахаридом осуществлялось в безводном полярном апротонном растворителе. Предпочтительными растворителями являются N-метилпирролидинон, N-этилпирролидинон, N- циклогексилпирролидинон, N-оксид 4-метилморфолина, диметилформамид, сульфолан и диметилсульфоксид.
Соли кислых полисахаридов могут не растворяться в предпочтительных растворителях. В частности, натриевая соль гиалуроновой кислоты не растворяется в предпочтительных растворителях, и поэтому обычно целесообразно для этого превращать натриевую соль в тетраалкиламмониевую соль для увеличения растворимости. После реакции прививки производного антиоксиданта, реакционноспособного по отношению к гидроксильным группам, на тетраалкиламмониевую соль продукт можно снова превратить в натриевую форму ионным обменом.
Если требуется получить сшитое соединение с привитым антиоксидантом, то реакцию сшивки можно осуществлять до либо после реакции прививки. Ее можно также проводить одновременно с прививкой в тех случаях, когда растворители, используемые для сшивки, являются теми же, которые используют для реакции прививки.
В процессе прививки отношение производного антиоксиданта, реакционноспособного по отношению к гидроксильным группам, к полисахариду лучше всего выражать в молях производного оксиданта на эквивалент повторяющегося звена в полисахариде. Для целей настоящего изобретения минимальное количество производного антиоксиданта может составлять примерно 1 эквивалент на 1000 эквивалентов повторяющихся звеньев полисахарида. Предпочтительное минимальное количество составляет примерно 1 эквивалент на 700 и наиболее предпочтительное минимальное количество составляет 1 эквивалент на 600 повторяющихся звеньев полисахарида.
Максимальное количество реакционноспособного по отношению к гидроксильным группам производного антиоксиданта может составлять примерно 1 эквивалент на 10 эквивалентов повторяющихся звеньев полисахарида. Предпочтительное максимальное количество составляет примерно 1 эквивалент на 100 и наиболее предпочтительное максимальное количество составляет примерно 1 эквивалент на 400 повторяющихся звеньев полисахарида.
Как отмечено выше, одним из предметов изобретения являются композиции для лечения воспалившихся суставов у млекопитающих, например, артрита, для предотращения образования спаек после операций и для ускорения заживления хронических ран и язв. Активным компонентом этих композиций являются полисахариды с привитыми антиоксидантами по настоящему изобретению. Предпочтительными полисахаридами с привитыми антиоксидантами являются гиалуроновая кислота с привитым затрудненным фенолом или сшитая гиалуроновая кислота с привитым затрудненным фенолом или их фармацевтически приемлемые соли.
Фармацевтически приемлемые соли включают соли щелочных или щелочно-земельных металлов, алюминия или аммония. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является натриевая соль.
Полисахариды с привитыми антиоксидантами согласно настоящему изобретению можно использовать для предотвращения послеоперационных спаек у любого животного, которое подвержено образованию спаек после хирургического вмешательства. Соединения используют для предотвращения образования спаек у млекопитающих, предпочтительно у людей. Они приемлемы при всех типах операций, когда необходимо предотвратить образование послеоперационных спаек, например, при операциях в брюшной полости, гинекологических операциях, в торакальной хирургии, ортопедических операциях, нейрохирургии и офтальмологических операциях. Предпочтительными для этой цели соединениями являются гиалуроновая кислота с привитым затрудненным фенолом или сшитая гиалуроновая кислота с привитым затрудненным фенолом или их фармацевтически приемлемые соли.
Агенты, предотвращающие образование спаек, можно вводить в область хирургической травмы любым приемлемым методом, таким, как, например, промывкой, непосредственным нанесением на эту область геля, крема, пленки или пены или любым другим пригодным способом. Введение агентов, предотвращающих образование спаек, можно осуществлять в любое время до того, как произойдет заметное заживление раны. Предпочтительно вводить их в конце операции перед самым закрытием раны. Однако в некоторых случаях может быть необходимо вводить агент непрерывно в течение некоторого времени. Эффективное количество агента, предотвращающего спайки, представляет собой количество, необходимое для воздействия на уменьшение возможности образования послеоперационных спаек. Предпочтительно это количество должно быть достаточным для покрытия всей поверхности, на которой произошла хирургическая травма, и при необходимости дополнительное количество для покрытия тканей, примыкающих к области травмы.
Полисахариды с привитыми антиоксидантами по настоящему изобретению могут быть также использованы для ускорения заживления хронических ран, например ожогов, и язв, например диабетических язв на ногах у млекопитающих, в частности у людей. Предпочтительными соединениями для этой цели является гиалуроновая кислота с привитыми затрудненными фенолами или сшитая гиалуроновая кислота с привитыми затрудненными фенолами или их фармацевтически приемлемые соли. Гиалуроновая кислота удерживает влагу, а также обладает ангиогенезисными свойствами, что делает ее приемлемой для этой цели. При использовании для заживления ран соединения можно применять индивидуально в водном растворе, предпочтительно физиологическом растворе, или же растворы можно смешивать с лекарствами для заживления ран и другими водорастворимыми полимерами. Их можно вводить в область раны или язвы любым приемлемым методом, таким, как, например, промывкой, непосредственным нанесением на эту область геля, крема, пленки или пены, пропиткой бинтов или повязки, накладываемой на рану или язву, или любым другим пригодным способом. Эффективное количество для ускорения заживления достаточно для покрытия всей поверхности раны или язвы, а при необходимости дополнительное количество наносят на ткань, примыкающую к ране или язве. Типичный полисахарид с привитым антиоксидантом может содержать в качестве дополнительных ингредиентов водорастворимые полимеры, антибиотики, иммунодепрессанты и вещества, уменьшающие боль.
В случае применения привитой гиалуроновой кислоты или сшитой гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению для лечения воспаления суставов, например, артрита, у млекопитающих, в частности у людей, производное гиалуроновой кислоты обычно растворяют в физиологическом растворе до получения вязкости, достаточной для пропускания через иглу для инъекций. Максимальная вязкость составляет около 50000 сПз, предпочтительно 30000 сПз. Минимальная вязкость составляет примерно 5000 сПз. Затем производят инъекцию раствора в больной сустав.
Типичная процедура инъекции для введения в синовиальную жидкость коленного сустава аналогична описанной Miller et al. в J. Bone and Joint Surgery, 40, стр. 636 (1985). Согласно этой методике 2,5 мл стерильного раствора натриевой соли гиалуроновой кислоты с привитым антиоксидантом (концентрация привитой гиалуроновой кислоты составляет 10 мг/мл) в буферном солевом растворе (8,5 мг/мл хлористого натрия, 0,537 мг/мл двухосновного фосфата натрия, 0,016 мг/мл мононатрийфосфата) медленно набирают в шприц, чтобы обеспечить отсутствие пузырьков воздуха. Затем подготавливают колено для инъекции, промывая его мылом, смывая цетилтриметиламмонийбромидом и смазывая йодной настойкой. Раствор вводят в синовиальную полость через обозначенную трехугольную дугу на боковой поверхности сустава, образованной верхней суставной поверхностью большеберцовой кости, краем надколенных связок и изгибом бокового бедренного мыщелка. До инъекции можно применять местную анестезию. В некоторых случаях может потребоваться аспирация из коленного сустава при помощи буферного солевого раствора перед инъекцией для дополнения синовиальной жидкости. Эта процедура описана Dahlberg et al. в Arthritis and Rheumatism, 37, 1994, стр. 521.
Впрыскиваемый раствор может содержать другие вещества дополнительно к привитому соединению. Они включают водорастворимые полимеры, например, хондроитинсульфат, дерматансульфат и/или фосфолипид для улучшения смазывающей способности раствора. Можно также добавлять анестетики, противовоспалительные агенты, антибиотики, антибактериальные агенты, цитотоксины и сахара.
Полисахариды с привитыми антиоксидантами по настоящему изобретению, прежде всего в сшитом виде, можно использовать в качестве системы для доставки лекарств. Предпочтительными соединениями для этой цели являются гиалуроновая кислота с привитым затрудненным фенолом или сшитая гиалуроновая кислота с привитым затрудненным фенолом или их фармацевтически приемлемые соли. Сшитая гиалуроновая кислота образует молекулярную клетку, в которой могут быть диспергированы молекулы с фармакологической активностью. Вещества, содержащиеся в клетке, выделяются в окружающую среду путем диффузии. Молекула лекарства или смесь молекул может быть связана с гиалуроновой кислотой ковалентными или нековалентными связями. Ковалентная связь может осуществляться через присоединение к карбоксильным или гидроксильным группам остатков гиалуроновой кислоты. Гели, пленки, нити, частицы или губки из состава на основе гиалуроновой кислоты могут быть помещены, нанесены разбрызгиванием, приняты внутрь, введены путем инъекций или имплантированы в область, в которую необходимо ввести, соотв. на которую необходимо нанести фармакологическое вещество. Эти вещества могут быть терапевтическими средствами (например, анестетиками, анальгетиками, противовоспалительными средствами, диуретиками, антагонистами, антибиотиками, гормонами, противоревматическими средствами, адренергическими агонистами, цитостатиками, гипотензивными средствами или иммунодепрессантами), факторами роста, ферментами или цитологическими антиадгезионными соединениями.
Полисахариды с привитым антиоксидантом по изобретению могут также действовать как компоненты косметики для локального применения. Для этой цели предпочтительны гиалуроновая кислота с привитым затрудненным фенолом или сшитая гиалуроновая кислота с привитым затрудненным фенолом или их фармацевтически приемлемые соли. Поскольку гиалуроновая кислота удерживает влагу при сравнительно низкой относительной влажности и дает приятное и разглаживающее ощущение при высокой относительной влажности, ее используют как увлажнитель в косметических составах. Соединения по изобретению обладают таким же действием. Можно также использовать смеси привитой гиалуроновой кислоты с другими недорогими водорастворимыми полимерами, например, карбоксиметилцеллюлозой, пектином, альгинатом, соевым протеином, казеином и желатином.
В косметический состав, содержащий привитую гиалуроновую кислоту, можно добавлять натуральные экстракты растительного происхождения, такие как из кактуса алоэ вера, мескитового дерева, ромашки, моркови, жожоба, розы и др. Для улучшения эластичности кожи в состав можно вводить альфа-оксикислоты, например молочную и оксиэтановую.
Типичная косметическая композиция, замедляющая старение, имеет следующий состав: 7% 2-оксиэтановой кислоты, 15% пропиленгликоля, 1% раствора гиалуроновой кислоты с привитым затрудненным фенолом (1 г/100 мл), 60% воды и 17% этилового спирта (все проценты указаны по весу).
Состав мягкого геля для лица состоит из: 25% водной суспензии карбоксиметилцеллюлозы (3 г/100 мл), 11% водного раствора триэтаноламина (10 г/100 мл), 5% Methyl Gluceth-10, 1% водного раствора гиалуроновой кислоты с привитым затрудненным фенолом (1 г/100 мл), 1% отдушки и консервантов, 57% воды (все проценты указаны по весу).
Типичный эссенциальный состав увлажнителя для кожи состоит из: 0,5% гидроксиэтилцеллюлозы, 2% Methyl Gluceth-10, 2% глицерина, 1% водного раствора гиалуроновой кислоты с привитым затрудненным фенолом (1 г/100 мл), 94% воды, 0,5% консервантов и отдушки (все проценты указаны по весу). Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение и не ограничивают его объем. Все части и проценты в примерах указаны по весу, если не указано иное.
Пример 1
Синтез 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоилхлорида
Смесь 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензойной кислоты (4 г), 20 мл гексана и 20 мл тионилхлорида кипятят в течение 4,5 ч. Растворитель и избыток тионилхлорида удаляют отгонкой с получением твердой массы, которую используют без дальнейшей очистки. Для подтверждения идентичности галоидангидрида небольшое количество продукта обрабатывают избытком безводного этанола и триэтиламина. Обработанный образец экстрагируют водой и метиленхлоридом. После выпаривания растворителя получают масло. 1H-ЯМР-спектр (CDCl3, част./млн из TMC) подтверждает, что маслянистый продукт представляет собой соответствующий сложный эфир: 7,9 част./млн (s, Ar, 2), 5,25 част./млн (s, OH, 1), 4,3 част. /млн (q, CH3, 18) и 1,44 част./млн (t, CH3, 3). Этот результат подтверждает, что получен 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоилхлорид.
Синтез 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоилхлорида
Смесь 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензойной кислоты (4 г), 20 мл гексана и 20 мл тионилхлорида кипятят в течение 4,5 ч. Растворитель и избыток тионилхлорида удаляют отгонкой с получением твердой массы, которую используют без дальнейшей очистки. Для подтверждения идентичности галоидангидрида небольшое количество продукта обрабатывают избытком безводного этанола и триэтиламина. Обработанный образец экстрагируют водой и метиленхлоридом. После выпаривания растворителя получают масло. 1H-ЯМР-спектр (CDCl3, част./млн из TMC) подтверждает, что маслянистый продукт представляет собой соответствующий сложный эфир: 7,9 част./млн (s, Ar, 2), 5,25 част./млн (s, OH, 1), 4,3 част. /млн (q, CH3, 18) и 1,44 част./млн (t, CH3, 3). Этот результат подтверждает, что получен 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоилхлорид.
Пример 2
Синтез 2,6-ди-трет-бутил-4-бромметилфенола
Смесь 1 г 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, 0,9 г N-бромсукцинимида и 40 мл четыреххлористого углерода кипятят в течение 1,5 ч. Сукцинимид удаляют фильтрованием и полученный органический раствор упаривают с получением вязкой жидкости, характеризующейся следующим 1H-ЯМР-спектром (CDCl3, част./млн из TMC): 7,05 част./млн (s, ArH, 2), 5,15 част./млн (s, OH, 1), 4,35 част. /млн (s, CH2Br, 2) и 1,3 част./млн (s, CH3, 18).
Синтез 2,6-ди-трет-бутил-4-бромметилфенола
Смесь 1 г 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, 0,9 г N-бромсукцинимида и 40 мл четыреххлористого углерода кипятят в течение 1,5 ч. Сукцинимид удаляют фильтрованием и полученный органический раствор упаривают с получением вязкой жидкости, характеризующейся следующим 1H-ЯМР-спектром (CDCl3, част./млн из TMC): 7,05 част./млн (s, ArH, 2), 5,15 част./млн (s, OH, 1), 4,35 част. /млн (s, CH2Br, 2) и 1,3 част./млн (s, CH3, 18).
Пример 3
Синтез 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоил-2- [2-(2-хлорэтокси)этокси] этилового эфира
В колбе объемом 250 мл, снабженной ловушкой Дина-Старка, нагревают при кипячении в течение 4 дней смесь 5 г 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензойной кислоты, 3,7 г 2-[2-(2- хлорэтокси)этокси]этанола, 0,1 г п-толуолсульфо-кислоты и 60 мл толуола. Полученную смесь экстрагируют водой и метиленхлоридом и затем раствор в метиленхлориде сушат над MgSO4. Путем выпаривания растворителя получают 6,97г эфира, характеризующегося следующим 1H-ЯМР-спектром (CDCl3, част. /млн из TMC): 7,9 част./млн (s, ArH, 2), 5,72 част. /млн (s, OH, 1), 5,45 част./млн (m, CH2, 2), 3,86 част./млн (m, CH2, 2), 3,7 част. /млн (m, CH2, 6), 3,6 част./млн (m, CH2, 2) и 2,45 част./млн (s, CH3, 18).
Синтез 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоил-2- [2-(2-хлорэтокси)этокси] этилового эфира
В колбе объемом 250 мл, снабженной ловушкой Дина-Старка, нагревают при кипячении в течение 4 дней смесь 5 г 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензойной кислоты, 3,7 г 2-[2-(2- хлорэтокси)этокси]этанола, 0,1 г п-толуолсульфо-кислоты и 60 мл толуола. Полученную смесь экстрагируют водой и метиленхлоридом и затем раствор в метиленхлориде сушат над MgSO4. Путем выпаривания растворителя получают 6,97г эфира, характеризующегося следующим 1H-ЯМР-спектром (CDCl3, част. /млн из TMC): 7,9 част./млн (s, ArH, 2), 5,72 част. /млн (s, OH, 1), 5,45 част./млн (m, CH2, 2), 3,86 част./млн (m, CH2, 2), 3,7 част. /млн (m, CH2, 6), 3,6 част./млн (m, CH2, 2) и 2,45 част./млн (s, CH3, 18).
Пример 4
Синтез 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоил-1-имидазола
Смесь 1 г 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензойной кислоты, 0,7 г 1,1'-дикарбонилдиимидазола и 50 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. После удаления растворителя продукт подвергают перекристаллизации в смеси толуола и гексана с получением гигроскопичного твердого вещества. Небольшое количество твердого продукта смешивают с 0,2 г этанола и 2 мл метиленхлорида и оставляют стоять на 10 ч. После удаления растворителя 1H-ЯМР-спектр позволяют установить наличие только соответствующего этилового эфира, как в примере 1. Этот результат свидетельствует об образовании 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоил-1-имидазола.
Синтез 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоил-1-имидазола
Смесь 1 г 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензойной кислоты, 0,7 г 1,1'-дикарбонилдиимидазола и 50 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. После удаления растворителя продукт подвергают перекристаллизации в смеси толуола и гексана с получением гигроскопичного твердого вещества. Небольшое количество твердого продукта смешивают с 0,2 г этанола и 2 мл метиленхлорида и оставляют стоять на 10 ч. После удаления растворителя 1H-ЯМР-спектр позволяют установить наличие только соответствующего этилового эфира, как в примере 1. Этот результат свидетельствует об образовании 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоил-1-имидазола.
Пример 5
Получение метилтрикаприламмониевой соли гиалуроновой кислоты
К раствору 10 г гиалуроната натрия (продукт ферментации, фирма Chisso Corporation, Чиба, Япония) в 1000 мл воды добавляют раствор 50 г метилтрикаприламмонийхлорида (Aliquat 336, фирма Aldrich Chemical, Милуоки, штат Висконсин) в 50 мл ацетона. Смесь перемешивают в течение ночи и затем отфильтровывают каучукоподобный осадок, промывают его водой и ацетоном и затем высушивают в вакууме в течение ночи. Продукт погружают на 7 ч в 500 мл ацетона и сушат в вакууме в течение ночи, получая 46,9 г каучукоподобного продукта.
Получение метилтрикаприламмониевой соли гиалуроновой кислоты
К раствору 10 г гиалуроната натрия (продукт ферментации, фирма Chisso Corporation, Чиба, Япония) в 1000 мл воды добавляют раствор 50 г метилтрикаприламмонийхлорида (Aliquat 336, фирма Aldrich Chemical, Милуоки, штат Висконсин) в 50 мл ацетона. Смесь перемешивают в течение ночи и затем отфильтровывают каучукоподобный осадок, промывают его водой и ацетоном и затем высушивают в вакууме в течение ночи. Продукт погружают на 7 ч в 500 мл ацетона и сушат в вакууме в течение ночи, получая 46,9 г каучукоподобного продукта.
Пример 6
Прививка 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоилхлорида на гиалуроновую кислоту
К раствору 10 г метилтрикаприламмониевой соли гиалуроновой кислоты (полученной по примеру 5) в 1000 мл безводного N-метилпирролидинона (ММП) добавляют 0,4 г 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоилхлорида (пример 1). Смесь взбалтывают в течение 3 ч и затем выдерживают при 10oC в течение 16 ч. Для проведения ионообмена для получения натриевой соли к реакционной смеси затем добавляют водный раствор NaCl (15 г в 250 мл воды). После перемешивания полученного раствора в течение 1 ч для осаждения продукта добавляют 3 г бикарбоната натрия и 200 мл ацетона. Полимер отфильтровывают и пять раз промывают смесью ацетон/вода (соотношение 4/1, 200 мл) и затем 100 мл ацетона. Далее продукт очищают повторным растворением в 1 л воды и последующим осаждением большим количеством метанола. Получают 4 г продукта.
Прививка 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоилхлорида на гиалуроновую кислоту
К раствору 10 г метилтрикаприламмониевой соли гиалуроновой кислоты (полученной по примеру 5) в 1000 мл безводного N-метилпирролидинона (ММП) добавляют 0,4 г 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоилхлорида (пример 1). Смесь взбалтывают в течение 3 ч и затем выдерживают при 10oC в течение 16 ч. Для проведения ионообмена для получения натриевой соли к реакционной смеси затем добавляют водный раствор NaCl (15 г в 250 мл воды). После перемешивания полученного раствора в течение 1 ч для осаждения продукта добавляют 3 г бикарбоната натрия и 200 мл ацетона. Полимер отфильтровывают и пять раз промывают смесью ацетон/вода (соотношение 4/1, 200 мл) и затем 100 мл ацетона. Далее продукт очищают повторным растворением в 1 л воды и последующим осаждением большим количеством метанола. Получают 4 г продукта.
Пример 7
Прививка 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоил-1- имидазола на гиалуроновую кислоту
К раствору 2 г метилтрикаприламмониевой соли гиалуроновой кислоты (полученной по примеру 5) в 280 мл NMH добавляют 0,25 г 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоил-1-имидазола (пример 4). Смесь выдерживают при 45oC в течение 20 ч и затем проводят ионный обмен для получения натриевой соли, как описано в примере 6. Вес полученного продукта составляет 0,92 г.
Прививка 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоил-1- имидазола на гиалуроновую кислоту
К раствору 2 г метилтрикаприламмониевой соли гиалуроновой кислоты (полученной по примеру 5) в 280 мл NMH добавляют 0,25 г 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоил-1-имидазола (пример 4). Смесь выдерживают при 45oC в течение 20 ч и затем проводят ионный обмен для получения натриевой соли, как описано в примере 6. Вес полученного продукта составляет 0,92 г.
Пример 8
Прививка 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоилхлорида на гиалуроновую кислоту, сшитую диглицидиловым эфиром бисфенола A
Вначале осуществляют реакцию сшивки путем смешения 2 г метилтрикаприламмониевой соли гиалуроновой кислоты (полученной по примеру 5), 0,2 г диглицидилового эфира бисфенола A и 280 мл NМП и выдержки смеси при 45oC в течение 24 ч. К этой смеси затем добавляют 0,2 г 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоилхлорида и затем эту реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 17 ч. Продукт превращают в натриевую соль и обрабатывают, как описано в примере 6.
Прививка 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоилхлорида на гиалуроновую кислоту, сшитую диглицидиловым эфиром бисфенола A
Вначале осуществляют реакцию сшивки путем смешения 2 г метилтрикаприламмониевой соли гиалуроновой кислоты (полученной по примеру 5), 0,2 г диглицидилового эфира бисфенола A и 280 мл NМП и выдержки смеси при 45oC в течение 24 ч. К этой смеси затем добавляют 0,2 г 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоилхлорида и затем эту реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 17 ч. Продукт превращают в натриевую соль и обрабатывают, как описано в примере 6.
Пример 9
Прививка 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоилхлорида на гиалуроновую кислоту, сшитую диангидридом 1,2,4,5-бензолтетракарбоновой кислоты
К раствору 5 г метилтрикаприламмониевой соли гиалуроновой кислоты (полученной по примеру 5) в 700 мл NMH добавляют 0,5 г диангидрида 1,2,4,5-бензолтетракарбоновой кислоты. Смесь выдерживают при 10oC в течение 7 дней. Затем к реакционной смеси добавляют триэтиламин (1 мл) и 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоилхлорид (0,5 г). Через 16 ч осуществляют ионный обмен в полученном продукте при помощи раствора NaCl (0,5 г) и NaHCO3 (0,5 г) в 50 мл воды и затем продукт осаждают добавлением 400 мл ацетона. Полученный продукт фильтруют и промывают смесью ацетон/вода 4/1 и затем чистым ацетоном. После сушки получают 2,9 г полимера.
Прививка 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоилхлорида на гиалуроновую кислоту, сшитую диангидридом 1,2,4,5-бензолтетракарбоновой кислоты
К раствору 5 г метилтрикаприламмониевой соли гиалуроновой кислоты (полученной по примеру 5) в 700 мл NMH добавляют 0,5 г диангидрида 1,2,4,5-бензолтетракарбоновой кислоты. Смесь выдерживают при 10oC в течение 7 дней. Затем к реакционной смеси добавляют триэтиламин (1 мл) и 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоилхлорид (0,5 г). Через 16 ч осуществляют ионный обмен в полученном продукте при помощи раствора NaCl (0,5 г) и NaHCO3 (0,5 г) в 50 мл воды и затем продукт осаждают добавлением 400 мл ацетона. Полученный продукт фильтруют и промывают смесью ацетон/вода 4/1 и затем чистым ацетоном. После сушки получают 2,9 г полимера.
Пример 10
Прививка 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоил-2- [2-(2-хлорэтокси)этокси] -этилового эфира на гиалуроновую кислоту
Смесь 2 г метилтрикаприламмониевой соли гиалуроновой кислоты (полученной по примеру 5) и 0,25 г 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоил-2-[2-(2-хлорэтокси)этокси] этилового эфира в 280 мл NМП выдерживают при 45oC в течение 20 ч. Смесь обрабатывают раствором 0,1 г NaCl и 0,1 г NaHCO3 в 20 мл воды и далее работают аналогично примеру 9. После сушки получают 1,0 г полимера.
Прививка 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоил-2- [2-(2-хлорэтокси)этокси] -этилового эфира на гиалуроновую кислоту
Смесь 2 г метилтрикаприламмониевой соли гиалуроновой кислоты (полученной по примеру 5) и 0,25 г 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоил-2-[2-(2-хлорэтокси)этокси] этилового эфира в 280 мл NМП выдерживают при 45oC в течение 20 ч. Смесь обрабатывают раствором 0,1 г NaCl и 0,1 г NaHCO3 в 20 мл воды и далее работают аналогично примеру 9. После сушки получают 1,0 г полимера.
Пример 11
Стойкость привитой гиалуроновой кислоты к деструкции под действием гидроксильных радикалов
Гидроксильные радикалы получают по реакции иона трехвалентного железа с аскорбиновой кислотой, как описано Wong et al. в Inorganic Biochemistry, 14, стр. 127 (1981).
Стойкость привитой гиалуроновой кислоты к деструкции под действием гидроксильных радикалов
Гидроксильные радикалы получают по реакции иона трехвалентного железа с аскорбиновой кислотой, как описано Wong et al. в Inorganic Biochemistry, 14, стр. 127 (1981).
К 100 мл водного раствора гиалуроната натрия с привитым затрудненным фенолом с концентрацией 0,3-0,6% в отношении веса к объему (вес/объем) (как указано в публикации, забуференным до pH 7,4) добавляют 0,25 мл раствора хлорида железа (III) (1,1 г в 20 мл воды) и 0,25 мл раствора аскорбиновой кислоты (0,64 г в 20 мл воды). Смесь встряхивают в течение примерно 10 с и затем измеряют первое значение вязкости (по Брукфилду) через 10 мин. Вязкость в этот момент принимают за 100%. Стойкость к деструкции образца оценивают путем измерения времени, необходимого для уменьшения вязкости до 50% от значения, измеренного через 10 мин (полупериод снижения вязкости). Контрольным образцом служит гиалуронат натрия. Результаты приведены в таблице.
Claims (20)
1. Полисахарид с антиоксидантом, привитым по меньшей мере на одну гидроксильную группу полисахарида.
2. Полисахарид по п.1, в котором антиоксидант представляет собой затрудненный фенол.
3. Полисахарид по п.1 или 2, в котором полисахарид содержит кислотные группы или их соли.
4. Полисахарид по п.3, в котором кислотной группой является по меньшей мере одна группа, выбранная из карбоксильной, сульфатной, сульфитной и фосфатной групп.
5. Полисахарид по любому из пп.3 или 4, в котором соли представляют собой соли щелочных или щелочно-земельных металлов, алюминия или аммония.
6. Полисахарид по любому из предыдущих пунктов, в котором количество привитого антиоксиданта составляет от 1 эквивалента на 1000 повторяющихся звеньев полисахарида до 1 эквивалента на 10 повторяющихся звеньев полисахарида.
7. Полисахарид по любому из предыдущих пунктов, в котором количество привитого антиоксиданта составляет от 1 эквивалента на 700 повторяющихся звеньев полисахарида до 1 эквивалента на 100 повторяющихся звеньев полисахарида.
8. Полисахарид по любому из предыдущих пунктов, в котором количество привитого антиоксиданта составляет от 1 эквивалента на 600 повторяющихся звеньев полисахарида до 1 эквивалента на 400 повторяющихся звеньев полисахарида.
9. Полисахарид по любому из предыдущих пунктов, в котором привитой полисахарид представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из:
где R представляет собой основную цепь полисахарида или сшитого полисахарида, содержащего кислотные группы или их соли;
- (О) - означает остаток гидроксильной группы полисахарида;
R1 означает водород, С1-С20 алкил, фенил или замещенный фенил;
R2 означает С1-С20 алкил, фенил или замещенный фенил и
Аr означает арил или замещенный арил.
где R представляет собой основную цепь полисахарида или сшитого полисахарида, содержащего кислотные группы или их соли;
- (О) - означает остаток гидроксильной группы полисахарида;
R1 означает водород, С1-С20 алкил, фенил или замещенный фенил;
R2 означает С1-С20 алкил, фенил или замещенный фенил и
Аr означает арил или замещенный арил.
10. Полисахарид по любому из предыдущих пунктов, в котором привитой полисахарид является сшитым.
11. Полисахарид по любому из предыдущих пунктов, в котором привитой полисахарид сшит путем взаимодействия с ди- или полиангидридом карбоновой кислоты.
12. Полисахарид по любому из предыдущих пунктов, в котором полисахарид представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты, хондро-итинсульфата, кератансульфата, дерматансульфата, гепарансульфата, гепарина, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилкарбоксиметил-целлюлозы, карбоксиметилированного крахмала, пектина, ксантана, альгиновой кислоты, полигалактуроновой кислоты, полиманнуроновой кислоты, полиглюкуроновой кислоты и каррагенана.
13. Полисахарид по любому из предыдущих пунктов, в котором привитой полисахарид представляет собой привитую гиалуроновую кислоту.
14. Полисахарид по п.13, в котором привитая гиалуроновая кислота характеризуется значительно большей стойкостью к гидроксильным радикалам, чем непривитая гиалуроновая кислота.
15. Способ получения полисахарида с антиоксидантом, привитым по меньшей мере на одну гидроксильную группу полисахарида, включающий взаимодействие полисахарида по меньшей мере с одним производным антиоксиданта, реакционноспособным по отношению к гидроксильным группам, выбранным из группы, состоящей из:
где R1 означает водород, С1С20 алкил, фенил или замещенный фенил;
R2 означает С1-С20 алкил, фенил или замещенный фенил;
А означает -С(O)Х, -С(О)ОСН2CН2ОСН2СH2Y, -C(O)NHCH2CH2CH2Y, -OCH2CH2OCH2CH2Y или -CH2Y;
В означает -C(O)X, -CH2Y или X;
X означает галоген, 1-имидазол, фенокси, нитрофенокси, п-толуолсульфонат, метансульфонат, алкилкарбоксилат либо арилкарбоксилат;
Y означает галоген, п-толуолсульфонат или метансульфонат.
где R1 означает водород, С1С20 алкил, фенил или замещенный фенил;
R2 означает С1-С20 алкил, фенил или замещенный фенил;
А означает -С(O)Х, -С(О)ОСН2CН2ОСН2СH2Y, -C(O)NHCH2CH2CH2Y, -OCH2CH2OCH2CH2Y или -CH2Y;
В означает -C(O)X, -CH2Y или X;
X означает галоген, 1-имидазол, фенокси, нитрофенокси, п-толуолсульфонат, метансульфонат, алкилкарбоксилат либо арилкарбоксилат;
Y означает галоген, п-толуолсульфонат или метансульфонат.
16. Способ по п.15, в котором полисахарид содержит кислотные группы или их соли.
17. Способ по п.15 или 16, в котором полисахарид представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата, кератансульфата, дерматан-сульфата, гепарансульфата, гепарина, карбоксиметилцеллюлозы, гидрокси-этилкарбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилированного крахмала, пектина, ксантана, альгиновой кислоты, полигалактуроновой кислоты, полиманнуроновой кислоты, полиглюкуроновой кислоты и каррагенана.
18. Способ по любому из пп.15, 16 или 17, в котором привитой полисахарид является сшитым.
19. Способ по любому из пп.15-18, в котором полисахарид представляет собой гиалуроновую кислоту или соль гиалуроновой кислоты.
20. Способ по любому из пп.15-19, в котором производное антиоксиданта, реакционноспособное по отношению к гидроксильным группам, используют в количестве от 1 эквивалента на 1000 повторяющихся звеньев полисахарида до 1 эквивалента на 10 повторяющихся звеньев полисахарида.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US493.854 | 1995-06-22 | ||
| US08/493,854 US5612321A (en) | 1995-06-22 | 1995-06-22 | Antioxidant grafted polysaccharides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96113110A RU96113110A (ru) | 1998-09-27 |
| RU2174985C2 true RU2174985C2 (ru) | 2001-10-20 |
Family
ID=23961969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96113110/04A RU2174985C2 (ru) | 1995-06-22 | 1996-06-21 | Полисахарид с привитым антиоксидантом и способ его получения |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5612321A (ru) |
| EP (1) | EP0749982B2 (ru) |
| JP (1) | JPH0912603A (ru) |
| KR (1) | KR970001374A (ru) |
| CN (1) | CN1143084A (ru) |
| AR (1) | AR003439A1 (ru) |
| AT (1) | ATE196479T1 (ru) |
| AU (1) | AU699608B2 (ru) |
| BR (1) | BR9602856A (ru) |
| CA (1) | CA2179105A1 (ru) |
| DE (1) | DE69610370T3 (ru) |
| DK (1) | DK0749982T3 (ru) |
| ES (1) | ES2150050T5 (ru) |
| PL (1) | PL314905A1 (ru) |
| RU (1) | RU2174985C2 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2456299C2 (ru) * | 2006-11-10 | 2012-07-20 | Стифел Лабораториес, Инк | Поперечносшитая гиалуроновая кислота и способ ее изготовления |
| RU2619934C2 (ru) * | 2015-10-28 | 2017-05-22 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии Коми Научного Центра Уральского Отделения Российской Академии Наук | Гидрофильный конъюгат производного крахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола и способ его получения |
| RU2767207C1 (ru) * | 2021-02-15 | 2022-03-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр «Коми научный центр Уральского отделения Российской академии наук» | Сульфатированный полисахарид на основе целлюлозы с привитым терпенофенолом, способ его получения и средство, обладающее антирадикальной, антиоксидантной и мембранопротекторной активностью |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0852236A4 (en) * | 1995-09-19 | 2005-06-01 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | ANTI-INFLAMMATORY AGENT |
| CA2371653A1 (en) * | 1999-04-30 | 2000-11-09 | Walter Oberthur | Antioxidative vitamin b6 analogs |
| KR100326768B1 (ko) * | 1999-07-16 | 2002-03-12 | 김근식 | 침 부항기 |
| CN1221190C (zh) * | 2001-02-09 | 2005-10-05 | 新纪元公司 | 解烟毒组合物和方法 |
| GB0107653D0 (en) * | 2001-03-27 | 2001-05-16 | Bristol Myers Squibb Co | Wound dressing |
| US6500947B1 (en) | 2001-08-24 | 2002-12-31 | Weyerhaeuser Company | Superabsorbent polymer |
| KR100493461B1 (ko) * | 2002-02-27 | 2005-06-07 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 접착분자가 부착된 천연고분자, 그의 제조방법 및 그의 용도 |
| ITPD20020064A1 (it) | 2002-03-12 | 2003-09-12 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Derivati esterei dell'acido ialuronico per la preparazione di idrogelda utilizzare in campo biomedico, sanitario e chirurgico e come sistem |
| US20040009210A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-01-15 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Wound management products incorporating cationic compounds |
| US20040009141A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-01-15 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Skin cleansing products incorporating cationic compounds |
| US20030034136A1 (en) * | 2002-07-19 | 2003-02-20 | Neogi Amar N. | Superabsorbent cellulosic fiber |
| US20030034137A1 (en) * | 2002-07-19 | 2003-02-20 | Neogi Amar N. | Superabsorbent cellulosic fiber |
| US20030035950A1 (en) * | 2002-07-19 | 2003-02-20 | Neogi Amar N. | Superabsorbent cellulosic fiber |
| US20030024663A1 (en) * | 2002-07-19 | 2003-02-06 | Neogi Amar N. | Superabsorbent cellulosic fiber |
| WO2004064781A2 (en) * | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Adam Heller | Anti-inflammatory substituted phenols and elastomeric compositions for oral delivery of drugs |
| JP4694773B2 (ja) * | 2003-06-06 | 2011-06-08 | ロート製薬株式会社 | 粘膜適用液状組成物 |
| US20060159732A1 (en) * | 2003-06-20 | 2006-07-20 | Cullen Breda M | Antioxidant wound dressing materials |
| GB2408206B (en) * | 2003-11-18 | 2007-11-28 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Antioxidant and antimicrobial wound dressing materials |
| WO2005012364A2 (fr) * | 2003-07-30 | 2005-02-10 | Anteis S.A. | Matrice complexe a usage biomedical |
| GB2408207A (en) | 2003-11-24 | 2005-05-25 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Wound dressing for the controlled release of therapeutic agents comprising also an inhibitor of a protease enzyme & a linker group cleavable by such an enzyme |
| ITMI20040347A1 (it) * | 2004-02-26 | 2004-05-26 | Pharma Medical Ltd | Nuovo farmaco di associazione |
| US20060040894A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Angiotech International Ag | Compositions and methods using hyaluronic acid |
| CA2590159C (en) * | 2004-12-30 | 2011-07-12 | Genzyme Corporation | Regimens for intra-articular viscosupplementation |
| US8414907B2 (en) | 2005-04-28 | 2013-04-09 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Coatings on medical implants to guide soft tissue healing |
| US9119901B2 (en) * | 2005-04-28 | 2015-09-01 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Surface treatments for promoting selective tissue attachment to medical impants |
| IL172477A (en) * | 2005-12-08 | 2012-06-28 | Univ Ben Gurion | Addition of viscosity by algae polysaccharides to treat arthritis |
| GB2470940A (en) | 2009-06-10 | 2010-12-15 | Systagenix Wound Man Ip Co Bv | Vacuum wound dressing with hydrogel layer |
| US20110077216A1 (en) * | 2009-09-30 | 2011-03-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for the treatment of atherosclerosis and other related diseases |
| JP5518608B2 (ja) * | 2010-07-09 | 2014-06-11 | ロート製薬株式会社 | 粘膜適用液状組成物 |
| IT1404145B1 (it) * | 2010-12-27 | 2013-11-15 | Altergon Sa | Composizioni di acido ialuronico stabilizzate verso l'azione di degradazione del calore o degli enzimi |
| CA2841573A1 (en) * | 2011-07-11 | 2013-01-17 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Oxidation resistant bioprosthetic tissues and preparation thereof |
| FR2983483B1 (fr) | 2011-12-02 | 2014-11-14 | Vivacy Lab | Procede de substitution et reticulation simultanees d'un polysaccharide via ses fonctions hydroxyles |
| EP2934595A1 (en) * | 2012-12-19 | 2015-10-28 | University of Geneva | Hyaluronic acid - antioxidant conjugates and their uses |
| GB2518405A (en) * | 2013-09-20 | 2015-03-25 | Zeiss Carl Meditec Ag | Composition comprising at least one viscoelastic polymer |
| EP3086821B1 (en) | 2013-12-23 | 2020-04-01 | Massachusetts Institute of Technology | Controllably degradable compositions and methods |
| WO2017149584A1 (ja) * | 2016-02-29 | 2017-09-08 | 川澄化学工業株式会社 | 癒着防止材 |
| BR112019019658A2 (pt) | 2017-03-22 | 2020-04-22 | Ascendis Pharma As | conjugados, composições farmacêuticas, método para tratar uma indicação ocular e método para produzir um conjugado de fármaco de hidrogel |
| CN109206670B (zh) * | 2017-07-03 | 2020-04-24 | 中国科学院化学研究所 | 一种含酚羟基的多糖衍生物的组合物及其制备方法和用途 |
| CN114478820B (zh) * | 2022-02-25 | 2023-06-16 | 河北科技大学 | 一种多巴胺改性多糖及其制备方法和应用 |
| CN114561013B (zh) * | 2022-04-28 | 2022-07-19 | 富海(东营)新材料科技有限公司 | 一种临界相变萃取法提纯聚砜类树脂材料的工艺 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5166331A (en) * | 1983-10-10 | 1992-11-24 | Fidia, S.P.A. | Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same |
| US4716224A (en) * | 1984-05-04 | 1987-12-29 | Seikagaku Kogyo Co. Ltd. | Crosslinked hyaluronic acid and its use |
| SE442820B (sv) * | 1984-06-08 | 1986-02-03 | Pharmacia Ab | Gel av tverbunden hyaluronsyra for anvendning som glaskroppssubstitut |
| US4863907A (en) * | 1984-06-29 | 1989-09-05 | Seikagaku Kogyo Co., Ltd. | Crosslinked glycosaminoglycans and their use |
| SE456346B (sv) * | 1984-07-23 | 1988-09-26 | Pharmacia Ab | Gel for att forhindra adhesion mellan kroppsvevnader och sett for dess framstellning |
| US5128326A (en) * | 1984-12-06 | 1992-07-07 | Biomatrix, Inc. | Drug delivery systems based on hyaluronans derivatives thereof and their salts and methods of producing same |
| US4636524A (en) * | 1984-12-06 | 1987-01-13 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
| US4605691A (en) * | 1984-12-06 | 1986-08-12 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
| US4582865A (en) * | 1984-12-06 | 1986-04-15 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
| SE8501022L (sv) * | 1985-03-01 | 1986-09-02 | Pharmacia Ab | Format alster och forfarande for dess framstellning |
| US4713448A (en) * | 1985-03-12 | 1987-12-15 | Biomatrix, Inc. | Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues |
| IT1198449B (it) * | 1986-10-13 | 1988-12-21 | F I D I Farmaceutici Italiani | Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico |
| US4795741A (en) * | 1987-05-06 | 1989-01-03 | Biomatrix, Inc. | Compositions for therapeutic percutaneous embolization and the use thereof |
| GB8713662D0 (en) † | 1987-06-11 | 1987-07-15 | Skandigen Ab | Hyaluronic acid derivatives |
| IT1219587B (it) * | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
| DE3900198A1 (de) † | 1989-01-05 | 1990-07-12 | Merck Patent Gmbh | Topisch anwendbare pharmazeutische zubereitung |
| SE8900586L (sv) * | 1989-02-21 | 1990-08-22 | Pharmacia Ab | Komposition och foerfarande foer att foerhindra adhesion mellan kroppsvaevnader |
| US5356883A (en) * | 1989-08-01 | 1994-10-18 | Research Foundation Of State University Of N.Y. | Water-insoluble derivatives of hyaluronic acid and their methods of preparation and use |
| US5429856A (en) * | 1990-03-30 | 1995-07-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Composite materials and process |
| GR920100122A (el) * | 1991-04-05 | 1993-03-16 | Ethicon Inc | Πολυσακχαρίτες οι οποίοι περιέχουν καρβοξύλιο με σταυροειδείς δεσμούς δια την πρόληψιν της προσφύσεως. |
| WO1992020739A1 (en) * | 1991-05-15 | 1992-11-26 | Nippon Gohsei Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Biodegradable resin composition and laminated structure made therefrom |
| GB9225581D0 (en) † | 1992-12-08 | 1993-01-27 | Courtaulds Plc | Wound dressings |
| US5492943A (en) * | 1994-06-20 | 1996-02-20 | Hollister Incorporated | Adhesive skin barrier composition for ostomy appliance |
-
1995
- 1995-06-22 US US08/493,854 patent/US5612321A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-06-13 DE DE69610370T patent/DE69610370T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-13 CA CA002179105A patent/CA2179105A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-13 ES ES96109492T patent/ES2150050T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-13 DK DK96109492T patent/DK0749982T3/da active
- 1996-06-13 EP EP96109492A patent/EP0749982B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-13 AT AT96109492T patent/ATE196479T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-20 BR BR9602856A patent/BR9602856A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-20 JP JP8158739A patent/JPH0912603A/ja active Pending
- 1996-06-20 AR ARP960103235A patent/AR003439A1/es unknown
- 1996-06-21 CN CN96107159A patent/CN1143084A/zh active Pending
- 1996-06-21 RU RU96113110/04A patent/RU2174985C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 AU AU56125/96A patent/AU699608B2/en not_active Ceased
- 1996-06-21 PL PL96314905A patent/PL314905A1/xx unknown
- 1996-07-16 KR KR1019960028766A patent/KR970001374A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2456299C2 (ru) * | 2006-11-10 | 2012-07-20 | Стифел Лабораториес, Инк | Поперечносшитая гиалуроновая кислота и способ ее изготовления |
| RU2619934C2 (ru) * | 2015-10-28 | 2017-05-22 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии Коми Научного Центра Уральского Отделения Российской Академии Наук | Гидрофильный конъюгат производного крахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола и способ его получения |
| RU2767207C1 (ru) * | 2021-02-15 | 2022-03-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр «Коми научный центр Уральского отделения Российской академии наук» | Сульфатированный полисахарид на основе целлюлозы с привитым терпенофенолом, способ его получения и средство, обладающее антирадикальной, антиоксидантной и мембранопротекторной активностью |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69610370T3 (de) | 2005-03-17 |
| CN1143084A (zh) | 1997-02-19 |
| ES2150050T5 (es) | 2005-03-01 |
| JPH0912603A (ja) | 1997-01-14 |
| PL314905A1 (en) | 1996-12-23 |
| KR970001374A (ko) | 1997-01-24 |
| DE69610370D1 (de) | 2000-10-26 |
| BR9602856A (pt) | 1998-04-28 |
| DK0749982T3 (da) | 2000-12-11 |
| EP0749982B2 (en) | 2004-09-01 |
| DE69610370T2 (de) | 2001-03-01 |
| US5612321A (en) | 1997-03-18 |
| EP0749982A1 (en) | 1996-12-27 |
| EP0749982B1 (en) | 2000-09-20 |
| CA2179105A1 (en) | 1996-12-23 |
| ES2150050T3 (es) | 2000-11-16 |
| AU699608B2 (en) | 1998-12-10 |
| AR003439A1 (es) | 1998-08-05 |
| ATE196479T1 (de) | 2000-10-15 |
| AU5612596A (en) | 1997-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2174985C2 (ru) | Полисахарид с привитым антиоксидантом и способ его получения | |
| US5690961A (en) | Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses | |
| FI94767B (fi) | Ei-terapeuttisesti käytettävät hyaluronihapon täydelliset ja osittaiset esterit | |
| JP4485058B2 (ja) | 生体親和性ポリマー、それを含む組成物およびその使用 | |
| FI96610B (fi) | Menetelmä hyaluronihapon täydellisesti tai osittain silloitettujen esterien valmistamiseksi | |
| EP0167363B1 (en) | Crosslinked glycosaminoglycans and their use | |
| EP0161887B1 (en) | Crosslinked hyaluronic acid and its use | |
| JP5489999B2 (ja) | 外科用ハイドロゲル | |
| US7902171B2 (en) | Composition for treating inflammatory diseases | |
| EP1624935B1 (en) | Anti-adhesion composites and methods os use thereof | |
| JP5646446B2 (ja) | 医療用化合物あるいは医療用製品を作成するための生体適合性ポリマーの使用方法 | |
| EP1385492B1 (de) | Verwendung von hyaluronsäure-derivaten zur hemmung von entzündlichen arthritiden | |
| US10857176B2 (en) | Composition comprising polyglucosamine-glyoxylate solutions mixed with hyaluronan | |
| JPH04500799A (ja) | グルタルアルデヒドにより架橋したビニルアセテートとビニルアルコールのコポリマー、その製造方法及びそれをベースとする医薬品 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070622 |