[go: up one dir, main page]

RU2157236C2 - Препараты альфа-интерферона в виде стабильного водного раствора - Google Patents

Препараты альфа-интерферона в виде стабильного водного раствора Download PDF

Info

Publication number
RU2157236C2
RU2157236C2 RU97107611/14A RU97107611A RU2157236C2 RU 2157236 C2 RU2157236 C2 RU 2157236C2 RU 97107611/14 A RU97107611/14 A RU 97107611/14A RU 97107611 A RU97107611 A RU 97107611A RU 2157236 C2 RU2157236 C2 RU 2157236C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
interferon
solution
aqueous solution
sodium phosphate
polysorbate
Prior art date
Application number
RU97107611/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97107611A (ru
Inventor
Ц.Юен Пуи-Хо
Ф.Клайн Даглес
Original Assignee
Шеринг Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Корпорейшн filed Critical Шеринг Корпорейшн
Publication of RU97107611A publication Critical patent/RU97107611A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2157236C2 publication Critical patent/RU2157236C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается водного раствора α-интерферона для инъекций. Изобретение заключается в том, что содержит (0,1 - 100,0) • 106 МЕ/мл α-интерферона, буферную систему, поддерживающую значение pH раствора в интервале 4,5 - 7,1, хелатообразователь, производное моно-9-октадеканата поли-(окси-1,2-этандиил)-сорбитана в количестве, необходимом для стабилизации α-интерферона и предотвращения потери его активности, агент, обеспечивающий осмотичность раствора, консервант, обладающий антимикробной активностью, и воду для инъекции. Изобретение обеспечивает высокую физическую и химическую стабильность, а также высокую биологическую активность. 7 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Изобретение относится к препарату интерферона, более конкретно к водному раствору α-интерферона для инъекций.
Известен раствор α-интерферона для инъекций, содержащий буферную систему, поддерживающую значение pH раствора в интервале 4,5 - 7,1, хелатообразователь, производное моно-9-октадеканата поли-(окси-1,2-этандиил)-сорбитана в количестве, необходимом для стабилизации α-интерферона и предотвращения потери его активности, агент, обеспечивающий осмотичность раствора, консервант, обладающий антимикробной активностью, и воду для инъекции (см. заявку EP N 0284249, A 61 K 9/14, 28.09.1988 г.).
Задачей изобретения является разработка высокостабильного водного раствора α-интерферона для инъекций.
Поставленная задача решается предлагаемым водным раствором α-интерферона для инъекций, содержащим буферную систему, поддерживающую значение pH раствора в интервале 4,5 - 7,1, хелатообразователь, производное моно-9-октадеканата поли-(окси-1,2-этандиил)-сорбитана в количестве, необходимом для стабилизации α-интерферона и предотвращения потери его активности, агент, обеспечивающий осмотичность раствора, консервант, обладающий антимикробной активностью, и воду для инъекции, при этом он содержит (0,1 - 100,0) • 106 МЕ/мл α-интерферона.
В качестве буферной системы предлагаемый водный раствор предпочтительно содержит двузамещенный фосфат натрия и монозамещенный фосфат натрия, в качестве хелатообразователя содержит динатрий ЭДТА или лимонную кислоту, в качестве агента, обеспечивающего осмотичность - хлорид натрия, а в качестве консерванта, обладающего антимикробной активностью - вещество, выбранное из группы, включающей метакрезол, фенол, метилпарабен, пропилпарабен или их смеси.
В качестве интерферона предлагаемый водный раствор предпочтительно содержит интерферон α-2.
В случае интерферона α-2 первая предпочтительная форма выполнения изобретения заключается в том, что в качестве буферной системы водный раствор содержит безводный двузамещенный фосфат натрия и моногидрат однозамещенного фосфата натрия, в качестве хелатообразователя - дигидроэтилендиаминттетраацетат динатрия, в качестве агента, обеспечивающего осмотичность раствора - хлорид натрия, а в качестве производного моно-9-октадеканата поли-(окси-1,2-этандиил)-сорбитана - полисорбат 80, в качестве консерванта, обладающего антимикробной активностью - метилпарабен и пропилпарабен, при следующем соотношнии компонентов (мг/мл):
Безводный двузамещенный фосфат натрия - 1,8
Моногидрат однозамещенного фосфата натрия - 1,3
Дигидроэтилендиаминттетраацетат динатрия - 0,1
Полисорбат 80 - 0,1
Метилпарабен - 1,2
Пропилпарабен - 0,12
Хлорид натрия - 7,5
Вода для инъекций, мл - До 1
при этом концентрация интерферона α-2 составляет (5 - 50) • 106 МЕ/мл.
В случае интерферона α-2 вторая предпочтительная форма выполнения изобретения заключается в том, что в качестве буферной системы водный раствор содержит двухзамещенный фосфат натрия и моногидрат однозамещенного фосфата натрия, в качестве хелатообразователя - дигидроэтилендиаминттетраацетат динатрия, в качестве агента, обеспечивающего осмотичность раствора, - хлорид натрия, в качестве производного моно-9-октадеканата поли-(окси-1,2-этандиил)-сорбитана - полисорбат 80, в качестве консерванта, обладающего антимикробной активностью - метакрезол, при следующем соотношении компонентов, мг/мл:
Безводный двузамещенный фосфат натрия - 1,8
Моногидрат однозамещенного фосфата натрия - 1,3
Дигидроэтилендиаминттетраацетат динатрия - 0,1
Полисорбат 80 - 0,1
Метакрезол - 1,5
Хлорид натрия - 7,5
Вода для инъекций, мл - До 1
при этом концентрация интерферона α-2 составляет 5 • 106 - 50 • 106 МЕ/мл.
Из числа интерферона α-2 предпочитаются интерферон α-2a и интерферон α-2b.
Под "высокостабильным" водным раствором α-интерферона для инъекций понимается раствор, в котором α-интерферон охраняет высокую химическую и биологическую стабильность при хранении раствора в течение длительного времени (не менее 24 месяцев) при 2 - 8oC. Кроме того, предлагаемый водный раствор должен иметь высокую физическую стабильность в упомянутых условиях хранения.
Термин "высокая химическая стабильность" согласно настоящему изобретению означает, что при хранении предлагаемого раствора в течение не менее 24 месяцев при 2 - 8oC сохраняется не менее 85%, а в предпочтительной форме от 85 до 100% вещества, являющегося по своему химическому составу интактным α-интерфероном. Химическую однородность определяют путем измерения содержания белка по методу высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЖХ), подобно описанному T.L.Nagabhushan и др., в статье "Определение характеристик генно-инженерного α-2-интерферона", стр. 79-88 книги Interferon Research Clinical Application and Regulatory Consideration, Zoon и др., изд-во Elsevie Science Publishing Co., Inc. 1984. (Результаты представлены в таблицах 1-4).
Термин "высокая биологическая стабильность" означает, что при хранении предлагаемого раствора в течение не менее 24 месяцев при 2 - 8oC α-интерферон сохраняет не менее 75%, в предпочтительной форме не менее 85%, а в наиболее предпочтительной форме от 90 до 100% присущей ему биологической активности. Биологическую активность определяют по методу подавления цитопатического действия (ЦПД) вируса, описанному в статье W.P. Protzman и др., в журнале J. Clinical Microbioligy. (1985), т. 22, стр. 596-599.
Термин "высокая физическая стабильность" означает, что при хранении предлагаемого раствора в течение не менее 24 месяцев при 2 - 8oC препарат сохраняет прозрачность, т.е. в нем отсутствуют помутнение или видимые макрочастицы, диаметр которых превышает 60 - 70 мкм.
Эффективное количество хелатообразователя находится в интервале от 0,01 до 1 мг/мл. В случае препарата, содержащего от 5 • 106 до 50 • 106 МЕ α-интерферона, предпочтительнее использовать 0,1 мг хелатообразователя, в частности ЭДТАдинатрия.
В случае использования в качестве буферной системы монозамещенного/двузамещенного фосфата натрия данная система имеет концентрацию 0,005 - 0,1 М. К другим пригодным буферным системам, обеспечивающим требуемое значение pH раствора на уровне 4,5 - 7,1, предпочтительно 6,5 - 7,1, в частности 6,8, относятся системы цитрат натрия/уксусная кислота.
В качестве агента, обеспечивающего осмотичность предлагаемого раствора, может применяться любое вещество, способное обеспечивать осмотичность раствора, соответствующую осмотичности сыворотки крови человека. Типичными агентами, используемыми для обеспечения осмотичности раствора, являются хлористый натрий, маннит, глицин, глюкоза и сорбит. Использование в качестве агента, обеспечивающего осмотичность раствора, хлористого натрия является предпочтительным. Количество данного агента находится в пределах 1 - 10 мг/мл.
Производное моно-9-окатадеканата поли-(окси-1,2-этандиил)-сорбитана, такое как полисорбат-80 или полисорбат-20, позволяет предотвратить абсорбцию белков, относящихся к α-интерферонам, таких как α-2b интерферона, на поверхности оборудования, изготовленного из стекла или нержавеющей стали и используемого для получения предлагаемого раствора. Эффективное количество полисорбата-20 или полисорбата-80, добавляемое в предлагаемый раствор, находится в пределах 0,01 - 1,0 мг/мл. Предпочтительным является использование полисорбата-80.
Эффективное количество консерванта, обладающего антимикробной активностью, находится в пределах 0,5 - 2,0 мг/мл. При этом метакрезол используется в концентрации 0,5 - 2,0 мк/мл, предпочтительно в концентрации 1,5 мг/мл. Подходящая концентрация фенола составляет 0,5 - 5 мг/мл.
Эффективное количество метилпарабена находится в интервале 0,6 - 1,8 мг/мл, а количество пропилпарабена - в интервале 0,06 - 0,18 мг/мл.
Использование метакрезола в качестве консерванта, обладающего антимикробными свойствами, наиболее предпочтительно.
В процессе разработки предлагаемого водного раствора было установлено, что количество производного моно-9-октадеканата поли-(окси-1,2-этандиил)-сорбитана, такого как полисорбат-80, необходимого для стабилизации α-интерферона, оказывает непосредственное влияние на эффективное количество консерванта, обладающего антимикробной активностью. Это количество консерванта может быть добавлено в водный раствор для того, чтобы в соответствии с принятыми во всем мире требованиями органов здравоохранения, контролирующих регистрацию лекарственных препаратов, обеспечить необходимую защиту упомянутых растворов от микроорганизмов, не вызывая при этом нежелательного помутнения растворов.
Таким образом, когда наиболее предпочтительный стабилизатор, полисорбат-80, присутствовал в предлагаемом водном растворе и его наиболее предпочтительное эффективное количество составляло 0,1 мг/мл, эффективное количество наиболее предпочтительного консерванта с антимикробной активностью, например метакрезола, добавление которого в раствор не сопровождалось помутнением упомянутого раствора, являлось критическим. Например, если содержание метакрезола, добавленного в раствор, содержащий 0,1 мг/мл полисорбата-80, как показано в примере 3, превосходило 1,75 мг/мл (см. пример 3), происходило помутнение раствора. Аналогичная проблема, связанная с помутнением раствора, возникала, когда количество полисорбата-80 в препарате после добавления всех компонентов, оказывалось в пределах 0,01 - 1 мг/мл. Помутнения раствора не происходило при добавлении 1,75 мг/мл или менее (предпочтительно около 1,5 мг/мл) метакрезола в препарат, приготовленный согласно методике, указанной в примере 3, и содержащий 0,1 мг/мл полисорбата-80. Критическое состояние наблюдалось также в случае использования в качестве консервантов, обладающих антимикробной активностью, парабенов и фенола. Для того, чтобы избежать помутнения водного раствора, содержащего 0,01 - 1 мг/мл полисорбата-80, эффективное количество метилпарабена (при одновременном использовании в сочетании с пропилпарабеном в концентрации 0,12 мг/мл) не должно превосходить 1,2 мг/мл, а эффективное количество фенола (в случае использования его вместо парабенов) должно быть выше 0,5 мг/мл, но не достигать при этом 4 мг/мл.
Предлагаемый водный раствор α-интерферона используется для лечения различных болезненных состояний, в том числе рака почки, СПИД-ассоциированной саркомы Капоши, хронического и острого гепатита B, хронического и острого гепатита ни A, ни B/C.
Нижеследующие примеры поясняют предлагаемый водный раствор и его свойства.
Приемы, описанные после примера 5, используются для приготовления водных растворов, представленных в примерах 1-5 (примеры 1-3 см. в конце описания).
Данные по стабильности препаратов, полученных из компонентов, указанных в примерах 2 и 3, представлены в таблицах 1 и 2 соответственно.
Пример 4
Препарат, состав которого указан в примере 3, был приготовлен с использованием 6 • 106 МЕ/мл α-2b интерферона в соответствии с методом получения, подробно описанным ниже. Согласно этому методу в процессе производства препарата осуществляют барботирование азота через раствор, а также продувание азотом пространства над раствором таким образом, чтобы содержание кислорода в свободном пространстве над раствором не превышало 4% по объему.
Флаконы, содержащие точный объем раствора (3 мл), хранили при 30, 25 и 4oC. Результаты суммированы в таблице 3.
Пример 5
Препарат, состав которого соответствует рецептуре примера 4, был приготовлен в точном соответствии с методом получения, подробно описанным ниже, за одним исключением: в данном случае барботирование азота через раствор и продувание азотом пространства над поверхностью раствора не производили. Содержание кислорода в свободном объеме над раствором составляло при этих условиях ≈ 20% по объему, что соответствует содержанию кислорода в атмосферном воздухе.
Флаконы, содержащие точный объем раствора (3 мл), хранили при 30, 25 и 4oC. Результаты суммированы в таблице 4.
Предполагается, что аналогичные результаты будут получены в случае использования вместо α-2b интерферона в примерах 1-5 эквивалентного количества ROFERON-A, WELLFERON или α-интерферон SUMIFERON.
Способ получения препаратов, состав которых представлен в примерах 1-5.
А. Приготовление препаратов водных растворов, содержащих парабен, по примеру 2
1. Загружают приблизительно 80% воды для инъекций, имеющей температуру выше 70oC, в подходящий для этих целей реакционный сосуд с двойными стенками, оснащенный мешалкой.
2. Отдельно загружают приблизительно 30% воды для инъекций в другой подходящий сосуд. Воду охлаждают и в дальнейшем поддерживают температуру воды в интервале 20 - 25oC. Приступают к продуванию фильтрованным азотом воды, которую предполагается использовать для доведения данной порции раствора до конечного объема, а также к наслаиванию азота на поверхность этой воды таким образом, чтобы содержание растворенного в воде кислорода поддерживалось на уровне, не превышающем 0,25 млн долей (0,000025%).
3. В реакционный сосуд, загруженный на 1-м этапе, добавляют метилпарабен и пропилпарабен и растворяют их, перемешивая раствор и поддерживая температуру в интервале 70-80oC.
4. Охлаждают раствор, полученный на этапе 3, до 20-25oC. Барботируют через раствор азот, одновременно напуская азот над поверхностью раствора.
Поддерживают содержание растворенного кислорода на уровне, не превышающем 0,000025%.
5. Вводят в раствор, полученный на этапе 4, следующие компоненты и растворяют их, перемешивая раствор и продолжая барботирование через раствор азота и налуск его над поверхностью раствора:
Безводный двузамещенный фосфат натрия
Однозамещенный фосфат натрия, моногидрат
ЭДТА динатрия
Хлорид натрия
6. Прекращают барботаж через раствор, полученный на этапе 5. Продолжают напуск азота над раствором в реакционном сосуде.
7. Загружают в отдельный сосуд приблизительно 50 мл воды для инъекций (конечный объем реакционной смеси составляет 1 л) и растворяют в ней полисорбат-80. Переносят раствор полисорбата-80 в раствор, полученный на этапе 6.
8. Проверяют значение pH полученного раствора, которое должно быть в интервале 6 - 7. Корректировку pH проводить не требуется.
9. При перемешивании вводят основной объем раствора α-2b-интерферона в раствор, полученный на этапе 8.
10. Для получения конечного объема реакционной смеси добавляют воду, подвергнутую барботированию азота (этап 2). Осторожно перемешивают раствор до тех пор, пока он не станет гомогенным.
11. В условиях соблюдения асептики отфильтровывают раствор с помощью стерилизующего фильтра, предварительного промытого и проверенного на целостность. Собирают стерилизованный раствор в простерилизованный сосуд, предварительно обработанный прошедшим через стерилизующий фильтр азотом. После фильтрации раствора следует проверить целостность фильтра.
12. После напуска стерильного азота на поверхность раствора в сосуде для хранения (этап 11) герметично укупоривают сосуд.
Б. Приготовление препаратов водных растворов, содержащих метакрезол, по примеру 3
Технология получения водных растворов препаратов, содержащих в качестве консерванта метакрезол (согласно примеру 3), в точности соответствует процессу, описанному выше, за исключением двух особенностей: температуру раствора, полученного на этапе 3, поддерживают на уровне 20-25oC, и метакрезол вносят после завершения этапа 6.
В. Получение водных растворов препаратов альфа-интерферона, не содержащих САЧ, в условиях атмосферного воздуха.
Методика получения препаратов водных растворов, не содержащих САЧ, состав которых указан в примерах 1-4, в точности соответствует методике получения препаратов по примеру 5 за исключением того, что все этапы получения препарата проводят в условиях атмосферного воздуха; барботирование через раствор азота, а также напуск азота над поверхностью раствора не производится, и все свободное пространство над раствором занято атмосферным воздухом (содержащим обычно около 20% кислорода).
Для сохранения химической, биологической и физической стабильности растворов предпочтительно, чтобы вода, используемая для приготовления водных растворов, и полученные растворы α- интерферона, практически не содержали растворенного кислорода; а также, чтобы при получении и хранении водных растворов свободный объем над раствором был заполнен инертным газом, например азотом, так, чтобы концентрация кислорода в свободном пространстве не превышала 4 объемных процентов. Использованный в данном случае термин "практическое отсутствие растворенного кислорода" означает, что содержание кислорода в растворе не должно превышать 0,25 млн долей (0,000025%) при температуре воды около 20-25oC. Как правило, для того, чтобы обеспечить такое предпочтительное содержание кислорода, составляющее 0,000025%, приемлемо продувание в течение достаточного времени (например, около 30 мин) инертного газа, например азота, через воду, используемую для приготовления водных растворов (температура которых поддерживается на уровне 20-25oC). Это позволяет снизить содержание растворенного кислорода приблизительно до 0,000025%. Чтобы поддержать содержание растворенного кислорода на уровне 0,000025%, барботирование продолжают в течение всей процедуры приготовления препарата. Установлено, что через 3 месяца хранения при 25oC потери химической стабильности α-интерферона в водных растворах препаратов, являющихся объектом настоящего изобретения и содержащих более 0,0001% растворенного кислорода и более 7% кислорода в свободном пространстве над раствором, значительно превосходят потери стабильности α-интерферона в аналогичных водных растворах препаратов, хранившихся при тех же условиях, в которых, однако, содержание растворенного кислорода соответствовало предпочтительному уровню 0,000025%, а содержание кислорода в свободном пространстве над раствором поддерживалось на уровне 4%.
Сравнение соответствующих данных по стабильности α-2b-интерферона, представленных в таблицах 3 и 4, демонстрирует, что при хранении в течение 12 месяцев при 4oC не наблюдается существенного различия в стабильности водных растворов препаратов, являющихся объектом данного изобретения и приготовленных в атмосфере азота/низкого содержания кислорода (пример 4) и в условиях обычного атмосферного воздуха (пример 5). В противоположность этому, сравнение стабильности α- 2b-интерферона в водных растворах, приготовленных согласно примерам 4 и 5 и хранившихся при более высоких температурах (25 и 30oC), демонстрирует защитное действие, достигнутое благодаря соблюдению предпочтительных условий получения препарата - при барботировании азотом, позволяющем поддерживать низкий уровень растворенного кислорода в водном растворе, и при одновременном поддержании содержания кислорода в свободном пространстве над раствором на уровне, не превышающем 4 об.%.
Водные растворы препаратов, являющихся предметом настоящего изобретения, можно хранить в любых подходящих для этой цели чистых и стерилизованных сосудах или контейнерах, например стеклянных флаконах типа 1 объемом 2 мл и 5 мл, укупориваемых серыми бутилкаучуковыми пробками. Допускается также хранение водных растворов препаратов, являющихся предметом настоящего изобретения, в предварительно заполненных шприцах, содержащих несколько доз препарата, наподобие шприцев, используемых для выпуска растворов лекарств, например инсулина. Типичные пригодные для этих целей шприцы представляют собой системы, в состав которых входит флакон, заполненный лекарственным препаратом при выпуске, в комплекте с шприцем-ручкой, например Novelet Novo Pen, выпускаемый фирмой Novo Nordisk. Типичные пригодные для этих целей системы представляют собой шприцы, позволяющие пользователю устанавливать шприц на введение точных воспроизводимых доз лекарственного средства, и без проблем и посторонней помощи делать инъекции. Возможна лиофилизация водных растворов препаратов, являющихся предметом настоящего изобретения, подобных описанным в примерах, с образованием порошка, который перед применением растворяют в воде. Предполагается, что лиофилизированный порошок α-интерферона сохраняет химическую и биологическую стабильность при температуре хранения от 2 до 8oC в течение по крайней мере 2-х лет.

Claims (8)

1. Водный раствор α-интерферона для инъекций, содержащий буферную систему, поддерживающую значение pH раствора в интервале 4,5 - 7,1, хелатообразователь, производное моно-9-октадеканата поли-(окси-1,2-этандиил)-сорбитана в количестве, необходимом для стабилизации α-интерферона и предотвращения потери его активности, агент, обеспечивающий осмотичность раствора, консервант, обладающий антимикробной активностью, и воду для инъекции, отличающийся тем, что он содержит (0,1 - 100,0) х 106 МЕ/мл α-интерферона.
2. Водный раствор по п.1, отличающийся тем, что в качестве буферной системы содержит двузамещенный фосфат натрия и монозамещенный фосфат натрия.
3. Водный раствор по п.1, отличающийся тем, что в качестве хелатообразователя содержит динатрий ЭДТА или лимонную кислоту.
4. Водный раствор по п.1, отличающийся тем, что в качестве агента, обеспечивающего осмотичность раствора, содержит хлорид натрия.
5. Водный раствор по п.1, отличающийся тем, что в качестве консерванта, обладающего антимикробной активностью, содержит вещество, выбранное из группы, включающей мета-крезол, фенол, метилпарабен, пропилпарабен или их смеси.
6. Водный раствор по п.1, отличающийся тем, что в качестве α-интерферона содержит интерферон α-2.
7. Водный раствор α-интерферона по п.1, отличающийся тем, что в качестве α-интерферона содержит интерферон α-2, в качестве буферной системы - безводный двузамещенный фосфат натрия и моногидрат однозамещенного фосфата натрия, в качестве хелатообразователя - дигидроэтилендиаминтетраацетат динатрия, в качестве агента, обеспечивающего осмотичность раствора, - хлорид натрия, а в качестве производного моно-9-октадеканата поли-(окси-1,2-этандиил)-сорбитана - полисорбат 80, в качестве консерванта, обладающего антимикробной активностью - метилпарабен и пропилпарабен при следующем соотношении компонентов, мг/мл:
Безводный двузамещенный фосфат натрия - 1,8
Моногидрат однозамещенного фосфата натрия - 1,3
Дигидроэтилендиаминтетраацетат динатрия - 0,1
Полисорбат 80 - 0,1
Метилпарабен - 1,2
Пропилпарабен - 0,12
Хлорид натрия - 7,5
Вода для инъекций, мл - До 1
при этом концентрация интерферона α-2 составляет (5 - 50) х 106 МЕ/мл.
8. Водный раствор по п.1, отличающийся тем, что в качестве α-интерферона содержит интерферон α-2, в качестве буферной системы - безводный двузамещенный фосфат натрия и моногидрат однозамещенного фосфата натрия, в качестве хелатообразователя - дигидроэтилендиаминтетраацетат динатрия, в качестве агента, обеспечивающего осмотичность раствора, - хлорид натрия, в качестве производного моно-9-октадеканата поли-(окси-1,2-этандиил)-сорбитана-полисорбат 80, в качестве консерванта, обладающего антимикробной активностью - метакрезол при следующем соотношении компонентов, мг/мл:
Безводный двузамещенный фосфат натрия - 1,8
Моногидрат однозамещенного фосфата натрия - 1,3
Дигидроэтилендиаминтетраацетат динатрия - 0,1
Полисорбат 80 - 0,1
Метакрезол - 1,5
Хлорид натрия - 7,5
Вода для инъекций, мл - До 1
при этом концентрация интерферона α-2 составляет (5 - 50) х 106 МЕ/мл.
RU97107611/14A 1994-10-11 1995-10-10 Препараты альфа-интерферона в виде стабильного водного раствора RU2157236C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/329,813 1994-10-11
US08/329,813 US5766582A (en) 1994-10-11 1994-10-11 Stable, aqueous alfa interferon solution formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97107611A RU97107611A (ru) 1999-05-10
RU2157236C2 true RU2157236C2 (ru) 2000-10-10

Family

ID=23287133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97107611/14A RU2157236C2 (ru) 1994-10-11 1995-10-10 Препараты альфа-интерферона в виде стабильного водного раствора

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5766582A (ru)
EP (2) EP0970703B1 (ru)
JP (2) JP3978228B2 (ru)
KR (1) KR100401401B1 (ru)
CN (1) CN1102408C (ru)
AT (2) ATE245033T1 (ru)
AU (1) AU708337B2 (ru)
BR (1) BR9509313A (ru)
CA (1) CA2201749C (ru)
CZ (1) CZ296961B6 (ru)
DE (2) DE69531314T2 (ru)
DK (1) DK0777495T3 (ru)
ES (2) ES2198830T3 (ru)
FI (2) FI116558B (ru)
GR (1) GR3034619T3 (ru)
HK (1) HK1008813A1 (ru)
HU (1) HU225494B1 (ru)
NO (1) NO320604B1 (ru)
NZ (1) NZ294464A (ru)
PL (1) PL183797B1 (ru)
PT (1) PT777495E (ru)
RU (1) RU2157236C2 (ru)
SK (1) SK282949B6 (ru)
UA (1) UA42028C2 (ru)
WO (1) WO1996011018A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2623050C2 (ru) * 2015-12-03 2017-06-21 Виталий Эдуардович Боровиков Раствор хондроитина сульфата для внутримышечного введения и способ его получения

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030190307A1 (en) 1996-12-24 2003-10-09 Biogen, Inc. Stable liquid interferon formulations
US6180096B1 (en) 1998-03-26 2001-01-30 Schering Corporation Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
WO1999048535A1 (en) * 1998-03-26 1999-09-30 Schering Corporation Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
BR9910505A (pt) 1998-05-15 2001-01-02 Schering Corp Terapia de combinação compreendendo ribavirina e interferon alfa em pacientes cândidos de tratamento antiviral tendo infecção crÈnica por hepatite c
US6281337B1 (en) 1998-11-12 2001-08-28 Schering Corporation Methods for conversion of protein isoforms
DE69939657D1 (de) 1998-11-12 2008-11-13 Schering Corp Verfahren zur umwandlung von interferon-isoformen und daraus hergestellte produkte
US7402559B2 (en) * 1999-03-24 2008-07-22 Msh Pharma, Incorporated Composition and method of treatment for urogenital conditions
US6362162B1 (en) 1999-04-08 2002-03-26 Schering Corporation CML Therapy
US6605273B2 (en) 1999-04-08 2003-08-12 Schering Corporation Renal cell carcinoma treatment
US6923966B2 (en) 1999-04-08 2005-08-02 Schering Corporation Melanoma therapy
EP1535622B1 (en) 1999-04-08 2008-12-31 Schering Corporation Melanoma therapy
TWI310314B (en) * 1999-04-08 2009-06-01 Schering Corp Pharmaceutical compositions for treating rental cell carcinoma
IL145816A0 (en) 1999-04-09 2002-07-25 Ortho Mcneil Pharm Inc Pharmaceutical compositions of erythropoietin
KR100399156B1 (ko) * 1999-11-19 2003-09-26 주식회사 엘지생명과학 α-인터페론의 용액제형
CN1175901C (zh) * 1999-12-06 2004-11-17 天津华立达生物工程有限公司 一种稳定的干扰素水溶液
DE60019458T2 (de) * 1999-12-14 2006-02-23 Thermo BioStar, Inc., Boulder Stabilisierendes verdünnungsmittel für polypeptide und antigene
JP4536194B2 (ja) * 2000-02-17 2010-09-01 大日本住友製薬株式会社 安定な注射用製剤
CN1245215C (zh) 2001-02-28 2006-03-15 四川省生物工程研究中心 重组高效复合干扰素用作乙型肝炎表面抗原和e抗原抑制剂
ATE402733T1 (de) * 2001-04-04 2008-08-15 Alza Corp Transdermales verabreichungsgerät mittels elektrotransport mit einer kompatiblen antimikrobiellen reservoir-lösung
WO2002083165A1 (fr) * 2001-04-10 2002-10-24 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparations stables destinees a etre injectees
LT4947B (lt) 2001-09-26 2002-08-26 Biotechnologijos Institutas Interferono alfa farmacinė kompozicija
US6830744B2 (en) 2002-05-31 2004-12-14 Aradigm Corporation Compositions methods and systems for pulmonary delivery of recombinant human interferon alpha-2b
US20050232899A1 (en) * 2002-05-31 2005-10-20 Aradigm Corporation Compositions methods and systems for pulmonary delivery of recombinant human interferon alpha-2b
US20040058895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-25 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
US20040053895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-18 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
US7148211B2 (en) * 2002-09-18 2006-12-12 Genzyme Corporation Formulation for lipophilic agents
US20040175359A1 (en) * 2002-11-12 2004-09-09 Desjarlais John Rudolph Novel proteins with antiviral, antineoplastic, and/or immunomodulatory activity
US7585647B2 (en) 2003-08-28 2009-09-08 Guangwen Wei Nucleic acid encoding recombinant interferon
NZ548256A (en) 2004-02-02 2010-02-26 Ambrx Inc Modified human four helical bundle polypeptides and their uses
CN1724567B (zh) * 2004-07-22 2010-08-18 北京三元基因工程有限公司 一种稳定的重组人干扰素α1b水溶液
MX2007001663A (es) 2004-08-12 2007-04-10 Schering Corp Formulacion de interferon pegilado estable.
US20060204474A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-14 Coroneo Minas T Treatment of epithelial layer lesions
ES2302402B1 (es) 2005-06-16 2009-05-08 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Uso de una citoquina de la familia de interleuquina-6 en la preparacion de una composicion para administracion combinada con interferon-alfa.
CU23432B6 (es) * 2005-11-02 2009-10-16 Ct Ingenieria Genetica Biotech Formulaciones estabilizadas que contienen a los interferones gamma y alfa en proporciones potenciadoras
US8679472B1 (en) 2006-10-05 2014-03-25 Merck, Sharp & Dohme Corp. Crystal of human interferon alpha 2B in complex with zinc
JP2010525821A (ja) 2007-05-02 2010-07-29 アンブルックス，インコーポレイテッド 修飾ＩＦＮβポリペプチドおよびこれらの使用
RU2010120674A (ru) * 2007-10-22 2011-11-27 Шеринг Корпорейшн (US) Полностью человеческие анти-vegf-антитела и способы их применения
US20110184379A1 (en) * 2008-03-27 2011-07-28 Medtronic, Inc. Method and system to define patient specific therapeutic regimens by means of pharmacokinetic and pharmacodynamic tools
US20110293557A1 (en) 2008-06-13 2011-12-01 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Conjugates for the administration of biologically active compounds
US9526764B2 (en) 2008-10-17 2016-12-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Combination of an insulin and a GLP-1-agonist
KR101303388B1 (ko) * 2010-10-26 2013-09-03 한미사이언스 주식회사 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제
RU2014102102A (ru) 2011-06-23 2015-07-27 Дигна Байотек, С.Л. КОМПОЗИЦИЯ И КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ИНТЕРФЕРОНА-а5 С ИНТЕРФЕРОНОМ-а2 И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С
CA2888442A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Lupin Limited Stable pharmaceutical composition of peginterferon alpha-2b
HUE042381T2 (hu) 2013-04-03 2019-06-28 Sanofi Sa Cukorbetegség kezelése hosszan ható inzulinkészítményekkel
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
ES2524516B1 (es) * 2014-05-29 2015-03-31 Grifols Worldwide Operations Limited Procedimiento de preparación de albúmina humana con nivel de oxígeno disuelto reducido
CN107073080A (zh) * 2014-09-23 2017-08-18 豪夫迈·罗氏有限公司 包含α‑型干扰素的稳定的不含苄醇的水溶液制剂
HRP20230470T1 (hr) 2014-12-12 2023-07-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Formulacija fiksnog omjera inzulin glargin/liksisenatid
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
MA45276A (fr) * 2015-06-18 2018-04-25 Sage Therapeutics Inc Solutions de stéroïdes neuroactifs et leurs méthodes d'utilisation
KR200492470Y1 (ko) 2020-03-26 2020-10-21 사공탁 빌라 주택용 쓰레기 수거함
RU2768656C1 (ru) * 2021-09-10 2022-03-24 Илья Александрович Марков Противовирусное средство в жидкой форме и способ его приготовления
CN113797318B (zh) * 2021-10-26 2023-06-30 深圳科兴药业有限公司 一种干扰素组合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0082481B2 (en) * 1981-12-23 1990-09-12 Schering Corporation Stabilised alpha-interferon formulations and their preparation
JPS59176216A (ja) * 1983-03-28 1984-10-05 Sumitomo Chem Co Ltd 有用なインタ−フエロン製剤
US4680175A (en) * 1984-02-07 1987-07-14 Interferon Sciences, Inc. Interferon administration vehicles
JPS60243028A (ja) * 1984-04-28 1985-12-03 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インタ−フエロンの可溶化方法
US4606917A (en) * 1984-10-03 1986-08-19 Syntex (U.S.A) Inc. Synergistic antiviral composition
US4857316A (en) * 1984-10-03 1989-08-15 Syntex (U.S.A.) Inc. Synergistic antiviral composition
JPS61277633A (ja) * 1985-05-31 1986-12-08 Toray Ind Inc インタ−フエロン組成物
US4847079A (en) * 1985-07-29 1989-07-11 Schering Corporation Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal
EP0284249A1 (en) * 1987-03-13 1988-09-28 Interferon Sciences, Inc. Lyophilized lymphokine composition
US5266310A (en) * 1987-09-17 1993-11-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stabilization of therapeutically active proteins in pharmaceutical preparations
IL88233A (en) * 1987-11-03 1993-08-18 Genentech Inc Gamma interferon formulation
DE4126983A1 (de) * 1991-08-15 1993-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke
JP3292894B2 (ja) * 1993-05-12 2002-06-17 日本電信電話株式会社 集積化受光回路

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2623050C2 (ru) * 2015-12-03 2017-06-21 Виталий Эдуардович Боровиков Раствор хондроитина сульфата для внутримышечного введения и способ его получения

Also Published As

Publication number Publication date
FI971486A0 (fi) 1997-04-10
EP0970703A1 (en) 2000-01-12
DE69518084T2 (de) 2001-03-22
WO1996011018A1 (en) 1996-04-18
GR3034619T3 (en) 2001-01-31
SK43997A3 (en) 1997-10-08
CN1102408C (zh) 2003-03-05
EP0777495B1 (en) 2000-07-19
AU708337B2 (en) 1999-08-05
NO320604B1 (no) 2005-12-27
US5935566A (en) 1999-08-10
EP0777495A1 (en) 1997-06-11
BR9509313A (pt) 1998-01-27
NO971633D0 (no) 1997-04-10
EP0970703B1 (en) 2003-07-16
UA42028C2 (ru) 2001-10-15
FI20055562L (fi) 2005-10-19
ES2148568T3 (es) 2000-10-16
ES2198830T3 (es) 2004-02-01
NO971633L (no) 1997-04-10
MX9702578A (es) 1997-07-31
HU225494B1 (en) 2007-01-29
JP2006193536A (ja) 2006-07-27
DE69518084D1 (de) 2000-08-24
HUT77287A (hu) 1998-03-30
KR100401401B1 (ko) 2004-02-18
US5766582A (en) 1998-06-16
PL183797B1 (pl) 2002-07-31
FI116558B (fi) 2005-12-30
ATE194774T1 (de) 2000-08-15
SK282949B6 (sk) 2003-01-09
DE69531314T2 (de) 2004-05-13
NZ294464A (en) 1999-03-29
KR970706017A (ko) 1997-11-03
FI971486L (fi) 1997-04-10
CZ296961B6 (cs) 2006-08-16
HK1008813A1 (en) 1999-05-21
CA2201749A1 (en) 1996-04-18
PT777495E (pt) 2000-12-29
AU3727995A (en) 1996-05-02
DK0777495T3 (da) 2000-11-06
JPH10506912A (ja) 1998-07-07
CZ110497A3 (en) 1997-09-17
FI117377B (fi) 2006-09-29
ATE245033T1 (de) 2003-08-15
PL319603A1 (en) 1997-08-18
JP3978228B2 (ja) 2007-09-19
CA2201749C (en) 1999-06-15
DE69531314D1 (de) 2003-08-21
CN1160355A (zh) 1997-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2157236C2 (ru) Препараты альфа-интерферона в виде стабильного водного раствора
ES2286868T3 (es) Composicion acuosa a base de hormana del crecimiento humana.
EP1633388B1 (en) Liquid stabilized interferon-beta formulations in coated pharmaceutical containers
UA80331C2 (en) Human serum albumin-free stabilised interferon liquid formulations
US7432360B2 (en) Multi-dose erythropoietin formulations
JPS60260523A (ja) インタ−フエロンの凍結乾燥医薬組成物
MXPA97002578A (en) Alfa-interferonestable acu solution formulations

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner