RU2127255C1 - Производные 7, -8, -9(замещенных)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклинов, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция - Google Patents
Производные 7, -8, -9(замещенных)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклинов, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2127255C1 RU2127255C1 RU93048636A RU93048636A RU2127255C1 RU 2127255 C1 RU2127255 C1 RU 2127255C1 RU 93048636 A RU93048636 A RU 93048636A RU 93048636 A RU93048636 A RU 93048636A RU 2127255 C1 RU2127255 C1 RU 2127255C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methylpropyl
- butyl
- propyl
- methyl
- methylethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 title abstract description 23
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 title abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 47
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 47
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 46
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 32
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 29
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- -1 methyl - Chemical class 0.000 claims description 43
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 abstract description 22
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000047 product Substances 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 19
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 17
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 17
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 101150015970 tetM gene Proteins 0.000 description 9
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 4
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- FZUJWWOKDIGOKH-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid hydrochloride Chemical compound Cl.OS(O)(=O)=O FZUJWWOKDIGOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 *c(c(*)c1O)c(*)c(CC(CC([C@@](C(O)=C(*O)C2O)N)[C@@]22O)C3=C2O)c1C3=O Chemical compound *c(c(*)c1O)c(*)c(CC(CC([C@@](C(O)=C(*O)C2O)N)[C@@]22O)C3=C2O)c1C3=O 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LPVCCSSTZWTHFO-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl carbamate Chemical compound CN(C)CCOC(N)=O LPVCCSSTZWTHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGAMBEVTJRWCKD-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl carbonochloridate Chemical compound CN(C)CCOC(Cl)=O UGAMBEVTJRWCKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2C1CC1C(N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)C1(O)C2=O WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHUHIIXDOXCEFQ-UHFFFAOYSA-N C1C2CC3=CC(Cl)=C(N)C(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O Chemical compound C1C2CC3=CC(Cl)=C(N)C(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O HHUHIIXDOXCEFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKQHMWBIWXWHRR-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(C(CC(CC1=CC(F)=CC(O)=C1C1=O)C1=C1O)C11O)C(O)=C(C(N)=O)C1=O Chemical compound CN(C)C(C(CC(CC1=CC(F)=CC(O)=C1C1=O)C1=C1O)C11O)C(O)=C(C(N)=O)C1=O AKQHMWBIWXWHRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OPDBMWXNGICNOY-UHFFFAOYSA-N Cl.C1C2CC3=CC(Cl)=C(NC=O)C(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O Chemical compound Cl.C1C2CC3=CC(Cl)=C(NC=O)C(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O OPDBMWXNGICNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVKDUUHEOKHDRD-UHFFFAOYSA-N Cl.CN(C)C1C2CC3Cc4c(N)c(Cl)cc(O)c4C(=O)C3=C(O)C2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O Chemical compound Cl.CN(C)C1C2CC3Cc4c(N)c(Cl)cc(O)c4C(=O)C3=C(O)C2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O PVKDUUHEOKHDRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000495778 Escherichia faecalis Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACXXTJLQXIUTGR-UHFFFAOYSA-N OS(O)(=O)=O.CN(C)C1C2CC3Cc4c(N(C)C)c(Cl)c(NC=O)c(O)c4C(=O)C3=C(O)C2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN(C)C1C2CC3Cc4c(N(C)C)c(Cl)c(NC=O)c(O)c4C(=O)C3=C(O)C2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O ACXXTJLQXIUTGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVKEEUYFNKSEY-UHFFFAOYSA-N OS(O)(=O)=O.CN(C)C1C2CC3Cc4c(N(C)C)c(Cl)cc(O)c4C(=O)C3=C(O)C2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN(C)C1C2CC3Cc4c(N(C)C)c(Cl)cc(O)c4C(=O)C3=C(O)C2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O JVVKEEUYFNKSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQSHKJPDRKTTHR-UHFFFAOYSA-N OS(O)(=O)=O.CN(C)C1C2CC3Cc4cc(Cl)cc(O)c4C(=O)C3=C(O)C2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN(C)C1C2CC3Cc4cc(Cl)cc(O)c4C(=O)C3=C(O)C2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O YQSHKJPDRKTTHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- LCXQOAUUVQIVIN-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)O.CN(C)C1C(=C(C(C2(C(=C3C(C4=C(C(=CC=C4CC3CC12)NC=O)O)=O)O)O)=O)C(=O)N)O Chemical compound S(=O)(=O)(O)O.CN(C)C1C(=C(C(C2(C(=C3C(C4=C(C(=CC=C4CC3CC12)NC=O)O)=O)O)O)=O)C(=O)N)O LCXQOAUUVQIVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical group [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 1
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002421 minocycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/10—Hydrazines
- C07C243/20—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
- C07C245/20—Diazonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
- C07C247/16—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C247/18—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/60—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups having oxygen atoms of carbamate groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Производные 7, -8,-9 (замещенных)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклинов, где X - галоген; R и R1 - одинаковые или различные и означают H, NH2, галоген, NR2R3 и когда R и R1 = -NR2R3, а R2 = H, то R3 - метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил; а когда R2 - метил, этил, то R3 - метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилбутил, 2-метилпропил; а когда R2 - н-пропил, то R3 - н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил; а когда R2 - 1-метилэтил, то R3 - н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил; когда R2 - н-бутил, то R3 - н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил; когда R2 - метилпропил, то R3 - 2-метилпропил; когда R и R1 - = -NR2R3 и R2 - Н, то R3 - COR4, где R4 - Н, NH2, моно(C1-C6)-алкиламиногруппа, диастереоизомеры и энантиомеры моно(C1-C6)-алкиламиногруппы; либо R3 - ди(C1-C6)-алкиламиногруппа. Используют в качестве фармацевтической композиции с антибактериальной активностью. 6 с. п. ф-лы, 3 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к новым производным тетрациклинов, далее называемым 7, -8, -9(замещенными)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклинами, которые пригодны для применения в качестве антибиотиков и проявляют антибактериальную активность против широкого спектра организмов, включая организмы, устойчивые к тетрациклинам.
Изобретение относится также к новым промежуточным соединениям 7-9(замещенным-6)-деметил-6-дегидрокситетрациклинам, пригодным для получения вышеуказанных новых соединений в соответствии с настоящим изобретением, к новым способам получения новых соединений и промежуточных соединений, а также к антибактериальной фармацевтической композиции.
В частности, настоящее изобретение качается новых 7-(замещенный)-8-(замещенный)-9-(замещенный)-6-деметил- 6-дегидрокситетрациклинов, представленных общей формулой 1, которые проявляют антибактериальную активность; фармацевтических препаратов, содержащих эти соединения; новых промежуточных соединений и способов получения этих соединений, которые проявляют "ин витро" и "ин виво" антибиотическую активность против стойких к тетрациклинам штаммов, а также высокий уровень активности против штаммов, которые обычно чувствительным к тетрациклинам.
В наиболее предпочтительном варианте изобретение относится к производным 7, -8, -9(замещенных)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклинов общей формулы
где
X представляет галоген, выбранный из брома, фтора или йода;
R и R1 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, амино, галоген (выбранный из хлора, брома, фтора или йода) или NR2R3; и когда R или R1 представляют -NR2R3, а R2 = водород, то
R3 представляет собой метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил;
а когда R2 = метил или этил,
R3 представляет собой метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = н-пропил,
R3 представляет собой н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = 1-метилэтил,
R3 представляет собой н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
когда R2 = н-бутил,
R3 представляет собой н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
когда R2 = 1-метилпропил,
R3 представляет собой 2-метилпропил;
когда R и R1 = - NR2R3 и R2 = водород,
R3 представляет собой -COR4, где R4 - водород; амино; прямая или разветвленная моно (C1-C6) алкиламиногруппа, выбранная из: метил-, этил-, н-пропил-, 1-метилэтил-, н-бутил-, 1-метилпропил-, 2-метилпропил-, 1,1-диметилэтил-, н-пентил-, 2-метилбутил-, 1,1-диметилпропил-1, 2,2-диметилпропил-2, 3-метилбутил-, н-гексил-, 1-метилпентил-, 1,1-диметилбутил-, 2,2-диметилбутил-, 3-метилпентил-, 1,2-диметилбутил-, 1,3-диметилбутил-, 1-метил-1-этилпропил-амино-группы и диастереоизомеров и энантиомеров указанной прямой или разветвленной моно (C1-C6)алкиламино-группы; либо R3 ди(C1-C6)алкиламино-группа, с прямой или разветвленной цепью, выбранная из диметиламино-, диэтиламино-, метил(этил)амино-, этил(1-метилэтил)аминогрупп и диастереомеров и энантиомеров указанной ди(C1-C6)-алкиламино-группы.
где
X представляет галоген, выбранный из брома, фтора или йода;
R и R1 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, амино, галоген (выбранный из хлора, брома, фтора или йода) или NR2R3; и когда R или R1 представляют -NR2R3, а R2 = водород, то
R3 представляет собой метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил;
а когда R2 = метил или этил,
R3 представляет собой метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = н-пропил,
R3 представляет собой н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = 1-метилэтил,
R3 представляет собой н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
когда R2 = н-бутил,
R3 представляет собой н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
когда R2 = 1-метилпропил,
R3 представляет собой 2-метилпропил;
когда R и R1 = - NR2R3 и R2 = водород,
R3 представляет собой -COR4, где R4 - водород; амино; прямая или разветвленная моно (C1-C6) алкиламиногруппа, выбранная из: метил-, этил-, н-пропил-, 1-метилэтил-, н-бутил-, 1-метилпропил-, 2-метилпропил-, 1,1-диметилэтил-, н-пентил-, 2-метилбутил-, 1,1-диметилпропил-1, 2,2-диметилпропил-2, 3-метилбутил-, н-гексил-, 1-метилпентил-, 1,1-диметилбутил-, 2,2-диметилбутил-, 3-метилпентил-, 1,2-диметилбутил-, 1,3-диметилбутил-, 1-метил-1-этилпропил-амино-группы и диастереоизомеров и энантиомеров указанной прямой или разветвленной моно (C1-C6)алкиламино-группы; либо R3 ди(C1-C6)алкиламино-группа, с прямой или разветвленной цепью, выбранная из диметиламино-, диэтиламино-, метил(этил)амино-, этил(1-метилэтил)аминогрупп и диастереомеров и энантиомеров указанной ди(C1-C6)-алкиламино-группы.
В соответствии с настоящим изобретением предлагаются пригодные в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы I, особенно предпочтительны из которых производные 7-9(замещенного)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклина формулы
где Y = -N2 +Cl- или -N3; R = -NR2R3
и когда R2 = метил, этил, R3 = метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = 1-метилэтил, R3 = н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = н-бутил, R3 = н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = -1-метилпропил, R3 = 2-метилпропил.
где Y = -N2 +Cl- или -N3; R = -NR2R3
и когда R2 = метил, этил, R3 = метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = 1-метилэтил, R3 = н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = н-бутил, R3 = н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = -1-метилпропил, R3 = 2-метилпропил.
Кроме того, в соответствии с изобретением предложены: способ получения производного 7,-8, -9(защемленного)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклина формулы
где X - галоген, выбранный из брома, хлора, фтора, йода;
R1 - галоген, выбранный из брома, хлора, фтора, йода, заключающийся в том, что азид формулы:
подвергают взаимодействию с сильной кислотой формулы HX, где X - галоген;
способ получения 7,-8-,-9(замещенного)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклина формулы
где X - галоген, выбранный из брома, хлора, фтора, йода;
R - водород, или - NR2R3
и когда R представляет собой -NR2R3, то
R2 = метил, этил, R3 = метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = н-пропил, R3 = н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = н-пропил, R3 = н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = н-бутил, R3 = н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = 1-метилпропил, R3 = 2-метилпропил, заключающийся в том, что соединение формулы
подвергают взаимодействию с сильной кислотой HX, где X - галоген и
способ получения 7,-8,-9(замещенного)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклина формулы
где X - галоген, выбранный из хлора, брома, фтора, йода;
R - водород или -NR2R3 и когда R2 = метил, этил, то R3 = метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = н-пропил, R3 = н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = н-бутил, R3 = н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = 1-метилпропил, R3 = 2-метилпропил;
заключающийся в том, что проводят реакцию соединения формулы
с уксусным ангидридом.
где X - галоген, выбранный из брома, хлора, фтора, йода;
R1 - галоген, выбранный из брома, хлора, фтора, йода, заключающийся в том, что азид формулы:
подвергают взаимодействию с сильной кислотой формулы HX, где X - галоген;
способ получения 7,-8-,-9(замещенного)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклина формулы
где X - галоген, выбранный из брома, хлора, фтора, йода;
R - водород, или - NR2R3
и когда R представляет собой -NR2R3, то
R2 = метил, этил, R3 = метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = н-пропил, R3 = н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = н-пропил, R3 = н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = н-бутил, R3 = н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = 1-метилпропил, R3 = 2-метилпропил, заключающийся в том, что соединение формулы
подвергают взаимодействию с сильной кислотой HX, где X - галоген и
способ получения 7,-8,-9(замещенного)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклина формулы
где X - галоген, выбранный из хлора, брома, фтора, йода;
R - водород или -NR2R3 и когда R2 = метил, этил, то R3 = метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = н-пропил, R3 = н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = н-бутил, R3 = н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил;
а когда R2 = 1-метилпропил, R3 = 2-метилпропил;
заключающийся в том, что проводят реакцию соединения формулы
с уксусным ангидридом.
Более конкретно, в соответствии со схемами 1 или 2, приведенными в конце описания, 7-азидо-9-(замещенный)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклин, 1, или 9-азидо-7-(замещенный)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклин, 1', или их соль минеральной кислоты или галоидную соль обрабатывают сильной кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, или фтористый водород и получают 7-амино, 8-(замещенный)-9-(замещенный)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклин, 4, или 9-амино-8-(замещенный)-7-(замещенный)-6-деметил-6- дегидрокситетрациклин, 4', или его соль минеральной кислоты или галоидную соль.
В соответствии со схемой 3, приведенной в конце описания, 9-амино-8-(замещенный)-7-(замещенный)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклин, 4', или его минеральную или галоидную соль обрабатывают ацилхлоридом, ангидридом кислоты, смешанным ангидридом кислоты в присутствии подходящего акцептора кислоты в различных растворителях и получают соответствующий 9-(ацил)-8-(замещенный)-7-(замещенный)-6-деметил- дегидрокситетрациклин, 5', или его минеральную или галоидную соль. Акцептор кислоты выбирают из бикарбоната натрия, ацетата натрия, пиридина, триэтиламина, N,O-бис-(триметилсилил)ацетамида, N,O-бис(триметилсилил)трифторацетамида, карбоната калия или основной ионообменной смолы. Растворители выбирают из ТГФ, N-метилпирролидона, 1,3-диметил-2-имидазолидинона, гексаметилфосфороамида, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2-(1H)пиримидинона или 1,2-диметоксиэтана.
Предпочтительно 7-(замещенный)-8-(замещенный)-9-(замещенный)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклины получают в виде неорганических солей, таких как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, фосфат, нитрат или сульфат; или органических солей, таких как ацетат, бензоат, цитрат, соль цистеина или другой аминокислоты, фумарат, малеат, сукцинат, тартрат, алкилсульфонат или арилсульфонат. Во всех случаях солеобразование происходит по C(4)-диметиламино-группе. Соли являются предпочтительными для орального или парентерального введения.
Определение биологической активности.
Способ оценки антибактериальной активности in vitro (табл. 1).
Минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) - самую низкую концентрацию антибиотика, которая ингибирует рост тест-организма, определяют методом разбавления на агаре, используя агар Мюллера-Хинтона II (Baltimore Biological Laboratories). Используют плотность инокулята 1 - 5•105 KOE (колониеобразующая единица)/мл и концентрацию антибиотика 32-≤0,015 мкг/мл. Чашки Петри инкубируют 18 ч при 35oC в аэрируемом инкубаторе. Тест-организмы представляют собой штаммы, чувствительные к тетрациклину и генетически определенные штаммы, которые являются устойчивыми к тетрациклину благодаря неспособности связывать бактериальные рибосомы (tetM).
Система трансляции протеина E.coli in vitro (табл. II)
In vitro, свободная от клеток система трансляции протеина с использованием экстрактов из E.coli штаммa MPE 600 (чувствительный к тетрациклину) и производного MRE 600, содержащего tetM детерминанту, проводилась на основе литературных методик (J.M.Pratt Coupled Transcription-translation in Procaryotic Cell-free Systems, Transcription and Translation, Practical Approach (B.D.Hames and S.J.Higgins, eds.) стр. 179 - 209, IRL Press Oxford-Washington, 1984).
In vitro, свободная от клеток система трансляции протеина с использованием экстрактов из E.coli штаммa MPE 600 (чувствительный к тетрациклину) и производного MRE 600, содержащего tetM детерминанту, проводилась на основе литературных методик (J.M.Pratt Coupled Transcription-translation in Procaryotic Cell-free Systems, Transcription and Translation, Practical Approach (B.D.Hames and S.J.Higgins, eds.) стр. 179 - 209, IRL Press Oxford-Washington, 1984).
При использовании описанной выше системы испытывают тетрациклиновые соединения настоящего изобретения на их способность ингибировать синтез протеина in vitro. Вкратце каждые 10 мкл реакционной смеси содержат S30 экстракт (цельный экстракт), полученный или из чувствительных к тетрациклину клеток, или из изогенного устойчивого к тетрациклину (tetM) штамма, низкомолекулярные компоненты, необходимые для транскрипции и трансляции (например, АТФ и ГТФ), смесь 19 аминокислот (без метионина), 35S меченый метионин, ДНК матрицу (или pBR22 или pUC119), и/или DMCO (контроль), или новое тетрациклиновое соединение, которое должно быть испытано ("новый ТЦ"), растворенное в DMCO.
Реакционные смеси инкубируют в течение 30 мин при 37oC. Отсчет времени начинают с добавления S30 экстракта - последнего добавляемого компонента. Через 30 мин отбирают 2,5 мкл реакционной смеси и смешивают с 0,5 мл 1 н NaOH для разрушения PHK, и тPHK. Добавляют 2 - 3 мл 25%-ной трихлоруксусной кислоты и инкубируют смесь при комнатной температуре в течение 15 мин. Собирают осажденный трихлоруксусной кислотой материал на фильтрах Ватман GF/C и промывают раствором 10%-ной трихлоруксусной кислоты. Фильтраты сушат и подсчитывают удержанную радиоактивность, представляющую включение 35S- метионина в полипептиды, используя стандартные методики жидкостной сцинцилляции.
Процент ингибирования (П.И.) синтеза протеина определяют как
In vivo антибактериальная активность (табл. III).
In vivo антибактериальная активность (табл. III).
Терапевтическое действие тетрациклинов определяли против острой летальной инфекции, вызванной штаммом Staphylococcus aureus штамм Смита (чувствительный к тетрациклину). Самок мышей штамма CD-1 (Charles River Laboratories) весом 20 ± 2 г отбирают для интраперитонеальной инъекции достаточным количеством бактерий (суспендированных в слизи свиньи), чтобы убить необработанные контроли в течение 24 - 48 ч. Антибактериальные агенты, содержащиеся в 0,5 мл 0,2%-ного водного агара, вводят подкожно или орально через 30 мин после заражения. При использовании методики орального дозирования животных не кормят за 5 ч до и 2 ч после заражения. Пять мышей обрабатывают каждым уровнем доз. Соотношения выживания через 7 дней для 3 отдельных тестов объединяют, чтобы рассчитать среднюю эффективную дозу (ED50).
Результаты испытаний.
Заявленные соединения проявляют антибактериальную активность против спектpа чувствительных к тетрациклину и устойчивых грамположительных и грамотрицательных бактерий, особенно против штаммов E.coli, S.aureus и E.faecalis, содержащих tetM детерминанты устойчивости (табл. I). Заметным является 8-хлор-9-(формиламино)-4-(диметиламино)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклин (соединение A в табл. I), который показал хорошую активность in vitro против устойчивых к тетрациклину штаммов, содержащих tetM детерминанту устойчивости (таких как S.aureus UBMS 88 - 5 и S.aureus UBMS 90 - 1 и 90 - 2) и является эффективным так же, как миноциклин против чувствительных к тетрациклину штаммов.
Синтез протеина, определенный при использовании не содержащих клеток экстрактов из чувствительного к тетрациклину штамма MRE600, ингибируется тетрациклином, миноциклином и 8-хлор-9-(формиламино)-4-(диметиламино)-6-деметил-6 -дегидрокситетрациклином по настоящему изобретению (табл. II). Синтез протеина, определенный при использовании не содержащих клеток экстрактов из штамма MRE600 (tetM), является устойчивым к тетрациклину и миноциклину, поскольку менее 20% ингибирования достигается даже при уровне концентрации 1 мг/мл миноциклина относительно 90% ингибирования 0,3 мг/мл чувствительных к тетрациклину рибосомальных экстрактов, полученных из штамма MRE600 (табл. II). В противоположность этому 8-хлор-9-(формиламино)-4-(диметиламино)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклин эффективно ингибирует синтез протеина в экстрактах, полученных или из MRF600, или MRE600 (tetM) (табл. II). Предоставленное доказательство показывает, что 8-хлор-9-(формиламино)-4-(диметиламино)-6-деметил-6- дегидрокситетрациклин является ингибитором синтеза протеина на рибосомальном уровне. Способность 8-хлор-9-(формиламино)-4-(диметиламино)-6- деметил-6-дегидрокситетрациклина ингибировать рост бактерий почти определенно отражает непосредственное ингибирование синтеза бактериального протеина. Следовательно, ожидаемым является проявление бактериостатического эффекта против чувствительных бактерий, как это происходит в случае других тетрациклинов.
Антибактериальная активность 8-хлор-9-(формиламино)-4-(диметиламино)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклина также была показана in vivo на животных, зараженных S.aureus Смита (табл. III).
Повышенная эффективность 8-хлор-9-(формиламино)-4-(диметиламино)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклина была продемонстрирована на активности in vitro против изогенных штаммов, в которые была клонирована детерминанта устойчивости, такая как tetM, (табл. I); ингибированием синтеза протеина tetM рибосомами (табл. II); и антивностью in vivo против экспериментальных инфекций (табл. III).
Легенда для соединений.
A 8-Хлор-4-(диметиламино)-9-(формиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10, 12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидрохлорид или сульфат
B 8-хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10, 12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид сульфат
C 7-амино-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10, 12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидрохлорид
D 8-(аминокарбонил)-2-хлор-10-(диметиламино)-5,6a, 10,10a,11,11a,12-октагидро-5,7-диоксо-1-нафтацендиазонийхлорид
E 8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид сульфат
F 8-хлор-4,7-бис(диметиламино)-9-(формиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a -октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид сульфат
G 9-амино-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a -октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
H 9-амино-8-хлор-4,7-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a -октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид сульфат
I метиловый эфир [7S-(7альфа, 10a альфа)]-[9-(аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a,12 -октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил]карбаминовой кислоты
J [4S(4альфа, 12a альфа)]-8-хлор-4-(диметиламино)-9-гидразино-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидрохлорид
K Тетрациклина гидрохлорид
L Миноциклина гидрохлорид
M [4S(4 альфа, 12a альфа)]-9-амино-8-хлор-7-(диэтиламино)-4-диметиламино-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
При использовании соединений в качестве антибактериальных агентов они могут быть объединены с одним или более из фармацевтически приемлемых носителей, например растворителей, разбавителей и т.п., и они могут быть введены орально в таком виде, как таблетки, капсулы, диспергирующиеся порошки, гранулы или суспензии, содержащие, например, от примерно 0,05 до 5% суспендирующего агента, сиропов, содержащих, например, от примерно 10 до 50% сахара, и эликсиров, содержащих, например, от примерно 20 до 50% этанола, и т.п., или парентерально в виде стерильных растворов для инъекций или суспензий, содержащих от примерно 0,05 до 5% суспендирующего агента в изотонической среде. Такие фармацевтические препараты могут содержать, например, от примерно 25 до примерно 90% активного ингредиента в сочетании с носителем, обычно между примерно 5 и 60 мас.%.
B 8-хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10, 12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид сульфат
C 7-амино-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10, 12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидрохлорид
D 8-(аминокарбонил)-2-хлор-10-(диметиламино)-5,6a, 10,10a,11,11a,12-октагидро-5,7-диоксо-1-нафтацендиазонийхлорид
E 8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид сульфат
F 8-хлор-4,7-бис(диметиламино)-9-(формиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a -октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид сульфат
G 9-амино-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a -октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
H 9-амино-8-хлор-4,7-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a -октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид сульфат
I метиловый эфир [7S-(7альфа, 10a альфа)]-[9-(аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a,12 -октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил]карбаминовой кислоты
J [4S(4альфа, 12a альфа)]-8-хлор-4-(диметиламино)-9-гидразино-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидрохлорид
K Тетрациклина гидрохлорид
L Миноциклина гидрохлорид
M [4S(4 альфа, 12a альфа)]-9-амино-8-хлор-7-(диэтиламино)-4-диметиламино-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
При использовании соединений в качестве антибактериальных агентов они могут быть объединены с одним или более из фармацевтически приемлемых носителей, например растворителей, разбавителей и т.п., и они могут быть введены орально в таком виде, как таблетки, капсулы, диспергирующиеся порошки, гранулы или суспензии, содержащие, например, от примерно 0,05 до 5% суспендирующего агента, сиропов, содержащих, например, от примерно 10 до 50% сахара, и эликсиров, содержащих, например, от примерно 20 до 50% этанола, и т.п., или парентерально в виде стерильных растворов для инъекций или суспензий, содержащих от примерно 0,05 до 5% суспендирующего агента в изотонической среде. Такие фармацевтические препараты могут содержать, например, от примерно 25 до примерно 90% активного ингредиента в сочетании с носителем, обычно между примерно 5 и 60 мас.%.
Эффективное количество соединения от 2,0 до 100,0 мг/кг массы тела должно быть введено за 1 - 5 раз в день любым обычным путем введения, включая, но не ограничиваясь оральным, парентеральным (включая подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутригрудинные инъекции или инфузию), местным или ректальным в виде единичных дозированных форм, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и разбавители. Однако должно быть понятно, что конкретный уровень дозы и частота введения для любого конкретного пациента могут варьировать и будут зависеть от разнообразных факторов, включая активность конкретного использованного соединения, стабильность метаболизма и продолжительность действия такого соединения, возраст, массу тела, состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения и тяжесть конкретного состояния.
Эти активные соединения могут быть введены орально, а также внутривенно, внутримышечно или подкожно. Твердые носители включают крахмал, лактозу, дикальцийфосфат, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу и каолин, тогда как жидкие носители включают стерильную воду, полиэтиленгликоли, неионные поверхностно-активные вещества и пищевые масла, такие как кукурузное, арахисовое и кунжутное масла, в соответствии с природой активного ингредиента и конкретной желаемой формой введения. Адъюванты, обычно применяемые для приготовления фармацевтических композиций, могут быть такими, как ароматизирующие агенты, красители, консерванты и антиоксиданты, например, витамин E, аскорбиновая кислота, BHT, и BHA.
Предпочтительными фармацевтическими композициями с точки зрения легкости приготовления и введения являются твердые композиции, в частности, таблетки и капсулы, заполненные жидкостью или твердым веществом. Предпочтительным является оральное ведение соединений.
Эти активные соединения также могут быть введены парентерально или интраперитонеально. Растворы или суспензии этих активных соединений в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли могут быть приготовлены в воде и смеси с подходящим поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Также могут быть приготовлены дисперсии в глицерине, жидкости, полиэтиленгльколях и их смесях с маслами. В обычных условиях хранения и применения эти препараты содержит консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические формы, приемлемые для инъекционного использования, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для импровизированного приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях форма должна быть стерильной и жидкой. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна быть предохранена против загрязнения микроорганизмами, такими как бактерии и грибы. Носитель может быть растворителем или диспергирующей средой, содержащим, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящими смесями и растительным маслом.
Изобретение будет более полно описано в сочетании со следующими конкретными примерами, которые не должны рассматриваться как ограничивающие область изобретения.
Пример 1
[7S-(7 альфа, 10 альфа)]-9-(аминокарбонил)-4,7-бис(диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12 -октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтацендиазоний хлорид сульфат (1:1)
К охлажденному до 0oC раствору 3,0 г 9-амино-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида сульфата в 100 мл 0,1 н раствора хлористого водорода в метаноле прибавляют по каплям 6,6 мл бутилнитрита.
[7S-(7 альфа, 10 альфа)]-9-(аминокарбонил)-4,7-бис(диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12 -октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтацендиазоний хлорид сульфат (1:1)
К охлажденному до 0oC раствору 3,0 г 9-амино-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида сульфата в 100 мл 0,1 н раствора хлористого водорода в метаноле прибавляют по каплям 6,6 мл бутилнитрита.
Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 1 часа, выливают в 400 мл диэтилового эфира, собирают и сушат, получают 2,64 г целевого продукта, MC(FAB): m/z 484 (M + H).
Пример 2
[4S-(4альфа, 12a альфа)] -9-азидо-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3, 10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидрохлорид (1:1)
К раствору 2,64 г продукта примера 1 при комнатной температуре, растворенным в 84 мл 0,1 н метанольного хлористого водорода, прибавляют 0,353 г азида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, выливают в 500 мл диэтилового эфира и собирают, получают 2,5 г целевого продукта. ИК(КВг): 2080-1.
[4S-(4альфа, 12a альфа)] -9-азидо-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3, 10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидрохлорид (1:1)
К раствору 2,64 г продукта примера 1 при комнатной температуре, растворенным в 84 мл 0,1 н метанольного хлористого водорода, прибавляют 0,353 г азида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, выливают в 500 мл диэтилового эфира и собирают, получают 2,5 г целевого продукта. ИК(КВг): 2080-1.
Пример 3
[4S -(4α, 12aα)] -9-амино-8-хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10, 12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида сульфат
Прибавляют 1 г продукта примера 2 к 10 мл концентрированной серной кислоты при 0oC. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 1,5 часов, выливают в 500 мл диэтилового эфира, собирают и сушат, получают 1,1 г целевого продукта. MC (FAB): m/z 507 (M + H).
[4S -(4α, 12aα)] -9-амино-8-хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10, 12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида сульфат
Прибавляют 1 г продукта примера 2 к 10 мл концентрированной серной кислоты при 0oC. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 1,5 часов, выливают в 500 мл диэтилового эфира, собирают и сушат, получают 1,1 г целевого продукта. MC (FAB): m/z 507 (M + H).
Пример 4
[4S -(4α, 12aα)] -8-хлор-4,7-бис(диметиламино)-9-(формиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро -3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида сульфат (1:1)
К раствору 0,092 г продукта примера 3, растворенного в 5,0 мл 98%-ной муравьиной кислоты, при 0oC прибавляют 0,0164 г ацетата натрия. Полученную в результате смесь перемешивают при 0oC в течение 10 минут, затем прибавляют 0,23 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час, выливают в диэтиловый эфир и собирают, получают 0,045 г твердого продукта. Собранный твердый продукт растирают с 50 мл этилацетата и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, получают 0,019 г целевого продукта. MC (FAB): m/z 535 (M + H).
[4S -(4α, 12aα)] -8-хлор-4,7-бис(диметиламино)-9-(формиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро -3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида сульфат (1:1)
К раствору 0,092 г продукта примера 3, растворенного в 5,0 мл 98%-ной муравьиной кислоты, при 0oC прибавляют 0,0164 г ацетата натрия. Полученную в результате смесь перемешивают при 0oC в течение 10 минут, затем прибавляют 0,23 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час, выливают в диэтиловый эфир и собирают, получают 0,045 г твердого продукта. Собранный твердый продукт растирают с 50 мл этилацетата и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, получают 0,019 г целевого продукта. MC (FAB): m/z 535 (M + H).
Пример 5
[4S -(4α, 12aα)]- 8-хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10, 12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида сульфат (1:1)
При 0oC к раствору 0,090 г продукта примера 3, растворенного в 35 мл 0,1 н метанольного хлористого водорода, прибавляют 0,2 мл бутилнитрита. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час, выливают в 70 мл диэтилового эфира и собирают, получают 0,070 г целевого промежуточного диазонийхлорида.
[4S -(4α, 12aα)]- 8-хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10, 12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида сульфат (1:1)
При 0oC к раствору 0,090 г продукта примера 3, растворенного в 35 мл 0,1 н метанольного хлористого водорода, прибавляют 0,2 мл бутилнитрита. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час, выливают в 70 мл диэтилового эфира и собирают, получают 0,070 г целевого промежуточного диазонийхлорида.
Раствор 0,070 г вышеупомянутого промежуточного продукта в 20 мл метилового спирта кипятят с обратным холодильником в течение 45 минут, выливают в диэтиловый эфир и собирают, получают 0,056 г целевого продукта. MC (FAB): m/z 491 (M+).
Пример 6
[4S -(4α, 12aα)]- 7-амино-8-хлор-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро -3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидрохлорид (1:1)
Прибавляют 3 г 7-азидо-6-деметил-6-деокситетрациклина гидрохлорида, полученного по методике, описанной в J.Am.Chem. Soc., 84, 1426 - 1430, к 120 мл холодной концентрированной соляной кислоты и перемешивают 1 3/4 часа на ледяной бане. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, получают 2,9 г целевого продукта. MC (FAB): m/z 535 (M + H).
[4S -(4α, 12aα)]- 7-амино-8-хлор-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро -3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидрохлорид (1:1)
Прибавляют 3 г 7-азидо-6-деметил-6-деокситетрациклина гидрохлорида, полученного по методике, описанной в J.Am.Chem. Soc., 84, 1426 - 1430, к 120 мл холодной концентрированной соляной кислоты и перемешивают 1 3/4 часа на ледяной бане. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, получают 2,9 г целевого продукта. MC (FAB): m/z 535 (M + H).
Пример 7
[6aS -(6aα, 10aα)]- 8-(аминокарбонил)-2-хлор-10-(диметиламино)-5,6a, 10,10a,11,11a,12-октагидро- 5,7-диоксо-1-нафтацендиазонийхлорида гидрохлорид
К раствору 0,50 г продута примере 6, в 15 мл 0,1 н метанольного хлористого водорода при 0oC прибавляют 1,0 мл бутилнитрита. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 1 часа, выливают в 500 мл диэтилового эфира и собирают, получают 0,48 г целевого продукта. ИК (КВг): 2200 см-1.
[6aS -(6aα, 10aα)]- 8-(аминокарбонил)-2-хлор-10-(диметиламино)-5,6a, 10,10a,11,11a,12-октагидро- 5,7-диоксо-1-нафтацендиазонийхлорида гидрохлорид
К раствору 0,50 г продута примере 6, в 15 мл 0,1 н метанольного хлористого водорода при 0oC прибавляют 1,0 мл бутилнитрита. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 1 часа, выливают в 500 мл диэтилового эфира и собирают, получают 0,48 г целевого продукта. ИК (КВг): 2200 см-1.
Пример 8
[4S-(4 альфа, 12a альфа)]-7-азидо-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидрохлорид
При комнатной температуре к раствору 0,48 г продукта примера 7 в 20 мл 0,1 н метанольного хлористого водорода прибавляют 0,055 г азида натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, выливают в 100 мл диэтилового эфира и собирают, получают 0,366 г целевого продукта. MC (FSB): m/z 490 (M + H).
[4S-(4 альфа, 12a альфа)]-7-азидо-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидрохлорид
При комнатной температуре к раствору 0,48 г продукта примера 7 в 20 мл 0,1 н метанольного хлористого водорода прибавляют 0,055 г азида натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, выливают в 100 мл диэтилового эфира и собирают, получают 0,366 г целевого продукта. MC (FSB): m/z 490 (M + H).
Пример 9
[4S -(4α, 12aα)]- 8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10, 12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидрохлорид (1:1)
При 0oC к раствору 0,095 г продукта примера 6 в 5 мл 0,1 и метанольного раствора хлористого водорода, прибавляют 0,3 мл бутилнитрита. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 1 часа, выливают в диэтиловый эфир и собирают, получают 0,070 г целевого промежуточного продукта.
[4S -(4α, 12aα)]- 8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10, 12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидрохлорид (1:1)
При 0oC к раствору 0,095 г продукта примера 6 в 5 мл 0,1 и метанольного раствора хлористого водорода, прибавляют 0,3 мл бутилнитрита. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 1 часа, выливают в диэтиловый эфир и собирают, получают 0,070 г целевого промежуточного продукта.
Раствор 0,050 г указанного выше промежуточного продукта в 15 мл метилового спирта кипятят с обратным холодильником 1 час и концентрируют в вакууме, получают 0,035 г целевого продукта. MC (FAB): m/z 449 (M + H).
Пример 10
[4S -(4α, 12aα)]- 9-амино-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-октагидро -3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидрохлорид (1:1)
К 10 мл концентрированной соляной кислоты при 0oC прибавляют 0,20 г 9-азидо-6-деметил-6-дегидрокситетрациклина гидрохлорида, полученного по методике, описанной в J.Am.Chem.Soc., 84, 1426 - 1430. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 1,5 часов и концентрируют в вакууме, получают 0,195 г целевого продукта. MC (FAB): m/z 464 (M + H).
[4S -(4α, 12aα)]- 9-амино-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-октагидро -3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидрохлорид (1:1)
К 10 мл концентрированной соляной кислоты при 0oC прибавляют 0,20 г 9-азидо-6-деметил-6-дегидрокситетрациклина гидрохлорида, полученного по методике, описанной в J.Am.Chem.Soc., 84, 1426 - 1430. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 1,5 часов и концентрируют в вакууме, получают 0,195 г целевого продукта. MC (FAB): m/z 464 (M + H).
Пример 11
[4S -(4α, 12aα)]- 8-хлор-4-(диметиламино)-9-(формиламино)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-октагидро -3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидрохлорид (1:1)
При 0oC к раствору 0,103 г продукта примера 10 в виде гидрохлорида в 6 мл 98%-ной муравьиной кислоты прибавляют 0,23 мл уксусного ангидрида. Полученную смесь перемешивают 5 минут при 0oC, затем 1 час при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 500 мл диэтилового эфира и собирают, получают 0,090 г целевого продукта. MC (FAB): m/z 492 (M + H).
[4S -(4α, 12aα)]- 8-хлор-4-(диметиламино)-9-(формиламино)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-октагидро -3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидрохлорид (1:1)
При 0oC к раствору 0,103 г продукта примера 10 в виде гидрохлорида в 6 мл 98%-ной муравьиной кислоты прибавляют 0,23 мл уксусного ангидрида. Полученную смесь перемешивают 5 минут при 0oC, затем 1 час при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 500 мл диэтилового эфира и собирают, получают 0,090 г целевого продукта. MC (FAB): m/z 492 (M + H).
Пример 12
[4S -(4α, 12aα)]- 7-амино-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро -3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-иод-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида сульфат (1:1)
При 0oC к раствору 0,285 г 7-амино-6-деметил-6-деокситетрациклина в 5 мл концентрированной серной кислоты прибавляют 1,2 эквивалента N-иодсукцинимида. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 15 минут, затем выливают в 400 мл диэтилового эфира. Полученный твердый продукт собирают и сушат, получают 0,23 г целевого продукта.
[4S -(4α, 12aα)]- 7-амино-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро -3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-иод-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида сульфат (1:1)
При 0oC к раствору 0,285 г 7-амино-6-деметил-6-деокситетрациклина в 5 мл концентрированной серной кислоты прибавляют 1,2 эквивалента N-иодсукцинимида. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 15 минут, затем выливают в 400 мл диэтилового эфира. Полученный твердый продукт собирают и сушат, получают 0,23 г целевого продукта.
1H-ЯМР-спектр (DMCO-d6) :δ 8,0 (C-8 H).
Пример 13
[6aS-(6a альфа, 10a альфа)]-8-(аминокарбонил)-]0-(диметиламино)- 5,6a, 7,10,10a, 11,11a,12-октагидро-4,6,6a,9-тетрагидрокси-3-иод-5,7-диоксо-1- нафтацендиазонийхлорида сульфат (1:1:1)
При 0oC к раствору 0,15 г продукта примера 12 в достаточном количестве 0,1 н метанольного хлористого водорода, чтобы получить раствор, прибавляют по каплям 0,143 мл н-бутилнитрита. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 30 - 45 минут, затем выливают в холодный диэтиловый эфир при перемешивании. Полученный твердый продукт собирают, промывают диэтиловым эфиром и сушат, получают 0,12 г целевого продукта.
[6aS-(6a альфа, 10a альфа)]-8-(аминокарбонил)-]0-(диметиламино)- 5,6a, 7,10,10a, 11,11a,12-октагидро-4,6,6a,9-тетрагидрокси-3-иод-5,7-диоксо-1- нафтацендиазонийхлорида сульфат (1:1:1)
При 0oC к раствору 0,15 г продукта примера 12 в достаточном количестве 0,1 н метанольного хлористого водорода, чтобы получить раствор, прибавляют по каплям 0,143 мл н-бутилнитрита. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 30 - 45 минут, затем выливают в холодный диэтиловый эфир при перемешивании. Полученный твердый продукт собирают, промывают диэтиловым эфиром и сушат, получают 0,12 г целевого продукта.
1H-ЯМР (DMCO-d6) :δ 8,52 (C-8 H).
Пример 14
[4S-(4 альфа, 12a альфа)] -7-азидо-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-9-иод-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида сульфат (1:1)
Целевое соединение получают по методике примера 8, используя 2,2 г продукта примера 13, 60 мл 0,1 н метанольного хлористого водорода и 0,203 г азида натрия, получают (после очистки) 0,65 г целевого продукта. ИК-спектр (КВг): 2100 см-1. MC (FAB): m/z 582 (M + H)
Пример 15
[4S-(4 альфа, 12a альфа)]-7-амино-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-октагидро -3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-иод-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида сульфат (1:1)
Смесь 0,2 г продукта примера 14 и 1 мл концентрированной соляной кислоты перемешивают при комнатной температуре 2 часа. Реакционную смесь растирают с изопропанолом и эфиром, собирают и сушат, получают 0,18 г целевого продукта. MC (FAB): m/z 590 (M + H).
[4S-(4 альфа, 12a альфа)] -7-азидо-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-9-иод-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида сульфат (1:1)
Целевое соединение получают по методике примера 8, используя 2,2 г продукта примера 13, 60 мл 0,1 н метанольного хлористого водорода и 0,203 г азида натрия, получают (после очистки) 0,65 г целевого продукта. ИК-спектр (КВг): 2100 см-1. MC (FAB): m/z 582 (M + H)
Пример 15
[4S-(4 альфа, 12a альфа)]-7-амино-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-октагидро -3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-иод-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида сульфат (1:1)
Смесь 0,2 г продукта примера 14 и 1 мл концентрированной соляной кислоты перемешивают при комнатной температуре 2 часа. Реакционную смесь растирают с изопропанолом и эфиром, собирают и сушат, получают 0,18 г целевого продукта. MC (FAB): m/z 590 (M + H).
Пример 16
[7S-(7 альфа, 10a альфа)] -9-(аминокарбонил)-4-(диэтиламино)-7-(диметиламино)-5,5a, 6,6a,7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтацендиазонийхлорид сульфат (2:1)
При 0oC к раствору 1,85 г 9-амино-7-(диэтиламино)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклина, полученного по методике, описанной в заявке на патент в США серийный N 07/771697, поданной 4 октября 1991 г, в 40 мл 0,1 н метанольного хлористого водорода прибавляют 1,85 мл н-бутилнитрита. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 2 часов, выливают в диэтиловый эфир, собирают твердый продукт и промывают диэтиловым эфиром, получают 2,1 г целевого продукта.
[7S-(7 альфа, 10a альфа)] -9-(аминокарбонил)-4-(диэтиламино)-7-(диметиламино)-5,5a, 6,6a,7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтацендиазонийхлорид сульфат (2:1)
При 0oC к раствору 1,85 г 9-амино-7-(диэтиламино)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклина, полученного по методике, описанной в заявке на патент в США серийный N 07/771697, поданной 4 октября 1991 г, в 40 мл 0,1 н метанольного хлористого водорода прибавляют 1,85 мл н-бутилнитрита. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 2 часов, выливают в диэтиловый эфир, собирают твердый продукт и промывают диэтиловым эфиром, получают 2,1 г целевого продукта.
1H-ЯМР-спектр (DMCO-d6) :δ 7,9 (C-8 H).
Пример 17
[4S-(4 альфа, 12a альфа)] -9-азидо-7-(диэтиламино)-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида дисульфат
При комнатной температуре прибавляют к раствору 1,192 г продукта примера 16 в 75 мл 0,1 н метанольного хлористого водорода 0,104 г азида натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 часа, медленно выливают в диэтиловый эфир и собирают, получают 0,8 г целевого продукта.
[4S-(4 альфа, 12a альфа)] -9-азидо-7-(диэтиламино)-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида дисульфат
При комнатной температуре прибавляют к раствору 1,192 г продукта примера 16 в 75 мл 0,1 н метанольного хлористого водорода 0,104 г азида натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 часа, медленно выливают в диэтиловый эфир и собирают, получают 0,8 г целевого продукта.
1H-ЯМР-спектр (DMCO-d5) :δ (C-8 H).
Пример 18
[4S-(4 альфа, 12a альфа)] -8-азидо-7-(диэтиламино)-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида дигидрохлорид
При комнатной температуре к раствору 0,6 г продукта примера 17 в воде прибавляют твердый ацетат натрия до достижения pH 5. Смесь экстрагируют хлороформом 2 раза, органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток повторно растворяют в 5 мл метанола и прибавляют 2 капли концентрированной соляной кислоты. Затем реакционный раствор прибавляют по каплям к 120 мл диэтилового эфира. Полученный твердый собирают, получают 0,4 г целевого продукта. ИК-спектр (КВг): 2100 см-1.
[4S-(4 альфа, 12a альфа)] -8-азидо-7-(диэтиламино)-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида дигидрохлорид
При комнатной температуре к раствору 0,6 г продукта примера 17 в воде прибавляют твердый ацетат натрия до достижения pH 5. Смесь экстрагируют хлороформом 2 раза, органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток повторно растворяют в 5 мл метанола и прибавляют 2 капли концентрированной соляной кислоты. Затем реакционный раствор прибавляют по каплям к 120 мл диэтилового эфира. Полученный твердый собирают, получают 0,4 г целевого продукта. ИК-спектр (КВг): 2100 см-1.
Пример 19
[4S-(4 альфа, 12a альфа)]-9-амино-8-хлор-7-(диэтиламино)-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида сульфат
Смесь 0,23 г продукта примера 18 и 5 мл концентрированной соляной кислоты перемешивают при комнатной температуре 2 часа. Полученный твердый продукт растирают с изопропанолом и диэтиловым эфиром. Собирают твердый продукт, промывают диэтиловым эфиром и сушат, получают 0,21 г целевого продукта. MC (FAB): m/z 535 (M + H).
[4S-(4 альфа, 12a альфа)]-9-амино-8-хлор-7-(диэтиламино)-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида сульфат
Смесь 0,23 г продукта примера 18 и 5 мл концентрированной соляной кислоты перемешивают при комнатной температуре 2 часа. Полученный твердый продукт растирают с изопропанолом и диэтиловым эфиром. Собирают твердый продукт, промывают диэтиловым эфиром и сушат, получают 0,21 г целевого продукта. MC (FAB): m/z 535 (M + H).
Пример 20
[7S-(7 альфа, 10a альфа)]-9-(аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a,12- октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил]карбаминовой кислоты метиловый эфир
При комнатной температуре к раствору 0,20 г продукта примера 10 в 4 мл 1-метил-пирролидинона прибавляют 0,30 г бикарбоната натрия. Смесь перемешивают 5 минут, затем прибавляют 34 мкл метилхлорформата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час, фильтруют в 200 мл диэтилового эфира и собирают, получают 0,066 г целевого продукта. MC (FAB): m/z 522 (M + H).
[7S-(7 альфа, 10a альфа)]-9-(аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a,12- октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил]карбаминовой кислоты метиловый эфир
При комнатной температуре к раствору 0,20 г продукта примера 10 в 4 мл 1-метил-пирролидинона прибавляют 0,30 г бикарбоната натрия. Смесь перемешивают 5 минут, затем прибавляют 34 мкл метилхлорформата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час, фильтруют в 200 мл диэтилового эфира и собирают, получают 0,066 г целевого продукта. MC (FAB): m/z 522 (M + H).
Пример 21
[4S-(4 альфа, 12a альфа)]-8-хлор-4-(диметиламино)-9-гидразино-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида моногидрохлорид
К 0,30 г продукта примера 10, растворенным в 8 мл 0,10 н метанольного хлористого водорода, прибавляют 0,60 мл н-бутилнитрита. Реакционную смесь перемешивают на ледяной бане в течение 1 часа, выливают в 200 мл диэтилового эфира и собирают, получают 0,260 г. Прибавляют 50 мг собранного материала к 3 мл 6%-ной серной кислоты, перемешивают при комнатной температуре 1 час и концентрируют в вакууме, получают 0,037 г целевого продукта.
[4S-(4 альфа, 12a альфа)]-8-хлор-4-(диметиламино)-9-гидразино-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида моногидрохлорид
К 0,30 г продукта примера 10, растворенным в 8 мл 0,10 н метанольного хлористого водорода, прибавляют 0,60 мл н-бутилнитрита. Реакционную смесь перемешивают на ледяной бане в течение 1 часа, выливают в 200 мл диэтилового эфира и собирают, получают 0,260 г. Прибавляют 50 мг собранного материала к 3 мл 6%-ной серной кислоты, перемешивают при комнатной температуре 1 час и концентрируют в вакууме, получают 0,037 г целевого продукта.
CI-MS: m/z 479 (M + H).
Пример 22
[4S-(4 альфа, 12a альфа)]-9-амино-4,7-бис(диметиламино)-8-фтор-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидрохлорид
Целевое соединение получают по методике примера 3, используя продукт примера 2 и жидкий фтористый водород.
[4S-(4 альфа, 12a альфа)]-9-амино-4,7-бис(диметиламино)-8-фтор-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидрохлорид
Целевое соединение получают по методике примера 3, используя продукт примера 2 и жидкий фтористый водород.
Пример 23
[6aS-(6a альфа, 10 альфа)]-3-амино-8-(аминокарбонил)-10-(диметиламино)-5,6a, 7,10,10a,11,11a,12- октагидро-4,6,6a,9- тетрагидрокси-5,7-диоксо-2-нафтацениловый эфир трифторметан-сульфоновой кислоты
Целевое соединение получают по методике примера 3, используя 9-азидо-6-деметил-6-деокситетрациклина, полученный по методике, описанной в J.Am. Chem.Soc., 84, 1426 - 1430, и трифторметансульфоновой кислоты.
[6aS-(6a альфа, 10 альфа)]-3-амино-8-(аминокарбонил)-10-(диметиламино)-5,6a, 7,10,10a,11,11a,12- октагидро-4,6,6a,9- тетрагидрокси-5,7-диоксо-2-нафтацениловый эфир трифторметан-сульфоновой кислоты
Целевое соединение получают по методике примера 3, используя 9-азидо-6-деметил-6-деокситетрациклина, полученный по методике, описанной в J.Am. Chem.Soc., 84, 1426 - 1430, и трифторметансульфоновой кислоты.
Пример 24
[4S-(4 альфа, 12a альфа)]-9-амино-4-(диметиламино)-8-фтор-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидрохлорид
Целевое соединение получают по методике примера 22, используя 9-азидо-6-деметил-6-деокситетрациклин, полученный по методике, описанной в приведенной выше ссылке.
[4S-(4 альфа, 12a альфа)]-9-амино-4-(диметиламино)-8-фтор-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидрохлорид
Целевое соединение получают по методике примера 22, используя 9-азидо-6-деметил-6-деокситетрациклин, полученный по методике, описанной в приведенной выше ссылке.
Пример 25
[4S-(4 альфа, 12a альфа)] -4-(диметиламино)-8-фтор-9-(формиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидрохлорид
Целевое соединение получают по методике примера 4, используя продукт примера 24.
[4S-(4 альфа, 12a альфа)] -4-(диметиламино)-8-фтор-9-(формиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидрохлорид
Целевое соединение получают по методике примера 4, используя продукт примера 24.
Пример 26
[4S-(4 альфа, 12a альфа)]-4-(диметиламино)-8-фтор-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидрохлорид
Целевое соединение получают по методике, описанной в примерах 1 и 5, используя продукт примера 24.
[4S-(4 альфа, 12a альфа)]-4-(диметиламино)-8-фтор-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидрохлорид
Целевое соединение получают по методике, описанной в примерах 1 и 5, используя продукт примера 24.
Пример 27
[4S-(4 альфа, 12a альфа)] -4,7-бис(диметиламино)-8-фтор-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Целевое соединение получают по методике примера 5, используя продукт примера 22.
[4S-(4 альфа, 12a альфа)] -4,7-бис(диметиламино)-8-фтор-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Целевое соединение получают по методике примера 5, используя продукт примера 22.
Пример 28
[7S-(7 альфа, 10a альфа)]-9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-3-фтор-5,5a, 6,6a, 7,10,10a,12- октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил]карбаминовой кислоты метиловый эфир
Целевое соединение получают по методике примера 20, используя продукт примера 24.
[7S-(7 альфа, 10a альфа)]-9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-3-фтор-5,5a, 6,6a, 7,10,10a,12- октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил]карбаминовой кислоты метиловый эфир
Целевое соединение получают по методике примера 20, используя продукт примера 24.
Пример 29
[6aS-(6a альфа, 10 альфа)] -3-амино-8-(аминокарбонил)-1,10-бис-(диметиламино)-5,6a, 7,10,10a, 11, 11a,12-октагидро-4,6,6a,9-тетрагидрокси-5,7-диоксо-2-нафтацениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
Целевое соединение получают по методике примера 3,используя продукт примера 3 и трифторметансульфоновую кислоту.
[6aS-(6a альфа, 10 альфа)] -3-амино-8-(аминокарбонил)-1,10-бис-(диметиламино)-5,6a, 7,10,10a, 11, 11a,12-октагидро-4,6,6a,9-тетрагидрокси-5,7-диоксо-2-нафтацениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
Целевое соединение получают по методике примера 3,используя продукт примера 3 и трифторметансульфоновую кислоту.
Пример 30
[4S-(4 альфа, 12a альфа)]-7-амино-4-(диметиламино)-8-фтор-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидрохлорида
Целевое соединение получают по методике примера 3, используя 7-азидо-6-деметил-6-деокситетрациклин, полученный по методике, описанной в J.Am. Chem.Soc., 84: 1426 - 1430, в жидкий фтористый водород при -30oC.
[4S-(4 альфа, 12a альфа)]-7-амино-4-(диметиламино)-8-фтор-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидрохлорида
Целевое соединение получают по методике примера 3, используя 7-азидо-6-деметил-6-деокситетрациклин, полученный по методике, описанной в J.Am. Chem.Soc., 84: 1426 - 1430, в жидкий фтористый водород при -30oC.
Пример 31
[7S-(7 альфа, 10a альфа)]-9-(аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис-(диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a,12- октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] карбаминовой кислоты 2-(диметиламино)-этиловый эфир
Целевое соединение получают по методике примера 27, используя продукт примера 3 и бета-диметиламиноэтилхлороформиат
Пример 32
[4S-(4 альфа, 12a альфа)]-8-хлор-9-[[[(диэтиламино)окси]карбонил]амино] -4,7-бис(диметиламино)- 1,4,4a, 5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Получают целевое соединение по методике примера 27, используя продукт примера 3 и диэтиламинооксихлороформиат
Пример 33
[4S-(4 альфа, 12a альфа)]-8-хлор-7-(диэтиламино)-4-(диметиламино)-9-(формиламино)-1,4,4a, 5, 5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2 -нафтаценкарбоксамида сульфат
Целевое соединение получают по методике примера 4, используя продукт примера 19.
[7S-(7 альфа, 10a альфа)]-9-(аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис-(диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a,12- октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] карбаминовой кислоты 2-(диметиламино)-этиловый эфир
Целевое соединение получают по методике примера 27, используя продукт примера 3 и бета-диметиламиноэтилхлороформиат
Пример 32
[4S-(4 альфа, 12a альфа)]-8-хлор-9-[[[(диэтиламино)окси]карбонил]амино] -4,7-бис(диметиламино)- 1,4,4a, 5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Получают целевое соединение по методике примера 27, используя продукт примера 3 и диэтиламинооксихлороформиат
Пример 33
[4S-(4 альфа, 12a альфа)]-8-хлор-7-(диэтиламино)-4-(диметиламино)-9-(формиламино)-1,4,4a, 5, 5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2 -нафтаценкарбоксамида сульфат
Целевое соединение получают по методике примера 4, используя продукт примера 19.
Пример 34
[6aS-(6a альфа, 10 альфа)]-8-(аминокарбонил)-2-хлор-10-(диметиламино)-5,6a, 7,10,10a, 11,11a, 12- октагидро-4,6,6a,9-тетрагидрокси-5,7-диоксо-1-нафтаценил]карбаминовой кислоты метиловый эфир
Целевое соединение получают по методике примера 20, используя продукт примера 6.
[6aS-(6a альфа, 10 альфа)]-8-(аминокарбонил)-2-хлор-10-(диметиламино)-5,6a, 7,10,10a, 11,11a, 12- октагидро-4,6,6a,9-тетрагидрокси-5,7-диоксо-1-нафтаценил]карбаминовой кислоты метиловый эфир
Целевое соединение получают по методике примера 20, используя продукт примера 6.
Пример 35
[4S (4α, 12aα)]- 4-(диметиламино)-8-фтор-7-(формиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12, 12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидрохлорид
Целевое соединение получают по методике примера 4, используя продукт примера 8.
[4S (4α, 12aα)]- 4-(диметиламино)-8-фтор-7-(формиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12, 12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидрохлорид
Целевое соединение получают по методике примера 4, используя продукт примера 8.
Пример 36
[7S-(7альфа, 10a альфа)] -[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-3-фтор-5,5a, 6,6a, 7,10,10a,12- октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил]карбаминовой кислоты метиловый эфир
Целевое соединение получают по методике примера 20, используя соединение примера 24.
[7S-(7альфа, 10a альфа)] -[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-3-фтор-5,5a, 6,6a, 7,10,10a,12- октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил]карбаминовой кислоты метиловый эфир
Целевое соединение получают по методике примера 20, используя соединение примера 24.
Пример 37
[7S-(7 альфа, 10a альфа)]-9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-3-фтор-5,5a, 6,6a, 7,10,10a,12- октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксокарбаминовая кислота
Целевое соединение получают по методике примера 33, используя продукт примера 24.
[7S-(7 альфа, 10a альфа)]-9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-3-фтор-5,5a, 6,6a, 7,10,10a,12- октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксокарбаминовая кислота
Целевое соединение получают по методике примера 33, используя продукт примера 24.
Пример 38
[6S-(6a альфа, 10 альфа)] -8-(аминокарбонил)-10-(диметиламино)-5,6a, 7,10,10a, 11,11a, 12- октагидро-4,6,6a,9-тетрагидрокси-3-(метокикарбонил)-амино-5,7-диоксо-2- нафтацениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
Целевое соединение получают по методике примера 20, используя продукт примера 23.
[6S-(6a альфа, 10 альфа)] -8-(аминокарбонил)-10-(диметиламино)-5,6a, 7,10,10a, 11,11a, 12- октагидро-4,6,6a,9-тетрагидрокси-3-(метокикарбонил)-амино-5,7-диоксо-2- нафтацениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
Целевое соединение получают по методике примера 20, используя продукт примера 23.
Пример 39
[4S-(4альфа, 12a альфа)]-8-хлор-4-(диметиламино)-9-[[[(диметиламино)окси]карбонил]-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Целевое соединение получают по методике примера 20, используя продукт примера 10 и диметиламиноксихлорформиат.
[4S-(4альфа, 12a альфа)]-8-хлор-4-(диметиламино)-9-[[[(диметиламино)окси]карбонил]-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Целевое соединение получают по методике примера 20, используя продукт примера 10 и диметиламиноксихлорформиат.
Пример 40
[4S-(4альфа, 12a альфа)]-8-хлор-9-[[[(диэтиламино)окси]-карбонил]амино] -4-(диметиламино)-1, 4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Целевое соединение получают по методике примера 20, используя продукт примера 10 и диэтиламинохлороформиат.
[4S-(4альфа, 12a альфа)]-8-хлор-9-[[[(диэтиламино)окси]-карбонил]амино] -4-(диметиламино)-1, 4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Целевое соединение получают по методике примера 20, используя продукт примера 10 и диэтиламинохлороформиат.
Пример 41
[4S -(4α, 12αa)]- 9-амино-8-бром-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид (1:1)
Целевое соединение получают по методике примера 3, используя 9-азидо-6-деметил-6-дегидрокситетрациклин, полученный по методике, приведенной в J. Am. Chem. Soc., 84: 1426 - 1430, и 30%-ный раствор бромистого водорода в уксусной кислоте.
[4S -(4α, 12αa)]- 9-амино-8-бром-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид (1:1)
Целевое соединение получают по методике примера 3, используя 9-азидо-6-деметил-6-дегидрокситетрациклин, полученный по методике, приведенной в J. Am. Chem. Soc., 84: 1426 - 1430, и 30%-ный раствор бромистого водорода в уксусной кислоте.
Пример 42
[4S -(4α, 12aα)]- 9-амино-8-бром-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10, 12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид
Целевое соединение получают по методике примера 3, используя продукт примера 2 и раствор бромистого водорода в уксусной кислоте (30 мас.%).
[4S -(4α, 12aα)]- 9-амино-8-бром-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10, 12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид
Целевое соединение получают по методике примера 3, используя продукт примера 2 и раствор бромистого водорода в уксусной кислоте (30 мас.%).
Пример 43
[4S-(4альфа, 12a альфа)] -9-амино-4,7-бис(диметиламино)-8-иод, 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2 -нафтаценкарбоксамид гидроиодид
Целевое соединение получают по методике примера 3, используя продукт примера 2 и иодистоводородную кислоту.
[4S-(4альфа, 12a альфа)] -9-амино-4,7-бис(диметиламино)-8-иод, 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2 -нафтаценкарбоксамид гидроиодид
Целевое соединение получают по методике примера 3, используя продукт примера 2 и иодистоводородную кислоту.
Пример 44
[4S-(4альфа, 12a альфа)] -9-амино-4-(диметиламино)-8-иодо-1,4,4a,5,5a, 11,12,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидроиодид
Целевое соединение получают по методике примера 3, используя 9-азидо-6-деметил-6-деокситетрациклин, полученный по методике, описанной в J.Am. Chem.Soc., 84: 1426 - 1430, и иодистоводородную кислоту.
[4S-(4альфа, 12a альфа)] -9-амино-4-(диметиламино)-8-иодо-1,4,4a,5,5a, 11,12,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидроиодид
Целевое соединение получают по методике примера 3, используя 9-азидо-6-деметил-6-деокситетрациклин, полученный по методике, описанной в J.Am. Chem.Soc., 84: 1426 - 1430, и иодистоводородную кислоту.
Пример 45
Метиловый эфир [7S-(7альфа, 10a альфа)]-[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-3-иодо-5,5a,6,7,10,10a,12- октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил]карбаминовой кислоты
Целевое соединение получают по методике примера 20, используя продукт примера 44.
Метиловый эфир [7S-(7альфа, 10a альфа)]-[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-3-иодо-5,5a,6,7,10,10a,12- октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил]карбаминовой кислоты
Целевое соединение получают по методике примера 20, используя продукт примера 44.
Пример 46
Метиловый эфир [7S-(7 альфа, 10a альфа)]-[9-(аминокарбонил)-3-бром-7-(диметиламино)-5,5a, 6,7,10,10a, 12- октагидро-1,8,10a, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил]карбаминовой кислоты
Целевое соединение получают по методике примера 20, используя продукт примера 41.
Метиловый эфир [7S-(7 альфа, 10a альфа)]-[9-(аминокарбонил)-3-бром-7-(диметиламино)-5,5a, 6,7,10,10a, 12- октагидро-1,8,10a, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил]карбаминовой кислоты
Целевое соединение получают по методике примера 20, используя продукт примера 41.
Следующие примеры готовых препаративных форм могут включать в качестве активного ингредиента любое из соединений формулы 1. Примеры только иллюстративные и никоим образом не предназначены для ограничения объема изобретения.
Пример 47
Твердые желатиновые капсулы получают с использованием следующих ингредиентов, мг/капсула:
Соединение примера 19 - 50
Высушенный крахмал - 100
Оксид магния - 10
Указанные выше ингредиенты смешивают и смесью заполняют твердые желатиновые капсулы в количестве 160 мг на капсулу.
Твердые желатиновые капсулы получают с использованием следующих ингредиентов, мг/капсула:
Соединение примера 19 - 50
Высушенный крахмал - 100
Оксид магния - 10
Указанные выше ингредиенты смешивают и смесью заполняют твердые желатиновые капсулы в количестве 160 мг на капсулу.
Пример 48
Таблетированную форму получают, используя приведенные ниже ингредиенты, мг/таблеткa:
Соединение примера 21 - 25
Целлюлоза микрокристаллическая - 200
Коллоидный диоксид кремния - 10
Стеариновая кислота - 5
Компоненты смешивают и прессуют для образования таблеток весом 240 мг каждая.
Таблетированную форму получают, используя приведенные ниже ингредиенты, мг/таблеткa:
Соединение примера 21 - 25
Целлюлоза микрокристаллическая - 200
Коллоидный диоксид кремния - 10
Стеариновая кислота - 5
Компоненты смешивают и прессуют для образования таблеток весом 240 мг каждая.
Пример 49
Капсулы, каждая из которых содержит 80 мг лекарственного средства, готовят следующим образом, мг:
Соединение примера 20 - 80
Крахмал - 59
Микрокристаллическая целлюлоза - 59
Стеарат магния - 2
Всего - 200
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито меш N 45 шкалы США и вводят в твердые желатиновые капсулы в количестве 200 мг на капсулу.
Капсулы, каждая из которых содержит 80 мг лекарственного средства, готовят следующим образом, мг:
Соединение примера 20 - 80
Крахмал - 59
Микрокристаллическая целлюлоза - 59
Стеарат магния - 2
Всего - 200
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито меш N 45 шкалы США и вводят в твердые желатиновые капсулы в количестве 200 мг на капсулу.
Claims (6)
1. Производные 7, -8, -9(замещенных)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклинов общей формулы
где Х представляет галоген, выбранный из брома, фтора или йода;
R и R1 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, амино, галоген (выбранный из хлора, брома, фтора или йода) или NR2R3, и когда R или R1 представляют -NR2R3, а R2 - водород, то R3 представляет собой метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил; а когда R2 - метил или этил, R3 представляет собой метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, а когда R2 - н-пропил, R3 представляет собой н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, а когда R2 - 1-метилэтил, R3 представляет собой н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил; когда R2 - н-бутил, R3 представляет собой н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил; когда R2 - 1-метилпропил, R3 представляет собой 2-метилпропил; когда R и R1 - NR2R3 и R2 - водород, R3 представляет собой -COR4, где R4 - водород, амино, прямая или разветвленная моно -(С1-С6)-алкиламиногруппа, выбранная из метил-, этил, н-пропил-, 1-метилэтил-, н-бутил-, 1-метилпропил-, 2-метилпропил-, 1,1-диметилэтил-, н-пентил-, 2-метилбутил-, 1,1-диметилпропил-, 2,2-диметилпропил-, 3-метилбутил, н-гексил-, 1-метилпентил-, 1,1-диметилбутил-, 2,2-диметилбутил-, 3-метилпентил-, 1,2-диметилбутил-, 1,3-диметилбутил-, 1-метил-1-этилпропил-аминогруппы и диастереоизомеров и энантомеров указанной прямой или разветвленной моно (С1-С6)-алкиламиногруппы; либо R3-ди-(С1-С6)-алкиламиногруппа, с прямой или разветвленной цепью, выбранная из диметиламино-, диэтиламино-, метил(этил)-амино-, этил(1-метилэтил)-аминогрупп и диастереомеров и энантиомеров указанной ди-(С1-С6)-алкиламиногруппы.
где Х представляет галоген, выбранный из брома, фтора или йода;
R и R1 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, амино, галоген (выбранный из хлора, брома, фтора или йода) или NR2R3, и когда R или R1 представляют -NR2R3, а R2 - водород, то R3 представляет собой метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил; а когда R2 - метил или этил, R3 представляет собой метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, а когда R2 - н-пропил, R3 представляет собой н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, а когда R2 - 1-метилэтил, R3 представляет собой н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил; когда R2 - н-бутил, R3 представляет собой н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил; когда R2 - 1-метилпропил, R3 представляет собой 2-метилпропил; когда R и R1 - NR2R3 и R2 - водород, R3 представляет собой -COR4, где R4 - водород, амино, прямая или разветвленная моно -(С1-С6)-алкиламиногруппа, выбранная из метил-, этил, н-пропил-, 1-метилэтил-, н-бутил-, 1-метилпропил-, 2-метилпропил-, 1,1-диметилэтил-, н-пентил-, 2-метилбутил-, 1,1-диметилпропил-, 2,2-диметилпропил-, 3-метилбутил, н-гексил-, 1-метилпентил-, 1,1-диметилбутил-, 2,2-диметилбутил-, 3-метилпентил-, 1,2-диметилбутил-, 1,3-диметилбутил-, 1-метил-1-этилпропил-аминогруппы и диастереоизомеров и энантомеров указанной прямой или разветвленной моно (С1-С6)-алкиламиногруппы; либо R3-ди-(С1-С6)-алкиламиногруппа, с прямой или разветвленной цепью, выбранная из диметиламино-, диэтиламино-, метил(этил)-амино-, этил(1-метилэтил)-аминогрупп и диастереомеров и энантиомеров указанной ди-(С1-С6)-алкиламиногруппы.
2. Производные 7, -9(замещенного)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклина формулы
Y - N2 +Cl- или N3;
R - NR2R3, и когда R2 - метил, этил, R3 - метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, в когда R2 - н-пропил, R3 - н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил; а когда R2 - 1-метилэтил, R3 - н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил; а когда R2 - н-бутил, R3 н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил; а когда R2 - 1-метилпропил, R3 - 2-метилпропил.
Y - N2 +Cl- или N3;
R - NR2R3, и когда R2 - метил, этил, R3 - метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, в когда R2 - н-пропил, R3 - н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил; а когда R2 - 1-метилэтил, R3 - н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил; а когда R2 - н-бутил, R3 н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил; а когда R2 - 1-метилпропил, R3 - 2-метилпропил.
3. Способ получения производного 7, -8, -9(замещенного)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклина формулы
где X - галоген, выбранный из брома, хлора, фтора, йода;
R1 - галоген, выбранный из брома, хлора, фтора, йода,
отличающийся тем, что азид формулы
подвергают взаимодействию с сильной кислотой формулы
HX,
где Х - галоген.
где X - галоген, выбранный из брома, хлора, фтора, йода;
R1 - галоген, выбранный из брома, хлора, фтора, йода,
отличающийся тем, что азид формулы
подвергают взаимодействию с сильной кислотой формулы
HX,
где Х - галоген.
4. Способ получения 7, -8, -9(замещенного)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклина формулы
где Х - галоген, выбранный из брома, хлора, фтора, йода;
R - водород, или - NR2R3, и когда R представляет собой - NR2R3, то R2 - метил, этил, R3 - метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил; а когда R2 - н-пропил, R3 - н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил; 2-метилпропил; а когда R2 - н-пропил, R3 - н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил; а когда R2 - н-бутил, R3 - н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил; а когда R2 - 1-метилпропил, R3 - 2-метилпропил,
отличающийся тем, что соединение формулы
подвергают взаимодействию с сильной кислотой формулы
НХ,
где Х - галоген.
где Х - галоген, выбранный из брома, хлора, фтора, йода;
R - водород, или - NR2R3, и когда R представляет собой - NR2R3, то R2 - метил, этил, R3 - метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил; а когда R2 - н-пропил, R3 - н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил; 2-метилпропил; а когда R2 - н-пропил, R3 - н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил; а когда R2 - н-бутил, R3 - н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил; а когда R2 - 1-метилпропил, R3 - 2-метилпропил,
отличающийся тем, что соединение формулы
подвергают взаимодействию с сильной кислотой формулы
НХ,
где Х - галоген.
5. Способ получения 7, -8, -9-(замещенного)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклина формулы
где Х - галоген, выбранный из хлора, брома, фтора, йода%
R - водород или NR2R3, и когда R2 - метил, этил, то R3 - метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метил-пропил, 2-метилпропил; а когда R2 - н-пропил, R2 - н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, а когда R2 - н-бутил, R3 - н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, а когда R2 - 1-метилпропил, R3 - 2-метилпропил,
отличающийся тем, что проводят реакцию соединения формулы
с уксусным ангидридом.
где Х - галоген, выбранный из хлора, брома, фтора, йода%
R - водород или NR2R3, и когда R2 - метил, этил, то R3 - метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метил-пропил, 2-метилпропил; а когда R2 - н-пропил, R2 - н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, а когда R2 - н-бутил, R3 - н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, а когда R2 - 1-метилпропил, R3 - 2-метилпропил,
отличающийся тем, что проводят реакцию соединения формулы
с уксусным ангидридом.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, включающая активное вещество и носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит соединение I по п.1 в эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US92859892A | 1992-08-13 | 1992-08-13 | |
| US07/928.598 | 1992-08-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93048636A RU93048636A (ru) | 1996-12-27 |
| RU2127255C1 true RU2127255C1 (ru) | 1999-03-10 |
Family
ID=25456505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93048636A RU2127255C1 (ru) | 1992-08-13 | 1993-08-12 | Производные 7, -8, -9(замещенных)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклинов, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5430162A (ru) |
| EP (1) | EP0582810B1 (ru) |
| JP (1) | JP3639313B2 (ru) |
| KR (1) | KR100309540B1 (ru) |
| CN (1) | CN1048719C (ru) |
| AT (1) | ATE215530T1 (ru) |
| AU (1) | AU674524B2 (ru) |
| CA (1) | CA2103861C (ru) |
| CZ (1) | CZ289195B6 (ru) |
| DE (1) | DE69331774T2 (ru) |
| DK (1) | DK0582810T3 (ru) |
| ES (1) | ES2173876T3 (ru) |
| FI (1) | FI933567L (ru) |
| HU (2) | HU213269B (ru) |
| IL (4) | IL119750A (ru) |
| NO (1) | NO302568B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ248359A (ru) |
| PH (1) | PH31210A (ru) |
| PL (4) | PL175487B1 (ru) |
| PT (1) | PT582810E (ru) |
| RU (1) | RU2127255C1 (ru) |
| SG (1) | SG47520A1 (ru) |
| SK (1) | SK281871B6 (ru) |
| ZA (1) | ZA935892B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA012203B1 (ru) * | 1999-09-14 | 2009-08-28 | Трастис Оф Тафтс Коллидж | Замещенные производные тетрациклина, фармацевтическая композиция и способ лечения субъекта с их использованием |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5494903A (en) | 1991-10-04 | 1996-02-27 | American Cyanamid Company | 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| USRE40183E1 (en) | 1991-10-04 | 2008-03-25 | Wyeth Holdings Corporation | 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5248797A (en) * | 1992-08-13 | 1993-09-28 | American Cyanamid Company | Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
| US5442059A (en) * | 1992-08-13 | 1995-08-15 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| SG47520A1 (en) * | 1992-08-13 | 1998-04-17 | American Cyanamid Co | New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
| US5420272A (en) * | 1992-08-13 | 1995-05-30 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US6506740B1 (en) * | 1998-11-18 | 2003-01-14 | Robert A. Ashley | 4-dedimethylaminotetracycline derivatives |
| US8106225B2 (en) * | 1999-09-14 | 2012-01-31 | Trustees Of Tufts College | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries |
| US6946118B1 (en) | 1999-09-14 | 2005-09-20 | Orapharma, Inc. | Formulations for treating or preventing mucositis |
| KR20030007489A (ko) * | 2000-03-31 | 2003-01-23 | 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 | 7- 및 9-카르바메이트, 우레아, 티오우레아,티오카르바메이트 및 헤테로아릴-아미노 치환된테트라사이클린 화합물 |
| ATE288779T1 (de) * | 2000-06-02 | 2005-02-15 | Yu Liu | Nicht-antibakterielle tetrazykline als anti-pilz medikamente |
| US20020132798A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-09-19 | Nelson Mark L. | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
| US20020128238A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-09-12 | Nelson Mark L. | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
| WO2002004407A2 (en) * | 2000-07-07 | 2002-01-17 | Trustees Of Tufts College | 7-substituted tetracycline compounds |
| EP3461808A1 (en) * | 2000-07-07 | 2019-04-03 | Trustees of Tufts College | 9-substituted minocycline compounds |
| US7094806B2 (en) | 2000-07-07 | 2006-08-22 | Trustees Of Tufts College | 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds |
| WO2002004404A2 (en) * | 2000-07-07 | 2002-01-17 | Trustees Of Tufts College | 7,8 and 9-substituted tetracycline compounds |
| CZ20032780A3 (cs) | 2001-03-13 | 2004-01-14 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7,9- Substituované tetracyklinové sloučeniny |
| US7553828B2 (en) | 2001-03-13 | 2009-06-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 9-aminomethyl substituted minocycline compounds |
| WO2002072506A2 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof |
| EP1241160A1 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-18 | Glaxo Group Limited | Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents |
| WO2002085303A2 (en) * | 2001-04-24 | 2002-10-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria |
| EP2332550A1 (en) | 2001-07-13 | 2011-06-15 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyclines for the treatment of neurodegenerative diseases |
| US20060194773A1 (en) * | 2001-07-13 | 2006-08-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyline compounds having target therapeutic activities |
| WO2003055441A2 (en) * | 2001-08-02 | 2003-07-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Medicaments |
| WO2003057169A2 (en) | 2002-01-08 | 2003-07-17 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-dedimethylamino tetracycline compounds |
| EP2301534A1 (en) * | 2002-03-08 | 2011-03-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Amino-methyl substituted tetracycline compounds |
| EP2481723A3 (en) | 2002-03-21 | 2013-02-13 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| EP1501490A2 (en) * | 2002-05-06 | 2005-02-02 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of simultaneously treating mucositis and fungal infection |
| WO2004000223A2 (en) * | 2002-06-20 | 2003-12-31 | Orapharma, Inc. | Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis |
| JP4416652B2 (ja) | 2002-07-12 | 2010-02-17 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ３、１０、および１２ａ置換されたテトラサイクリン化合物 |
| JP2006503898A (ja) * | 2002-10-24 | 2006-02-02 | パラテック ファーマシューティカルズ， インク． | マラリア治療のための置換テトラサイクリン化合物 |
| US20060287283A1 (en) * | 2003-07-09 | 2006-12-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds |
| EP2295404A3 (en) | 2003-07-09 | 2011-05-11 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| EP2332904A3 (en) | 2004-01-15 | 2012-04-11 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of tetracycline compounds |
| PT1753713T (pt) | 2004-05-21 | 2016-11-08 | Harvard College | Síntese de tetraciclinas e seus análogos |
| AU2005299569B2 (en) | 2004-10-25 | 2012-06-07 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| EP2301912A3 (en) | 2004-10-25 | 2012-07-11 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminotetracyclines and methods of use thereof |
| US7534766B2 (en) | 2004-11-05 | 2009-05-19 | Wyeth | Glucuronide metabolites and epimers thereof of tigecycline |
| CA2597212A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds |
| US20060183758A1 (en) * | 2005-02-17 | 2006-08-17 | Cb Research And Development, Inc. | Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans |
| AR057032A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos de preparacion |
| AR057324A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-28 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina |
| AR057033A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina |
| AR057034A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Metodos para purificar tigeciclina |
| AR057649A1 (es) | 2005-05-27 | 2007-12-12 | Wyeth Corp | Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas |
| WO2007014154A2 (en) * | 2005-07-21 | 2007-02-01 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof |
| KR20080085184A (ko) * | 2005-12-22 | 2008-09-23 | 와이어쓰 | 티게사이클린을 사용한 위장관 감염의 치료방법 |
| AU2006331688A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Wyeth | Oral formulations comprising tigecycline |
| EP2537934A3 (en) | 2006-05-15 | 2013-04-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds |
| WO2007147133A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-21 | Serenex, Inc. | Stabilized tetracycline compositions |
| MY153749A (en) | 2007-11-29 | 2015-03-13 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Phosphonic acid derivates and their use as p2y12 receptor antagonists |
| EP2323972B1 (en) * | 2008-08-08 | 2013-07-03 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | C7-fluoro substituted tetracycline compounds |
| US9073829B2 (en) | 2009-04-30 | 2015-07-07 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto |
| PL2427425T3 (pl) * | 2009-05-08 | 2017-08-31 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Związki tetracyklinowe |
| US9624166B2 (en) | 2009-08-28 | 2017-04-18 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compounds |
| ES2712476T3 (es) | 2012-08-31 | 2019-05-13 | Tetraphase Pharmaceuticals Inc | Compuestos de tetraciclina |
| US10961190B2 (en) | 2016-10-19 | 2021-03-30 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of eravacycline |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE26271E (en) * | 1967-09-26 | Reductive alkylation process | ||
| US2482055A (en) * | 1948-02-11 | 1949-09-13 | American Cyanamid Co | Aureomycin and preparation of same |
| US3007965A (en) * | 1959-02-13 | 1961-11-07 | American Cyanamid Co | New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens |
| US3043875A (en) * | 1959-10-22 | 1962-07-10 | Pfizer & Co C | Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation |
| FR1430859A (ru) * | 1960-05-23 | 1966-05-25 | ||
| US3338963A (en) * | 1960-10-28 | 1967-08-29 | American Cyanamid Co | Tetracycline compounds |
| US3829453A (en) * | 1961-08-18 | 1974-08-13 | Pfizer | Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof |
| US3360557A (en) * | 1963-05-10 | 1967-12-26 | American Cyanamid Co | 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same |
| USRE26253E (en) * | 1963-05-17 | 1967-08-15 | And z-alkylamino-g-deoxytetracycline | |
| US3341585A (en) * | 1966-05-06 | 1967-09-12 | American Cyanamid Co | Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines |
| US3360561A (en) * | 1967-06-19 | 1967-12-26 | American Cyanamid Co | Nitration of tetracyclines |
| US3518306A (en) * | 1968-02-19 | 1970-06-30 | American Cyanamid Co | 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US3579579A (en) * | 1968-04-18 | 1971-05-18 | American Cyanamid Co | Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US4806529A (en) * | 1982-11-18 | 1989-02-21 | Trustees Of Tufts College, Tufts University | Tetracycline activity enhancement |
| US4518960A (en) * | 1982-11-23 | 1985-05-21 | Burroughs Corporation | Speed independent selector switch employing M-out-of-N codes |
| US5328902A (en) * | 1992-08-13 | 1994-07-12 | American Cyanamid Co. | 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5420272A (en) * | 1992-08-13 | 1995-05-30 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5284963A (en) * | 1992-08-13 | 1994-02-08 | American Cyanamid Company | Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines |
| SG47520A1 (en) * | 1992-08-13 | 1998-04-17 | American Cyanamid Co | New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
-
1993
- 1993-05-12 SG SG1996002634A patent/SG47520A1/en unknown
- 1993-06-21 DE DE69331774T patent/DE69331774T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-21 EP EP93109850A patent/EP0582810B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-21 PT PT93109850T patent/PT582810E/pt unknown
- 1993-06-21 DK DK93109850T patent/DK0582810T3/da active
- 1993-06-21 ES ES93109850T patent/ES2173876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-21 AT AT93109850T patent/ATE215530T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-08-04 CZ CZ19931575A patent/CZ289195B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-08-09 NZ NZ248359A patent/NZ248359A/en unknown
- 1993-08-09 SK SK857-93A patent/SK281871B6/sk unknown
- 1993-08-11 CA CA002103861A patent/CA2103861C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-11 JP JP21792793A patent/JP3639313B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-12 PL PL93316768A patent/PL175487B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 PL PL93316767A patent/PL174230B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 NO NO932872A patent/NO302568B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 PH PH46683A patent/PH31210A/en unknown
- 1993-08-12 PL PL93300066A patent/PL174022B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 AU AU44601/93A patent/AU674524B2/en not_active Ceased
- 1993-08-12 IL IL11975093A patent/IL119750A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 RU RU93048636A patent/RU2127255C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 FI FI933567A patent/FI933567L/fi unknown
- 1993-08-12 IL IL106677A patent/IL106677A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 KR KR1019930015645A patent/KR100309540B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-12 IL IL11975193A patent/IL119751A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 PL PL93318908A patent/PL174127B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 HU HU9302333A patent/HU213269B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 ZA ZA935892A patent/ZA935892B/xx unknown
- 1993-08-13 CN CN93109819A patent/CN1048719C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-21 US US08/214,992 patent/US5430162A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-08 US US08/352,407 patent/US5495018A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-08 US US08/352,310 patent/US5886175A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-31 US US08/454,966 patent/US5512553A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-30 HU HU95P/P00672P patent/HU211303A9/hu unknown
-
1996
- 1996-12-03 IL IL11975096A patent/IL119750A0/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1985, т.2, с.223 - 229. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA012203B1 (ru) * | 1999-09-14 | 2009-08-28 | Трастис Оф Тафтс Коллидж | Замещенные производные тетрациклина, фармацевтическая композиция и способ лечения субъекта с их использованием |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2127255C1 (ru) | Производные 7, -8, -9(замещенных)-6-деметил-6-дегидрокситетрациклинов, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция | |
| US8304445B2 (en) | 7-pyrazolyl tetracycline compounds and methods of use thereof | |
| EP0535346B1 (en) | 9-amino-7-substituted-6-demethyl-6-deoxytetracyclines | |
| EP1301467B1 (en) | 9-substituted minocycline compounds | |
| CZ288152B6 (en) | 7-(Substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklines, process of their preparation as well as pharmaceutical and veterinary preparations based thereon | |
| US8211937B2 (en) | 7-pyrollyl 9-aminoacyl tetracycline compounds and methods of use thereof | |
| US7812008B2 (en) | 9-substituted tetracyclines | |
| US20130029943A1 (en) | Methods of Preparing Substituted Tetracyclines with Transition Metal-Based Chemistries | |
| HU215445B (hu) | 9-Szubsztituált-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására | |
| JP2004505012A (ja) | ７−および９−カルバメート、尿素、チオ尿素、チオカルバメート、およびヘテロアリール−アミノ置換テトラサイクリン化合物 | |
| CZ289252B6 (cs) | 7-(Substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracykliny, způsoby jejich výroby a farmaceutické a veterinární přípravky na jejich bázi | |
| EA012203B1 (ru) | Замещенные производные тетрациклина, фармацевтическая композиция и способ лечения субъекта с их использованием | |
| HU219973B (hu) | Eljárás 7-(szubsztituált)-9-(szubsztituált-amino)-6-demetil-6-dezoxi- tetraciklin-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| RU2415844C2 (ru) | Оксазольные производные тетрациклинов | |
| KR102210848B1 (ko) | 3-포르밀리파마이신 sv 및 3-포르밀리파마이신 s의 3-(4-신나밀-1-피페라지닐) 아미노 유도체를 함유하는 제약 제제 및 그의 제조 방법 | |
| CZ2003332A3 (cs) | 13-Substituované methacyklinové sloučeniny | |
| TW548257B (en) | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040813 |