RU2619934C2 - Гидрофильный конъюгат производного крахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола и способ его получения - Google Patents
Гидрофильный конъюгат производного крахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2619934C2 RU2619934C2 RU2015146619A RU2015146619A RU2619934C2 RU 2619934 C2 RU2619934 C2 RU 2619934C2 RU 2015146619 A RU2015146619 A RU 2015146619A RU 2015146619 A RU2015146619 A RU 2015146619A RU 2619934 C2 RU2619934 C2 RU 2619934C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- starch
- carried out
- bromomethyl
- diisobornyl
- alkylation
- Prior art date
Links
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 title claims abstract description 34
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 title claims abstract description 34
- 239000008107 starch Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 title 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 23
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims abstract description 20
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 15
- RUUHDEGJEGHQKL-UHFFFAOYSA-M 2-hydroxypropyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(O)C[N+](C)(C)C RUUHDEGJEGHQKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 11
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims abstract description 9
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract 2
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 claims description 11
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 claims description 11
- JPKKMFOXWKNEEN-UHFFFAOYSA-N 2-methylcholine Chemical compound CC(O)C[N+](C)(C)C JPKKMFOXWKNEEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 18
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 abstract description 7
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 8
- 244000309464 bull Species 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- RQOGXGGBUXACEE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,6-bis(4,7,7-trimethyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl)phenol Chemical compound CC1=CC(C2C3(C)CCC(C3(C)C)C2)=C(O)C(C2C3(C)CCC(C3(C)C)C2)=C1 RQOGXGGBUXACEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 2
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002530 phenolic antioxidant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003289 retinoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000000411 transmission spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к гидрофильным конъюгатам формулы I, включающим фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола и 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида, связанные с крахмалом простой эфирной связью, и способу их получения, применимых в медицине:
где R=H, А, СН2СН(ОН)CH2N(СН3)3, при этом содержание фрагмента А в полимере от 0.1 до 5.0 мас. %, причем фрагмент 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида привит по меньшей мере на одну гидроксильную группу указанного полисахарида. Продукт алкилирования крахмала, 2-гидроксиэтилкрахмала или 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида крахмала 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенолом получают алкилированием 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенолом, причем реакцию проводят в ДМСО в два этапа, первый этап ведут при температуре 16÷22°С до растворения алкилирующего реагента, второй этап ведут при температуре 35÷40°С до получения целевого продукта, и выделение целевого продукта осуществляют путем осаждения прибавлением пятикратного избытка изопропилового спирта с последующими промывкой и сушкой осажденного гидрофильного конъюгата. Получен новый водорастворимый конъюгат модифицированного крахмала и эффективный способ его получения. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 7 пр.
Description
Изобретение относится к производным крахмала, а именно к гидрофильным производным крахмала, содержащим привитые фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола.
Для широкого использования в фармакологии и медицине 2,6-диизоборнил-4-метилфенола, который обладает комплексным влиянием на гемореологию, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и антиоксидантной, нейропротекторной и ретинопротекторной активностью [RU №2347561, опубл. 27.02.2009. Бюл. №6; №2351321, опубл. 10.04.2009. Бюл. №10; №2406488, опубл. 20.12.2010. Бюл. №35; №2406487, опубл. 20.12.2010. Бюл. №35] необходимо обеспечение его водорастворимости.
Известен способ создания водорастворимых фенольных антиоксидантов, основанный на связывании пространственно затрудненных фенолов с гидрофильными макромолекулами природных полимеров [RU 2273483, опубл. 10.04.2006. Бюл. №10; Д.В. Арефьев, И.С. Белостоцкая, В.Б. Вольева, Н.С. Домнина, Н.Л. Комиссарова, О.Ю. Сергеева, P.C. Хрусталева // Изв. АН. Сер. Хим. 2007. №4. С. 751; Александрова В.Α., Домнина Н.С.// Биоантиоксидант. М., 2015, с. 15-20]. Кроме того, данный подход позволяет добиться повышения антиоксидантной активности алкилфенолов в водных средах [Домнина Н.С., Комарова Е.А., Арефьев Д.В., Назарова О.В., Лебединцева О.В., Белохвостова А.Т. // Биоантиоксидант, М., 1998, с. 38; D.V. Arefiev, N.S. Domnina, Е.А. Komarova, A.Yu. Bilibin // European Polymer Journal. 2000. 36. 857-860]. Катионные полимеры могут вступать во взаимодействие с противоположно заряженными поверхностями, которыми являются большинство клеточных стенок бактерий. Кроме того, подобные полимеры способны образовывать транспортные комплексы для направленной доставки лекарств и генотерапии, а также обладают противовоспалительной активностью [Samal S., Dubruel P. Cationic Polymers in Regenerative Medicine // The Royal Society of Chemistry. 2015. P. 593; M. Kayo, Itakaa K., Nishiyamaa N. Gene delivery with biocompatible cationic polymer: Pharmacogenomic analysis on cell bioactivity // Biomaterials. 2007. Vol.28, No. 34. P. 5169-5175].
Известны примеры ковалентного связывания гидрофобных молекул пространственно-затрудненных фенолов с гидрофильными полисахаридами. Так, авторы [Патент РФ 2174985, опубл. 20.10.2001] используют гиалуроновую кислоту или соль гиалуроновой кислоты для конъюгирования с пространственно-затрудненными фенолами, имеющими метальные, этильные, изопропильные или (наиболее предпочтительно) трет-бутильные заместители. В работе [Д.В. Арефьев, И.С. Белостоцкая, В.Б. Вольева, Н.С. Домнина, Н.Л. Комиссарова, О.Ю. Сергеева, P.C. Хрусталева // Изв. АН. Сер. Хим. 2007. №4. С. 751] получен конъюгат гидроксиэтилкрахмала с 3,5 ди(трет-бутил)-4-гидроксиэтил пропионовой кислотой. Известен водорастворимый конъюгат, содержащий гидроксиэтилкрахмал и фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола, связанные с полисахаридом простой эфирной связью [патент РФ №2497828, опубл. 10.11.2013. Бюл. №31].
Известен способ получения водорастворимых конъюгатов природных полимеров и 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола [Торлопов М.А., Чукичева И.Ю., Кучин А.В. // Химия природных соединений. 2011. №6. С. 761]. Алкилирование инулина или крахмала 4-бромметил-2,6-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-экзо-2-ил)фенолом (далее 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенол) осуществляли в среде ДМСО в присутствии Na2CO3 в течение 24 ч при 22±2°С, продукт осаждали этанолом. В этих условиях к крахмалу присоединялось не более 65% 2,6-диизоборнил-4-метилфенола от теоретически возможного количества, выход модифицированного полимера составлял не более 80%; в случае инулина присоединялось не более 65% 2,6-диизоборнил-4-метилфенола от теоретически возможного, выход модифицированного полимера - не более 80%
В качестве прототипа выбран способ синтеза, заключающийся в О-алкилировании декстрана или 2-гидроксиэтилкрахмала 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенолом в среде ДМСО-ацетонитрил в течение 4 ч при 35°С, с последующим осаждением в смесь изопропилового спирта и хлороформа [Власов П.С., Сергеева О.Ю., Домнина Н.С., Чукичева И.Ю., Буравлев Е.В., Кучин. А.В. // Химия природных соединений. 2012. №4. С. 481; патент РФ №2497828, опубл. 10.11.2013. Бюл. №31].
Недостатком известного способа является низкая конверсия алкилирующего реагента - 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола: в данных условиях к гидроксиэтилкрахмалу присоединялось не более 61% 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола от теоретически возможного, выход модифицированного полимера не превышал 70%.
Какие-либо соединения катионного крахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола не известны. Сведений об использовании модифицированного крахмала, содержащего фрагменты 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида для придания водорастворимости терпенофенолам, не найдено.
В предлагаемом изобретении для придания водорастворимости антиоксиданту класса терпенофенолов - 2,6-диизоборнил-4-метилфенолу - последний ковалентно связывают с водорастворимым катионным крахмалом. Получаемый в результате гидрофильный конъюгат содержит фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола, привитые, по меньшей мере, на одну гидроксильную группу полисахарида и фрагменты 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида, привитые, по меньшей мере, на одну гидроксильную группу полисахарида.
Для синтеза производных крахмала, содержащих фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола, предложено алкилировать крахмал или производные крахмала 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенолом в растворе ДМСО.
Технический результат нового соединения состоит в получении нового гидрофильного полимера, содержащего фрагменты 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида крахмала и 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола, обладающего растворимостью в воде.
Технический результат нового способа состоит в повышении целевой конверсии 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола в реакции алкилирования крахмала и его производных (2-гидроксиэтилкрахмала и 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида крахмала).
Технический результат соединения достигается тем, что гидрофильный конъюгат крахмала, имеющий структуру I, включает фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола и 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида, связанные с полисахаридом простой эфирной связью
где R=H, A, CH2CH(OR)CH2N(CH3)3; А - фрагмент 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола, при этом содержание фрагмента 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола в полимере от 0.1 до 5.0 мас. %.
Технически результат способа достигается тем, что способ получения гидрофильного конъюгата крахмала или его производных, включающий процесс алкилирования крахмала или его производных 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенолом и получение конечного продукта известным способом, согласно изобретению процесс алкилирования ведут в два этапа, при этом первый этап проводят при параметрах температуры и продолжительности, обеспечивающих растворение алкилирующего реагента, на втором этапе осуществляют основную стадию алкилирования при параметрах температуры и продолжительности, обеспечивающих конверсию алкилирующего реагента более 65%. В частном случае, в качестве производных крахмала используют гидроксиэтилкрахмал или 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорид крахмала. Первый этап алкилирования проводят при температуре не ниже 16°С с продолжительностью не менее одного часа. Второй этап алкилирования проводят при температуре не ниже 35°С.
Для повышения целевой конверсии 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола в реакции алкилирования крахмала и его производных предлагается способ, основное отличие которого заключается в разбивке процесса синтеза на два температурных этапа.
Водорастворимое соединение крахмала с общей структурой I, включающее фрагменты 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида и 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола, связанные с полисахаридом простой эфирной связью
где R=H, А, CH2CH(ОН)CH2N(СН3)3; А - фрагмент 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола, содержание фрагмента 2,6-диизоборнил-4-метилеифенола в полимере от 0.1 до 5.0 мас. %.
Водорастворимый катионный крахмал, содержащий фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола и 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида, имеющий общую формулу 1.1, представляет собой порошкообразное вещество белого цвета. Указанный полимер растворим в воде, водных растворах органических и неорганических солей, диметилсульфоксиде и не растворим в хлороформе, спиртах, ацетоне, гексане.
Содержание 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола определяли методом спектроскопии по интенсивности поглощения в растворах, относительно калиброванной шкалы. УФ-спектры пропускания водных растворов полимеров регистрировали на приборе Shimadzu UV-1700 (Япония) в растворе этанол-вода (3:2). Структура полимера I подтверждена спектральными методами. ИК-спектры записывали на ИК-Фурье-спектрометре Shimadzu IR «Prestige 21» в таблетках с KBr. Спектры ЯМР 13С регистрировали на приборе «Bruker Avance II 300» (рабочая частота 75 МГц) в DMSO-d6.
Реализация назначения водорастворимого катионного крахмала, содержащего фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола и 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида, в качестве водорастворимого антиоксиданта, фармакологически активного соединения, а также в качестве соединения для включения в композиции биомедицинского назначения.
Способ алкилирования крахмала и его производных (2-гидроксиэтилкрахмала, катионного крахмала) заключается в следующем: алкилирующий агент - 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенол - прибавляют к раствору крахмала или его производного (2-гидроксиэтилкрахмала, катионного крахмала) в ДМСО при температуре раствора 16-22°С (предпочтительно не выше 21°С), обеспечивая перемешивание. Затем раствор выдерживают 5 ч при температуре 35-40°С (предпочтительно 38°С). Выделение конъюгата осуществляют прибавлением пятикратного избытка изопропилового спирта, с последующим фильтрованием осажденного модифицированного полисахарида.
Предлагаемый способ позволяет повысить целевую конверсию 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола, вступающего в реакцию алкилирования крахмала и его производных до 85÷90%, а также увеличить выход конъюгата.
Преимуществами предлагаемого способа является отказ от использования бинарных смесей растворителей (ДМСО/ацетонитрил, изопропанол/хлороформ) в реакции алкилирования и выделения продукта; уменьшение количества алкилирующего агента в реакционной смеси при получении продукта с заданным содержанием 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола за счет более полного использования 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола в целевой реакции.
Способ алкилирования крахмала и его производных 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенолом отличается от известных аналогов разбивкой процесса на два этапа:
1 этап - прибавление алкилирующего агента (4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола) к раствору крахмала или его производных в ДМСО при температуре 16-22°С, в течение которого обеспечивается растворение алкилирующего агента;
2 этап - основная стадия при температуре выше 35-40°С, в течение которой осуществляется реакция алкилирования полисахарида.
Сущность предлагаемых решений и возможность их осуществления подтверждаются результатами исследований, приведенными в таблице и примерами.
Пример 1. Алкилирование крахмала 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенолом.
К раствору 50.0 г крахмала в 500 мл ДМСО прибавляют мелко растертый Na2CO3 (0.80 г). При перемешивании смеси в атмосфере азота вносят 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенол (3.40 г), поддерживая температуру реакционной смеси 18°С в течение часа и выдерживая при этой температуре еще час после окончания прибавления реагента. Затем температуру повышают до 38°С и реакцию ведут при перемешивании в течение 5 ч. Далее реакционную смесь охлаждают до 20-25°С, фильтруют. К фильтрату прибавляют 2000 мл изопропилового спирта. Осажденный полимер отделяют центрифугированием, промывают изопропиловым спиртом 4×750 мл и сушат.
Получают порошкообразный продукт белого цвета растворимый в воде, выход 50.5 г (96% от теор.). Содержание 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола - 4.6 мас. %. Целевая конверсия 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола - 82%.
ИК-спектр (KBr, νmax, см-1): 3402 (νOH), 2931 (νCH3,CH2), 1640 (С=O, адсорб. H2O), 1454-1367 (δСН3, СН2), 1047 (νC-O-C), 933 (νC-O), 760 (δСН бензольного кольца). ЯМР 13С (75МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 131.5 (С11, С13), 125.8 (С14, С16), 101.0 (Cl'), 80.2 (С3'), 74.2 (С4'), 74.2-72.6 (С2',С5'), 61.4 (С6'), 50.7 (С1), 48.6 (С7), 46.1 (С4), 45.6 (С2), 34.4 (С3), 28.2 (С5), 22.4 (С8), 21.1 (С9), 13.3 (С10).
Пример 2.
Процесс ведут аналогично 1 при температуре первого этапа 22°С.
Получают порошкообразный продукт белого цвета, растворимый в воде, выход 50.5 г (95% от теор.). Содержание 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола - 4.49 мас. %. Целевая конверсия 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола - 82%.
Пример 3.
Процесс ведут аналогично 1, на втором этапе осуществляют основную стадию алкилирования при температуре 35°С в течение 5 ч.
Получают порошкообразный продукт белого цвета, растворимый в воде, выход 50.4 г (96% от теор.). Содержание 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола - 4.5 мас. %. Целевая конверсия 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола - 81%.
Пример 4.
Процесс ведут аналогично 1, второй этап (алкилирование) осуществляют при 40°С в течение 5 ч.
Получают порошкообразный продукт белого цвета, растворимый в воде, выход 50.0 г (94% от теор.). Содержание 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола - 4.6 мас. %. Целевая конверсия 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола - 82%.
Пример 5. Алкилирование 2-гидроксиэтилкрахмала 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенолом.
К раствору 50.0 г 2-гидроксиэтилкрахмала в 500 мл ДМСО прибавляют мелко растертый Na2CO3 (0.61 г). При перемешивании смеси в атмосфере азота в течение часа вносят 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенол (2.76 г), поддерживая температуру реакционной смеси 18°С и выдерживая при этой температуре еще час после окончания прибавления. Затем температуру повышают до 38°С, после чего реакцию ведут при перемешивании в течение 5 ч. По завершении процесса реакционную смесь охлаждают до 20-25°С, фильтруют. К фильтрату прибавляют 2000 мл изопропилового спирта, осажденный полимер отделяют центрифугированием, промывают изопропиловым спиртом 4×750 мл и сушат.
Получают порошкообразный продукт белого цвета, растворимый в воде. Выход продукта 50.9 г (95% теор.). Содержание 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола - 4.0 мас. %, целевая конверсия 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола - 87%.
УФ-спектр (нм): 281.60. ИК-спектр (KBr, см-1): 3404 (ОН), 2931 (СН, СН2), 1640 (С=O, адсорб. H2O), 1456-1365 (δСН3, СН2), 1033 (С-О-С), 933 (С-О). ЯМР 13С (75 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 155.1 (C12) 131.0 (С11, С13), 125.3 (С14, С16), 100.60 (С1'), 96.96 (С1'гидроксиэтилированное звено), 79.69 (С4'), 73.64 (С3'), 72.74-70.39 (С2', С5', СН2СН2ОН), 60.95 (С6'), 50.18 (C1), 48.11 (С7), 45.52 (С4), 45.11(С2), 33.9 (С3), 27.6 (С5), 21.8 (С8), 20.5 (С9), 12.8 (С10).
Пример 6.
Процесс ведут аналогично примеру 5; второй этап (алкилирование) осуществляют при 35°С в течение 5 ч.
Получают порошкообразный продукт белого цвета, растворимый в воде. Выход продукта 50.8 г (94% теор.). Содержание 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола - 4.05 мас. %, целевая конверсия 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола - 87%.
Пример 7.
Процесс ведут аналогично примеру 5; второй этап (алкилирование) осуществляют при 40°С в течение 5 ч.
Получают порошкообразный продукт белого цвета, растворимый в воде. Выход продукта 50.7 г (94% теор.). Содержание 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола - 3.9 мас. %, целевая конверсия 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола - 85%.
Пример 8. Алкилирование катионного крахмала 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенолом.
Катионный крахмал 10.0 г растворяют в 180 мл ДМСО. При перемешивании в атмосфере азота в течение часа вносят 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенол (0.68 г), поддерживая температуру реакционной смеси 18°С и выдерживая при этой температуре еще час после окончания прибавления. Затем температуру повышают до 38°С и реакцию ведут при перемешивании в течение 5 ч. По завершении процесса реакционную смесь охлаждают до 20-25°С, фильтруют. К фильтрату прибавляют 500 мл изопропилового спирта, осажденный полимер отделяют центрифугированием, промывают изопропиловым спиртом 4×150 мл и сушат.
Получают порошкообразный продукт белого цвета, растворимый в воде. Выход продукта 9.8 г (93% теор.). Содержание 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола - 4.7 мас. %. Целевая конверсия 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола - 84%.
УФ-спектр (нм): 281. ИК-спектр (KBr, νmax, см-1): 3402 (νOH), 2931 (νCH3, СН2), 1640 (С=O, адсорб. H2O), 1454-1367 (δСН3, СН2), 1047 (νC-O-С), 933 (νC-O), 760 (δCH бензольного кольца). ЯМР 13С (75МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 131.3 (С11, С13), 124.6 (С14, С16), 100.5 (С1'), 79.2 (С3'), 73.7 (С4'), 72.4 (С2'), 72.1 (С5'), 60.9 (С6'), 50.3 (C1), 33.9 (С3), 28.2 (С5), 22.4 (С8), 19.01 (С9), 13.2 (С10).
Таким образом, полученный конъюгат обладает повышенной растворимостью в воде в сравнении с аналогом (см. таблицу) и может быть использован в медицине и фармакологии в качестве транспортного гидрофильного полимера, комплексного средства с антимикробным и антиоксидантным действием, а также ранозаживляющего и регулирующего агрегатное состояние крови средства.
Claims (9)
1. Гидрофильный конъюгат формулы I. включающий фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола и 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида, связанные с крахмалом простой эфирной связью:
где R=H, А, СН2СН(ОН)CH2N(СН3)3, при этом содержание фрагмента А в полимере от 0.1 до 5.0 мас. %, причем фрагмент 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида привит по меньшей мере на одну гидроксильную группу указанного полисахарида.
2. Гидрофильный конъюгат формулы 1, представляющий собой продукт алкирования крахмала, 2-гидроксиэтилкрахмала или 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида крахмала 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенолом, причем в указанном конъюгате фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола содержатся в количестве от 0.1 до 5.0 мас. % и связаны с указанным полисахаридом простой эфирной связью:
где R=H, А, где А - фрагмент 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола, или
R=H, А, СН2СН(ОН)CH2N(СН3)3, или
R=H, А, 2-гидроксиэтил,
получают алкилированием 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенолом, отличающимся тем, что его проводят в ДМСО в два этапа, первый этап ведут при температуре 16÷22°С до растворения алкилирующего реагента, второй этап ведут при температуре 35÷40°С до получения целевого продукта, и выделение целевого продукта осуществляют путем осаждения прибавлением пятикратного избытка изопропилового спирта с последующий промывкой и сушкой осажденного гидрофильного конъюгата.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015146619A RU2619934C2 (ru) | 2015-10-28 | 2015-10-28 | Гидрофильный конъюгат производного крахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола и способ его получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015146619A RU2619934C2 (ru) | 2015-10-28 | 2015-10-28 | Гидрофильный конъюгат производного крахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола и способ его получения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015146619A RU2015146619A (ru) | 2017-05-05 |
| RU2619934C2 true RU2619934C2 (ru) | 2017-05-22 |
Family
ID=58698117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015146619A RU2619934C2 (ru) | 2015-10-28 | 2015-10-28 | Гидрофильный конъюгат производного крахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола и способ его получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2619934C2 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2701739C1 (ru) * | 2018-05-31 | 2019-10-01 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Средство, обладающее нейропротекторной активностью |
| RU2767207C1 (ru) * | 2021-02-15 | 2022-03-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр «Коми научный центр Уральского отделения Российской академии наук» | Сульфатированный полисахарид на основе целлюлозы с привитым терпенофенолом, способ его получения и средство, обладающее антирадикальной, антиоксидантной и мембранопротекторной активностью |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2174985C2 (ru) * | 1995-06-22 | 2001-10-20 | Геркулес Инкорпорейтед | Полисахарид с привитым антиоксидантом и способ его получения |
| RU2273483C2 (ru) * | 2004-05-06 | 2006-04-10 | Санкт-Петербургский государственный университет | Водорастворимый полимерный антиоксидант, плазмозаменитель с антиокислительной и антирадикальной активностью (варианты) и способ поддержания уровня артериального давления и процессов антиоксидантной защиты в организме при острой кровопотере |
| RU2497828C1 (ru) * | 2012-06-22 | 2013-11-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии Коми Научного Центра Уральского Отделения Российской Академии Наук | Гидрофильный конъюгат гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола |
-
2015
- 2015-10-28 RU RU2015146619A patent/RU2619934C2/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2174985C2 (ru) * | 1995-06-22 | 2001-10-20 | Геркулес Инкорпорейтед | Полисахарид с привитым антиоксидантом и способ его получения |
| RU2273483C2 (ru) * | 2004-05-06 | 2006-04-10 | Санкт-Петербургский государственный университет | Водорастворимый полимерный антиоксидант, плазмозаменитель с антиокислительной и антирадикальной активностью (варианты) и способ поддержания уровня артериального давления и процессов антиоксидантной защиты в организме при острой кровопотере |
| RU2497828C1 (ru) * | 2012-06-22 | 2013-11-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии Коми Научного Центра Уральского Отделения Российской Академии Наук | Гидрофильный конъюгат гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2701739C1 (ru) * | 2018-05-31 | 2019-10-01 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Средство, обладающее нейропротекторной активностью |
| RU2767207C1 (ru) * | 2021-02-15 | 2022-03-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр «Коми научный центр Уральского отделения Российской академии наук» | Сульфатированный полисахарид на основе целлюлозы с привитым терпенофенолом, способ его получения и средство, обладающее антирадикальной, антиоксидантной и мембранопротекторной активностью |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015146619A (ru) | 2017-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2510017B1 (en) | Oxidized derivative of hyaluronic acid, a method of preparation thereof and a method of modification thereof | |
| EP2510016B1 (en) | A method of preparation of an oxidized derivative of hyaluronic acid and a method of modification thereof | |
| Wu et al. | A deep insight into mechanism for inclusion of 2R, 3R-dihydromyricetin with cyclodextrins and the effect of complexation on antioxidant and lipid-lowering activities | |
| EP3041830B1 (en) | Polymer-flavonoid conjugates and hydrogels for biomedical applications | |
| EP0056056B1 (en) | Water soluble form of retinoids | |
| EP2640752B1 (fr) | Derives de polysaccharides comprenant un motif alcene et reaction de couplage par chimie thio-clic | |
| KR100762954B1 (ko) | 항암제가 봉입된, 소수성 담즙산이 결합된 친수성 키토산올리고당 나노입자 및 그 제조방법 | |
| Toomari et al. | Fabrication of biodendrimeric β-cyclodextrin via click reaction with potency of anticancer drug delivery agent | |
| Zhao et al. | Preparation, characterization and biological evaluation of β-cyclodextrin-biotin conjugate based podophyllotoxin complex | |
| RU2619934C2 (ru) | Гидрофильный конъюгат производного крахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола и способ его получения | |
| Zhang et al. | Construction of cinnamic acids derived β-cyclodextrins and their emodin-based inclusions with enhanced water solubility, excellent antioxidant and antibacterial activities | |
| RU2497828C1 (ru) | Гидрофильный конъюгат гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола | |
| Mao et al. | Chitosan oligosaccharide-g-linalool polymer as inhibitor of hyaluronidase and collagenase activity | |
| El-Sayed et al. | Preparation and characterization of Gum Arabic Schiff's bases based on 9-aminoacridine with in vitro evaluation of their antimicrobial and antitumor potentiality | |
| García et al. | Synthesis and characterization of a new cyclodextrin derivative with improved properties to design oral dosage forms | |
| Grischenko et al. | Modification of arabinogalactan propargyl ethers by triazolyl functions | |
| CZ309355B6 (cs) | Způsob přípravy konjugátů s řízenou rychlostí uvolňování léčiva s nosiči protinádorového léčiva na bázi selektivně oxidovaných polysacharidů | |
| Kondaveeti et al. | A facile one-pot synthesis of a fluorescent agarose-O-naphthylacetyl adduct with slow release properties | |
| CN102952207B (zh) | 6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精及其与阿霉素超分子包结配合物的制备和应用 | |
| CA2834806A1 (en) | Drug delivery agents comprising cyclodextrin covalently linked to a gemini surfactant, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| Grishchenko et al. | Arabinogalactan propargyl ethers in the A3-coupling reaction with aldehydes and secondary cyclic amines | |
| Arora et al. | Physicochemical characterization and evaluation of telmisartan: hydroxypropyl-βcyclodextrin: Tween 80 inclusion complex | |
| EP1817348B1 (en) | Per-6-guanidino-, -aminoalkylamino-and -guanidino-alkylamino-cyclodextrins, methods of their synthesis and their use for the compaction of dna and intracellular delivery | |
| KR102352539B1 (ko) | 온도감응성이 조절되는 히드록시프로필 셀룰로오스 및 그의 제조 방법, 및 온도에 의한 약물 방출 나노입자 제조 | |
| RU2745124C1 (ru) | Биоактивная композиция на основе сшитой соли гиалуроновой кислоты, содержащая ресвератрол, и способ ее получения |