RU2125996C1 - 7-ГАЛО- И 7β, 8β-МЕТАНОТАКСОЛЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ - Google Patents
7-ГАЛО- И 7β, 8β-МЕТАНОТАКСОЛЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2125996C1 RU2125996C1 RU95114377A RU95114377A RU2125996C1 RU 2125996 C1 RU2125996 C1 RU 2125996C1 RU 95114377 A RU95114377 A RU 95114377A RU 95114377 A RU95114377 A RU 95114377A RU 2125996 C1 RU2125996 C1 RU 2125996C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nhc
- deoxy
- phenyl
- group
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 146
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 93
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 69
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 62
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 43
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 claims description 9
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BTTYYCFULLUOIV-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxymethyl)-2,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(OC)C=C1OC BTTYYCFULLUOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CRBZVDLXAIFERF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C=O)C(OC)=C1 CRBZVDLXAIFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- AFUKNJHPZAVHGQ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-Benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=O)=C1 AFUKNJHPZAVHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JRHHJNMASOIRDS-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 JRHHJNMASOIRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 24
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 77
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 473
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 446
- -1 2-substituted-1-methoxypropane compound Chemical class 0.000 description 241
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 195
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 163
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 143
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 130
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 118
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 97
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 92
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 84
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 84
- 239000000047 product Substances 0.000 description 83
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 80
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 69
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 59
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 39
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 38
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 37
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 28
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 26
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 20
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 18
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 14
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 13
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 13
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 12
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 12
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- QDQPKMKYUPYWLM-ABZYKWASSA-N (4s,5r)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 QDQPKMKYUPYWLM-ABZYKWASSA-N 0.000 description 11
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- FAAHPGQLWSFUQV-ABZYKWASSA-N (4s,5r)-3-(tert-butylcarbamoyl)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)NC(C)(C)C)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 FAAHPGQLWSFUQV-ABZYKWASSA-N 0.000 description 10
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 10
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 8
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 8
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 8
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 8
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 7
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 7
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 7
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 7
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 6
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 6
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- WZPZWAQKLOPJEL-DTWKUNHWSA-N methyl (2r,3s)-3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 WZPZWAQKLOPJEL-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MQRQZTNTGXURKD-XAGPSQNTSA-N (4s,5r)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-3-phenylmethoxycarbonyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 MQRQZTNTGXURKD-XAGPSQNTSA-N 0.000 description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- CJBDUOMQLFKVQC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1O CJBDUOMQLFKVQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 CC(C)(C(*)*1)C1(C)[N+]([O-])O* Chemical compound CC(C)(C(*)*1)C1(C)[N+]([O-])O* 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- VAHXMEZCPGHDBJ-QWHCGFSZSA-N (4s,5r)-2,2-dimethyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1OC(C)(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 VAHXMEZCPGHDBJ-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- KKUCCLBXEVEUOW-MYFVLZFPSA-N (4s,5r)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-3-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 KKUCCLBXEVEUOW-MYFVLZFPSA-N 0.000 description 2
- XXISDGNIOFBTFN-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-4-nitro-5-pentylcyclohexa-1,3-dien-1-yl) hydrogen carbonate Chemical compound CCCCCC1(CC(=CC=C1[N+](=O)[O-])OC(=O)O)C XXISDGNIOFBTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182986 10-Deacetyltaxol Natural products 0.000 description 2
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFWFRTVIIMTOLY-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=S ZFWFRTVIIMTOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHKNQWKSYQPPGJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-yl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound CCC(C)(C)OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WHKNQWKSYQPPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- ZILUDOSASBYNTR-UHFFFAOYSA-N 3-(tert-butylcarbamoylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)NC(C(O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZILUDOSASBYNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRDAATYAJDYRNW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-pentanol Chemical compound CCC(C)(O)CC FRDAATYAJDYRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 2
- VTENJMUMPZUNSB-ZXABPTRBSA-N 3-o-benzyl 5-o-methyl (4s,5r)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C(O[C@H]2C(=O)OC)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 VTENJMUMPZUNSB-ZXABPTRBSA-N 0.000 description 2
- KCNBKGGRFRSVMA-MCOCGALXSA-N 3-o-tert-butyl 5-o-methyl (4s,5r)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C(O[C@H]2C(=O)OC)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=CC=C1 KCNBKGGRFRSVMA-MCOCGALXSA-N 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KVDPDYWQSXYMJG-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(1-chloro-2-methylpropan-2-yl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(C)(C)CCl KVDPDYWQSXYMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHDNGQNGPLGYNY-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2,2-dimethylpropyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NCC(C)(C)C KHDNGQNGPLGYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFVJQUHVSHBGJA-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(3-methylpentan-3-yl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(C)(CC)CC JFVJQUHVSHBGJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSTDSWVFMNLAHU-UHFFFAOYSA-N methoxymethanedithioic acid Chemical compound COC(S)=S YSTDSWVFMNLAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIYFGCVABWAJCX-JKSUJKDBSA-N methyl (2r,3s)-2-hydroxy-3-phenyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound N([C@H]([C@@H](O)C(=O)OC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SIYFGCVABWAJCX-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 2
- DCXXZTSJZIABFH-MCOCGALXSA-N methyl (4s,5r)-3-(tert-butylcarbamoyl)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C(O[C@H]2C(=O)OC)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C(=O)NC(C)(C)C)=CC=CC=C1 DCXXZTSJZIABFH-MCOCGALXSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- GYKKMBWZXQCCPB-GOHIFREVSA-M potassium;(4s,5r)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound [K+].COC1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C([O-])=O)O1 GYKKMBWZXQCCPB-GOHIFREVSA-M 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Inorganic materials [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GFTJAIXIBNUPLK-UHFFFAOYSA-N (2-tert-butyl-3-chloro-4-nitrophenyl) hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)(C)C1=C(C=CC(=C1Cl)[N+](=O)[O-])OC(=O)O GFTJAIXIBNUPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- ABMWXVIQDORZGH-LSDHHAIUSA-N (2r,3s)-2-hydroxy-3-phenyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound N([C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ABMWXVIQDORZGH-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- PLJGINBNJYLILQ-XAGPSQNTSA-N (4s,5r)-3-benzyl-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1N(CC=2C=CC=CC=2)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 PLJGINBNJYLILQ-XAGPSQNTSA-N 0.000 description 1
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOSWPVRACYJBSJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-di(p-tolyl)carbodiimide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N=C=NC1=CC=C(C)C=C1 BOSWPVRACYJBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCO1 KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNOZGFXJZQXOSU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CCl JNOZGFXJZQXOSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(C)CCCCC1 STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYKUYNVZHTPCI-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclopentane-1-carbonyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)Cl)CCCC1 NOYKUYNVZHTPCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKUFNLVYPRJLGU-XAOCBTQESA-N 10-deacetoxypaclitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C(CC3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 JKUFNLVYPRJLGU-XAOCBTQESA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLLRANFLNUTCEF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropyl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound CC(C)(C)COC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RLLRANFLNUTCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBIBMVNOBCIJNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methyl-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)CC1=CC=CC=C1 IBIBMVNOBCIJNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)CC(Cl)=O BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWTWRWQSRCSSAO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)phenyl]-2-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)propanoic acid Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)OC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZWTWRWQSRCSSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTRAXZHIRXYYPP-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-hydroxybutanoic acid Chemical compound CC(N)C(O)C(O)=O QTRAXZHIRXYYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- UZEFHQIOSJWWSB-UHFFFAOYSA-N 4-azidobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 UZEFHQIOSJWWSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAOZBJCTEPJGES-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=N1 DAOZBJCTEPJGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 4h-oxazin-3-one Chemical compound O=C1CC=CON1 FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BILVNGJCOIZQIL-PAMZHZACSA-N 5-o-methyl 3-o-(2,2,2-trichloroethyl) (4s,5r)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C(O[C@H]2C(=O)OC)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)=CC=CC=C1 BILVNGJCOIZQIL-PAMZHZACSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDOYLWKJXBKBV-ABSZOUAASA-N 7-deoxypaclitaxel Chemical class O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)CC[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 KNDOYLWKJXBKBV-ABSZOUAASA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SBFHWSMBEAGXQX-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C(C(C(=O)O)(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)O)N Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(C(C(=O)O)(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)O)N SBFHWSMBEAGXQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 101150095510 TMEM35A gene Proteins 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)Cl)C3 MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N carbendazim Chemical compound C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000567 diterpene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- URZKCMPZWPHMAF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O URZKCMPZWPHMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- VLKYMHSOQDMQNF-DTWKUNHWSA-N methyl (2r,3s)-3-azido-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 VLKYMHSOQDMQNF-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- KUHYOPYTKRSGIQ-YGHPRADISA-N methyl (4s,5r)-3-benzoyl-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C(O[C@H]2C(=O)OC)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 KUHYOPYTKRSGIQ-YGHPRADISA-N 0.000 description 1
- QKGSHZOMWJRBRK-ZXABPTRBSA-N methyl (4s,5r)-3-benzyl-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound O([C@H]([C@@H]1C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC)C(C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)N1CC1=CC=CC=C1 QKGSHZOMWJRBRK-ZXABPTRBSA-N 0.000 description 1
- SIYFGCVABWAJCX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-phenyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(O)C(=O)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SIYFGCVABWAJCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRPGMOFUVRYGHE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(tert-butylcarbamoylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)NC(C(O)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 WRPGMOFUVRYGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYJLJICUXJPKTB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-benzamido-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(O)C(=O)OC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 UYJLJICUXJPKTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- VGGNVBNNVSIGKG-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethylaziridine-1-carboxamide Chemical compound CC1CN1C(=O)N(C)C VGGNVBNNVSIGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQLVEGPUTCOVTA-XUKNZQTLSA-M potassium;(4s,5r)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-3-phenylmethoxycarbonyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound [K+].COC1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C([O-])=O)O1 PQLVEGPUTCOVTA-XUKNZQTLSA-M 0.000 description 1
- MQKGQIZUCZDRIM-XUKNZQTLSA-M potassium;(4s,5r)-3-benzyl-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound [K+].COC1=CC(OC)=CC=C1C1N(CC=2C=CC=CC=2)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C([O-])=O)O1 MQKGQIZUCZDRIM-XUKNZQTLSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910001494 silver tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M silver;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C(F)(F)F KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Производные таксолов общей формулы I, где R1-метил или фенил, R2 - H, NHC(O)H, NHC(O)-алкил, NHC(O)-фенил, NHC(O)OCH2-фенил, NH2, NHC(O)-1-адамантил, NHCOO-3-тетрагидрофуранил, NHCOO-4-тетрагидропиранил, NHCO-CH2C(CH3)3, NHCOC(CH3)3, NHCONHPh, NHCOC(CH2CH3)CH3, NHCOC(CH3)2CH2Cl,
NHCOC(CH3)2CH2CH3, фталимидогруппа, NHC(O)-1-фенил-1-циклопентил, NHC(O)-1-метил-1-циклогексил, NHC(S)NHC(CH3)3, NHC(O)NHC(CH3)3 или NHCONHPh; R3-H, NHCO-фенил или NHC(O)OC(CH3)3; R4-H, OC(O)ОCH2CCl3 или NHC(O)-фенил; R5-H или OH; R6-H, когда R7 представляет собой α-R71 или β-R72, где один из R71, R72-H, а другой - Х; Х - атом галогена; R8 - метил; R10 - H или C(O)CH3 или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы I обладают противоопухолевой активностью и полезны в случае некоторых видов рака.
NHCOC(CH3)2CH2CH3, фталимидогруппа, NHC(O)-1-фенил-1-циклопентил, NHC(O)-1-метил-1-циклогексил, NHC(S)NHC(CH3)3, NHC(O)NHC(CH3)3 или NHCONHPh; R3-H, NHCO-фенил или NHC(O)OC(CH3)3; R4-H, OC(O)ОCH2CCl3 или NHC(O)-фенил; R5-H или OH; R6-H, когда R7 представляет собой α-R71 или β-R72, где один из R71, R72-H, а другой - Х; Х - атом галогена; R8 - метил; R10 - H или C(O)CH3 или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы I обладают противоопухолевой активностью и полезны в случае некоторых видов рака.
Description
Таксол представляет собой соединение таксанового семейства дитерпенов, имеющее следующую структуру:
Примененная для таксола нумерическая система рекомендована IUPAC (Международный союз по теоретической и прикладной химии, 1978). В работе David J. I. Kingston, The Chemistry of Taxol [(Химия таксола), Pharmac. Ther. Vol.52, pp. 1-34, 1991)] дается обзор химических свойств таксола как мощного противоопухолевого дитерпеноида, а также его аналогов, с акцентом на выделении, анализе, структурных модификациях, частичном синтезе и структурно-функциональной взаимозависимости.
Примененная для таксола нумерическая система рекомендована IUPAC (Международный союз по теоретической и прикладной химии, 1978). В работе David J. I. Kingston, The Chemistry of Taxol [(Химия таксола), Pharmac. Ther. Vol.52, pp. 1-34, 1991)] дается обзор химических свойств таксола как мощного противоопухолевого дитерпеноида, а также его аналогов, с акцентом на выделении, анализе, структурных модификациях, частичном синтезе и структурно-функциональной взаимозависимости.
Клиническая фармакология таксола представлена в обзоре Eric K. Rowinsky & Ross C. Donehower, The Clinical Phabmacology and Use of Antimicrotubule Agents in Cancer Chemotherapeutics (Агенты, действующие на микроканальцы, их клиническая фармакология и использование в клинической химиотерапии), Pharmac. Ther. vol. 52, pp.35-84, 1991. Обзор клинических и доклинических исследований таксола представлен в работе
William J. Slichemayer & Daniel D. von Hoff, Taxol: A New and Effective Anti-Cancer Drug
(Таксол: новый эффективный противоопухолевый препарат), Anti-Cancer Drugs, vol. 2, pp. 519-530, 1991.
William J. Slichemayer & Daniel D. von Hoff, Taxol: A New and Effective Anti-Cancer Drug
(Таксол: новый эффективный противоопухолевый препарат), Anti-Cancer Drugs, vol. 2, pp. 519-530, 1991.
Таксол и его аналоги описаны в различных патентах, таких, в частности, как патенты США NN 4814470, 4857653, 4942184,4924011, 4924012, 4960790, 5015744, 5157049, 5059699, 5136060, 4876399, 5227400, в публикации PCT N WO 92109589, в заявке на Европейский патент 90305845.1 (Публикация N A2 0400971), 90312366.9 (публикация N A1 0428376), 89400935.6 (публикация N A1 0366841) и 90402333.0 (публикация N 0414610 A1), 87401669.4 (A1 534709), 92308608.6 (A1 0534708), 92308609.4 (A1 534709), а также в публикациях PCT под номерами WO 91/17977, W 091/17976, WO 91/13066, WO/13053.
В литературе описаны различные способы получения таксола (его интермедиатов и аналогов): Tetrahedron Letters, 1992, 33, 5185: J.Org.Chem. 1991, 56, 1681 и J.Org.Chem. 1991, 56, 5114.
Чен с соавторами (Chen et al.) в работе ("Seren-dipitous Synthesis of a Cyclopropan - Containing Taxol Analog via Anchimeric Participation of a Unactivated Angular Methyl Group, Advance ACS Abstracts, vol. 1, N 2., July 15, 1993) сообщили о наблюдении неожиданной реакции, возникшей при обработке 7-эпи-производного таксола DAST в дихлорметане, которая при участии C-19 метильной группы ведет к образованию циклопропанового кольца. См. также J. Org. Chem., 1993, 58, 4520 (август, 13, 1993).
Патент США 5248796 (полученный 28 сентября 1993) относится к 10-дезацетокси-11,12-дигидротаксол-10,12(18)-диеновым производным и к получению 10-дезацетокситаксола.
Изобретение относится к 7-дезокси-аналогам таксола, имеющим формулу I:
Соединение формулы I используются для лечения тех же видов рака, в отношении которых была продемонстрирована противоопухолевая активность таксола; последние включают рак яичников человека, рак молочной железы, злокачественную меланому, рак легкого, рак желудка, рак толстой кишки, рак головы и шеи, а также лейкоз.
Соединение формулы I используются для лечения тех же видов рака, в отношении которых была продемонстрирована противоопухолевая активность таксола; последние включают рак яичников человека, рак молочной железы, злокачественную меланому, рак легкого, рак желудка, рак толстой кишки, рак головы и шеи, а также лейкоз.
Принятые правила написания формул и определение переменных
Химические формулы, отражающие различные соединения и фрагменты молекул в спецификации и формуле изобретения, могут содержать, в дополнение к четко обозначаемым структурным единицам, переменные заместители. Такие переменные заместители идентифицируют с помощью буквы или буквенно-цифрового символа, например "Z1" или "Ri", где "i" представляет собой целое число. Описываемые переменные заместители, будучи моновалентными или бивалентными, обозначают группу, присоединяемую к соединению указанной формулы с помощью одной или двух химических связей. Так, например, группа Z1, в случае присоединения ее к формуле CH3-C(=Z1)H отражает двухвалентную переменную. А группы Ri и Rj, будучи присоединенными к формуле CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H, обозначают одновалентные переменные заместители. Когда химические формулы записывают в линейном виде, как это показано выше, те переменные заместители, которые заключены в скобки, присоединяются к атому, указанному слева от переменного заместителя, заключенного в скобки. В случае, если в скобки заключены последовательно два или больше переменных заместителя, каждый из этой последовательности переменных заместителей присоединяется к расположенному сразу же слева атому, не заключенному в скобки. Кроме того, для молекул с установленной системой нумерации углеродных атомов, к которым принадлежит и таксол, такие углеродные атомы обозначают как Ci, где "i" представляет собой целое число, соответствующее номеру углеродного атома. Так, символ C6 обозначает шестую позицию или номер углеродного атома в ядре в соответствии с традиционно принятой нумерацией.
Химические формулы, отражающие различные соединения и фрагменты молекул в спецификации и формуле изобретения, могут содержать, в дополнение к четко обозначаемым структурным единицам, переменные заместители. Такие переменные заместители идентифицируют с помощью буквы или буквенно-цифрового символа, например "Z1" или "Ri", где "i" представляет собой целое число. Описываемые переменные заместители, будучи моновалентными или бивалентными, обозначают группу, присоединяемую к соединению указанной формулы с помощью одной или двух химических связей. Так, например, группа Z1, в случае присоединения ее к формуле CH3-C(=Z1)H отражает двухвалентную переменную. А группы Ri и Rj, будучи присоединенными к формуле CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H, обозначают одновалентные переменные заместители. Когда химические формулы записывают в линейном виде, как это показано выше, те переменные заместители, которые заключены в скобки, присоединяются к атому, указанному слева от переменного заместителя, заключенного в скобки. В случае, если в скобки заключены последовательно два или больше переменных заместителя, каждый из этой последовательности переменных заместителей присоединяется к расположенному сразу же слева атому, не заключенному в скобки. Кроме того, для молекул с установленной системой нумерации углеродных атомов, к которым принадлежит и таксол, такие углеродные атомы обозначают как Ci, где "i" представляет собой целое число, соответствующее номеру углеродного атома. Так, символ C6 обозначает шестую позицию или номер углеродного атома в ядре в соответствии с традиционно принятой нумерацией.
Химические формулы соединений или их части, написанные в линейной форме, представляют атомы в линейной цепи. Символ "-" отражает, в общем случае, связь между двумя атомами в такой цепи. Так, цепь CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3 обозначает 2-замещенное-1-метоксипропановое соединение. Сходным образом, символ "= " обозначает двойную связь, то есть CH2=C(Ri)-O-CH3, а символ "≡" обозначает тройную связь, то есть HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3. Контрольные группы обозначают одним из двух способов: -CO- или C(=O)-, при этом в связи с простотой первому способу отдают предпочтение.
Химические формулы циклических соединений (колец) или фрагментов молекул могут также быть приведены в линейной форме. Так, соединение 4-хлор-2-метилпиридин может быть представлено в виде N* = C(CH3)-CH = CCl-CH = C*H2 при условии, что атомы, помеченные звездочкой (*), соединяются друг с другом с образованием кольца. Аналогично, циклический молекулярный фрагмент 4-(этил)-1-пиперазинил может быть записан в виде N*-(CH2)2 - N(C2H5)-CH2-C*H2. Сходным образом, 2-фурил может быть представлен линейной формулой -C*O-CH = CH-C*H=, а 2-тиенил может быть представлен в виде -C*-S-CH = CH-C*H-.
Ригидная циклическая (кольцевая) структура для каждого из описываемых здесь соединений определяет ориентацию относительно плоскости кольца для всех заместителей, присоединяемых к каждому углеродному атому данного ригидного циклического соединения. В случае насыщенных соединений, которые имеют два заместителя, присоединенных к углеродному атому, входящему в циклическое соединение, оба этих заместителя -C(X1)(X2) могут располагаться либо в вертикальной, либо в горизонтальной плоскости относительно кольца, а также могут менять свое вертикальное/горизонтальное положение. Однако положение обоих заместителей относительно кольца и относительно друг друга остается фиксированным. Так, даже в том случае, если заместитель чаще располагается по горизонтали, чем сверху или снизу от кольца, один из заместителей оказывается выше другого. В химических структурных формулах, отражающих такие соединение, заместитель (X1), который располагается "ниже" другого заместителя (X2), определяется как находящийся в альфа-конфигурации, которая обозначается в виде пунктирной линии или многоточия, идущих к атому углерода, то есть с помощью символов "---" или "...". Соответствующий заместитель, присоединенный "выше" (X2) другого (X1) заместителя, идентифицируется как находящийся в бета-конфигурации, которая обозначается в виде непрерывной линии, идущей к атому углерода.
В случае, если переменный заместитель двухвалентный, обе валентности могут иметь место либо вместе, либо отдельно, либо в разных случаях действительны оба варианта. Например, переменная Ri, присоединяемая к атому углерода в виде -C(=Ri), может быть бивалентной и представлять собой оксо- или кетогруппу [с образованием карбонильной группы (-CO)] или два присоединяемых отдельно друг от друга моновалентных переменных заместителя α-Ri-j и β-Ri-k . Когда бивалентная переменная Ri определяется как составленная из двух моновалентных переменных заместителей, для записи такой бивалентной переменной используют форму "α-Ri-j: β-Ri-k" или некоторые ее варианты. В указанном случае и α-Ri-j, и β-Ri-k присоединяются к одному углеродному атому с образованием -C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-. Так, например, если бивалентная переменная R6, -C(= R6) определяется в качестве состоящей из двух моновалентных переменных заместителей и эти моновалентные переменные заместители представляют собой α-R6-1:β-R6-2,...α-R6-9:β-R6-10 и т. д. , то происходит образование -C(α-R6-1)(β-R6-2)-,...,-C(α-R6-9)(β-R6-10) и т.д. Аналогично, в случае бивалентной переменной R11, -C(=R11)-, два моновалентных переменных заместителя могут быть представлены в виде α-R11-1:β-R11-2. Для случая, если заместителем является кольцо, в котором не осуществляет отдельной α и β ориентации (в связи с наличием в кольце двойной углеродной связи), а также для случая заместителя, присоединенного к атому углерода, который не входит в состав кольца, вышеприведенное соглашение имеет силу, однако, при этом опускают обозначения α и β.
Так же, как бивалентная переменная может определяться в виде двух отдельных моновалентных переменных заместителей, два отдельных моновалентных переменных заместителя могут быть представлены в объединенной форме с образованием бивалентной переменной. Так, например, в формуле -C1(Ri)H-C2(Rj)H- (при этом C1 и C2 традиционно определяют соответственно первый и второй атомы углерода) Ri и Rj могут быть взяты вместе для обозначения полученной при этом (I) второй связи между C1 и C2 или (2) бивалентной группы, такой, в частности, как оксо-(O)-, или формулы, определяющей эпоксид. Когда Ri и Rj объединяются для обозначения образованной при этом более сложной структурной единицы, такой как -X-Y- группа, то в подобном случае ориентация группы такова, что C1 в вышеупомянутой формуле присоединяется к X, а C2 присоединяется к Y. Таким образом, в соответствии с приведенным соглашением, выражение ". .. Ri и Rj берутся вместе, с образованием -CH2-CH2-O-CO" означает лактон, в котором карбонильная группа присоединяется к C2. Однако в случае записи ". . . Ri и Rj берутся вместе, с образованием -CO-O-CH2-CH2-" принятые правила дают обозначение лактона, в котором карбонил присоединяется к C1.
Так же, как бивалентная переменная может определяться в виде двух отдельных моновалентных переменных заместителей, два отдельных моновалентных переменных заместителя могут быть представлены в объединенной форме с образованием бивалентной переменной. Так, например, в формуле -C1(Ri)H-C2(Rj)H- (при этом C1 и C2 традиционно определяют соответственно первый и второй атомы углерода) Ri и Rj могут быть взяты вместе для обозначения полученной при этом (I) второй связи между C1 и C2 или (2) бивалентной группы, такой, в частности, как оксо-(O)-, или формулы, определяющей эпоксид. Когда Ri и Rj объединяются для обозначения образованной при этом более сложной структурной единицы, такой как -X-Y- группа, то в подобном случае ориентация группы такова, что C1 в вышеупомянутой формуле присоединяется к X, а C2 присоединяется к Y. Таким образом, в соответствии с приведенным соглашением, выражение ". .. Ri и Rj берутся вместе, с образованием -CH2-CH2-O-CO" означает лактон, в котором карбонильная группа присоединяется к C2. Однако в случае записи ". . . Ri и Rj берутся вместе, с образованием -CO-O-CH2-CH2-" принятые правила дают обозначение лактона, в котором карбонил присоединяется к C1.
Количество атомов углерода в переменных заместителях указывается одним из двух способов. В первом способе используется префикс, присоединяемый к обозначению целой переменной, например "C1-C4", где "1" и "4" представляют собой натуральные целые числа, отражающие минимальное и максимальное число атомов углерода в переменной. Префикс пространственно отделяется от переменной. Например, запись "C1-C4 алкил" обозначает алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода (включая их изомерные формы, если при этом не даны какие-либо иные указания). В случае записи единичного префикса, этот префикс обозначает общее число атомов углерода в определенной ранее переменной. Так, выражение "C2-C4 алкилкарбонил" описывает группу CH3-(CH2)n-O-CO-, в которой n означает 0, 1 или 2. По второму способу количество атомов углерода в каждой определенной части указывается отдельно путем заключения обозначения "CiCj" в скобки и помещения его сразу же (без пространственного интервала) перед той частью формулы, к которой оно относится и которая была ранее определена. По этому факультативному условию (C1-C3)алкилкарбонил имеет то же самое значение, что и C2-C4 алкилкарбонил, поскольку "C1-C3" относится только к содержанию углеродных атомов в алкокси-группе. Сходным образом, при том, что C2-C6 алкоксиалкил и (C1-C3)алкокси(C1C3)алкил определяют алкоксиалкильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, эти два определения различаются тем, что по первому и алкокси, и алкильная части могут содержать от 4 до 5 атомов углерода каждая, тогда как второе определение ограничивает всевозможное количество атомов углерода в каждой из этих групп тремя.
Когда формула изобретения содержит сложный (циклический) заместитель, в конце формулировки, называющей/обозначающей конкретный заместитель, должно даваться примечание (в скобках), которое относится к тому же самому названию/обозначению, что приводится на схемах и которое дальше проставляется рядом со структурной формулой данного заместителя.
Более специфично настоящее изобретение относится к аналогам 7-дезокси-таксола с общей формулой 1
где R1 отбирается из группы, состоящей из
-CH3,
-C6H5 или фенила, замещенного одной, двумя или тремя C1-C4алкил, C1-C3алкокси-, гало-, C1-C3алкилтио-, трифторметил-, C2-C6диалкиламино-, гидрокси- или нитро-группами,
-2-фурило, 2-тиенило-, 1-нафтило-, 2-нафтило или 3,4-метилендиоксифенило-групп;
R2 отбирается из группы, состоящей из -H, -NHC(O)H, -NHC(O)C1-C10 алкила (предпочтительно -NHC(O)C4-C6 алкила), -NHC(O)-фенила, -NHC(O)-фенила, замещенного одной, двумя или тремя C1-C4алкил-, C1-C3алкокси-, гало-, C1-C3алкилтио-, трифтрометил-, C2-C6диалкиламино-, гидрокси- или нитро-группами, -NHC(O)C(CH3)= CHCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OCH2-фенила, -NH2, -NHSO2-4-метилфенила, -NHC(O)-(CH2)3COOH, -NHC(O)-4-(SO3)H фенила, -OH, -NHC(O)- 1-адамантила, -NHC(O)O-3-тетрагидрофуранила, -NHC(O)O-4-тетрагидропиранила, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)OC1-C10алкила, -NHC(O)NHC1-C10алкила, -NHC(O)NHPh, -NHC(O)NHPh, замещенного одной, двумя или тремя C1-C4 алкил-, C1-C3 алкокси-, гало-, C1-C3-алкилтио-, трифенилметил, C2-C6 диалкиламино или нитрогруппами, -NHC(O)C3-C8, циклоалкила, -NHC(O)C(CH2CH3)2CH3, -NHC(O)C(CH3)CH2Cl, -NHC(O)C(CH3)2CH2CH3, фталимидо-группы, -NHC(O)-1-фенил-1-циклопентила, -NHC(O)-1-метил-1-циклогексила, -NHC(S)NHC(CH3)3, -NHC(O)NHCC(CH3)3 или -NHC(O)NHPh;
R3 отбирается из группы, состоящей из -H, -NHC(O)-фенила или -NHC(O)OC(CH3), при общем условии, что один из двух заместителей R2 и R3 представляет собой -H, но оба, R2 и R3, не могут одновременно быть представлены радикалом -H;
R4 представляет собой -H или отбирается из группы, состоящей из -OH, -OAc(-OC(O)CH3), -OC(O)OCH2C(Cl)3, -OCOCH2CH2NH HCOO-, -NHC(O) фенила, -NHC(O)OC(CH3)3, -OCOCH2CH2COOH и ее фармацевически приемлемых солей, -OCO(CH2)3COOH и ее фармацевически приемлемых солей и -OC(O)-Z-C(O)-R' [где Z представляет собой этилен (-CH2-CH2-), пропилен (-CH2-CH2-CH2-), -CH=CH-, 1,2- циклогексан или 1,2-фенилен, а R' представляет собой -H, -OH, -OH основание, - NR'2R'3, -OR'3, -SR'3, -OCH2C(O)NR'4R'5,где R'2 представляет собой -H или -CH3,R'3 представляет собой -(CH2)nNR'6R'7 или (CH2)nN+R'6R'7R'8X-, где n имеет значение 1-3, R'4 представляет собой -H, -C1-C4 алкил, R'5 представляет собой -H, -C1-C4алкил, бензил, гидроксиэтил-, -CH2CO2H или диметиламиноэтил, R'6 и R'7 представляют собой -CH3, -CH2CH3, бензил или R'6 и R'7 вместе с азотом NR'6R'7 образуют пирролидино-, пиперидино-, морфолино- или N-метилпиперазино-группу, R'8 представляет собой -CH3, -CH2CH3 или бензил, X- представляет собой галид, а основание представлено NH3, (HOC2H4)3N, N(CH3)3, CH3N(C2H4)2NH, NH2(CH2)6NH2, N-метилглюкамином, NaOH или KOH], -OC(O)(CH2)nNR2R3 (где n имеет значение 1-3, R2 представляет собой -H или -C1-C3алкил, R3 представляет собой -H или -C1-C3алкил] , -OC(O)CH(R'')NH2 [где R'' отбирается из группы, состоящей из -H, -CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2фенила, -(CH2)4NH2,
-CH2CH2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2], остатка аминокислоты пролина, -OC(O)CH= CH2, -C(O)CH2CH2C(O)NH-CH2CH2SO- 3Y+, - OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO- 3Y+, где Y+ представляет собой Na+ или N+(Bu)4, -OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2OH;
R5 представляет собой -H или -OH при общем условии, что когда R5 представляет собой -OH, R4 представляет собой -H, и, кроме того, при условии, что когда R5 представляет собой -H, R4 отличен от -H;
R6 представляет собой -H:-H, когда R7 представляет собой где один из R71 и R72 есть -H, а другой из R71 и R72 есть -X, где X представляет собой гало-группу, а R8 представляет собой -CH3;
R6 представляет собой -H:-H, когда R7 представляет собой α-H:β-R74, где R74 и R8 соединяются вместе с образованием циклопропилового кольца;
R10 представляет собой -H или -C(O)CH3; и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение содержит либо кислую, либо основную функциональную группу.
где R1 отбирается из группы, состоящей из
-CH3,
-C6H5 или фенила, замещенного одной, двумя или тремя C1-C4алкил, C1-C3алкокси-, гало-, C1-C3алкилтио-, трифторметил-, C2-C6диалкиламино-, гидрокси- или нитро-группами,
-2-фурило, 2-тиенило-, 1-нафтило-, 2-нафтило или 3,4-метилендиоксифенило-групп;
R2 отбирается из группы, состоящей из -H, -NHC(O)H, -NHC(O)C1-C10 алкила (предпочтительно -NHC(O)C4-C6 алкила), -NHC(O)-фенила, -NHC(O)-фенила, замещенного одной, двумя или тремя C1-C4алкил-, C1-C3алкокси-, гало-, C1-C3алкилтио-, трифтрометил-, C2-C6диалкиламино-, гидрокси- или нитро-группами, -NHC(O)C(CH3)= CHCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OCH2-фенила, -NH2, -NHSO2-4-метилфенила, -NHC(O)-(CH2)3COOH, -NHC(O)-4-(SO3)H фенила, -OH, -NHC(O)- 1-адамантила, -NHC(O)O-3-тетрагидрофуранила, -NHC(O)O-4-тетрагидропиранила, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)OC1-C10алкила, -NHC(O)NHC1-C10алкила, -NHC(O)NHPh, -NHC(O)NHPh, замещенного одной, двумя или тремя C1-C4 алкил-, C1-C3 алкокси-, гало-, C1-C3-алкилтио-, трифенилметил, C2-C6 диалкиламино или нитрогруппами, -NHC(O)C3-C8, циклоалкила, -NHC(O)C(CH2CH3)2CH3, -NHC(O)C(CH3)CH2Cl, -NHC(O)C(CH3)2CH2CH3, фталимидо-группы, -NHC(O)-1-фенил-1-циклопентила, -NHC(O)-1-метил-1-циклогексила, -NHC(S)NHC(CH3)3, -NHC(O)NHCC(CH3)3 или -NHC(O)NHPh;
R3 отбирается из группы, состоящей из -H, -NHC(O)-фенила или -NHC(O)OC(CH3), при общем условии, что один из двух заместителей R2 и R3 представляет собой -H, но оба, R2 и R3, не могут одновременно быть представлены радикалом -H;
R4 представляет собой -H или отбирается из группы, состоящей из -OH, -OAc(-OC(O)CH3), -OC(O)OCH2C(Cl)3, -OCOCH2CH2NH
-CH2CH2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2], остатка аминокислоты пролина, -OC(O)CH= CH2, -C(O)CH2CH2C(O)NH-CH2CH2SO- 3Y+, - OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO- 3Y+, где Y+ представляет собой Na+ или N+(Bu)4, -OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2OH;
R5 представляет собой -H или -OH при общем условии, что когда R5 представляет собой -OH, R4 представляет собой -H, и, кроме того, при условии, что когда R5 представляет собой -H, R4 отличен от -H;
R6 представляет собой -H:-H, когда R7 представляет собой где один из R71 и R72 есть -H, а другой из R71 и R72 есть -X, где X представляет собой гало-группу, а R8 представляет собой -CH3;
R6 представляет собой -H:-H, когда R7 представляет собой α-H:β-R74, где R74 и R8 соединяются вместе с образованием циклопропилового кольца;
R10 представляет собой -H или -C(O)CH3; и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение содержит либо кислую, либо основную функциональную группу.
Предпочтительным вариантом объекта изобретения являются соединения формулы I, где R1 представляет собой фенил или фенил, замещенный гало-группой, R2 представляет собой -NHC(O)C6H5, R3 и R5 представляют собой -H, R4 представляет собой -OH, а R10 является -H или -CO(O)CH3. К другим предпочтительным вариантам объекта настоящего изобретения относятся соединения формулы I, R1 является предпочтительно фенилом или фенилом, замещенным гало-группой, R2 представляет собой -NHC(O)OC(CH3)3, R3 и R5 представляют собой -H, R4 представляет собой -OH, а R10 является -H или -COCH3. Кроме того, предпочтительными вариантами объекта настоящего изобретения являются соединения формулы I, где R1 представляет собой фенил или фенил, замещенный гало-группой, R2 представляет собой -NHC(O)NHC(CH3)3, R3 и R5 представляют собой -H, R4 представляет собой -OH, а R10 является -H или -COCH3.
Одним из вариантов объекта настоящего изобретения являются соединения формулы I, где R1 отбирается из группы, состоящей из -CH3, -C6H5 или фенила, замещенного одной, двумя или тремя C1-C4 алкил, C1-C3 алкокси, гало-, C1-C3 алкилтио, трифторметил-, C2-C6 диалкиламино-, гидрокси- или нитро- группами, а R2 отбирается из группы, состоящей из -H, NHC(O)H, -NHC(O)C1-C10, алкила (предпочтительно -NHC(O)C4-C6-алкила), -NHC(O) фенила, -NHC(O) фенила, замещенного одной, двумя или тремя C1-C4 алкил-, C1-C3 алкокси-, гало-, C1-C3-алкилтио, трифторметил-, C2-C6 диалкиламино-, гидрокси- или нитро-группами, -NHC(O)C(CH3)=CHCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OCHH2, фенила, -NH2, -NHSO2-4-метилфенила, -NHC(O)(CH2)3COOH, -NHC(O)-4-(SO2H)фенила, -OH, -NHC(O)-1-адамантила, -NHC(O)O-3-тетрагидрофуранила, -NHC(O)-4-тетрагидрофуранила, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)OC1-C10 алкила, -NHC(O)NHC1-C10алкила, -NHC(O)NHPh, замещенного одной, двумя или тремя C1-C4 алкил-, C1-C3 алкокси-, гало-, C1-C3 алкилтио, трифторметил-, C2-C6 диалкиламино- или нитро-группами.
Настоящее изобретение также относится к аналогам таксола общей формулы II
и формулы III
где X представляет собой атом галогена, отобранный из группы, состоящей из -F, -Br, -Cl и -I; и где R1, R2, R3, R4, R5 и R10 соответствуют определению, данному выше.
и формулы III
где X представляет собой атом галогена, отобранный из группы, состоящей из -F, -Br, -Cl и -I; и где R1, R2, R3, R4, R5 и R10 соответствуют определению, данному выше.
Один из вариантов настоящего изобретения относится к аналогам 7-дезокси -7β,8β- метано-таксола с общей формулой II, где:
R1 выбирается из группы, состоящей из -CH3, -C6H5 или фенила, замещенного одной, двумя или тремя C1-C4 алкил-, C1-C3 алкокси, гало-, C1-C3 алкилтио-, трифтрометил-, C2-C6-диалкиламино-, гидрокси- или нитро-группами;
R2 отбирается из группы, состоящей из -H, -NHC(O)C1-C10-алкила (предпочтительно -NHC(O)C4-C6 алкила), -NHC(O)фенила, -NHC(O)фенила, замещенного одной, двумя или тремя C1-С4 алкил-, C1-C3 алкокси-, гало-, C1-C3 алкилтио-, трифторметил-, C2-C6-диалкиламино-, гидрокси- или нитро-группами, -NHC(O)C(CH3)= CHCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NH2, -NHSO2-4-метилфенила, -NHC(O)(CH2)3COOH, -NHC(O)-4-(SO3H)фенила или -OH;
R3 отбирается из группы, состоящей из -H, -NHC(O)фенила или -NHC(O)OC(CH3)3, при общем условии, что один из R2 и R3 представляет собой -H,но оба вместо R2 и R3 не могут представлять собой -H;
R4 представляет собой -H или отбирается из группы, состоящей из -OH, -OAc(-OC(O)CH3), -OC(O)OCH2C(Cl)3, -OCOCH2CH2NH+HCOO-, NHC(O)фенила, -NHC(O)OC(CH3)3, -OCOCH2CH2COOH и других фармацевтически приемлемых солей, -OCO(CH2)3COOH и ее фармацевтически приемлемых солей и -OC(O)-Z-C(O)-R' [где Z представляет собой этилен (-CH2-CH2-), пропилен (-CH2-CH2-CH2-), -CH=CH-, 1,2-циклогексан или 1,2-фенилен, а R' представляет собой -H, -OH, -OH основание, -NR'2R'3, -OR'3, -SR'3, -OCH2C(O)NR'4R'5, где R'2 представляет собой -H или -CH3, R'3 представляет собой -(CH2)nNR'6R'7 или (CH2)nN+R'6R'7R'8X-, где n имеет значение 1-3, R'4 представляет собой -H или -C1-C4 алкил, R'5 представляет собой -H, -C1-C4 алкил, бензил, гидроксиэтил-, -CH2CO2H или диметиламиноэтил, R'6 и R'7 представляет собой -CH3, -CH2CH3, бензил или R'6 и R'7 вместе с азотом NR'6R'7 образуют пирролидино-, пиперидино-, морфолино- или N-метилпиперазино-группу, R'8 представляет собой -CH3, CH2CH3 или бензил, X- представляет собой галид, а основание представлено NH3, (HOC2H4)3N, N(CH3)3, CH3N(C2H4)2NH, NH2(CH2)6NH2, глюкамином, NaOH или KOH] , -OC(O)(CH2)nNR2R3 [где n имеет значение 1-3, R2 представляет собой -H или -C1-C3 алкил, R3 представляет собой -H или -C1-C3алкил], -OC(O)CH(R'')NH2 [где R'' отбирается из группы, состоящей из -H, -CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2 фенила, -(CH2)4NH2, -CH2CH2COOH, -(CH2)3NHC(= NH)NH2], остатка аминокислоты пролина, -OC(O)CH=CH2, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2SO Y+, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO Y+, где Y+ представляет собой Na+ или N+(Bu)4, -OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2OH;
R5 представляет собой -H или -OH при общем условии, что, когда R5 представляет собой -OH, R4 представляет собой -H, и, кроме того, при условии, что, когда R5 представляет собой -H, R4 - отличен от -H,
R10 представляет собой -H или -C(O)CH3; и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение содержит либо кислую, либо основную функциональную группу.
R1 выбирается из группы, состоящей из -CH3, -C6H5 или фенила, замещенного одной, двумя или тремя C1-C4 алкил-, C1-C3 алкокси, гало-, C1-C3 алкилтио-, трифтрометил-, C2-C6-диалкиламино-, гидрокси- или нитро-группами;
R2 отбирается из группы, состоящей из -H, -NHC(O)C1-C10-алкила (предпочтительно -NHC(O)C4-C6 алкила), -NHC(O)фенила, -NHC(O)фенила, замещенного одной, двумя или тремя C1-С4 алкил-, C1-C3 алкокси-, гало-, C1-C3 алкилтио-, трифторметил-, C2-C6-диалкиламино-, гидрокси- или нитро-группами, -NHC(O)C(CH3)= CHCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NH2, -NHSO2-4-метилфенила, -NHC(O)(CH2)3COOH, -NHC(O)-4-(SO3H)фенила или -OH;
R3 отбирается из группы, состоящей из -H, -NHC(O)фенила или -NHC(O)OC(CH3)3, при общем условии, что один из R2 и R3 представляет собой -H,но оба вместо R2 и R3 не могут представлять собой -H;
R4 представляет собой -H или отбирается из группы, состоящей из -OH, -OAc(-OC(O)CH3), -OC(O)OCH2C(Cl)3, -OCOCH2CH2NH+HCOO-, NHC(O)фенила, -NHC(O)OC(CH3)3, -OCOCH2CH2COOH и других фармацевтически приемлемых солей, -OCO(CH2)3COOH и ее фармацевтически приемлемых солей и -OC(O)-Z-C(O)-R' [где Z представляет собой этилен (-CH2-CH2-), пропилен (-CH2-CH2-CH2-), -CH=CH-, 1,2-циклогексан или 1,2-фенилен, а R' представляет собой -H, -OH, -OH основание, -NR'2R'3, -OR'3, -SR'3, -OCH2C(O)NR'4R'5, где R'2 представляет собой -H или -CH3, R'3 представляет собой -(CH2)nNR'6R'7 или (CH2)nN+R'6R'7R'8X-, где n имеет значение 1-3, R'4 представляет собой -H или -C1-C4 алкил, R'5 представляет собой -H, -C1-C4 алкил, бензил, гидроксиэтил-, -CH2CO2H или диметиламиноэтил, R'6 и R'7 представляет собой -CH3, -CH2CH3, бензил или R'6 и R'7 вместе с азотом NR'6R'7 образуют пирролидино-, пиперидино-, морфолино- или N-метилпиперазино-группу, R'8 представляет собой -CH3, CH2CH3 или бензил, X- представляет собой галид, а основание представлено NH3, (HOC2H4)3N, N(CH3)3, CH3N(C2H4)2NH, NH2(CH2)6NH2, глюкамином, NaOH или KOH] , -OC(O)(CH2)nNR2R3 [где n имеет значение 1-3, R2 представляет собой -H или -C1-C3 алкил, R3 представляет собой -H или -C1-C3алкил], -OC(O)CH(R'')NH2 [где R'' отбирается из группы, состоящей из -H, -CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2 фенила, -(CH2)4NH2, -CH2CH2COOH, -(CH2)3NHC(= NH)NH2], остатка аминокислоты пролина, -OC(O)CH=CH2, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2SO
R5 представляет собой -H или -OH при общем условии, что, когда R5 представляет собой -OH, R4 представляет собой -H, и, кроме того, при условии, что, когда R5 представляет собой -H, R4 - отличен от -H,
R10 представляет собой -H или -C(O)CH3; и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение содержит либо кислую, либо основную функциональную группу.
Другой вариант настоящего изобретения представляет аналоги 7-дезокси -7β,8β- метано-таксола с общей формулой II, где:
R1 отбирается из группы, состоящей из -CH3, -C6H5 или фенила, замещенного одной, двумя или тремя C1-C4 алкил-, C1-C3-алкокси-, гало-, C1-C3 алкилтио-, трифторметил-, C2-C6 диалкиламино-, гидрокси- или нитро-группами;
R2 отбирается из группы, состоящей из -NHC(O)-1-адамантила, -NHC(O)O-3-тетрагидрофуранила, -NHC(O)-O-4-тетрагидропиранила, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)OC1-C10 алкила, -NHC(O)NHC1-C10 алкила, -NHC(O)NHPh, замещенного одной, двумя или тремя C1-C4 алкил-, C1-C3-алкокси-, гало-C1-C3 алкилтио-, трифторметил-, C2-C6 диалкиламино- или нитро-группами, -NHC(O)C3-C8 циклоалкила; а
R3, R4, R5 и R10 соответствуют определению, данному выше.
R1 отбирается из группы, состоящей из -CH3, -C6H5 или фенила, замещенного одной, двумя или тремя C1-C4 алкил-, C1-C3-алкокси-, гало-, C1-C3 алкилтио-, трифторметил-, C2-C6 диалкиламино-, гидрокси- или нитро-группами;
R2 отбирается из группы, состоящей из -NHC(O)-1-адамантила, -NHC(O)O-3-тетрагидрофуранила, -NHC(O)-O-4-тетрагидропиранила, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)OC1-C10 алкила, -NHC(O)NHC1-C10 алкила, -NHC(O)NHPh, замещенного одной, двумя или тремя C1-C4 алкил-, C1-C3-алкокси-, гало-C1-C3 алкилтио-, трифторметил-, C2-C6 диалкиламино- или нитро-группами, -NHC(O)C3-C8 циклоалкила; а
R3, R4, R5 и R10 соответствуют определению, данному выше.
Предпочтительным вариантом объекта изобретения являются соединения формулы I где R1 представляет собой фенил или фенил, замещенный гало-группой, R2 представляет собой -NHC(O)C6H5, R3 и R5 представляют собой -H, а R10 является -H или -C(O)CH3. Другим предпочтительным вариантом объекта изобретения являются соединения формулы II, где R1 представляет собой предпочтительно фенил или фенил, замещенный гало-группой, R2 представляет собой -NHC(O)OC(CH3)3, а R3, R5 и R10 представляют собой -H. Следующим предпочтительным вариантом объекта изобретения являются соединения формулы II, где R1 представляет собой предпочтительно фенил или фенил, замещенный гало-группой, R2 представляет собой -NHC(O)OC(CH3)3, R3 и R5 представляют собой -H, а R10 представляет собой -C(O)CH3. Другим предпочтительным вариантом объекта изобретения являются соединения формулы II, где R1 представляет собой предпочтительно фенил или фенил, замещенный гало-группой, R2 представляет собой -NHC(O)NHC(CH3)3, R3 и R5 представляют собой -H, R4 представляет собой -OH, а R10 представляет собой -H или -C(O)CH3.
Дополнительно предпочтительные варианты формулы II включают:
- соединения, отвечающие формуле II, а именно 7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
- соединения, отвечающие формуле II, а именно 2'-[{(2,2,2- трихлорэтил)окси}карбонил]-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол, и
- соединения, отвечающие формуле II, а именно 10-ацетил-7- дезокси -7β,8β- метано-таксотер, и
- соединения, отвечающие формуле II, а именно N- Дебензоил- n-(t-бутил)аминокарбонил-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол.
- соединения, отвечающие формуле II, а именно 7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
- соединения, отвечающие формуле II, а именно 2'-[{(2,2,2- трихлорэтил)окси}карбонил]-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол, и
- соединения, отвечающие формуле II, а именно 10-ацетил-7- дезокси -7β,8β- метано-таксотер, и
- соединения, отвечающие формуле II, а именно N- Дебензоил- n-(t-бутил)аминокарбонил-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол.
Другим вариантом настоящего изобретения являются аналоги 7-галотаксола с общей формулой III, где:
X представляет собой атом галогена, отобранный из группы, состоящей из -F, -Br, -Cl и -I,
R1 отбирается из группы состоящей из -CH3, -C6H5 или фенила, замещенного одной, двумя или тремя C1-C4 алкил-, C1-C3 алкокси-, гало-, C1-C3 алкилтио-, трифторметил-, C2-C6 диалкиламино- гидрокси или нитро-группами,
R2 отбирается из группы, состоящей из -H, -NHC(O)фенила, -NHC(O)фенила, замещенного одной, двумя или тремя C1-C4 алкил-, C1-C3 алкокси-, гало-, C1-C3 алкилтио-, трифторметил-, C2-C6 диалкиламино-, гидрокси- или нитро-группами, -NHC(O)C(CH3)=CHCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NH2, -NHSO2-4-метилфенила,
-NHC(O)(CH2)3COOH, -NHC(O)-4-(SO3H)фенила или -OH,
R3 отбирается из группы, состоящей из -H, -NHC(O)-фенила или -NHC(O)OC(CH3)3, при общем условии, что один из R2 и R3 представляет собой -H, но оба вместе R2 и R3 не могут представлять собой -H,
R4 представляет собой -H или отбирается из группы, состоящей из -OH, -OAc(-OC(O)CH3), -OC(O)OCH2C(Cl)3, -OCOCH2CH2NH HCOO-, NHC(O)фенила, -NHC(O)OC(CH3)3, -OCOCH2CH2COOH и их фармацевтически приемлемых солей, -CO(CH2)3COOH и ее фармацевтически приемлемых солей и -OC(O)-Z-C(O)-R' [где Z представляет собой этилен (-CH2-CH2-), пропилен (-CH2-CH2-CH2-), -CH=CH-, 1,2-циклогексан или 1,2-фенилен, R' представляет собой -H, -OH, -OH основание, -NR'2R'3, -OR'3, -SR'3, -OCH2C(O)NR'4R'5, где R'2 представляет собой -H или -CH3, R'3 представляет собой -(CH2)nNR'6R'7 или (CH2)nN+R'6R'7R'8X-, где n имеет значение 1-3, R'4 представляет собой -H или -C1-C4 алкил, R'5 представляет собой -H, -C1-C4 алкил, бензил, гидроксиэтил-CH2CO2H или диметиламиноэтил, R'6 и R'7 представляют собой -CH3, -CH2CH3, бензил или R'6 и R'7 вместе с азотом из NR'6R'7 образуют пирролидино-, пиперидино-, морфолино- или N-метилпиперазиногруппу, R'8 представляет собой -CH3, CH2CH3 или бензил, X- представляет собой галид, а основанием служит NH3, (HOC2H4)3N, N(CH3)3, CH3N(C2H4)2NH, NH2(CH2)6NH2, N-метилглюкамин, NaOH или KOH] , -OC(O)(CH2)nNR2R3 [где n имеет значение 1-3, R2 представляет собой -H или -C1-C3 алкил, а R3 представляет собой -H или -C1-C3 алкил], -OC(O)CH(R'')NH2 [где R'' отбирается из группы, состоящей из -H, -CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2фенила, -(CH2)4NH2, -CH2CH2COOH, -(CH2)3NHC(= NH)NH2], остаток аминокислоты пролина, -OC(O)CH=CH2, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2SO Y+, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO Y+ , где Y+ представляет собой Na+ или N+(Bu)4, -OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2OH;
R5 представляет собой -H или -OH при общем условии, что, когда R5 представляет собой -OH, R4 представляет собой -H, и, кроме того, при условии, что когда R5 представляет собой -H, R4 отличен от -H,
R10 представляет собой -H или -C(O)CH3, и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение содержит либо кислую, либо основную функциональную группу.
X представляет собой атом галогена, отобранный из группы, состоящей из -F, -Br, -Cl и -I,
R1 отбирается из группы состоящей из -CH3, -C6H5 или фенила, замещенного одной, двумя или тремя C1-C4 алкил-, C1-C3 алкокси-, гало-, C1-C3 алкилтио-, трифторметил-, C2-C6 диалкиламино- гидрокси или нитро-группами,
R2 отбирается из группы, состоящей из -H, -NHC(O)фенила, -NHC(O)фенила, замещенного одной, двумя или тремя C1-C4 алкил-, C1-C3 алкокси-, гало-, C1-C3 алкилтио-, трифторметил-, C2-C6 диалкиламино-, гидрокси- или нитро-группами, -NHC(O)C(CH3)=CHCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NH2, -NHSO2-4-метилфенила,
-NHC(O)(CH2)3COOH, -NHC(O)-4-(SO3H)фенила или -OH,
R3 отбирается из группы, состоящей из -H, -NHC(O)-фенила или -NHC(O)OC(CH3)3, при общем условии, что один из R2 и R3 представляет собой -H, но оба вместе R2 и R3 не могут представлять собой -H,
R4 представляет собой -H или отбирается из группы, состоящей из -OH, -OAc(-OC(O)CH3), -OC(O)OCH2C(Cl)3, -OCOCH2CH2NH
R5 представляет собой -H или -OH при общем условии, что, когда R5 представляет собой -OH, R4 представляет собой -H, и, кроме того, при условии, что когда R5 представляет собой -H, R4 отличен от -H,
R10 представляет собой -H или -C(O)CH3, и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение содержит либо кислую, либо основную функциональную группу.
Следующий вариант настоящего изобретения представляет собой аналоги 7-галотаксола с общей формулой III, где:
X представляет собой атом галогена, отобранный из группы, состоящей из -F, -Br, -Cl и -I,
R1 отбирается из группы, состоящей из -CH3, -C6H5 или фенила, замещенного одной, двумя или тремя C1-C4 алкил-, C1-C3 алкокси-, гало-, C1-C3 алкилтио-, трифторметил-, C2-C6 алкиламино- гидрокси- или нитро-группами,
R2 отбирается из группы, состоящей из -NHC(O)-1-адамантила, -NHC(O)O-3-тетрагидрофуранила, -NHC(O)O-4-тетрагидропиранила, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)OC1-C10 алкила, -NHC(O)NHC1-C10 алкила, -NHC(O)NHPh, замещенного одной, двумя или тремя C1-C4 алкил, C1-C3 алкокси-, гало-, C1-C3 алкилтио-, трифторметил-, C2-C6 диалкиламино- или нитро-группами, -NHC(O)C3-C8 циклоалкила, а
R3, R4, R5 и R10 соответствуют определению, данному выше.
X представляет собой атом галогена, отобранный из группы, состоящей из -F, -Br, -Cl и -I,
R1 отбирается из группы, состоящей из -CH3, -C6H5 или фенила, замещенного одной, двумя или тремя C1-C4 алкил-, C1-C3 алкокси-, гало-, C1-C3 алкилтио-, трифторметил-, C2-C6 алкиламино- гидрокси- или нитро-группами,
R2 отбирается из группы, состоящей из -NHC(O)-1-адамантила, -NHC(O)O-3-тетрагидрофуранила, -NHC(O)O-4-тетрагидропиранила, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)OC1-C10 алкила, -NHC(O)NHC1-C10 алкила, -NHC(O)NHPh, замещенного одной, двумя или тремя C1-C4 алкил, C1-C3 алкокси-, гало-, C1-C3 алкилтио-, трифторметил-, C2-C6 диалкиламино- или нитро-группами, -NHC(O)C3-C8 циклоалкила, а
R3, R4, R5 и R10 соответствуют определению, данному выше.
Соединения формулы III включают y как 7-α, так и 7-β конфигурации в 7-гало-положении. При этом к гало-группе относятся -F, -Br, -Cl и -I.
В соединениях формулы III: X обозначает предпочтительно -F, R3 и R5 - предпочтительно -H, а R1 представляет собой предпочтительно фенил или фенил, замещенный гало-группой.
Другие предпочтительные варианты формулы III включают:
- соединения по формуле III, где R4 представляет собой -H, а R5 представляет собой -OH,
-соединения по формуле III, где R4 отличается от -H, а R5 представляет собой -H,
- соединения по формуле III, где R3 представляет собой -H, а R1 представляет собой Ph или замещенный фенил, и
- соединения по формуле III, где X представляет собой -F,
- соединения по формуле III, где X представляет собой -α-F;
- соединения по формуле III, где X представляет собой -F, и
R4 отличен о -H, а R5 представляет собой -H,
- соединения по формуле III, где X представляет собой -F,
R3 представляет собой -H, а R1 представляет собой Ph или замещенный фенил, и
- соединения по формуле III, отобранные из группы, состоящей из 7-дезокси-7-фтортаксола и 2'-[{2,2,2-трихлорэтил)окси}карбонил] -7-дезокси-7-фтортаксола, и
- соединения по формуле II, а именно N-Дебензоил-N-(t- бутил)аминокарбонил-7-дезокси-7-фтор-таксол.
- соединения по формуле III, где R4 представляет собой -H, а R5 представляет собой -OH,
-соединения по формуле III, где R4 отличается от -H, а R5 представляет собой -H,
- соединения по формуле III, где R3 представляет собой -H, а R1 представляет собой Ph или замещенный фенил, и
- соединения по формуле III, где X представляет собой -F,
- соединения по формуле III, где X представляет собой -α-F;
- соединения по формуле III, где X представляет собой -F, и
R4 отличен о -H, а R5 представляет собой -H,
- соединения по формуле III, где X представляет собой -F,
R3 представляет собой -H, а R1 представляет собой Ph или замещенный фенил, и
- соединения по формуле III, отобранные из группы, состоящей из 7-дезокси-7-фтортаксола и 2'-[{2,2,2-трихлорэтил)окси}карбонил] -7-дезокси-7-фтортаксола, и
- соединения по формуле II, а именно N-Дебензоил-N-(t- бутил)аминокарбонил-7-дезокси-7-фтор-таксол.
Дополнительный предпочтительный вариант формулы III охватывает соединения, отобранные из группы, состоящей из 7-дезокси- 7α- фтортаксола, 7-дезокси -7β- фтортаксола, 2'-[{(2,2,2-трихлорэтил) -окси}карбонил]-7-дезокси-7α- фтортаксола и 2'-[{(2,2,2- трихлорэтил)окси}карбонил]-7-дезокси -7β- фтортаксола.
Предпочтительный вариант объекта изобретения охватывает соединения формулы III, где R1 представляет собой предпочтительно фенил или фенил, замещенный гало-группой, R2 представляет собой -NHC(O)NHC(CH3)3, R3 и R5 представляют собой -H или -COCH3.
Примеры -NHC(O)C1-C10 алкила включают -NHC(O)-n-пентил и -NHC(O)CH(CH3)CH2CH3.
Примеры C1-C6 алкила включают прямые и разветвленные алкильные цепи, представленные, в частности, метилом, этилом, изопропилом, t-бутилом, изобутилом и 2-метил-пентилом.
Примеры C1-C3 алкокси-групп включают метокси-, этокси-, пропокси-группы и их изомерные формы.
Гало-группы относятся к -F, -Br, -Cl или -I.
Примеры соединений формулы III настоящего изобретения включают:
2'-[{ 2,2,2-трихлорэтил)окси} карбонил] -7-дезокси -7β,8β- метано-таксол (соединение 14AA, соединение 11a),
7-дезокси -7β,8β- метано-таксол (соединение 11b);
2'-сукцинил-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2′-(β- аланил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксоловый эфир муравьиной кислоты,
2'-глутарил-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N (CH3)2]-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2′(β- сульфопропионил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(2-сульфоэтиламидо)сукцинил-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(3-сульфопропиламидо)сукцинил-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(триэтилсилил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(t-бутилдиметилсилил)-7-дезокси -7β,8β-/ метано-таксол,
2'-(N,N-диэтиламинопропионил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
2'-(N,N-диметилглицил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(глицил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-аланил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-лейцил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-изолейцил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-валил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-фенилаланил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол;
2'-(L-проил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол;
2'-(L-лизил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-глутамил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-аргинил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
7-дезокси -7β,8β- метано-таксотер,
10-ацетил -7β,8β- метано-таксотер (соединение 23),
N-дебензоил-N-тетрагидрофуран-3-илоксикарбонил-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(1-адамантоил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-фениламинокарбонил-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-t-бутиламинокарбонил-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(1-метил-1-циклогексаноил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(1-фенил-1-циклопентаноил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-фталимидо-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-t-бутиламинотиокарбонил-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-t-амилоксикарбонил-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-неопентилоксикарбонил-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(2-хлоро-1,1-диметилэтил)оксикарбонил-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(3-метил-3-пентил)оксикарбонил-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол;
3'-десфенил-3'-(2-фурил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
3'-десфенил-3'-(2-тиенил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
3'-десфенил-3'-(1-нафтил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
3'-десфенил-3'-(2-нафтил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
3'-десфенил-3'-(4-метоксифенил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
3'-десфенил-3'-(4-хлорофенил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
3'-десфенил-3'-(4-бромофенил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
3'-десфенил-3'-(3,4-метилендиоксифенил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
3'-десфенил-3'-(3,4-диметоксифенил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
3'-десфенил-3'-(4-нитрофенил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
3'-десфенил-3'-(4-фторфенил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-бромбензоил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-метилбензоил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-L-бутилбензоил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-метоксибензоил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-фторбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-фторфенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-фторбензоил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-метилбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-хлорфенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-хлорбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-фторфенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-бромбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-фторфенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-метилбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-фторфенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-фторбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-метоксифенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-метилбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-метоксифенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-фторбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-хлорфенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-хлорбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-хлорфенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-бромбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-хлорфенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-t-бутилбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-хлорфенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-t-бутилбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-фторфенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-хлорбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-метоксифенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-бромбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-метоксифенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-t-бутилбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-метоксифенил)-7- дезокси -7β,8β-/ метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-метоксибензоил)-3'-десфенил-3'-(4-метоксифенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(t-бутил)аминокарбонил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол (соединение 29),
и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение содержит либо кислую, либо основную функциональную группу.
2'-[{ 2,2,2-трихлорэтил)окси} карбонил] -7-дезокси -7β,8β- метано-таксол (соединение 14AA, соединение 11a),
7-дезокси -7β,8β- метано-таксол (соединение 11b);
2'-сукцинил-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2′-(β- аланил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксоловый эфир муравьиной кислоты,
2'-глутарил-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N (CH3)2]-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2′(β- сульфопропионил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(2-сульфоэтиламидо)сукцинил-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(3-сульфопропиламидо)сукцинил-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(триэтилсилил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(t-бутилдиметилсилил)-7-дезокси -7β,8β-/ метано-таксол,
2'-(N,N-диэтиламинопропионил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
2'-(N,N-диметилглицил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(глицил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-аланил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-лейцил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-изолейцил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-валил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-фенилаланил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол;
2'-(L-проил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол;
2'-(L-лизил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-глутамил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-аргинил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
7-дезокси -7β,8β- метано-таксотер,
10-ацетил -7β,8β- метано-таксотер (соединение 23),
N-дебензоил-N-тетрагидрофуран-3-илоксикарбонил-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(1-адамантоил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-фениламинокарбонил-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-t-бутиламинокарбонил-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(1-метил-1-циклогексаноил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(1-фенил-1-циклопентаноил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-фталимидо-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-t-бутиламинотиокарбонил-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-t-амилоксикарбонил-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-неопентилоксикарбонил-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(2-хлоро-1,1-диметилэтил)оксикарбонил-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(3-метил-3-пентил)оксикарбонил-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол;
3'-десфенил-3'-(2-фурил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
3'-десфенил-3'-(2-тиенил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
3'-десфенил-3'-(1-нафтил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
3'-десфенил-3'-(2-нафтил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
3'-десфенил-3'-(4-метоксифенил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
3'-десфенил-3'-(4-хлорофенил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
3'-десфенил-3'-(4-бромофенил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
3'-десфенил-3'-(3,4-метилендиоксифенил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
3'-десфенил-3'-(3,4-диметоксифенил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
3'-десфенил-3'-(4-нитрофенил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
3'-десфенил-3'-(4-фторфенил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-бромбензоил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-метилбензоил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-L-бутилбензоил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-метоксибензоил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-фторбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-фторфенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-фторбензоил)-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-метилбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-хлорфенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-хлорбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-фторфенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-бромбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-фторфенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-метилбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-фторфенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-фторбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-метоксифенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-метилбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-метоксифенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-фторбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-хлорфенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-хлорбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-хлорфенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-бромбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-хлорфенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-t-бутилбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-хлорфенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-t-бутилбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-фторфенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-хлорбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-метоксифенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-бромбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-метоксифенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-t-бутилбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-метоксифенил)-7- дезокси -7β,8β-/ метанотаксол,
N-дебензоил-N-(4-метоксибензоил)-3'-десфенил-3'-(4-метоксифенил)-7- дезокси -7β,8β- метанотаксол,
N-дебензоил-N-(t-бутил)аминокарбонил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол (соединение 29),
и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение содержит либо кислую, либо основную функциональную группу.
Примеры соединений формулы III данного изобретения включают:
2'-[{2,2,2-трихлорэтил)окси}карбонил]-7-дезокси-7-фтортаксол (соединение 13AA_ 111c)
7-дезокси-7-фтортаксол (соединение 111b);
2'-сукцинил-7-дезокси-7-фтортаксол,
муравьиный эфир 2′-(β- аланил)-7-дезокси--7-фтортаксола,
2'-глутарил-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N (CH3)2]-7-дезокси 7-фтортаксол,
2′-(β- сульфопропионил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(2-сульфоэтиламидо)сукцинил-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(3-сульфопропиламидо)сукцинил-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(триэтилсилил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(t-бутилдиметилсилил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(N,N-диэтиламинопропионил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(N,N-диметилглицил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(глицил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-аланил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-лейцил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-изолейцил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-валил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-фенилаланил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-пролил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-лизил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-глутамил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-аргинил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
7-дезокси-7-фтортаксотер,
10-ацетил-7-дезокси-7-фтортаксотер (соединение 20),
N-дебензоил-N-тетрагидрофуран-3-илоксикарбонил-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-пивалоил-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-n-гексиламинокарбонил-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-t-бутиламинокарбонил-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(1-метил-1-циклогексаноил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(1-фенил-1-циклопентаноил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-фталимидо-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-t-бутиламинотиокарбонил-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-t-амилоксикарбонил-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-неопентилоксикарбонил-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(2-хлоро-1,1-диметилэтил)оксикарбонил-7-дезокси- 7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(3-метил-3-пентил)оксикарбонил-7-дезокси-7-фтортаксол;
3'-десфенил-3'-(2-фурил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
3'-десфенил-3'-(2-тиенил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
3'-десфенил-3'-(1-нафтил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
3'-десфенил-3'-(2-нафтил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
3'-десфенил-3'-(4-метоксифенил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
3'-десфенил-3'-(4-хлорфенил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
3'-десфенил-3'-(4-бромфенил)-7-дезокси-7-фтортаксол;
3'-десфенил-3'-(3,4-метилендиоксифенил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
3'-десфенил-3'-(3,4-диметоксифенил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
3'-десфенил-3'-(4-нитрофенил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
3'-десфенил-3'-(4-фторфенил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-бромбензоил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-метилбензоил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-t-бутилбензоил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-метоксибензоил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-фторбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-фторфенил)-7-дезокси-7- фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-фторбензоил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-метилбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-фторфенил)-7-дезокси-7- фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-хлорбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-фторфенил)-7-дезокси-7- фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-бромбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-фторфенил)-7-дезокси-7- фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-метилбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-фторфенил)-7-дезокси-7- фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-фторбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-метоксифенил)-7-дезокси- 7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-метилбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-метоксибензил)-7-дезокси- 7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-фторбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-хлорфенил)-7-дезокси-7- фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-хлорбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-хлорфенил)-7-дезокси- 7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-бромбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-хлорфенил)-7-дезокси- 7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-t-бутилбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-хлорфенил)-7-дезокси- 7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-t-бутилбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-хлорфенил)-7-дезокси- 7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-хлорбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-метоксифенил)-7-дезокси- 7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-бромбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-метоксифенил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-t-бутилбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-хлорфенил)-7-дезокси- 7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-метоксибензоил)-3'-десфенил-3'-(4-метоксифенил)-7- дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-t-бутил)аминокарбонил-7-дезокси-7-фтортаксол (соединение 28), и
их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение содержит либо кислую, либо основную функциональную группу.
2'-[{2,2,2-трихлорэтил)окси}карбонил]-7-дезокси-7-фтортаксол (соединение 13AA_ 111c)
7-дезокси-7-фтортаксол (соединение 111b);
2'-сукцинил-7-дезокси-7-фтортаксол,
муравьиный эфир 2′-(β- аланил)-7-дезокси--7-фтортаксола,
2'-глутарил-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N (CH3)2]-7-дезокси 7-фтортаксол,
2′-(β- сульфопропионил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(2-сульфоэтиламидо)сукцинил-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(3-сульфопропиламидо)сукцинил-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(триэтилсилил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(t-бутилдиметилсилил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(N,N-диэтиламинопропионил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(N,N-диметилглицил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(глицил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-аланил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-лейцил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-изолейцил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-валил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-фенилаланил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-пролил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-лизил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-глутамил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-аргинил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
7-дезокси-7-фтортаксотер,
10-ацетил-7-дезокси-7-фтортаксотер (соединение 20),
N-дебензоил-N-тетрагидрофуран-3-илоксикарбонил-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-пивалоил-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-n-гексиламинокарбонил-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-t-бутиламинокарбонил-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(1-метил-1-циклогексаноил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(1-фенил-1-циклопентаноил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-фталимидо-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-t-бутиламинотиокарбонил-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-t-амилоксикарбонил-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-неопентилоксикарбонил-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(2-хлоро-1,1-диметилэтил)оксикарбонил-7-дезокси- 7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(3-метил-3-пентил)оксикарбонил-7-дезокси-7-фтортаксол;
3'-десфенил-3'-(2-фурил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
3'-десфенил-3'-(2-тиенил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
3'-десфенил-3'-(1-нафтил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
3'-десфенил-3'-(2-нафтил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
3'-десфенил-3'-(4-метоксифенил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
3'-десфенил-3'-(4-хлорфенил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
3'-десфенил-3'-(4-бромфенил)-7-дезокси-7-фтортаксол;
3'-десфенил-3'-(3,4-метилендиоксифенил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
3'-десфенил-3'-(3,4-диметоксифенил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
3'-десфенил-3'-(4-нитрофенил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
3'-десфенил-3'-(4-фторфенил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-бромбензоил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-метилбензоил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-t-бутилбензоил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-метоксибензоил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-фторбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-фторфенил)-7-дезокси-7- фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-фторбензоил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-метилбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-фторфенил)-7-дезокси-7- фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-хлорбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-фторфенил)-7-дезокси-7- фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-бромбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-фторфенил)-7-дезокси-7- фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-метилбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-фторфенил)-7-дезокси-7- фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-фторбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-метоксифенил)-7-дезокси- 7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-метилбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-метоксибензил)-7-дезокси- 7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-фторбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-хлорфенил)-7-дезокси-7- фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-хлорбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-хлорфенил)-7-дезокси- 7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-бромбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-хлорфенил)-7-дезокси- 7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-t-бутилбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-хлорфенил)-7-дезокси- 7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-t-бутилбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-хлорфенил)-7-дезокси- 7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-хлорбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-метоксифенил)-7-дезокси- 7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-бромбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-метоксифенил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-t-бутилбензоил)-3'-десфенил-3'-(4-хлорфенил)-7-дезокси- 7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-метоксибензоил)-3'-десфенил-3'-(4-метоксифенил)-7- дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-(4-t-бутил)аминокарбонил-7-дезокси-7-фтортаксол (соединение 28), и
их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение содержит либо кислую, либо основную функциональную группу.
Настоящее изобретение предусматривает также способ получения оксазолидинов по формуле 5
в которой
R1 соответствует ранее данному описанию.
в которой
R1 соответствует ранее данному описанию.
R9 отбирается из C1-C6 алкилов, R11 представляет собой фенил, замещенный -(OC1-C2алкил)n, где n принимает значения от 1 до 3,
R12 отбирается из группы, состоящей из -C(O)C1-C10алкила (предпочтительно -C(O)C4 -C6 алкила), -C(O)фенила, -C(O)фенила, замещенного одним, двумя или тремя C1-C4алкил-, C1-C3 алкокси-, гало-, C1-C3 алкилтио-, трифторметил-, C2-C6 диалкиламино-, гидрокси- или нитро-группами, -NHC(O)C(CH3)= CHCH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2 фенила, -SO2-4-метилфенила, -C(O)(CH2)3COOH, -C(O)-4-(SO3H)фенила, -C(O)-1-адамантила, -C(O)O-3-тетрагидрофурана, -C(O)O-4-тетрагидропиранила, -C(O)CH2C(CH3)3, -C(O)OC1-C10 алкила, -C(O)NHC1-C10 алкила, -C(O)NHPh, замещенного одним, двумя или тремя C1-C4 алкилами, C1-C3 алкокси-, гало-, C1-C3 алкилтио, трифторметил-, C2-C6-диалкиламино-, или нитрогруппами, или -C(O)C3-C8 циклоалкила, -C(O)C(CH2CH3)2CH3, -(C(O)C(CH3)2CH2Cl, -C(O)C(CH3)2CH2CH3, -C(O)-1-фенил-1-циклопентила, -C(O)-1-метил-1-циклогексила, -C(S)NHC(CH3)3, -C(O)NHCC(CH3)3 или -C(O)NHPh, который включает реакцию гидрокси-амина формулы 3
в которой R1 и R3 соответствуют ранее данному описанию, а R2 отбирается из группы, состоящей из -NHC(O)H, -NHC(O)C1-C10 алкила (предпочтительно - NHC(O)C4-C6 алкила), -NHC(O)фенила, -NHC(O)фенила, замещенного одной, двумя или тремя C1-C4 алкил-, C1-C3алкокси-, гало-, C1-C3 алкилтио-, трифторметил-, C2-C6 диалкиламино-, гидрокси или нитрогруппами, -NHC(O)C(CH3)=CHCH3, NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OCH2-фенила, -NHSO2-4-метилфенила, -NHC(O)(CH2)3COOH, -NHC(O)-4-(SO3H) фенила, -NHC(O)-1-адамантила, -NHC(O)O-3-тетрагидрофуранила, NHC(O)О-4-тетрагидропиранила, -NHC(O)CH2С(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, - NHC(O)OC1-C10алкила, -NHC(O)NHC1-C10 алкила, -NHC(O)NHPh, замещенного одним, двумя или тремя C1-C4алкилами, C1-C3алкокси-, гало-, C1-C3алкилтио-, трифторметил-, C2-C6диалкиламино-, или нитрогруппами, или -NHC(O)C3-C8 циклоалкила, NHC(O)C(CH2CH3)2CH3, -NHC(O)С(CH3)2CH2Cl, -NHC(O)C(CH3)2CH2CH3,
-NHC(O)-1-фенил-1-цикло-пентила, -NHC(O)-1-метил-1-циклогексила, -NHC(S)NHC(CH3)3, -NHC(O)NHCC(CH3)3 или -NHC(O)NHPh;
с(1) электронно-обогащенным бензальдегидом формулы 4A
или (2) электронно-обогащенного ацетона формулы 4
где n принимает значения 1-3.
R12 отбирается из группы, состоящей из -C(O)C1-C10алкила (предпочтительно -C(O)C4 -C6 алкила), -C(O)фенила, -C(O)фенила, замещенного одним, двумя или тремя C1-C4алкил-, C1-C3 алкокси-, гало-, C1-C3 алкилтио-, трифторметил-, C2-C6 диалкиламино-, гидрокси- или нитро-группами, -NHC(O)C(CH3)= CHCH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2 фенила, -SO2-4-метилфенила, -C(O)(CH2)3COOH, -C(O)-4-(SO3H)фенила, -C(O)-1-адамантила, -C(O)O-3-тетрагидрофурана, -C(O)O-4-тетрагидропиранила, -C(O)CH2C(CH3)3, -C(O)OC1-C10 алкила, -C(O)NHC1-C10 алкила, -C(O)NHPh, замещенного одним, двумя или тремя C1-C4 алкилами, C1-C3 алкокси-, гало-, C1-C3 алкилтио, трифторметил-, C2-C6-диалкиламино-, или нитрогруппами, или -C(O)C3-C8 циклоалкила, -C(O)C(CH2CH3)2CH3, -(C(O)C(CH3)2CH2Cl, -C(O)C(CH3)2CH2CH3, -C(O)-1-фенил-1-циклопентила, -C(O)-1-метил-1-циклогексила, -C(S)NHC(CH3)3, -C(O)NHCC(CH3)3 или -C(O)NHPh, который включает реакцию гидрокси-амина формулы 3
в которой R1 и R3 соответствуют ранее данному описанию, а R2 отбирается из группы, состоящей из -NHC(O)H, -NHC(O)C1-C10 алкила (предпочтительно - NHC(O)C4-C6 алкила), -NHC(O)фенила, -NHC(O)фенила, замещенного одной, двумя или тремя C1-C4 алкил-, C1-C3алкокси-, гало-, C1-C3 алкилтио-, трифторметил-, C2-C6 диалкиламино-, гидрокси или нитрогруппами, -NHC(O)C(CH3)=CHCH3, NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OCH2-фенила, -NHSO2-4-метилфенила, -NHC(O)(CH2)3COOH, -NHC(O)-4-(SO3H) фенила, -NHC(O)-1-адамантила, -NHC(O)O-3-тетрагидрофуранила, NHC(O)О-4-тетрагидропиранила, -NHC(O)CH2С(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, - NHC(O)OC1-C10алкила, -NHC(O)NHC1-C10 алкила, -NHC(O)NHPh, замещенного одним, двумя или тремя C1-C4алкилами, C1-C3алкокси-, гало-, C1-C3алкилтио-, трифторметил-, C2-C6диалкиламино-, или нитрогруппами, или -NHC(O)C3-C8 циклоалкила, NHC(O)C(CH2CH3)2CH3, -NHC(O)С(CH3)2CH2Cl, -NHC(O)C(CH3)2CH2CH3,
-NHC(O)-1-фенил-1-цикло-пентила, -NHC(O)-1-метил-1-циклогексила, -NHC(S)NHC(CH3)3, -NHC(O)NHCC(CH3)3 или -NHC(O)NHPh;
с(1) электронно-обогащенным бензальдегидом формулы 4A
или (2) электронно-обогащенного ацетона формулы 4
где n принимает значения 1-3.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения
который включает реакцию свободной кислоты оксазолидина формулы 7
с соединением баккатина формулы 8
в присутствии дегидратирующего агента. При этом R10 и R14 могут быть одинаковыми или различаться и отбираются из группы, состоящей из -C(O)C1-C6алкила (предпочтительно -C(O)CH3), - C(O)OC1-C6 алкила, -C(O)OCH2CX3, где
X представляет собой галогруппу, -C(O)OCH2CH2SiR20 (где R20 представляет собой C1-C6алкил) или Si(R20)3; а R11 и R12 определяются в соответствии с ранее приведенным описанием.
который включает реакцию свободной кислоты оксазолидина формулы 7
с соединением баккатина формулы 8
в присутствии дегидратирующего агента. При этом R10 и R14 могут быть одинаковыми или различаться и отбираются из группы, состоящей из -C(O)C1-C6алкила (предпочтительно -C(O)CH3), - C(O)OC1-C6 алкила, -C(O)OCH2CX3, где
X представляет собой галогруппу, -C(O)OCH2CH2SiR20 (где R20 представляет собой C1-C6алкил) или Si(R20)3; а R11 и R12 определяются в соответствии с ранее приведенным описанием.
Соединения настоящего изобретения получают в соответствии со способами, показанными на схемах A, A', B и C.
Исходной точкой способа, показанного на схеме А, является таксол или аналоговое производное таксола А-1. Реакция соединения А-1 с таким реагентом, как диэтиламиносульфуртрифторид (ДАСТ), с таким реагентом, как диэтиламиносульфуртрифторид (ДАСТ), диметиламиносульфуртрифторид (метилДАСТ), бис(диметиламино)сульфурдифторид, бис(диэтиламино)сульфурдифторид или (диэтиламино(диметиламино)сульфурдифторид, дает 7-дезокси -7β,8β- метано-аналог A'-2 (схема A-II), а также 7-дезокси-7-фтор-аналог A''-2 (схема A-III). Предпочтительным методом для такой конверсии является метод, включающий ДАСТ или метилДАСТ. Реакция с ДАСТ или метилДАСТ выполняется в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид (CH2Cl2), хлороформ (CHCl3), фтортрихлорметан (фреон IIR), диметиловый эфир этиленгликоля (глим), 2-метоксиэтиловый эфир (диглим), пиридин, углеводы, такие как пентан, гексан или изооктан, тетрагидрофуран (ТГФ), бензол, толуол, ксилол. Предпочтительным растворителем является метиленхлорид. Реакция может проводиться в диапазоне температур от -100oC до 100oC и выше. В общем случае, реакция начинается в условиях низкой температуры, например -78oC, и проходит затем при более высокой температуре, в частности при 25oC. Реакцию останавливают добавлением воды, выделяют грубый продукт с помощью стандартных методик экстракции и очищают стандратными хроматографическими методами и/или кристаллизацией. [В том случае, когда R4 представляет собой -OC(O)OCH2C(Cl)3, обработка A'-2 (схема A-II) активированным цинком в растворе метанол : уксусная кислота служит для удаления защитной группы и получения искомого 7-дезокси -7β,8β-/ метано-таксола или аналога 7-дезокси -7β,8β- метано-таксола A''-3 (схема A-II). Когда R4 представляет собой -OC(OCH2C(Cl)3, обработка A''-2 (схема A-III) активированными цинком в растворе метанол : уксусная кислота служит для удаления защитной группы и получения искомого 7-дезокси-7-фтортаксола или аналога 7-дезокси-7-фтортаксола A''-3 (схема A-III)]. Методики, используемые для введения различных защищающих групп в таксол и аналоги таксола и для удаления таких групп, можно найти в работе: Greene, T.W. and P.G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., pages 10-142, Wiley, N.Y., 1991.
Альтернативно, соединения (формула II) настоящего изобретения могут быть получены обработкой производного 7-эпитаксола с помощью ДАСТ в дихлорметане, как это было описано в работе Чена с соавторами (Chen et al., Serendipitous Synthesis of a Cyclopropane - Containing Taxol Analog via Anchimeric Participation of an Unactivated Angular Methyl Group, Advance ACS Abstracts, Vol. 1, No. 2, July 15, 1993 and J. Org. Chem., 1993, 56, 4520, (August 13, 1993).
Соединения (формула II) настоящего изобретения могут быть также получены с помощью метода, показанного на схеме B-11. По этому методу, когда Z' = H в формуле II (когда Z' = H, R10 = -C(O)CH3, эта структура формулы II известна, так же как баккатин III), обработка баккатина III или соответствующим образом защищенной (Z' = трок) молекулы B-1 баккатина III методом, описанным выше, дает 7-дезокси -7β,8β- метано-баккатин III (B-2) после удаления защитной группы. Реакция B-2 с активированной боковой цепью предшественника B-3 с помощью одного из нескольких методов, описанных в литературе (см.: Kingston, D. G.I. Pharmac. Ther., 1991, 52, 1-34, Commercon A.; Bezard, D.; Bernard, F. ; Bourzat, J.D. Tetrahedron Lett., 1922, 33, 5188, Georg, G.I.; Cheruvallath, Z.S.; Himes, R.H.; Mejillano, M.R. Bio Med. Chem. Lett. 1992, 2, 295) дает B-4. Так, например, связывание 7-дезокси -7β,8β- метано-баккатина III с (4S,5R)-N-БОК-2,2-диметил-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислотой в соответствии с процедурой Коммерсона с соавторами дает промежуточный продукт, который может быть использован для дальнейших трансформаций в 7-дезокси -7β,8β- метано-таксол, 7-дезокси -7β,8β- метано-таксотер (соединение формулы II, где R1 = Ph, R2 = NHC(O)O-t -Bu; R3 = R5 = H; R4 = R6 = OH] и другие аналоги 7-дезокси -7β,8β- метано-таксона.
Соединения (формула II) настоящего изобретения могут быть получены также из таксола или аналогов таксола, имеющих в положении C-7 в качестве заместителя группу, обладающую высокой подвижностью, то есть (a) предшественник иона диазония, такой как -NH2, (б) эфир сульфоната, -OSO2R (где R представляет собой группу, такую, например, как -CH3, -CF3, C6H4-(p)-Br, C6H4-(p) -NO2) или (в) один из галогенов - иод или бром (-I или -Br). Аминный заместитель в положении C-7 при реакции с азотистой кислотой (HNO2) превращается в ион диазония. Ион диазония спонтанно теряет азот, что приводит к образованию 7β,8β- метано-функциональной группы. C-7-Сульфонатный эфир при растворении в полярном растворителе (таком, как метанол: вода, этанол: вода, трифторуксусная кислота) подвергается ионизации, приводящей к образованию 7β,8β- метано-функциональной группы. Ионизация C-7-сульфнатного эфира может быть усилена путем добавления в реакционную среду ненуклеофильного основания (такого, как карбонат калия, бикарбонат калия, 1,4-диазобицикло-[2.2.2]-октана (DABCO)] . C-7-Иодид или бромид также подвергаются ионизации с образованием 7β,8β- метанофункциональной группы в полярном растворителе в присутствии солей металлов, в частности солей серебра, таких как ацетат серебра, трифторацетат серебра, тетрафторборат серебра.
Соединения (формула III) настоящего изобретения могут быть также получены с помощью метода, показанного на схеме B-III. По этому методу, когда Z' = Н в формуле II (когда Z' = H, R10 = -COCH3, эта структурная формула II известна так же, как баккатин III), фторирование баккатина III или соответствующим образом защищенной (Z' = troc) молекулы 8-1 баккатина III по методу, описанному выше, дает 7-фторбаккатин III (B-2) после удаления защитной группы. Реакция B-2 активированной боковой цепью предшественника B-3 одним из методов, описанных в литературе (см.: Kingston, D.G.I. Pharmac. Ther., 1991, 52, 1-34; Commercon, A. ; Berard, D.; Bernard, F.; Bourzat, J.D.'; Tetrahedron Lett. , 1992, 33, 5185, Georg, G.I.; Cheruvallath, Z.S.; Himes, R.H.; Mejillano, M.R. BioMed. Chem. Lett. 1992, 2, 295), дает B-4. Например, связывание 7-фторбаккатина III c (4S,5R)-N-БОК-2,2-диметил-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислотой с последующей трансформацией по процедуре Коммерсона с соавторами дает промежуточный продукт, который может быть использован для дальнейших трансформаций в 7-дезокси -7β,8β- фтортаксол, 7-дезокси -7β,8β- фтортаксотер (соединение формулы III, где R1 = Ph, R2 = NHC(O)O-t-Bu; R3 = R5 = H, R4 = OH, R10 = -C(O)CH3] или другие аналоги 7-дезокси -7β,8β- фтортаксона.
Соединения (формула I, включая формулы III и III) настоящего изобретения могут быть получены с помощью новой усовершенствованной процедуры, показанной на схемах A', B и C. Получение эфиров 1 3-азидо-2-гидрокси-карбоновой кислоты может быть осуществлено, как описано в литературе (см.: Denis, J-N.; Correa, A. ; Greene, A.E. J. Org. Chem. 1990, 55, 1957). Эти вещества легко гидрогенизируются с образованием свободных аминов 2, несмотря на то, что в приводимых в литературе данных избегают использовать этот промежуточный продукт для получения гидрокси-ацилированного интермедиата перед восстановлением азида. Амин 2 достаточно стабилен, так что не возникает никаких проблем при его выделении и непосредственном использовании для получения N-ацилированных свободных гидрокси-соединений 3. Соединения 3 использовались с целью защиты гидроксигрупп, для гидролиза эфира в кислоту и прямой конденсации с производным баккатина III или после конверсии в оксазинон (Европейский Патент 0428376 A1, США 436235). Эти процедуры недостаточно совершенны, так как требуют большого избытка ациллирующего агента и, как правило, не дают возможности провести процесс более чем на 60%. Описаны и другие процедуры, использующие бета-лактамный интермедиат, однако, они также требуют большого избытка реагента или введения очень сильных оснований, таких как LDA, что усложняет проведение данного процесса и делает его непригодным для получения определенных аналогов (Ojima, I.; Habus, I.; Zhao, M.; George, G. I.; Jayasinghe, L.R. J. Org., Chem., 1991, 56, 1681, EP 0400971 A2). Группой исследователей был описан очень эффективный процесс конденсации, включающий конверсию гидрокси-аминного производного 3 в оксазолидин с двумя заместителями, отличающимися от водорода во 2 положении (Commercon, A.; Berard, D.; Bernard, F.; Bourzat, J.D. in Tetrahedron Lett., 1992, 33, 5185, и Patent WO 92/09589). Процесс конденсации дает очень большой выход, однако для удаления защищающей группы требуется достаточно сильная кислота, так что чувствительные аналоги таксола разрушаются в столь жестких условиях депротекции. Мы модифицировали и улучшили эту процедуру путем образования оксазолидинов 5 не через кетон, как это делали вышеуказанные исследователи, а через обогащенный электронами бензальдегид 4. Оксазолидины, полученные через бензальдегид 4, образуют смесь диастереомеров, но в ряде случаев их удалось разделить и показать, что все диастереомеры обладают одинаковыми свойствами, полезными для проведения синтеза. Оксазолидины 5 легко гидролизуются с образованием солей 6 и кислот 7. Кислота лабильна, поэтому необходимо использовать ее сразу после получения. Оба изомера оксазолидина одинаково эффективны в реакции конденсации с защищенными баккатинами 8, давая в результате реакции хороший выход защищенных оксазолидиновых аналогов 9 таксола. Более существенным является тот факт, что оба изомера оксазолидина, полученные через такие богатые электронами бензальдегиды, легко гидролизуются при очень мягких кислотных условиях, что позволяет проводить депротекцию без нежелательной трансформации производных таксола, высокочувствительных к кислоте, таких, как 10, которые и являются объектом настоящего изобретения. В литературе имеются ссылки на использование богатых электронами альдегидов для защиты 1,2-диолов, в частности, диоксоланов, но не было данных об использовании таких альдегидов для защиты 2-гидрокси-защищенных аминов. Депротекция может быть проведена так, что и оксазолидин, и 7-защищенный гидроксил 9 могут быть удалены либо в одно и то же время, либо независимо друг от друга. На схеме 8 дополнительно описывается процедура депротекции ряда аналогов 10 уретана с получением свободного амина 11. При этом полученные соединения могут быть заново превращены в множество различных аминоацилированных аналогов 10.
Известно, что на ход процесса конверсии азида 1 в амин 2 воздействуют восстановительные агенты. Так, реакция может быть проведена путем гидрогенизации в присутствии множества катализаторов гидрогенизации, таких как палладий, платина, родий или рутений. Альтернативно, азид может быть восстановлен при обработке фосфином, таким как трифенил- или трибутилфосфин, или кислотой, такой как соляная, серная, трифторуксусная или бромистоводородная, в присутствии металла, в частности цинка, железа или олова. Эти реакции могут быть проведены в таких растворителях, как этанол, этилацетат, метил-t-бутиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п. Конверсии амина 2 в его ацилированное производное 3 способствует обработка амина в пиридине или неосновном растворителе, таком как метиленхлорид или тетрагидрофуран, содержащем четвертичный амин, такой как триэтиламин или этилдиизопропиламин, совместно с ацетилирующим агентом. Если 3 представляет собой уретан, 2 обрабатывают такими агентами, как бензилхлорформиат, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, ди-трет-бутилдикарбонат или другим образующим уретан агентом, известным в технике. Если 3 - представляет собой амид, 2 обрабатывают с помощью ацилирующего агента, такого как ацил-галид или ацил-ангидрид, или других известных в технике ацилирующих агентов. Если 3 представляет собой мочевину или тиомочевину, то 2 обрабатывают таким агентом, как алкил- или арил-изотиоцианат, или другим известным в технике агентом, образующим мочевину или тиомочевину.
Гидроксиамид или уретан 3 превращают в оксазолидин 5 путем обработки обогащенным электронами бензальдегидом или его ацеталями, такими как диметил- или диэтил-ацеталем 4, и кислым катализатором, таким как п-толуолсульфоновая кислота, п-толуолсульфонат пиридиния. или другими известными в технике кислыми катализаторами в растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол, метиленхлорид, или другом апротонном растворителе. Примеры богатых электронами бензальдегидов включают, не ограничиваясь, однако, ими, 2-, 3-, 4-метоксибензальдегид, 2,4-, 3,5-, 2,5-диметоксибензальдегид, 2,4,6-триметоксибензальдегид и 4-этоксибензальдегид. Предпочтительным бензальдегидом является 2,4-диметоксибензальдегид. Образование оксазолидина осуществляют, как правило, нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником до дистилляции обоих растворителей и отгона воды или спирта. Эфир 5 гидролизуют до соли 6 путем обработки щелочью или гидроксидом четвертичного амина, или карбонатом щелочного металла, или другим основанием, известным в технике, в таком растворителе, как вода, метанол, этанол или ином протонном растворителе. Реакция может быть проведена при температуре от -78oC до 100oC. Продукт 6 стабилен и может быть выделен путем выпаривания растворителей и храниться далее в виде твердого вещества, или же реакция может быть направлена на превращение 6 в кислоту 7 за счет обработки кислотой. В общем случае, 7 получают путем обработки водного раствора 6 в делительной воронке достаточным количеством кислоты, такой как соляная, серная, бисульфатом калия и другими и распределением искомой кислоты в органическом растворителе, таком как этилацетат, метиленхлорид, эфир и другие, с последующим выпариванием растворителя. Полученная кислота 7 является достаточно чистой и стабильной для использования в следующей реакции, но, как правило, недостаточно стабильна для целей длительного хранения. Кислота 7 конденсируется с производным баккатина 8 с образованием эфира 9 в присутствии дегидратирующего агента. Наиболее предпочтительным для этой процедуры является карбодиимид, такой как дициклогексилкарбодиимид, диизопропилкарбодиимид, ди-п-толилкарбодиимид, солянокислая соль этилдиметиламинопропилкарбодиимида и им подобные, а также основной катализатор, предпочтительно 4-диметиламинопиридин. В общем случае, реакцию проводят в апротонном растворителе, таком как толуол, бензол, тетрагидрофуран, диоксан и им подобные, при температуре от 25oC до 100oC. Для образования 9 могут быть применены иные процедуры дегидратации, в частности, превращение 7 в его смешанный эфир с сульфоновой кислотой, реакция вместе с толуолсульфонилхлоридом или бензолсульфонилхлоридом или образование галида кислоты из сухого 6 в присутствии оксалихлорида в соответствии с тем, что известно в технике относительно карбоновых кислот, чувствительных к кислоте. Оксазолидины 9 могут быть подвергнуты депротекции таким образом, что группы, защищающие оксазолидин, и группы, блокирующие гидроксил баккатина в 7 положении, удаляются либо последовательно, либо вместе, в зависимости от нахождения защищающей группы в положении 7 и от условий реакции. Если R14 представляет собой кислую лабильную группу, подобную эфиру силила, то гидролиз оксазолидина может быть выполнен в мягких кислотных условиях и привести к депротекции 7 положения с образованием непосредственно 10MZ. Условия, необходимые для таких превращений, включают гидролиз в водной уксусной кислоте, водной спиртовой кислоте с концентрацией от 0,01 до 0,1 N при температуре от 0oC до 50oC или в спиртовой кислоте с концентрацией от 0,01 до 0,1 N при температуре от 0oC до 50oC. Альтернативно, протекция в 7 положении может быть удалена на второй стадии, если соединение не является кислотолабильным. Например, трихлорэтоксикарбонильная группа в положении 7 может быть удалена из 10MY (схема B) с помощью известного в технике способа восстановления с получением в итоге 10MZ. В зависимости от природы группы, защищающей азот (то есть R2 или R3) в 10MZ (схема B), защищающая группа может быть удалена с получением 11Z. Например, когда R2 представляет собой PhCH2OC(O)NH, она может быть удалена с помощью мягкого гидрогенолиза. Условия, необходимые для такого превращения, включают восстановление в атмосфере водорода с применением металлического катализатора, такого как палладий, в растворителе, которым может быть этанол или этилацетат, при комнатной температуре, под давлением от одной до трех атмосфер. В технике известны и другие методы проведения такого процесса. Полученные амин 11Z может быть снова превращен в амид или уретан 10MZ (схема B) с помощью процедуры ацилирования, как описано выше для превращения 2 в 3. Продукт 10MZ может быть защищен по 2'-гидроксильной группе с образованием 12MZ (схема B). Например, 2'-гидроксильная группа может быть ацилирована с помощью трихлорэтоксикарбонилхлорида в пиридине или других растворителях на основе ароматических аминов или в неосновном растворителе, таком как толуол, метиленхлорид или тетрагидрофуран, содержащем основание четвертичного амина. Реакция может быть проведена в диапазоне температур от -50oC до 100oC. В технике известны также другие методы проведения подобного ацилирования.
Реакция таксола аналогов таксола 10MZ (R15 представляет собой ацетат или другую подходящую ацильную группировку), баккатина III или аналогов 8 баккатина III (R6 представляет собой ацетат или другую подходящую ацильную группировку) с гидразином основана на весьма удобном методе, применяемом для получения 10-деацетил таксола, аналогов 10-деацил таксола (10MZ, R15 = H), 10-деацетил баккатина III и аналогов 10-деацетил баккатина III (8, R6 = H). В то время, как известный в литературе метод (Samaranayake. G., et al., J. Org. Chem., 1991, 56, 5114) удаления ацильной группы из данной позиции таксоловой и баккатиновой структур с помощью бромида цинка в метаноле дает множество других продуктов в дополнение к искомому NO2 - продукту деацилирования, описываемая реакция с гидразином дает практически только лишь нужный продукт деацилирования. Реакция может проводиться при комнатной температуре в органическом растворителе и требует для проведения, как правило, от минимум 15 минут до максимум 24 часов в зависимости от субстрата. Предпочтительным растворителем для реакции является 95% этанол, а предпочтительной формой реагента - 98% гидразин.
Препарат N1:
Приготовление метилового эфира (2R,3S) -β- фенил-изосерина (2)
Метиловый эфир (2R,3S)-3-азидо-2-гидрокси-3-фенилпропионовой кислоты (1, 0,5 г) гидрогенизруется в присутствии 10% палладия на угле (0,1 г) в этаноле при атмосферном давлении в течение 1 часа.
Приготовление метилового эфира (2R,3S) -β- фенил-изосерина (2)
Метиловый эфир (2R,3S)-3-азидо-2-гидрокси-3-фенилпропионовой кислоты (1, 0,5 г) гидрогенизруется в присутствии 10% палладия на угле (0,1 г) в этаноле при атмосферном давлении в течение 1 часа.
Затем реакционную смесь фильтруют и выпаривают с получением искомого амина. Т.пл. =- 106-108oC.
ЯМР (CDCl3, TMS): δ 2,1 (шс), 3,80 (с., 3H), 4,31 (м., 2H), 7,28 - 7,45 (м., 5H).
Препарат N2:
Получение метилового эфира (4S,5R)-N-Бензоил-2(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (5Aa и 5Ab)
Метиловый эфир N-Бензоил -β- фенилизосерина (3A, 0,5 г, 1,67 мМ) растворяют в сухом ТГФ (10 мл) и бензоле (10 мл), затем раствор обрабатывают диметиловым ацеталем 2,4-диметоксибензальдегида (4, 0,420 г, 1,98 мМ) и п-толуолсульфонатом пиридиния (12 мг), после чего раствор нагревают и кипятят с обратным холодильником. Через 30 мин реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и оставляют стоять в течение ночи. Затем ее снова нагревают с целью медленной отгонки 1/2 растворителя в течение часа. ТСХ показывает, что реакция к этому моменту завершается. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и хроматографируют остаток на 50 г силикагеля в смеси (5:95) метанол: толуол. Колонку элюируют смесью (5:95) метанол:толуол. Собирают фракции объемом 12 мл. Продукт элюируется в виде смеси. Далее, фракции, содержащие смесь 5Aa и 5Ab, вновь объединяют и выпаривают. Остаток (0,90 г) рехроматорафируют на силикагеле (100 г). Колонку элюируют смесью этилацетат:толуол (500 мл смеси 15:85 и 500 мл смеси 20:80). Фракции объемом 20 мл собирают и анализируют с помощью ТСХ. Фракции, содержащие каждый из 5Aa и 5Ab, объединяют и выпаривают под вакуумом.
Получение метилового эфира (4S,5R)-N-Бензоил-2(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (5Aa и 5Ab)
Метиловый эфир N-Бензоил -β- фенилизосерина (3A, 0,5 г, 1,67 мМ) растворяют в сухом ТГФ (10 мл) и бензоле (10 мл), затем раствор обрабатывают диметиловым ацеталем 2,4-диметоксибензальдегида (4, 0,420 г, 1,98 мМ) и п-толуолсульфонатом пиридиния (12 мг), после чего раствор нагревают и кипятят с обратным холодильником. Через 30 мин реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и оставляют стоять в течение ночи. Затем ее снова нагревают с целью медленной отгонки 1/2 растворителя в течение часа. ТСХ показывает, что реакция к этому моменту завершается. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и хроматографируют остаток на 50 г силикагеля в смеси (5:95) метанол: толуол. Колонку элюируют смесью (5:95) метанол:толуол. Собирают фракции объемом 12 мл. Продукт элюируется в виде смеси. Далее, фракции, содержащие смесь 5Aa и 5Ab, вновь объединяют и выпаривают. Остаток (0,90 г) рехроматорафируют на силикагеле (100 г). Колонку элюируют смесью этилацетат:толуол (500 мл смеси 15:85 и 500 мл смеси 20:80). Фракции объемом 20 мл собирают и анализируют с помощью ТСХ. Фракции, содержащие каждый из 5Aa и 5Ab, объединяют и выпаривают под вакуумом.
Менее полярный изомер 5Aa
Смесь менее полярного и более полярного изомеров 5Aa и 5Ab
Более полярный изомер 5Ab
Изомер 5Ab кристаллизуют из EtOAc с получением белых кристаллов (142 мг, Тпл. = 138 - 141oC).
Смесь менее полярного и более полярного изомеров 5Aa и 5Ab
Более полярный изомер 5Ab
Изомер 5Ab кристаллизуют из EtOAc с получением белых кристаллов (142 мг, Тпл. = 138 - 141oC).
Данные для 5Aa:
ТСХ: силикагель: 20% EtOAc: 80% толуол, Rf: 0,50.
ТСХ: силикагель: 20% EtOAc: 80% толуол, Rf: 0,50.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ, 3,69 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 4,93 (д, 1H), 5,6 (шс, 1H), 6,28 - 6,37 (м, 2H), 6,90 (с, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,15 - 7,55 (м, 9H).
Данные для 5Ab:
ТСХ: силикгаель: 20% EtOAc: 80% толуол, Rf: 0,41.
ТСХ: силикгаель: 20% EtOAc: 80% толуол, Rf: 0,41.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ, 3,62 (шс, 3H), 3,75 (шс, 6H), 4,65 (д., 1H), 5,68 (шс, 1H), 6,2 - 6,5 (м, 2H), 6,8 - 7,55 (м., 11H).
УФ: EtOH, 229 (16,000), 277 (3,240), 281 sh (3,170).
Аналитические данные:
Рассчитано (%): C - 69,79, H - 5,63, N - 3,13.
Рассчитано (%): C - 69,79, H - 5,63, N - 3,13.
Найдено (%): C - 69,61, H 5,61, N - 2,93
Препарат N 3:
Получение калиевой соли (4S,5R)-N-бензил-2-(2,4-диметоксифенил) -4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты 6Ab
Метиловый эфир (4S,5R)-N-бензил-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5- оксазолидинкарбоновой кислоты (Препарат N 2, 5Ab, 355 мг, 0,96 мМ) растворяли в 9 мл метанола. К раствору добавляют воду (350 мкл) и карбонат калия (155 мг, 1,12 мМ). После перемешивания в течение 5 часов не остается никаких нерастворенных компонентов, а ТСХ показывает очень небольшое количество оставшегося метилового эфира. Растворитель концентрируют в вакууме и добавляют в масло воду (10 мл). Раствор высушивают при замораживании с получением 500 мг легкого мелкокристаллического порошка белого цвета, содержащего 374 мг калиевой соли.
Препарат N 3:
Получение калиевой соли (4S,5R)-N-бензил-2-(2,4-диметоксифенил) -4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты 6Ab
Метиловый эфир (4S,5R)-N-бензил-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5- оксазолидинкарбоновой кислоты (Препарат N 2, 5Ab, 355 мг, 0,96 мМ) растворяли в 9 мл метанола. К раствору добавляют воду (350 мкл) и карбонат калия (155 мг, 1,12 мМ). После перемешивания в течение 5 часов не остается никаких нерастворенных компонентов, а ТСХ показывает очень небольшое количество оставшегося метилового эфира. Растворитель концентрируют в вакууме и добавляют в масло воду (10 мл). Раствор высушивают при замораживании с получением 500 мг легкого мелкокристаллического порошка белого цвета, содержащего 374 мг калиевой соли.
ТСХ: силикагель 60, 1:2, EtOAc: гексан,Rf: начало
Препарат N 4:
Получение эфира 7-ТЭС-баккатин 111-13-(4S, 5R)-N-Бензоил- 2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (9AbA)
Раствор калиевой соли (4S, 5R)-N-бензил-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (6Ab, препарат N 3, 91,4 мг, примерно 0,15 мМ) в этилацетате промывают 5% водным NaHSO4. Этилацетатный раствор высушивают и выпаривают с получением соответствующей кислоты 7Ab. Остаток растворяют в метиленхлориде (0,8 мл) и толуоле (1,75 мл) и объединяют с 7-триэтилсилил-баккатином 111 (68 мг). Смесь обрабатывают 4-диметиламинопиридином (6,3 мг) и 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (34 мг). Реакционную смесь нагревают до 80oC в течение 90 минут, охлаждают, фильтруют и хроматографируют на силикагеле в смеси этилацетат: гексан. В результате был достигнут 86% выход объединенного продукта 9AbA.
Препарат N 4:
Получение эфира 7-ТЭС-баккатин 111-13-(4S, 5R)-N-Бензоил- 2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (9AbA)
Раствор калиевой соли (4S, 5R)-N-бензил-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (6Ab, препарат N 3, 91,4 мг, примерно 0,15 мМ) в этилацетате промывают 5% водным NaHSO4. Этилацетатный раствор высушивают и выпаривают с получением соответствующей кислоты 7Ab. Остаток растворяют в метиленхлориде (0,8 мл) и толуоле (1,75 мл) и объединяют с 7-триэтилсилил-баккатином 111 (68 мг). Смесь обрабатывают 4-диметиламинопиридином (6,3 мг) и 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (34 мг). Реакционную смесь нагревают до 80oC в течение 90 минут, охлаждают, фильтруют и хроматографируют на силикагеле в смеси этилацетат: гексан. В результате был достигнут 86% выход объединенного продукта 9AbA.
ЯМР (CDCl3, TMS) : δ 0,58 (м, 6H), 0,90 (м.), 1,73 (с., 3H), 1,87 (м, 1H), 2,03 (м, 3H), 2,17 (шс, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,23 (м, 2H), 2,50 (м., 1H), 3,76 (шс, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,85 (д., 1H), 4,13 (д., 1H), 4,27 (д., 1H), 4,50 (м., 1H), 4,90 (м, 2H), 5,63 (шс, 1H), 5,68 (д, 1H), 6,25-6,48 (м, 3H), 6,50 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 7,09 (м, 1H), 7,15-7,65 (м., 13H), 8,05 (д, 2H),
Препарат N 5:
Приготовление таксола (соединение 10AA)
Эфир 7-ТЭС-баккатин 111-13-(4S, 5R)-N-Бензоил-2-(2,4-диметилоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты 9AbA) подвергают депротекции при перемешивании в 0,1 М HCl в метаноле в течение 10 минут. После разбавления этилацетатом раствор промывают 5% NaCHO, высушивают и выпаривают. Продукт чистят хроматографированием на колонке с силикагелем в смеси ацетон: гексан. Для натурального таксола данные ЯМР по протону и углероду идентичны.
Препарат N 5:
Приготовление таксола (соединение 10AA)
Эфир 7-ТЭС-баккатин 111-13-(4S, 5R)-N-Бензоил-2-(2,4-диметилоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты 9AbA) подвергают депротекции при перемешивании в 0,1 М HCl в метаноле в течение 10 минут. После разбавления этилацетатом раствор промывают 5% NaCHO, высушивают и выпаривают. Продукт чистят хроматографированием на колонке с силикагелем в смеси ацетон: гексан. Для натурального таксола данные ЯМР по протону и углероду идентичны.
Препарат N 6:
Получение метилового эфира (4S, 5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (5Ba и 5Bb)
Метиленовый эфир N-БОК -β- фенилизосерина (3B) (0,5 г, 1,69 мМ) растворяют в сухом ТГФ (10 мл) и толуоле (10 мл) и концентрируют досуха с удалением любой воды, в том числе кристаллизационной. Затем остаток растворяют в сухом ТГФ (10 мл) и полученный раствор обрабатывают диметилацеталем 2,4-диметоксибензальдегида (4) (0,425 г, 2,0 мМ) и п-толуолсульфонатом пиридиния (12 мг), после чего раствор нагревают и кипятят с обратным холодильником. Через 30 минут реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и оставляют стоять на ночь. Затем ее снова нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Ход реакции отслеживается с помощью ТСХ, при этом найдено, что реакция оказывается незавершенной. Далее, реакционную смесь нагревают до 85oC с целью отгонки примерно 2/3 ТГФ. Затем добавляют свежий ТГФ (10 мл) и ацеталь (200 мг) и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником еще 2 часа. Результаты ТСХ показывают, что к этому моменту реакция завершается. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и хроматографируют остаток на 100 г силикагеля в смеси ацетон:гексан (15:85). Элюцию колонки проводят смесью ацетон:гексан (500 мг 15:85 и 500 мл 20:80). Собирают фракции объемом 20 мл.
Получение метилового эфира (4S, 5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (5Ba и 5Bb)
Метиленовый эфир N-БОК -β- фенилизосерина (3B) (0,5 г, 1,69 мМ) растворяют в сухом ТГФ (10 мл) и толуоле (10 мл) и концентрируют досуха с удалением любой воды, в том числе кристаллизационной. Затем остаток растворяют в сухом ТГФ (10 мл) и полученный раствор обрабатывают диметилацеталем 2,4-диметоксибензальдегида (4) (0,425 г, 2,0 мМ) и п-толуолсульфонатом пиридиния (12 мг), после чего раствор нагревают и кипятят с обратным холодильником. Через 30 минут реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и оставляют стоять на ночь. Затем ее снова нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Ход реакции отслеживается с помощью ТСХ, при этом найдено, что реакция оказывается незавершенной. Далее, реакционную смесь нагревают до 85oC с целью отгонки примерно 2/3 ТГФ. Затем добавляют свежий ТГФ (10 мл) и ацеталь (200 мг) и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником еще 2 часа. Результаты ТСХ показывают, что к этому моменту реакция завершается. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и хроматографируют остаток на 100 г силикагеля в смеси ацетон:гексан (15:85). Элюцию колонки проводят смесью ацетон:гексан (500 мг 15:85 и 500 мл 20:80). Собирают фракции объемом 20 мл.
Изомеры искомого продукта выходят в виде смеси. Фракции, содержащие смесь 5Ba и 5Bb, объединяют и концентрируют в вакууме с получением белого пенистого вещества. Затем пенистое вещество повторно хроматографируют через 100 г силикагеля и элюируют смесью (10:90) EtOAс:толуол. Собирают фракции объемом 20 мл и анализируют с помощью ТСХ. Таким образом было выделено 34 мг менее полярного изомера 5Вa, 187 мг смеси менее полярного и более полярного изомеров 5Ba и 5Bb и 500 мг более полярного изомера 5Bb.
Изомер 5Bb кристаллизуют из EtOAс:гексана с получением белых кристаллов (378 мг).
Смесь изомеров также кристаллизуют из EtOAс:гексана с получением кристаллического 5Bb (113 мг) со степенью чистоты, подтвержденной ТСХ, такой же, как в маточных растворах, из которых был кристаллизован изомер 5Bb. Эти кристаллы и маточные растворы объединяют и подвергают повторной кристаллизации из EtOAс:гексана с получением более чистого 5Bb (160 мг).
Данные для 5Ba:
ТСХ: силикагель 60, 10% EtOAc: 90% толуол, Rf : 0,44.
ТСХ: силикагель 60, 10% EtOAc: 90% толуол, Rf : 0,44.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,26 (с., 9H), 3,80 (с., 3H), 3,84 (с., 3H), 3,85 (с, 3H), 4,86 (д., 1H), 5,24 (с, 1H), 6,40 (дд., 1H), 6,47 (д., 1H), 6,72 (с.,1Н), 7,12 (д., 1H), 7,30-7,43 ( м., 3H), 7,53 (д., 2H).
Данные для 5Bb:
ТСХ: силикагель 60: 10% EtOAc: 90% толуол, Rf : 0,38.
ТСХ: силикагель 60: 10% EtOAc: 90% толуол, Rf : 0,38.
1H ЯМР (CDCl3, TMS) : δ 1,10 (с., 9H), 3,52 (шд., 3H), 3,81 (с., 3H), 3,87 (с., 3H), 4,54 (д., 1H), 5,43 (шс., 1H), 6,48 (с., 2H), 6,81 (шс, 1H), 7,13 (шс., 1H), 7,30-7,48 (м., 5H).
УФ: EtOH, 233 (10,600), 260 sh (1010), 277 (2840), 281 sh (2680).
Аналитические данные:
Рассчитано (%): C-65,00, H-6,59, N-3,16.
Рассчитано (%): C-65,00, H-6,59, N-3,16.
Найдено (%): C-64,86, H-6,42, N-3,24.
Препарат N 7
Получение калиевой соли (4S, 5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты 7Ba
100 мг (0,23 мМ) метилового эфира (4S, 5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (препарат N 6, 5Ba) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в 3 мл MeOH. Добавляют 0,1 мл воды и 43 мг (0,31 мМ) карбоната калия. Через 1 час данные ТСХ показывают отсутствие исходного материала. Смесь хранят в морозильной камере в течение ночи. На следующее утро растворитель выпаривают с получением калиевой соли (4S, 5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил) -4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (68a). Остаток распределяют между метиленхлоридом и водой, содержащей 0,9 мл 1N HCl. Фазы разделяют и водный слой подвергают повторной экстракции метиленхлоридом. Органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Это дает (4S, 5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновую кислоту (7Ba) в виде белого твердого вещества.
Получение калиевой соли (4S, 5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты 7Ba
100 мг (0,23 мМ) метилового эфира (4S, 5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (препарат N 6, 5Ba) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в 3 мл MeOH. Добавляют 0,1 мл воды и 43 мг (0,31 мМ) карбоната калия. Через 1 час данные ТСХ показывают отсутствие исходного материала. Смесь хранят в морозильной камере в течение ночи. На следующее утро растворитель выпаривают с получением калиевой соли (4S, 5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил) -4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (68a). Остаток распределяют между метиленхлоридом и водой, содержащей 0,9 мл 1N HCl. Фазы разделяют и водный слой подвергают повторной экстракции метиленхлоридом. Органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Это дает (4S, 5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновую кислоту (7Ba) в виде белого твердого вещества.
ТСХ (силикагель 60): 20% EtOAc: 80% толуол: 2% HOAc, Rf : 0,07.
1H ЯМР (CDCl3, TMS) : δ 1,26 (с., 9H), 3,76 (с., 6H), 4,77 (с., 1H), 5,34 (с. , 1H), 6,33-6,45 (д. , 2H), 6,60 (с., 1H), 7,07-7,16 (д., 1H), 7,24-7,40 (м., 3H), 7,42-7,54 (д., 2H).
Препарат N 8:
Получение эфира 7-ТЭС-баккетин 111-13-(4S, 5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (9BaA)
0,23 мМ (4S, 5R)-N-бОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (препарат 7, 7Ba) растворяют в смеси 1,5 мл метиленхлорида и 3 мл толуола. К полученной смеси добавляют 106 мг (0,15 мМ) 7-ТЭС-баккатина 111 (8A), 11 мг (0,09 мМ) ДМАП и 49 мг (0,24 мМ) ДЦК. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота и нагревают до 75oC в течение 90 минут, после чего охлаждают до комнатной температуры. Полученный побочный продукт в виде мочевины удаляют фильтрацией, а фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 20 г силикагеля, элюируя смесью 30:70 EtOAc : гексан. Собирают фракции объемом 5 мл и анализируют их с помощью ТСХ. Фракции 17-34, содержащие искомый продукт, объединяют и выпаривают. Эфир 7-ТЭС-баккатин III-13-(4S, 5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (9BaA) получают в виде белого твердого вещества.
Получение эфира 7-ТЭС-баккетин 111-13-(4S, 5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (9BaA)
0,23 мМ (4S, 5R)-N-бОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (препарат 7, 7Ba) растворяют в смеси 1,5 мл метиленхлорида и 3 мл толуола. К полученной смеси добавляют 106 мг (0,15 мМ) 7-ТЭС-баккатина 111 (8A), 11 мг (0,09 мМ) ДМАП и 49 мг (0,24 мМ) ДЦК. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота и нагревают до 75oC в течение 90 минут, после чего охлаждают до комнатной температуры. Полученный побочный продукт в виде мочевины удаляют фильтрацией, а фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 20 г силикагеля, элюируя смесью 30:70 EtOAc : гексан. Собирают фракции объемом 5 мл и анализируют их с помощью ТСХ. Фракции 17-34, содержащие искомый продукт, объединяют и выпаривают. Эфир 7-ТЭС-баккатин III-13-(4S, 5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (9BaA) получают в виде белого твердого вещества.
ТСХ: силикагель 60: 30% EtOAc: 70% гексан, Rf:0,56.
Масс-спектр (FAB, m/z) 1112, 1012, 874, 328, 284, 115, 105, 87.
1H ЯМР (CDCl3, TMS) : δ 0,52-0,66 (м., 6H), 0,85-1,00 (м., 9H), 1,80-1,93 (м. , 1H), 2,15 (с., 3H), 2,20 (c., 3H), 2,21-2,30 (м., 1H), 2,40-2,54 (м. , 1H), 3,82 (c., 3H), 3,87 (с., 3H), 3,81 (д., 1H), 4,10 (д., 1H), 4,26 (д. , 1H), 4,49 (м., 1H), 4,83-4,93 (м., 2H), 5,31 (д., 1H), 5,67 (д., 1H), 6,29 (т. , 1H), 6,38-6,53 (м., 3H), 6,69 (с., 1H), 7,13 (д., 1H), 7,29-7,65 (м., 8H), 8,05 (д., 2H).
Препарат N 9:
Получение 13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10BA)
0,1 М раствор HCl готовят на смеси 0,071 мл ацетилхлорида и 9,929 мл MeOH и выдерживают перед использованием 30 минут.
Получение 13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10BA)
0,1 М раствор HCl готовят на смеси 0,071 мл ацетилхлорида и 9,929 мл MeOH и выдерживают перед использованием 30 минут.
К 57 мг (0,051 мМ) эфира 7-ТЭС-баккатин-III-13-(4S, 5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидин карбоновой кислоты (Препарат N 8, 9BaA) добавляют 0,5 мл вышеупомянутого метанольного HCl при перемешивании в атмосфере азота. Как показывают результаты ТСХ, реакция заканчивается через 75 минут. Реакционную смесь распределяют в смеси этилацетат: 5% бикарбонат натрия. Слои разделяют и водный слой подвергают повторной экстракции этилацетатом. Органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме.
Полученный грубый продукт подвергают хроматографированию на 10 г силигагеля, используя для элюирования смесь 50:50 этилацетата:толуола. Собирают фракции объемом 2 мл и анализируют их с помощью ТСХ. Чистый продукт обнаруживают во фракциях 19-42, которые объединяют и выпаривают. 13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)баккатин III (10BA) получают в виде белого твердого вещества.
ТСХ: силикагель 60, 50:50, EtOAc : толуол, Rf : 0,38.
Масс-спектр (FAB) : (M+H) измерен при 850, 3680, теоретический расчет для C45H56N1O15 составляет 850, 3650: m/z 794, 569, 509, 105, 57.
1H ЯМР (CDCl3, TMS) : δ 1,14 (с., 3H), 1,27 (с., 3H), 1,33 (с., 9H), 1,67 (с. , 3H), 1,84 (с., 3H), 2,24 (с., 3H), 2,38 (с., 3H), 3,44 (д., 1H), 3,81 (д., 1H), 4,17 (д., 1H), 4,30 (д., 1H), 4,41 (м., 1H), 4,63 (шс., 1H), 4,95 (д., 1H), 5,26 (шд., 1H), 5,43 (шд., 1H), 5,67 (д., 1H), 6,23 (т., 1H), 6,28 (с. , 1H), 7,27-7,45 (м., 5H), 7,50 (т., 2H), 7,62 (т., 1H), 8,11 (д., 2H)
Препарат N 10:
Получение калиевой соли (4S, 5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (6Bb)
Раствор метилового эфира (4S, 5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4- фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (препарат N 6, 5Bb, 374 мг, 0,84 мМ) в MeOH (11 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота и добавляют воду (0,37 мл) и карбонат калия (161 мг, 1,17 мМ). Через 2 часа ТСХ показывает, что реакция прошла примерно на 70%. После перемешивания в течение ночи реакция, как было показано завершается. Растворитель выпаривают, а полученный остаток растворяют в 10 мл воды и высушивают при замораживании. В результате этого процесса получают 507 мг легкого мелкокристаллического твердого вещества белого цвета, которое содержит калиевую соль (4S,5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (6Bb, 393 мг).
Препарат N 10:
Получение калиевой соли (4S, 5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (6Bb)
Раствор метилового эфира (4S, 5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4- фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (препарат N 6, 5Bb, 374 мг, 0,84 мМ) в MeOH (11 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота и добавляют воду (0,37 мл) и карбонат калия (161 мг, 1,17 мМ). Через 2 часа ТСХ показывает, что реакция прошла примерно на 70%. После перемешивания в течение ночи реакция, как было показано завершается. Растворитель выпаривают, а полученный остаток растворяют в 10 мл воды и высушивают при замораживании. В результате этого процесса получают 507 мг легкого мелкокристаллического твердого вещества белого цвета, которое содержит калиевую соль (4S,5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (6Bb, 393 мг).
ТСХ: силикагель, 20% EtOAc: 80% гексана, Rf: старт.
Препарат N 11:
Получение эфира 7-ТЭС-баккатин III-13-(4S,5R)-N-БОК-2-(2,4- диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (9BbA)
0,12 мМ неочищенного препарата калиевой соли (4S,5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (препарат N 10, 6Bb) распределяют между этилацетатом: 5% бисульфатом натрия. Слои разделяют, и водный слой подвергают повторной экстракции этилацетатом. Органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом.
Получение эфира 7-ТЭС-баккатин III-13-(4S,5R)-N-БОК-2-(2,4- диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (9BbA)
0,12 мМ неочищенного препарата калиевой соли (4S,5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (препарат N 10, 6Bb) распределяют между этилацетатом: 5% бисульфатом натрия. Слои разделяют, и водный слой подвергают повторной экстракции этилацетатом. Органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом.
Полученную кислоту 7Bb растворяют в смеси 0,8 мл метиленхлорида: 1,5 мл толуола совместно с 53 мг (0,076 мМ) 7-ТЭС-баккатина III (8A, см. Denis, J. -N. , Greene, A.E.; Guenard, D., Gueritte-Vogeline F., Mangatal, L.; Potier, P. J. Am. Chem. Soc. 1988, N 110, 59167), 6 мг (0,049 мМ) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 25 мг (0,12 мМ) дициклогексилкарбодиимида (ДЦК). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота и нагревают до 75oC в течение 90 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают побочный продукт мочевину. Полученный фильтрат выпаривают в вакууме.
Остаток хроматографируют на 15 г силикагеля, элюируя смесью 30:70 EtOAc: гексан. Фракции объемом 7 мл отбирают и анализируют с помощью ТСХ. Фракции 16-38, содержащие искомый продукт, объединяют и выпаривают. Эфир 7-ТЭС-баккатин III-13-(4S, 5R)-N-БОК-2-(2,4- диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (9BbA) получают в виде белого твердого вещества.
ТСХ: силикагель 60, 30% EtOAc : 70% гексан, Rf: 0,33.
Масс-спектр (FAB, m/z): 1112, 1012, 384, 328, 284, 115, 105, 87, 57.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 0,50-0,61 (м, 6H), 0,84-0,97 (м., 9H), 1,08 (с., 9H), 2,21 (с., 3H), 3,67 (д., 1H), 3,80 (с., 3H), 3,90 (с., 3H), 4,07 (д., 1H), 4,23 (д., 1H), 4,40 (м., 1H), 4,53 (шд., 1H), 4,87 (д., 1H), 5,44 (шд., 1H), 5,60 (д., 1H), 6,34 (с., 1H), 6,44 (шс., 1H), 6,48 (с., 1H), 7,20 (шс., 1H), 7,30-7,50 (м., 7H), 7,60 (т., 1H), 8,01 (д., 2H).
Препарат N 12:
Получение 13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10BA)
0,1 М раствор HCl готовят на смеси 0,071 мл ацетилхлорида и 9,929 мл MeOH и выдерживают перед использованием 30 минут.
Получение 13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10BA)
0,1 М раствор HCl готовят на смеси 0,071 мл ацетилхлорида и 9,929 мл MeOH и выдерживают перед использованием 30 минут.
К 45 мг (0,040 мМ) эфира 7-ТЭС-баккатин III-13-(4S,5R)-N-БОК-2-(2,4- диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (препарат N 11, 9BbA) добавляют 0,395 мл вышеупомянутого метанольного раствора HCl при перемешивании в атмосфере азота. Как показывают результаты ТСХ, реакция заканчивается через 20 минут.
Через 30 минут реакционную смесь распределяют между фазами этилацетата: 5% бикарбоната натрия. Слои разделяют и водный слой подвергают повторной экстракции этилацетатом. Органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме.
Грубый продукт хроматографируют на 5 г силикагеля, используя для элюции смесь 50:50 этилацетат:толуол. Собирают фракции объемом 5 мл и анализируют с помощью ТСХ. Чистый продукт обнаруживают во фракциях 5-12, которые объединяют и выпаривают. 13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатин III (10BA) получают в виде твердого белого вещества.
ТСХ: силикагель 60, 50:50, EtOAc:толуол, Rf: 0,42.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,15 (с., 3H), 1,27 (с., 3H), 1,33 ((с., 9H), 1,68 (с. , 3H), 1,85 (с., 3H), 2,25 (с., 3H), 2,38 (с., 3H), 3,44 (д., 1H), 3,80 (д., 1H), 4,17 (д., 1H), 4,30 (д., 1H), 4,41 (м., 1H), 4,62 (шс., 1H), 4,95 (д., 1H), 5,26 (шд., 1H), 5,43 (шд., 1H), 5,67 (д., 1H), 6,23 (т., 1H), 6,29 (с. , 1H), 7,13-7,45 (м., 5H), 7,49 (т., 2H), 7,62 (т., 1H), 8,11 (д., 2H).
Препарат N 13:
Получение эфира 7-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-баккатин-III- 13-(4S, 5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (9BaB, 9BbB)
0,39 мМ калиевой соли (4S,5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил- 5-оксазолидинкарбоновой кислоты (6Ba, 6Bb) распределяют между фазами этилацетат: 5% бисульфат натрия. Фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом.
Получение эфира 7-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-баккатин-III- 13-(4S, 5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (9BaB, 9BbB)
0,39 мМ калиевой соли (4S,5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил- 5-оксазолидинкарбоновой кислоты (6Ba, 6Bb) распределяют между фазами этилацетат: 5% бисульфат натрия. Фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом.
Остаток кислоты 7Ba, 7Bb растворяют при перемешивании в атмосфере азота в смеси 2 мл метиленхлорида: 6 мл толуола. К полученному раствору добавляют 187 мг (0,245 мМ) 7-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-баккатина III (8B, см., например, Mangatal, L.; Adeline, M.-T.; Guenard, D., Gueritte-Vogelein, F.; Potier, P. Tetrahedron 1989, 45, 4177), после чего прибавляют 22 мг (0,18 мМ) ДМАП и 80 мг (0,39 мМ) ДЦК. Вскоре после добавления всех этих компонентов в раствор начинается выпадение в осадок побочного продукта в виде мочевины. Реакционную смесь нагревают до 80oC в течение 70 минут, отслеживая реакцию с помощью ТСХ. После охлаждения до комнатной температуры нерастворимую фракцию отделяют фильтрованием, а фильтрат выпаривают в вакууме. Грубый продукт подвергают хроматографированию в 50 г силикагеля, используя для элюирования последовательно 400 мл 30:70, 200 мл 40:60, 100 мл 70:30 смеси этилацетат: гексан. Фракции объемом 15 мл собирают и анализируют с помощью ТСХ. Перечисленные ниже фракции объединяют и выпаривают под вакуумом с получением белого твердого вещества.
Фракции 14-20, менее полярный изомер 9BaB
Фракции 21-26, смесь изомеров 9BaB, 9BbB
Фракции 27-32, более полярный изомер 9BbB
Фракции 37-44, выход исходного спирта 8B
Данные для изомера 9BaB:
ТСХ: силикагель 60, 40:60, этилацетат:гексан, Rf: 0,67.
Фракции 21-26, смесь изомеров 9BaB, 9BbB
Фракции 27-32, более полярный изомер 9BbB
Фракции 37-44, выход исходного спирта 8B
Данные для изомера 9BaB:
ТСХ: силикагель 60, 40:60, этилацетат:гексан, Rf: 0,67.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,26 (с.), 1,82 (с., 3H), 2,12 (с., 3H), 2,19 (с. , 3H), 2,58 (м., 1H), 3,81 (с., 3H), 3,91 (с., 3H), 3,97 (д., 1H), 4,13 (д., 1H), 4,28 (д., 1H), 4,66 (д., 1H), 4,92 (м., 2H), 5,03 (д., 1H), 5,36 (д., 1H), 5,83 (м., 1H), 5,67 (д., 1H), 6,32 (м., 1H), 6,40 (с., 1H), 6,51 (д., 1H), 6,69 (с., 1H), 7,16 (д., 1H), 7,37-7,62 (м., 8H), 8,02 (д., 2H).
Данные для изомера 9BbB:
ТСХ: силикагель 60, 40:60, этилацетат:гексан, Rf: 0,55.
ТСХ: силикагель 60, 40:60, этилацетат:гексан, Rf: 0,55.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 2,17 (шс.), 3,47 (м.), 3,79-3,94 (м.,), 4,08 (д. ), 4,27 (д), 4,54 (м.), 4,65 (м.), 4,89 (д.), 5,01 (м.), 5,40 (м.), 5,50 (м. ), 5,62 (д.), 6,24 (шс.), 6,49 (шс.), 7,37-7,65 (м.), 8,03 (д).
Препарат N 14:
Получение 7-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III 10BB
0,1 М раствор HCl в MeOH готовят на смеси 0,071 мл ацетилхлорида и 9,929 мл MeOH и выдерживают перед использованием 30 минут.
Получение 7-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III 10BB
0,1 М раствор HCl в MeOH готовят на смеси 0,071 мл ацетилхлорида и 9,929 мл MeOH и выдерживают перед использованием 30 минут.
252 мг (0,216 мМ) эфира 7-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-баккатин III-13-(4S, 5R)-N-БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (препарат N 13, 9BaB, 9BbB) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота с 2,2 мл вышеуказанного 0,1 М раствора HCl в MeOH. Ход реакции отслеживают с помощью ТСХ и, поскольку через 20 минут она не завершается, добавляют еще 0,5 мл раствора HCl и продолжают проведение реакции в течение 15 минут.
Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 5% бикарбонатом натрия. Слои разделяют и водную фракцию повторно экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Грубый продукт хроматографируют на 30 г силикагеля, используя для элюирования последовательно 200 мл 35:65 и 300 мл 40:60 смеси этилацетат:гексан. Фракции объемом 5 мл собирают и анализируют с помощью ТСХ. Фракции 25-54, содержащие чистый продукт, объединяют и высушивают под вакуумом с получением 7-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)- 13-N-БОК -β- фенилизосеринил-баккатина III 10BB в виде твердого вещества.
ТСХ: силикагель 60, 40:60, этилацетат:гексан, Rf: 0,36.
Масс-спектр (FAB, m/z) (M+H) при 1024, 1026, 1028, (M+H) измеренный при 1024, 2656, расчет для C48H57Cl3N1O17 составляет 1024, 2692, 1024, 968, 924, 743, 683, 105, 57.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,17 (с., 3H), 1,24 (с., 3H), 1,34 (с., 3H), 1,34 (с. , 9H), 1,83 (с., 3H), 1,91 (с., 3H), 2,17 (с., 3H), 2,39 (с., 3H), 2,62 (м., 1H), 3,60 (д., 1H), 3,94 (д., 1H), 4,16 (д., 1H), 4,30 (д., 1H), 4,63 и 5,04 (2д., 2H), 4,62 (шс., 1H), 4,95 (д., 1H), 5,26 (шд., 1H), 5,45-5,60 (м. , 2H), 5,66 (д., 1H), 6,20 (т., 1H), 6,36 (с., 1H), 7,24-7,44 (м., 5H), 7,49 (т., 2H), 7,61 (т., 1H), 8,08 (д., 2H).
Препарат N 15:
Получение 13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10BA) и 7-(2,2-дихлорэтоксикарбонил)-13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III 10BG.
Получение 13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10BA) и 7-(2,2-дихлорэтоксикарбонил)-13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III 10BG.
150 мг (0,146 мМ) 7-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III (препарат N 14, 10BB) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в смеси 13,5 мл MeOH и 1,5 мл OHAc. К полученной смеси прибавляют 150 мг активированного цинка и нагревают ее до 50oC в течение 60 минут. Ход реакции отслеживают с помощью ТСХ, по результатам которой добавляют цинк еще 4 раза порциями по 150 мг, нагревая реакционную смесь после каждого добавления в течение 45 минут. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают под вакуумом. Полученный остаток распределяют между фракциями метиленхлорид: вода. Фракции разделяют и водный слой повторно экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают.
Грубый продукт хроматографируют на 20 г силикагеля, элюируя последовательно 200 мл 70:30 и 200 мл 70:30 смеси этилацетат : гексан. Фракции объемом 5 мл собирают и анализируют с помощью ТСХ. Перечисленные ниже фракции объединяют и выпаривают под вакуумом с получением белых твердых веществ.
Фракции 9 - 13, 7-(2,2-дихлорэтоксикарбонил)-13-(N-БОК) -β- фенилизосеринил)-баккатин III 10BG.
Фракции 14 - 44, 13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатин II (10BA)
Данные для 7-(2,2-дихлорэтоксикарбонил)-13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III 10BG:
ТСХ: силикагель 60, 50:50, этилацетат : гексан, Rf: 0,81 (в этой системе ТСХ данный продукт и исходный материал идут вместе).
Данные для 7-(2,2-дихлорэтоксикарбонил)-13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III 10BG:
ТСХ: силикагель 60, 50:50, этилацетат : гексан, Rf: 0,81 (в этой системе ТСХ данный продукт и исходный материал идут вместе).
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,17 (с, 3H), 1,24 (с., 3 H), 1,35 (с., 9H), 1,61 (с., 3H), 1,81 (с., 3H), 2,19 (с., 3H), 2,39 (с., 3H), 2,52 - 2,68 (м., 1H), 3,37 (д. , 1H), 3,92 (д., 1H), 4,16 (д., 1H), 4,32 (д., 1H), 4,53 (м., 2H), 4,63 (шс. , 1H), 4,95 (д., 1H),) 5,26 (шд., 1H), 5,40 (щд., 1H), 5,48 (м., 1H), 5,67 (д., 1H), 5,96 (м., 1H), 6,20 (т., 1H), 6,45 (с., 1H), 7,28 - 7,44 (м., 5H), 7,50 (т., 2H), 7,62 (т., 1H), 8,10 (д., 2H).
Данные для 10BA:
ТСХ: силикагель 60, 50:50, этилацетат : гексан, Rf: 0,32
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,14 (с., 3H), 1,24 (с, 3H), 1,32 (с., 9H), 1,67 (с., 3H), 1,84 (с., 3H), 2,23 (с., 3H), 2,37 (с., 3H), 2,44 - 2,59 (м., 1H), 2,64 (шд., 1H), 3,70 (шс., 1H), 3,78 (д., 1H), 4,15 (д., 1H), 4,28 (д., 1H), 4,40 (м. , 1H), 4,61 (шс., 1H), 4,94 (д., 1H), 5,25 (шд., 1H), 5,57 (шд., 1H), 5,65 (д, 1H), 6,22 (т., 1H), 6,29 (с., 1H), 7,24 - 7,44 (м., 5H), 7,48 (т., 2H), 7,60 (т., 1H), 8,08 (д., 2H).
ТСХ: силикагель 60, 50:50, этилацетат : гексан, Rf: 0,32
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,14 (с., 3H), 1,24 (с, 3H), 1,32 (с., 9H), 1,67 (с., 3H), 1,84 (с., 3H), 2,23 (с., 3H), 2,37 (с., 3H), 2,44 - 2,59 (м., 1H), 2,64 (шд., 1H), 3,70 (шс., 1H), 3,78 (д., 1H), 4,15 (д., 1H), 4,28 (д., 1H), 4,40 (м. , 1H), 4,61 (шс., 1H), 4,94 (д., 1H), 5,25 (шд., 1H), 5,57 (шд., 1H), 5,65 (д, 1H), 6,22 (т., 1H), 6,29 (с., 1H), 7,24 - 7,44 (м., 5H), 7,48 (т., 2H), 7,60 (т., 1H), 8,08 (д., 2H).
Препарат N 16:
Получение эфира 7,10-бис-Трок-баккатин III-13-(4S,5R)-N- БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (9ВbC)
Грубый препарат калиевой соли (4S,5R)-N-БОК-2-(2,4- диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (препарат N 10 6Вb) (0,089 мМ) распределяют между фазами смеси этилацетат: 5% NaHSO4. Слои разделяют и водную фракцию повторно экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом с получением (4S,5R)-N-БОК-2-(2,4- диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (7Вb). Остаток перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в смеси, содержащей метиленхлорид (0,8 мл) и толуол (1,5 мл). К этой смеси добавляют 7,10-бис-Трок-10-деацетилбаккатина III (8C, см., например, Senilh, V., Gueritte-Vogelein, F., Guenard, D., Colin, M., Potier, P.C.R. Acad. Sci. Paris 1984, 229, 4177), 50 мг, 0,056 мМ. Полученный раствор обрабатывают 4-диметиламинопиридином (5 мг, 0,04 мМ) и 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (18 мг, 0,087 мМ), после чего нагревают смесь до 75oC (25 минут). После 15 минут нагревания результаты анализа, проведенного с помощью ТСХ, показывают завершение реакции.
Получение эфира 7,10-бис-Трок-баккатин III-13-(4S,5R)-N- БОК-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (9ВbC)
Грубый препарат калиевой соли (4S,5R)-N-БОК-2-(2,4- диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (препарат N 10 6Вb) (0,089 мМ) распределяют между фазами смеси этилацетат: 5% NaHSO4. Слои разделяют и водную фракцию повторно экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом с получением (4S,5R)-N-БОК-2-(2,4- диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (7Вb). Остаток перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в смеси, содержащей метиленхлорид (0,8 мл) и толуол (1,5 мл). К этой смеси добавляют 7,10-бис-Трок-10-деацетилбаккатина III (8C, см., например, Senilh, V., Gueritte-Vogelein, F., Guenard, D., Colin, M., Potier, P.C.R. Acad. Sci. Paris 1984, 229, 4177), 50 мг, 0,056 мМ. Полученный раствор обрабатывают 4-диметиламинопиридином (5 мг, 0,04 мМ) и 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (18 мг, 0,087 мМ), после чего нагревают смесь до 75oC (25 минут). После 15 минут нагревания результаты анализа, проведенного с помощью ТСХ, показывают завершение реакции.
Осажденную дициклогексилмочевину отфильтровывают. Фильтрат наносят на силикагель (1 г) и хроматографируют на силикагеле 10 г), который элюируют смесью этилацетат : гексан (30:70). Фракции объемом 4 мл собирают и анализируют с помощью ТСХ, фракции 16 - 42, содержащие продукт, объединяют и выпаривают под вакуумом. Это дает эфир 7,10-бис-Трок-баккатин III-13-(4S,5R)-N-БОК-2-(2,4- диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (8BbC) в виде белого твердого вещества.
ТСХ (силикагель 60): 40% EtOAc: 60% гексан, Rf: 0,56.
Масс-спектр (FAB, m/z): 1304, 1306, 1308, (M+H), 1024, 875, 683, 384, 328, 284, 105 (основание), 57.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,07 (с., 3H), 1,14 (с., 3H), 1,22 (с., 3H), 1,79 (с. , 3H), 2,56 (м., 1H), 3,79 (д., 1H), 3,81 (с., 3H), 3,89 (с., 3H), 4,08 (д., 1H), 4,25 (д., 1H), 4,54 (д., 1H), 4,59 и 4,88 (2д, 2H), 4,78 (с., 2H), 4,89 (шт., 1H), 5,43 (м., 1H), 5,50 (м., 1H), 5,62 (д., 1H), 6,05 (шс., 1H), 6,12 (с. , 1H), 6,47 (д., 1H), 6,49 (с, 1H), 6,75 (шс., 1H), 7,21 (м, 1H), 7,35 - 7,53 (м., 7H), 7,62 (т., 1H), 8,01 (д., 2H).
Препарат N 17:
Получение 7,10-бис-Трок-13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10BC)
Ацетилхлорид (0,071 мл, 80 мг, 0,056 мМ) прибавляют к метанолу (10 мл) и раствор оставляют стоять 30 минут, получая в итоге 0,1 N раствор HCl. Эфир 7,10-бис-Трок-Баккатин III-13-(4S, 5R)-N-БОК-2- (2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (препарат N 16, 9BbC) (73 мг, 0,056 мМ) растворяют в вышеупомянутом метанольном растворе HCl (0,553 мл) и оставляют стоять на 25 минут. После этого реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают 5% бикарбонатом натрия. Слои разделяют и водную фракцию повторно экстрагируют EtOAc. Органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Грубый продукт наносят на силикагель (1 г) и хроматографируют на силикагеле (10 г). Элюцию с колонки осуществляют смесью 20% EtOAc: 80% толуол. Фракции объемом 4 мл собирают и анализируют с помощью ТСХ. Чистый продукт обнаруживается во фракциях 10 - 20, которые объединяют и выпаривают. Недостаточно чистый продукт во фракциях 7 - 9 повторно хроматографируют, как описано выше. Фракции 11 - 26, содержащие чистый продукт, объединяют с продуктом, полученным с первой колонки. В результате получают 7,10-бис-Трок-13-(N-БОК- -β- фенилизосеринил)-баккатин III (10BC) в виде белого твердого вещества.
Получение 7,10-бис-Трок-13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10BC)
Ацетилхлорид (0,071 мл, 80 мг, 0,056 мМ) прибавляют к метанолу (10 мл) и раствор оставляют стоять 30 минут, получая в итоге 0,1 N раствор HCl. Эфир 7,10-бис-Трок-Баккатин III-13-(4S, 5R)-N-БОК-2- (2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (препарат N 16, 9BbC) (73 мг, 0,056 мМ) растворяют в вышеупомянутом метанольном растворе HCl (0,553 мл) и оставляют стоять на 25 минут. После этого реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают 5% бикарбонатом натрия. Слои разделяют и водную фракцию повторно экстрагируют EtOAc. Органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Грубый продукт наносят на силикагель (1 г) и хроматографируют на силикагеле (10 г). Элюцию с колонки осуществляют смесью 20% EtOAc: 80% толуол. Фракции объемом 4 мл собирают и анализируют с помощью ТСХ. Чистый продукт обнаруживается во фракциях 10 - 20, которые объединяют и выпаривают. Недостаточно чистый продукт во фракциях 7 - 9 повторно хроматографируют, как описано выше. Фракции 11 - 26, содержащие чистый продукт, объединяют с продуктом, полученным с первой колонки. В результате получают 7,10-бис-Трок-13-(N-БОК- -β- фенилизосеринил)-баккатин III (10BC) в виде белого твердого вещества.
ТСХ (силикагель 60): 30% EtOAc: 70% толуол, Rf : 0,59, побочный продукт 2,4-диметоксибензальдегид идет на хроматограмме впереди искомого продукта и справа от стартового материала.
Масс-спектр (FAB, m/z) 1156, 1158, 1160 (M+H), 1100, 1056, 701, 685, 105 (основание), 57.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,20 (с., 3H), 1,27 (с., 3H), 1,35 (с., 9H), 1,85 (с. , 3H), 1,95 (с., 3H), 2,35 (с., 3H), 3,41 (д, 1H), 3,90 (д., 1H), 4,17 (д. , 1H), 4,33 (д., 1H), 4,60 и 4,93 (2д., 2H), 4,62 (шс., 1H), 4,78 (с., 2H), 4,95 (д., 1H), 5,26 (шд., 1H), 5,42 (шд., 1H), 5,54 (дд., 1H), 5,69 (д. , 1H), 6,21 (т., 1H), 6,24 (с., 1H), 7,12 - 7,42 (м., 6H), 7,49 (т., 2H), 7,62 (т., 1H), 8,09 (д., 2H).
Препарат N 18:
Получение 7-(2,2-дихлорэтоксикарбонил)-13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10BD),
10-(2,2-дихлорэтоксикарбонил)- 13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10BE) и
13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10BF, Таксотер)
7,10-бис-Трок-13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатин III (препарат N 17: 10BC) (48 мг, 0,041 мМ) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в смеси 90% MeOH: 10% HOAc (3 мл) и обрабатывают полученный раствор активированным цинком (85 мг). Через 30 минут наблюдается помутнение реакционной смеси. Добавляют еще 1 мл смеси MeOH : HOAc, после чего реакционная смесь становится прозрачной. Результаты ТСХ через 30 и 60 минут выглядят примерно одинаковыми, а именно: не отмечается исходного материала, а имеются два минорных продукта и один более полярный продукт в достаточно большом количестве. Через 70 минут после начала реакции отфильтровывают твердый цинк. Фильтрат выпаривают под вакуумом. Остаток распределяют между фазами метиленхлорида и воды. Слои разделяют и водный слой повторно экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты снова промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, объединяют и выпаривают под вакуумом. Смесь грубого продукта наносят на силикагель (1 г) и хроматографируют на силикагеле 5 г. Колонку элюируют смесью EtOAc: гексан (по 100 мл 40:60, 50:50, 60:40 и 70:30). Фракции объемом 4 мл собирают и анализируют с помощью ТСХ. Перечисленные ниже фракции объединяют и выпаривают под вакуумом.
Получение 7-(2,2-дихлорэтоксикарбонил)-13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10BD),
10-(2,2-дихлорэтоксикарбонил)- 13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10BE) и
13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10BF, Таксотер)
7,10-бис-Трок-13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатин III (препарат N 17: 10BC) (48 мг, 0,041 мМ) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в смеси 90% MeOH: 10% HOAc (3 мл) и обрабатывают полученный раствор активированным цинком (85 мг). Через 30 минут наблюдается помутнение реакционной смеси. Добавляют еще 1 мл смеси MeOH : HOAc, после чего реакционная смесь становится прозрачной. Результаты ТСХ через 30 и 60 минут выглядят примерно одинаковыми, а именно: не отмечается исходного материала, а имеются два минорных продукта и один более полярный продукт в достаточно большом количестве. Через 70 минут после начала реакции отфильтровывают твердый цинк. Фильтрат выпаривают под вакуумом. Остаток распределяют между фазами метиленхлорида и воды. Слои разделяют и водный слой повторно экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты снова промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, объединяют и выпаривают под вакуумом. Смесь грубого продукта наносят на силикагель (1 г) и хроматографируют на силикагеле 5 г. Колонку элюируют смесью EtOAc: гексан (по 100 мл 40:60, 50:50, 60:40 и 70:30). Фракции объемом 4 мл собирают и анализируют с помощью ТСХ. Перечисленные ниже фракции объединяют и выпаривают под вакуумом.
Фракции 12 - 24, 10BD
Фракции 29 - 42 - 10BE
Фракции 48 - 84, 10BF
Данные для 10BD:
ТСХ (силикагель 60): 60% EtOAc: 40% гексан, Rf : 0,92.
Фракции 29 - 42 - 10BE
Фракции 48 - 84, 10BF
Данные для 10BD:
ТСХ (силикагель 60): 60% EtOAc: 40% гексан, Rf : 0,92.
Масс-спектр (FAB, m/z) 948, 950, 952 (M + H), 892, 848, 830, 667, 649, 105 (основание), 57
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,09 (с., 3H), 1,23 (с, 3H), 1,34 (с., 9H), 1,86 (с, 3H), 1,89 (с., 3H), 2,04 (м., 1H), 2,29 (д, 2H), 2,39 (с., 3H), 3,4 (шс. , 1H), 3,99 (д., 1H), 4,05 (с., 1H), 4,20 (д., 1H), 4,33 (д., 1H), 4,48 (м., 2H), 4,62 и 4,93 (2д., 2H), 5,30 (м., 1H), 5,37 (с., 1H), 5,46 (д., 1H), 5,68 (д., 1H), 5,83 (т., 1H), 6,21 (т., 1H), 7,3 - 7,45 (м., 6H), 7,50 (т., 2H), 7,62 (т., 1H), 8,10 (д., 2H).
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,09 (с., 3H), 1,23 (с, 3H), 1,34 (с., 9H), 1,86 (с, 3H), 1,89 (с., 3H), 2,04 (м., 1H), 2,29 (д, 2H), 2,39 (с., 3H), 3,4 (шс. , 1H), 3,99 (д., 1H), 4,05 (с., 1H), 4,20 (д., 1H), 4,33 (д., 1H), 4,48 (м., 2H), 4,62 и 4,93 (2д., 2H), 5,30 (м., 1H), 5,37 (с., 1H), 5,46 (д., 1H), 5,68 (д., 1H), 5,83 (т., 1H), 6,21 (т., 1H), 7,3 - 7,45 (м., 6H), 7,50 (т., 2H), 7,62 (т., 1H), 8,10 (д., 2H).
Данные для 10BE:
ТСХ (силикагель 60): 60% EtOAc: 40% гексан, Rf : 0,65.
ТСХ (силикагель 60): 60% EtOAc: 40% гексан, Rf : 0,65.
Масс-спектр (FAB, m/z) 948, 950, 952 (M+H), 892, 848, 667, 527, 509, 105 (основание), 57.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,16 (с., 3H), 1,27 (с., 3H), 1,33 (с., 9H), 1,70 (с. , 3H), 1,89 (с., 3H), 2,39 (с., 3H), 2,57 (м., 1H), 3,40 (д., 1H), 3,75 (д. , 1H), 4,17 (д., 1H), 4,33 (д., 1H), 4,35 (м., 1H), 4,56 (дд., 2H), 4,64 (м. , 1H), 4,95 (д., 1H), 5,28 (м., 1H), 5,37 (д., 1H), 5,68 (д., 1H), 5,92 (д., 1H), 6,16 (с., 1H), 6,25 (т., 1H), 7,20 - 7,45 (м., 6H), 7,50 (т., 2H), 7,64 (т., 1H), 8,10 (д., 2H).
Данные для 10BF:
ТСХ (силикагель 60): 60% EtOAc: 40% гексан, Rf : 0,23.
ТСХ (силикагель 60): 60% EtOAc: 40% гексан, Rf : 0,23.
Масс-спектр (FAB, m/z) 808 (M+H), 790, 752, 708, 527, 509, 105 (основание), 57.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,12 (с., 3H), 1,23 (с., 3H), 1,33 (с., 9H), 1,74 (с. , 3H), 1,84 (с., 3H), 2,37 (с., 3H), 2,56 (м., 1H), 3,60 (шс., 1H), 3,89 (д. , 1H), 4,18 (д., 1H), 4,21 (м., 1H), 4,30 (д., 1H), 4,32 (с., 1H), 4,62 (шс., 1H), 4,94 (д., 1H), 5,23 (с., 1H), 5,28 (шс., 1H), 5,54 (д., 1H), 5,66 (д., 1H), 6,20 (т., 1H), 7,25 - 7,45 (м., 6H), 7,50 (т., 2H), 7,61 (т., 1H), 8,09 (д., 2H).
Препарат N 19:
Получение метилового эфира (2R,3S)-N-карбобензилокси -β- фенилизосерина (3C)
Раствор метилового эфира (2R,3S) -β- фенилизосерина (2) (препарат N 1, 2 мМ), в пиридине, содержащем небольшое количество ДМАП, охлаждают в ледяной бане и обрабатывают бензиловым эфиром хлормуравьиной кислоты (0,8 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 5% раствором бисульфата натрия, высушивают и выпаривают. Чистый продукт получают после применения хроматографии на силикагеле с элюцией смесями этилацетат : гексан.
Получение метилового эфира (2R,3S)-N-карбобензилокси -β- фенилизосерина (3C)
Раствор метилового эфира (2R,3S) -β- фенилизосерина (2) (препарат N 1, 2 мМ), в пиридине, содержащем небольшое количество ДМАП, охлаждают в ледяной бане и обрабатывают бензиловым эфиром хлормуравьиной кислоты (0,8 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 5% раствором бисульфата натрия, высушивают и выпаривают. Чистый продукт получают после применения хроматографии на силикагеле с элюцией смесями этилацетат : гексан.
Т. пл. = 120 - 121oC.
ЯМР (CDCl3, TMS): δ/ 3,26 (м., 1H), 3,79 (с., 3H), 4,47 (м., 1H), 5,06 (м., 2H), 5,27 (д., 1H), 5,75 (м., 1H), 7,20 - 7,50 (м., 10H).
Препарат N 20:
Получение метилового эфира (4S,5R)-N- Карбобензилокси-2-(2,4-диметилфенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты 5Cb
Метиловый эфир N-Карбобензилокси -β- фенилизосерина (препарат N 19, 3C, 0,375 г, 1,14 мМ), растворяют в сухом ТГФ (10 мл), обрабатывают раствор диметилацеталем 2,4-диметоксибензальдегида (4, 0,300 г, 1,42 мм) и п-толуолсульфонатом пиридиния (10 мг) и нагревают реакционную смесь для отгонки ТГФ и метанола. После отгонки 1/2 ТГФ добавляют еще 10 мл ТГФ и снова отгоняют 1/2 объема реакционной смеси. Процесс повторяют трижды. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и хроматографируют остаток на 75 г силикагеля, элюируя колонку смесью ацетон : гексан (300 мл 20:80 и 300 мл 25:75). Фракции объемом 20 мл собирают и анализируют с помощью ТСХ. Приведенные ниже фракции объединяют и выпаривают под вакуумом.
Получение метилового эфира (4S,5R)-N- Карбобензилокси-2-(2,4-диметилфенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты 5Cb
Метиловый эфир N-Карбобензилокси -β- фенилизосерина (препарат N 19, 3C, 0,375 г, 1,14 мМ), растворяют в сухом ТГФ (10 мл), обрабатывают раствор диметилацеталем 2,4-диметоксибензальдегида (4, 0,300 г, 1,42 мм) и п-толуолсульфонатом пиридиния (10 мг) и нагревают реакционную смесь для отгонки ТГФ и метанола. После отгонки 1/2 ТГФ добавляют еще 10 мл ТГФ и снова отгоняют 1/2 объема реакционной смеси. Процесс повторяют трижды. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и хроматографируют остаток на 75 г силикагеля, элюируя колонку смесью ацетон : гексан (300 мл 20:80 и 300 мл 25:75). Фракции объемом 20 мл собирают и анализируют с помощью ТСХ. Приведенные ниже фракции объединяют и выпаривают под вакуумом.
Фракции 26 - 44, 543 мг, изомер 5Cb' (другие разделяемые компоненты, как было показано, являются более полярными изомерами)
Данные для 5Cb:
ТСХ: силикагель 60; 20% ацетон: 80% гексан, Rf: 0,19.
Данные для 5Cb:
ТСХ: силикагель 60; 20% ацетон: 80% гексан, Rf: 0,19.
1H-ЯМР (CDCl3, TMS): δ 3,51 (шс, 3H), 3,81 (шс, 6H), 4,56 (д, 1H), 4,8 (шд, 1H), 4,94 (д., 1H), 5,54 (д, 1 H), 6,4 (шс., 2H), 6,78 (д., 3H), 7,05 - 7,50 (м, 9H).
Препарат N 21:
Получение калиевой соли (4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-диметоксифенил) -4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты 6Cb
Метиловый эфир (4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил -5-оксазолидинкарбоновой кислоты (препарат N 20, 5Cb, 444 мг, 0,93 мМ) растворяют в 10 мл метанола. К полученному раствору прибавляют воду (400 мкл) и карбонат калия (200 мг, 1,45 мМ). После перемешивания в течение ночи в реакционной смеси не остается нерастворимых компонентов, а данные ТСХ показывают очень малый остаток метилового эфира. Раствор концентрируют в вакууме и добавляют к маслу воду (20 мл). Раствор высушивают при замораживании, получая 6,38 мг легкого мелкокристаллического белого порошка, содержащего 466 мг калиевой соли 6Cb.
Получение калиевой соли (4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-диметоксифенил) -4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты 6Cb
Метиловый эфир (4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил -5-оксазолидинкарбоновой кислоты (препарат N 20, 5Cb, 444 мг, 0,93 мМ) растворяют в 10 мл метанола. К полученному раствору прибавляют воду (400 мкл) и карбонат калия (200 мг, 1,45 мМ). После перемешивания в течение ночи в реакционной смеси не остается нерастворимых компонентов, а данные ТСХ показывают очень малый остаток метилового эфира. Раствор концентрируют в вакууме и добавляют к маслу воду (20 мл). Раствор высушивают при замораживании, получая 6,38 мг легкого мелкокристаллического белого порошка, содержащего 466 мг калиевой соли 6Cb.
ТСХ: силикагель 60, 1:4 EtOAc:толуол, Rf: старт.
Препарат N 22:
Получение эфира 7-Триэтилсилил-Баккатин III-13-(4S,5R)-N- CBZ-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты, 9CbA
Грубый препарат калиевой соли (4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4- диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (препарат N 21, 75 мг, 0,11 мМ) распределяют между фазами смеси CH2Cl2 и 5% раствора NaHSO4. Слои разделяют и водный слой экстрагируют EtOAc. Объединенные органические экстракты фильтруют через безводный сульфат натрия и концентрируют в вакууме, получая 51 мг (4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5- оксазолидинкарбоновой кислоты (7Cb).
Получение эфира 7-Триэтилсилил-Баккатин III-13-(4S,5R)-N- CBZ-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты, 9CbA
Грубый препарат калиевой соли (4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4- диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (препарат N 21, 75 мг, 0,11 мМ) распределяют между фазами смеси CH2Cl2 и 5% раствора NaHSO4. Слои разделяют и водный слой экстрагируют EtOAc. Объединенные органические экстракты фильтруют через безводный сульфат натрия и концентрируют в вакууме, получая 51 мг (4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5- оксазолидинкарбоновой кислоты (7Cb).
7-Триэтилсилил-баккатин III (8A, 50 мг, 0,07 мМ) растворяют в 700 мкл толуола. Всю (4S, 5R)-N-CBZ-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5- оксазолидинкарбоновую кислоту добавляют в растворе CH2Cl2. К раствору прибавляют также ДЦК (25 мг, 0,11 мМ) и ДМАП (4 мг, 0,04 мМ) и нагревают реакционную смесь до 80oC для удаления CH2Cl2. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ и, как показывают ее данные, через 1,5 часа обнаруживаются лишь очень малые количества 7-триэтилсилил-баккатина III. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют от шлама. Фильтрат концентрируют в вакууме и хроматографируют на колонке с 7 г силикагеля в смеси 1:3 EtOAc: гексан. Колонку элюируют 40 мл смеси 1:3 EtOAc: гексан и 75 мл смеси 1:2 EtOAc: гексан, собирая фракции объемом 3 мл. Искомый продукт обнаруживается во фракциях 17 - 32.
Масс-спектр (FAB-Высокое разрешение)
Рассчитано: 1146, 4882
Найдено: 1146, 4915
1H-ЯМР (CDCl3, TMS): δ 0,51 - 0,59 (м., 6H), 0,88 - 0,94 (м.), 1,13 (с., 3H), 1,18 (с. , 3H), 1,79 - 1,89 (м., 1H), 2,17 (с., 3H), 2,40 - 2,50 (м., 1H), 3,67 (д., 1H), 3,80 (шс., 6H), 4,07 (д., 1 H), 4,22 (д., 1H), 4,39 (м., 1H), 4,54 (д. , 1H), 4,77 (д., 1H), 4,86 (д., 1H), 4,94 (д, 1H), 5,54 (д., 1H), 5,61 (д., 1H), 5,90 (м., 1H), 6,33 (с., 1H), 6,43 (м., 2H), 6,78 (м., 3H), 7,12 - 7,21 (м., 4H), 7,38 - 7,50 (м., 7H), 7,59 (м., 1H), 8,01 (д., 2H).
Рассчитано: 1146, 4882
Найдено: 1146, 4915
1H-ЯМР (CDCl3, TMS): δ 0,51 - 0,59 (м., 6H), 0,88 - 0,94 (м.), 1,13 (с., 3H), 1,18 (с. , 3H), 1,79 - 1,89 (м., 1H), 2,17 (с., 3H), 2,40 - 2,50 (м., 1H), 3,67 (д., 1H), 3,80 (шс., 6H), 4,07 (д., 1 H), 4,22 (д., 1H), 4,39 (м., 1H), 4,54 (д. , 1H), 4,77 (д., 1H), 4,86 (д., 1H), 4,94 (д, 1H), 5,54 (д., 1H), 5,61 (д., 1H), 5,90 (м., 1H), 6,33 (с., 1H), 6,43 (м., 2H), 6,78 (м., 3H), 7,12 - 7,21 (м., 4H), 7,38 - 7,50 (м., 7H), 7,59 (м., 1H), 8,01 (д., 2H).
Препарат N 23:
Получение 13-(N-CBZ -β- фенилизосеринил)-баккатина III 10CA и 10-деацетил-13-(N-CBZ -β- фенилизосеринил)-баккатина III 10СВ
Эфир 7-Триэтилсилил-Баккатин III-13-(4S,5R)-N-CBZ-2- (2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (9CbA, препарат N 22, 630 мг, 0,55 мМ) растворяют в 10 мл 0,1N раствора HCl в метаноле. 0,1N раствор HCl приготавливают разведением 71 мкл ацетилхлорида до 10 мл метанолом с последующей реакцией в течение, как минимум, 0,5 часа. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ, при этом показано отсутствие через 0,5 часа исходных материалов. Реакционную смесь распределяют между солевым раствором, 5% раствором NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяют и органический слой экстрагируют 5% раствором NaHCO3. Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc и объединенные органические экстракты фильтруют через безводный сульфат натрия. Растворитель концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на колонке с 60 г силикагеля в смеси 1:1 EtOAc:гексан. Колонку элюируют 500 мл смеси 1:1 EtOAc:Гексан, 250 мл смеси 3:2 EtOAc:гексан, 240 мл смеси 2:1 EtOAc:гексан, собирая фракции объемом 25 мл.
Получение 13-(N-CBZ -β- фенилизосеринил)-баккатина III 10CA и 10-деацетил-13-(N-CBZ -β- фенилизосеринил)-баккатина III 10СВ
Эфир 7-Триэтилсилил-Баккатин III-13-(4S,5R)-N-CBZ-2- (2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (9CbA, препарат N 22, 630 мг, 0,55 мМ) растворяют в 10 мл 0,1N раствора HCl в метаноле. 0,1N раствор HCl приготавливают разведением 71 мкл ацетилхлорида до 10 мл метанолом с последующей реакцией в течение, как минимум, 0,5 часа. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ, при этом показано отсутствие через 0,5 часа исходных материалов. Реакционную смесь распределяют между солевым раствором, 5% раствором NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяют и органический слой экстрагируют 5% раствором NaHCO3. Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc и объединенные органические экстракты фильтруют через безводный сульфат натрия. Растворитель концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на колонке с 60 г силикагеля в смеси 1:1 EtOAc:гексан. Колонку элюируют 500 мл смеси 1:1 EtOAc:Гексан, 250 мл смеси 3:2 EtOAc:гексан, 240 мл смеси 2:1 EtOAc:гексан, собирая фракции объемом 25 мл.
Фракции 16 -36, 13-(N-CBZ- -β- фенилизосеринил)-баккатин III, 10CA.
Фракции 44 - 52, 10-деацетил-13-(N-CBZ -β- фенилизосеринил)-баккатин III, 10CB
Данные для 10CA:
Масс-спетр (FAB-Высокое разрешение)
Рассчитано: 884, 3493
Найдено: 884, 3490
1H-ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,13 (с., 3H), 1,80 (с., 3H), 1,86 (м., 1H), 2,24 (с. , 3H), 2,37 (с., 3H), 2,54 (м., 2H), 3,43 (м., 1H), 3,76 (д., 1H), 4,19 (д. , 1H), 4,28 (д., 1H), 4,39 (м., 1H), 4,66 (шс., 1H), 4,90 - 4,97 (м., 1H), 4,94 (д., 1H), 5,05 (д., 1H), 5,34 (д., 1H), 5,64 (д., 1H), 5,75 (д., 1H), 6,23 (м. , 1H), 6,25 (с., 1H), 7,17 (шс., 2H), 7,25 (шс., 3H), 7,29 - 7,41 (м., 5H), 7,50 (м., 2H), 7,61 (м., 1H), 8,21 (д., 2H).
Данные для 10CA:
Масс-спетр (FAB-Высокое разрешение)
Рассчитано: 884, 3493
Найдено: 884, 3490
1H-ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,13 (с., 3H), 1,80 (с., 3H), 1,86 (м., 1H), 2,24 (с. , 3H), 2,37 (с., 3H), 2,54 (м., 2H), 3,43 (м., 1H), 3,76 (д., 1H), 4,19 (д. , 1H), 4,28 (д., 1H), 4,39 (м., 1H), 4,66 (шс., 1H), 4,90 - 4,97 (м., 1H), 4,94 (д., 1H), 5,05 (д., 1H), 5,34 (д., 1H), 5,64 (д., 1H), 5,75 (д., 1H), 6,23 (м. , 1H), 6,25 (с., 1H), 7,17 (шс., 2H), 7,25 (шс., 3H), 7,29 - 7,41 (м., 5H), 7,50 (м., 2H), 7,61 (м., 1H), 8,21 (д., 2H).
Данные для 10CB
Масс-спектр (FAB-Высокое разрешение)
Рассчитано: 842, 3388
Найдено: 842, 3364
1H-ЯМР (CDCl3, TMS): δ 2,37 (с., 3H), 2,57 (м., 1H), 3,40 (д., 1H), 3,87 (д. , 1H), 4,18 - 4,32 (м.), 4,65 (шс., 1H), 4,92 (д., 1H), 4,95 (д., 1H), 5,06 (д. , 1H), 5,18 (с., 1H), 5,35 (д., 1H), 5,65 (д., 1H), 5,78 (д., 1H), 6,20 (м. , 1H), 7,18 (м., 1H), 7,22 - 7,46 (м.), 7,50 (м., 2H), 7,61 (м., 1H), 8,11 (д., 2H).
Масс-спектр (FAB-Высокое разрешение)
Рассчитано: 842, 3388
Найдено: 842, 3364
1H-ЯМР (CDCl3, TMS): δ 2,37 (с., 3H), 2,57 (м., 1H), 3,40 (д., 1H), 3,87 (д. , 1H), 4,18 - 4,32 (м.), 4,65 (шс., 1H), 4,92 (д., 1H), 4,95 (д., 1H), 5,06 (д. , 1H), 5,18 (с., 1H), 5,35 (д., 1H), 5,65 (д., 1H), 5,78 (д., 1H), 6,20 (м. , 1H), 7,18 (м., 1H), 7,22 - 7,46 (м.), 7,50 (м., 2H), 7,61 (м., 1H), 8,11 (д., 2H).
Препарат N 24:
Получение 13 -(β- фенилизосеринил)-баккатина III (IIA) из 13-(N-CBZ -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10CA)
405 мг (0,45 мМ) 13-(N-CBZ -β- фенилизосеринил)-баккатина III (препарат N 23, 10CA) перемешивают при комнатной температуре и гидрогенизируют при атмосферном давлении в присутствии 40 мл абсолютного этанола и 100 мг 10% Pd/C (палладия на угле). Реакция, отслеживаемая с помощью ТСХ, заканчивается через 5 часов.
Получение 13 -(β- фенилизосеринил)-баккатина III (IIA) из 13-(N-CBZ -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10CA)
405 мг (0,45 мМ) 13-(N-CBZ -β- фенилизосеринил)-баккатина III (препарат N 23, 10CA) перемешивают при комнатной температуре и гидрогенизируют при атмосферном давлении в присутствии 40 мл абсолютного этанола и 100 мг 10% Pd/C (палладия на угле). Реакция, отслеживаемая с помощью ТСХ, заканчивается через 5 часов.
Реакционную смесь фильтруют через Целит и промывают этилацетатом. Объединенные фильтрат и промывочные смеси выпаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают небольшим количеством этилацетата и несколько большим количеством гексана и выпаривают еще дважды. 13 -(β- фенилизосеринил)-баккатин III (11A) получают в виде белого твердого вещества.
ТСХ: силикагель 60, 70:30, EtOAc:гексан, Rf:полоса между стартом и 1/3 высоты пластины.
1H-ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,13 (с., 3H), 1,24 (с., 3H), 1,66 (с., 3H), 1,88 (с., 3H), 2,23 (с., 3H), 2,24 (с., 3H), 2,45 - 2,61 (м., 1H), 3,75 (д., 1H), 4,14 (д., 1H), 4,23 - 4,33 (м., 3H), 4,40 (м., 1H), 4,93 (д., 1H), 5,63 (д., 1H), 6,13 (т., 1H), 6,27 (с., 1H), 7,26 (м., 1H), 7,39 (д., 4H), 7,52 (т., 2H), 7,65 (т., 1H), 8,06 (д., 2H).
Препарат N 25:
Получение эфира (2R, 3S)-N-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил) -β- фенилизосерина (3D)
Следуя общей процедуре получения препарата N 19 (метилового эфира (2R, 3S)-N-карбобензилокси -β- фенилизосерина (3C)), но начиная реакцию с ацилирования метилового эфира -β- метилизосерина (2) с применением 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилхлорида, получают искомый - метиловый эфир N-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил) -β- фенилизосерина (3D).
Получение эфира (2R, 3S)-N-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил) -β- фенилизосерина (3D)
Следуя общей процедуре получения препарата N 19 (метилового эфира (2R, 3S)-N-карбобензилокси -β- фенилизосерина (3C)), но начиная реакцию с ацилирования метилового эфира -β- метилизосерина (2) с применением 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилхлорида, получают искомый - метиловый эфир N-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил) -β- фенилизосерина (3D).
Препарат N 26:
Получение метилового эфира (4S, 5R)-N-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил -5-оксазолидинкарбоновой кислоты 5Da и 5Db
Следуя общей процедуре 20 (получение метилового эфира (4S, 5R)-N-Карбобензилокси-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5- оксазолидинкарбоновой кислоты (5Cb)), но начиная реакцию с метилового эфира 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил -β- фенилизосерина (3D), получают искомый продукт - метиловый эфир (4S, 5R)-N-(2,2,2- трихлорэтоксикарбонил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5- оксазолидинкарбоновой кислоты (5Da и 5Db)
Препарат N 27:
Получение калиевой соли (4S, 5R)-N-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил -5-оксазолидинкарбоновой кислоты (6Da и 6Db)
Следуя общей процедуре получения препарата N 21 (калиевой соли (4S, 5R)-N-карбобензилокси-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5- оксазолидинкарбоновой кислоты (6Cb)), но начиная реакцию с метилового эфира (4S,5R)-N-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил) 2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (5Da и 5Db), получают искомый продукт - калиевую соль (4S, 5R)-N-(2,2,2- трихлорэтоксикарбонил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5- оксазолидинкарбоновой кислоты ( 6Da и 6Db).
Получение метилового эфира (4S, 5R)-N-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил -5-оксазолидинкарбоновой кислоты 5Da и 5Db
Следуя общей процедуре 20 (получение метилового эфира (4S, 5R)-N-Карбобензилокси-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5- оксазолидинкарбоновой кислоты (5Cb)), но начиная реакцию с метилового эфира 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил -β- фенилизосерина (3D), получают искомый продукт - метиловый эфир (4S, 5R)-N-(2,2,2- трихлорэтоксикарбонил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5- оксазолидинкарбоновой кислоты (5Da и 5Db)
Препарат N 27:
Получение калиевой соли (4S, 5R)-N-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил -5-оксазолидинкарбоновой кислоты (6Da и 6Db)
Следуя общей процедуре получения препарата N 21 (калиевой соли (4S, 5R)-N-карбобензилокси-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5- оксазолидинкарбоновой кислоты (6Cb)), но начиная реакцию с метилового эфира (4S,5R)-N-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил) 2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (5Da и 5Db), получают искомый продукт - калиевую соль (4S, 5R)-N-(2,2,2- трихлорэтоксикарбонил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5- оксазолидинкарбоновой кислоты ( 6Da и 6Db).
Препарат N 28:
Получение эфира 7-Триэтилсилил-Баккатин III-13-(4S, 5R)-N-2 (2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4- фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (9DaA, 9DbA)
Следуя общей процедуре получения препарата N 22 (эфира 7-Триэтилсилил-баккатин-III-13-(4S, 5R)-N-CBZ-2-(2,4-диметоксифенил) -4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты, 9CbA), но начиная реакцию с (4S,5R)-N-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4- фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (6Da, 6Db), получают искомый эфир 7-Триэтилсилил-Баккатин III-13-(4S,5R)-N-2-(2,2,2- трихлорэтоксикарбонил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5- оксазолидинкарбоновой кислоты (9DaA, 9DbA).
Получение эфира 7-Триэтилсилил-Баккатин III-13-(4S, 5R)-N-2 (2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4- фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (9DaA, 9DbA)
Следуя общей процедуре получения препарата N 22 (эфира 7-Триэтилсилил-баккатин-III-13-(4S, 5R)-N-CBZ-2-(2,4-диметоксифенил) -4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты, 9CbA), но начиная реакцию с (4S,5R)-N-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4- фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (6Da, 6Db), получают искомый эфир 7-Триэтилсилил-Баккатин III-13-(4S,5R)-N-2-(2,2,2- трихлорэтоксикарбонил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5- оксазолидинкарбоновой кислоты (9DaA, 9DbA).
Препарат N 29:
Получение 13-(N-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил) -β- фенил-изосеринил)баккатина III (10DA)
Следуя общей процедуре получения препарата N 23 [13-(N-CBZ -β- фенил-изосеринил)-баккатина III (10CA)], но начиная реакцию иначе, а именно с эфира 7-Триэтилсилил-баккатин III-13-(4S,5R)-N-2-(2,2,2- трихлорэтоксикарбонил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5- оксазолидинкарбоновой кислоты (9Da, 9Db), получают искомый продукт - 13-(N-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил) -β- фенил-изосеринил)-баккатин III (10DA).
Получение 13-(N-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил) -β- фенил-изосеринил)баккатина III (10DA)
Следуя общей процедуре получения препарата N 23 [13-(N-CBZ -β- фенил-изосеринил)-баккатина III (10CA)], но начиная реакцию иначе, а именно с эфира 7-Триэтилсилил-баккатин III-13-(4S,5R)-N-2-(2,2,2- трихлорэтоксикарбонил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5- оксазолидинкарбоновой кислоты (9Da, 9Db), получают искомый продукт - 13-(N-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил) -β- фенил-изосеринил)-баккатин III (10DA).
Препарат N 30:
Получение 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатин III (11A) из 13-(N- (2,2,2-трихлорэтоксикарбонил) -β- фенил-изосеринил)-баккатина III (10DA)
13 -(β- (2,2,2-Трихлорэтоксикарбонил) -β- фенил-изосеринил)-баккатин III (препарат N 29, 10DA, 1 г) растворяют в метаноле 950 мл), после чего раствор обрабатывают цинковым порошком (2 г) и хлоридом аммоний (2 г) при перемешивании при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 часов реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают под вакуумом (менее чем 20 мм рт.ст.). Остаток распределяют между этилацетатом и 5% водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, высушивают (сульфат натрия) и концентрируют под вакуумом с получением искомого продукта - 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатина III (11A).
Получение 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатин III (11A) из 13-(N- (2,2,2-трихлорэтоксикарбонил) -β- фенил-изосеринил)-баккатина III (10DA)
13 -(β- (2,2,2-Трихлорэтоксикарбонил) -β- фенил-изосеринил)-баккатин III (препарат N 29, 10DA, 1 г) растворяют в метаноле 950 мл), после чего раствор обрабатывают цинковым порошком (2 г) и хлоридом аммоний (2 г) при перемешивании при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 часов реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают под вакуумом (менее чем 20 мм рт.ст.). Остаток распределяют между этилацетатом и 5% водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, высушивают (сульфат натрия) и концентрируют под вакуумом с получением искомого продукта - 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатина III (11A).
Препарат N 31:
Получение 13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10BA)
68 мг (0,09 мМ) 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатина III (препарат N 24, 11A) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в 0,5 мл сухого ТГФ. К этой смеси добавляют 20 мг (0,092 мм) ди-t-бутил-бикарбоната в 0,2 мл сухого ТГФ и 0,013 мл (0,093 мМ) триэтиламина. Смесь оставляют для реакции на 24 часа, результаты ТСХ после 5 часов показывают, что реакция в основном прошла.
Получение 13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10BA)
68 мг (0,09 мМ) 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатина III (препарат N 24, 11A) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в 0,5 мл сухого ТГФ. К этой смеси добавляют 20 мг (0,092 мм) ди-t-бутил-бикарбоната в 0,2 мл сухого ТГФ и 0,013 мл (0,093 мМ) триэтиламина. Смесь оставляют для реакции на 24 часа, результаты ТСХ после 5 часов показывают, что реакция в основном прошла.
Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и солевым раствором. Слои отделяют и водный слой подвергают повторной экстракции этилацетатом. Органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом.
Грубый продукт хроматографируют на 10 г силикагеля, элюируя смесью 60:40 этилацетат: гексан. Фракции объемом 2 мл собирают и анализируют с помощью ТСХ. Фракции 12-30, содержащие искомый продукт, объединяют и выпаривают под вакуумом. Эта процедура дает искомое соединение - 10AB - в виде белого твердого вещества.
ТСХ: силикагель 60, 60:40, EtOAc: гексан, Rf: 0,46.
1H ЯМР (CDCl3, TMS) δ 1,15 (с., H), 1,33 (с., 9H), 1,85 (с., 3H), 2,25 (с., 3H), 2,30 (м.), 2,38 (с., 3H), 2,54 (мт), 3,46 (д., 1H), 3,80 (д., 1H), 4,17 (д., 1H), 4,31 (д., 1H), 4,41 (м., 1H), 4,63 (шс., 1H), 4,95 (д., 1H), 5,28 (шд, 1H), 5,42 (шд., 1H), 5,67 (д., 1H), 6,24 (т., 1H), 6,29 (с., 1H), 7,18 (д., 1H), 7,38 (м., 5H), 7,50 (т., 2H), 7,62 (т, 1H), 8,10 (д., 2H).
Пример N 32:
Получение 13-(N-(1-адамантоил) -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10EA)
44 мг (0,06 мМ) 13 -(β- фенилизосеринил)-баккатина III (препарат N 24; 11A) перемешивают при температуре 0oC в атмосфере азота в 1 мл сухого пиридина. К этом смеси добавляют 0,2 мл метиленхлорида, содержащего 13 мг (0,06 мМ) 1-адамантан-карбонилхлорида. Через 30 минут после начала реакции, ТСХ показывает, что реакция полностью завершена.
Получение 13-(N-(1-адамантоил) -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10EA)
44 мг (0,06 мМ) 13 -(β- фенилизосеринил)-баккатина III (препарат N 24; 11A) перемешивают при температуре 0oC в атмосфере азота в 1 мл сухого пиридина. К этом смеси добавляют 0,2 мл метиленхлорида, содержащего 13 мг (0,06 мМ) 1-адамантан-карбонилхлорида. Через 30 минут после начала реакции, ТСХ показывает, что реакция полностью завершена.
Реакционную смесь распределяют между IN HCl и этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом.
Остаток хроматографируют на 5 г силикагеля, элюируя смесью 65:35 EtOAc: гексан. Фракции объемом 2 мл собирают и анализируют с помощью ТСХ. Искомый продукт обнаруживают во фракциях 8-23, которые объединяют и выпаривают, получая 33 мг (60% выход) белого твердого вещества. Данные спектрального анализа все еще показывают некоторое присутствие 1-адамантокарбоновой кислоты.
Неочищенный продукт растворяют в 1 мл свежеотогнанного ТГФ. Затем добавляют избыток диазометана и оставляют реакционную смесь на 30 минут. После этого реакционную смесь выпаривают под вакуумом и хроматографируют, как было описано выше. Чистый продукт обнаруживают во фракциях 6-25, которые выпаривают, получая 13-(N-(1-адамантоил) -β- фенилизосеринил)-баккатин III IOEA в виде твердого вещества.
ТСХ: силикагель 60, 50:50, EtOAc:гексан, Rf:0,48.
Масс-спектр (FAB, m/z): (M+H) измеренный при 912, 4168, расчет для C51H62N1O14 составляет 912, 4170; 912, 852, 834, 569, 551, 509, 344, 326, 298, 268, 180, 135, 105
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,16 (с.), 1,27 (с.), 1,60 - 2,10 (м.), 2,24 (с., 3H), 2,30 (м.), 2,36 (с., 3H), 2,52 (м.), 3,54 (д., 1H), 3,77 (д., 1H), 4,18 (д. , 1H), 4,29 (д., 1H), 4,40 (м., 1H), 4,68 (м., 1H), 4,94 (д., 1H), 5,56 (дд. , 1H), 5,68 (д., 1H), 6,15 (т., 1H), 6,28 (с., 1H), 6,47 (д., 1H), 7,37 (м., 5H), 7,50 (т., 2H), 7,61 (т., 1H), 8,10 (д., 2H).
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,16 (с.), 1,27 (с.), 1,60 - 2,10 (м.), 2,24 (с., 3H), 2,30 (м.), 2,36 (с., 3H), 2,52 (м.), 3,54 (д., 1H), 3,77 (д., 1H), 4,18 (д. , 1H), 4,29 (д., 1H), 4,40 (м., 1H), 4,68 (м., 1H), 4,94 (д., 1H), 5,56 (дд. , 1H), 5,68 (д., 1H), 6,15 (т., 1H), 6,28 (с., 1H), 6,47 (д., 1H), 7,37 (м., 5H), 7,50 (т., 2H), 7,61 (т., 1H), 8,10 (д., 2H).
Препарат N 33:
Получение 13-(N-(3-тетрагидрофуранилоксикарбонил) -β- фенил-изосеринил)-баккатина III (10FA)
13 -(β- Фенил-изосеринил)-баккатина III (препарат N 24: IIA, 16,8 мг, 0,022 мМ) обрабатывают рацемической смесью 3-тетрагидрофуранолсукцинимидилкарбоната (5,0 мг, 0,023 мМ), пиридином (5 мкл) и метиленхлоридом (180 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем ее разбавляют этилацетатом и промывают 5% водным раствором бисульфата натрия и 5% водным раствором бикарбоната натрия. Органический раствор высушивают и выпаривают, получая смесь диастереомеров 13-(N-(3-тетрагидрофуранилоксикарбонил) -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10FA).
Получение 13-(N-(3-тетрагидрофуранилоксикарбонил) -β- фенил-изосеринил)-баккатина III (10FA)
13 -(β- Фенил-изосеринил)-баккатина III (препарат N 24: IIA, 16,8 мг, 0,022 мМ) обрабатывают рацемической смесью 3-тетрагидрофуранолсукцинимидилкарбоната (5,0 мг, 0,023 мМ), пиридином (5 мкл) и метиленхлоридом (180 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем ее разбавляют этилацетатом и промывают 5% водным раствором бисульфата натрия и 5% водным раствором бикарбоната натрия. Органический раствор высушивают и выпаривают, получая смесь диастереомеров 13-(N-(3-тетрагидрофуранилоксикарбонил) -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10FA).
ТСХ: силикагель 60; 50:40, ацетон:гексан: Rf:0,16.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,16 (с.), 1,27 (с.), 1,66 (с.+м.), 1,83 (с.), 1,90 (м. ), 2,25 (с.+м,), 2,37 (с.), 2,55 (м.), 3,7 - 4,0 (м.), 4,18 (д., 1H), 4,30 (д., 1H), 4,43 (м., 1H), 4,64 (м., 4H), 4,95 (дд., 1H), 5,09 (м., 1H), 5,30 (м. , 1H), 5,67 (м., 2H), 6,28 (с.+ м., 2H), 6,39 (м., 5H), 7,50 (т., 2H), 7,62 (м., 1H), 8,12 (д., 2H).
Препарат N 34:
Получение 13-(N-(4-тетрапиранилоксикарбонил) -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10GA)
13 -(β- Фенил-изосеринил)-баккатина III (препарата N 24, 11A, 10 мг, 0,013 мМ) обрабатывают 4-тетрагидропиронолсукцинимидилкарбонатом (3,3 мг, 0,014 мМ), пиридином (5 мкл) и метиленхлоридом (100 мкл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 5% водным раствором биосульфата натрия и 5% водным раствором бикарбоната натрия. Этилацетатный раствор высушивают и выпаривают, получая 10,3 мг неочищенного продукта. Очистка хроматографированием на колонке с силикагелем в смеси (40:60) ацетон:гексан дает чистый 13-(N-(4-тетрапиранил-оксикарбонил) -β- фенилизосеринил)-баккатин III (10GA).
Получение 13-(N-(4-тетрапиранилоксикарбонил) -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10GA)
13 -(β- Фенил-изосеринил)-баккатина III (препарата N 24, 11A, 10 мг, 0,013 мМ) обрабатывают 4-тетрагидропиронолсукцинимидилкарбонатом (3,3 мг, 0,014 мМ), пиридином (5 мкл) и метиленхлоридом (100 мкл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 5% водным раствором биосульфата натрия и 5% водным раствором бикарбоната натрия. Этилацетатный раствор высушивают и выпаривают, получая 10,3 мг неочищенного продукта. Очистка хроматографированием на колонке с силикагелем в смеси (40:60) ацетон:гексан дает чистый 13-(N-(4-тетрапиранил-оксикарбонил) -β- фенилизосеринил)-баккатин III (10GA).
ТСХ:силикагель 60, 40:60, ацетон:гексан, Rf:0,17.
1H ЯМР (CDCl3, TMS) : δ 1,15 (с), 1,27 (с.), 1,5 - 1,8 (м.), 1,68 (с.), 1,84 (с.), 1,89 (м.), 2,1 - 2,4 (м.), 2,25 (с., 3H), 2,41 (с., 3H), 2,49 (д. , 1H), 2,55 (м., 1H), 3,08 (м., 1H), 3,27 (м., 1H), 3,33 (д., 1H), 3,70 (м., 1H), 3,80 (д. + м.,2H), 4,16 (д., 1H), 4,29 (д., 1H), 4,42 (м., 1H), 4,66 (м. , 2H), 4,94 (д., 1H), 5,33 (м., 1H), 5,67 (м., 1H), 5,65 (д. 1H), 6,28 (с. + м., 2H) 7,37 (м., 5H), 7,51 (м., 2H), 7,61 (м., 1H), 8,14 (д., 2H).
Препарат N 35:
Получение 13-(N-(трет-бутилацетил) -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10HA) и
2'-t-бутилацетил-13-(N-(трет. -бутилацетил) -β- фенилизосеринил)-баккатина III (12CA)
51 мг (0,068 мМ) 13 -(β- фенилизосеринил)-баккатина III (препарат N 24; 11A) перемешивают в атмосфере азота при температуре 0oC в 1 мл сухого пиридина, 0,01 мл (9,1 мг, 0,068 мМ) трет-бутилацетилхлорида растворяют в 0,1 мл метиленхлорида. Этот раствор по каплям прибавляют к исходному амину. Смесь оставляют для реакции при температуре 0oC на 3 часа и помещают на ночь в морозильник.
Получение 13-(N-(трет-бутилацетил) -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10HA) и
2'-t-бутилацетил-13-(N-(трет. -бутилацетил) -β- фенилизосеринил)-баккатина III (12CA)
51 мг (0,068 мМ) 13 -(β- фенилизосеринил)-баккатина III (препарат N 24; 11A) перемешивают в атмосфере азота при температуре 0oC в 1 мл сухого пиридина, 0,01 мл (9,1 мг, 0,068 мМ) трет-бутилацетилхлорида растворяют в 0,1 мл метиленхлорида. Этот раствор по каплям прибавляют к исходному амину. Смесь оставляют для реакции при температуре 0oC на 3 часа и помещают на ночь в морозильник.
Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 1N HCl и 5% водным раствором бикарбоната натрия. Водные слои повторно экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом.
Неочищенный продукт хроматографируют на 7 г силикагеля, элюируя смесью 50: 50 и 70:30 EtOAс:гексан. Фракции объемом 2 мл собирают и анализируют с помощью ТСХ. Перечисленные ниже фракции объединяют и выпаривают под вакуумом.
Фракции 11-21, неочищенный 2'-t-бутилацетил-13-(N-(трет-бутилацетил) -β- фенилизосеринил)-баккатин III - (12CA)
Фракции 22-45, 13-(N-трет-бутилацетил) -β- фенилизосеринил)баккатин III (10HA) в виде белого твердого вещества.
Фракции 22-45, 13-(N-трет-бутилацетил) -β- фенилизосеринил)баккатин III (10HA) в виде белого твердого вещества.
12CA, все еще представляющий собой неочищенный продукт, повторно хроматографируют на 3 г силикагеля, элюируя смесью 10:90 ацетон:метиленхлорид. Фракции объемом 1 мл собирают и анализируют с помощью ТСХ. Фракции 11-28, содержащие искомый продукт, объединяют и выпаривают под вакуумом, получая чистый 2'-t-бутилацетил-13-(N-(трет-бутилацетил) -β- фенилизосеринил)-баккатин III (12CA) в виде белого твердого вещества.
Данные для 12CA:
ТСХ: силикагель 60: 60:40, этилацетат:гексан, Rf: 0,70.
ТСХ: силикагель 60: 60:40, этилацетат:гексан, Rf: 0,70.
Масс-спектр (FAB, m/Z): (M+H) измеренный при 946, 4618,
расчет для C52H68N1O15 составляет 946, 4589, 946, 509, 378, 360, 280, 262, 234, 105, 99, 57, 43.
расчет для C52H68N1O15 составляет 946, 4589, 946, 509, 378, 360, 280, 262, 234, 105, 99, 57, 43.
1H ЯМР (CDCl3, TMS) : δ 0,98 (с.), 1,28 (с., 3H), 2,23 (с., 3H), 2,42 (с. , 3H), 2,53 (м.), 3,81 (д. 1H), 4,19 (д., 1H), 4,31 (д., 1H), 4,45 (м., 1H), 4,97 (д. , 1H), 5,34 (д, 1H), 5,67 (д., 1H), 5,75 (м., 1H), 6,08 (д., 1H), 6,24 (м., 1H), 6,31 (с., 1H), 7,28 - 7,45 (м., 5H), 7,51 (т., 2H), 7,61 (т., 1H), 8,11 (д., 2H).
Данные для 10HA:
ТСХ: силикагель 60: 60:40, этилацетат:гексан; Rf:0,27
Масс-спектр (FAB, m/Z): (M+H) измеренный при 848, 3863
расчет для C46H58N1O14 составляет 848, 3857, 848, 830, 788, 770, 569, 551, 509, 280, 262, 234, 182, 136, 115, 105, 99, 57, 43.
ТСХ: силикагель 60: 60:40, этилацетат:гексан; Rf:0,27
Масс-спектр (FAB, m/Z): (M+H) измеренный при 848, 3863
расчет для C46H58N1O14 составляет 848, 3857, 848, 830, 788, 770, 569, 551, 509, 280, 262, 234, 182, 136, 115, 105, 99, 57, 43.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 0,97 (с.), 1,26 (с., 3H), 2,24 (с., 3H), 2,33 (с. , 3H), 2,52 (м., 2H), 3,60 (д., 1H), 3,78 (д., 1H), 4,18 (д., 1H), 4,29 (д., 1H), 4,39 (м., 1H), 4,65 (м., 1H), 4,93 (д., 1H), 5,55 (дд, 1H), 5,67 (д., 1H), 6,19 (т., 1H), 6,28 (с., 1H), 7,39 (м., 5H), 7,50 (т., 2H), 7,62 (т., 1H), 8,10 (д., 2H).
Препарат N 36:
Получение 13-(N-(пивалоил) -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10IA)
44 мг (0,06 мМ) 13 -(β- фенилизосеринил)-баккатина III (препарат N 24, 11A) перемешивают при температуре 0oC в атмосфере азота в 1 мл сухого пиридина. К этой смеси добавляют в течение 5 минут раствор 8 мг (0,06 мМ) триметилацетилхлорида в 0,2 мл метиленхлорида. Через 30 минут после начала реакции ТСХ показывает, что большая часть амина прореагировала.
Получение 13-(N-(пивалоил) -β- фенилизосеринил)-баккатина III (10IA)
44 мг (0,06 мМ) 13 -(β- фенилизосеринил)-баккатина III (препарат N 24, 11A) перемешивают при температуре 0oC в атмосфере азота в 1 мл сухого пиридина. К этой смеси добавляют в течение 5 минут раствор 8 мг (0,06 мМ) триметилацетилхлорида в 0,2 мл метиленхлорида. Через 30 минут после начала реакции ТСХ показывает, что большая часть амина прореагировала.
Реакционную смесь распределяют между 1N HCl и этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом.
Грубый продукт хроматографируют на 5 г силикагеля, элюируя смесью 65:35 EtOAc: гексан. Фракции объемом 2 мл собирают и анализируют с помощью ТСХ. Продукт обнаруживается во фракциях 10-38, которые объединяют и выпаривают под вакуумом, получая искомое соединение.
Данные спектрального анализа показывают наличие в продукте небольшого количества триметилуксусной кислоты. Поэтому продукт растворяют в этилацетате, промывают 5% раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Это дает 101A в виде белого твердого вещества.
ТСХ: силикагель 60; 50:50 EtOAc: гексан, Rf: 0,29.
Масс-спектр (FAB, m/z): (M+H) измеренный при 834, 3712,
расчет для C45H56N1O14 составляет 834, 3700, 834, 816, 774, 569, 551, 509, 387, 327, 266, 248, 220, 190, 105, 57.
расчет для C45H56N1O14 составляет 834, 3700, 834, 816, 774, 569, 551, 509, 387, 327, 266, 248, 220, 190, 105, 57.
1H ЯМР (CDCl3, TMS) : δ 1,16 (с.), 1,23 (с.), 2,23 (с., 3H), 2,29 (д, 1H), 2,35 (с., 3H), 2,51 (м., 1H), 3,77 (д., 1H), 4,17 (д., 1H), 4,28 (д., 1H), 4,38 (м., 1H), 4,68 (д., 1H), 4,93 (д., 1H), 5,56 (дд., 1H), 5,66 (д., 1H), 6,17 (м. , 1H), 6,28 (с.,1H), 6,54 (д.,1H), 7,35 (м., 5H), 7,49 (м., 2H), 7,60 (м.,1H), 8,10 (д., 2H).
Препарат N 39:
Получение 7-фтор-13-(N-CbZ -β- фенил-изосеринил)-баккатина III (18) из 7-фтор-13-(N-CbZ -β- фенил-изосеринил)-2-трок-баккатина III(13BA)
Раствор 7-фтор - 13-(N-CbN -β- фенил-изосеринил)-2'- трок-баккатина III (13BA, пример 3) (0,079 г) в смеси 9:1 метанол/уксусная кислота (20 мл) и этилацетата (8 мл) перемешивают с активированным цинком (0,153 мг) при комнатной температуре в течение двух часов. После этого полученный грубый продукт хроматографируют на силикагеле, используя для элюции 40% EtOAc в гексане, с получением 7-фтор-13 (N-CbZ -β-/ фенил-изосеринил)-баккатина III(18): масс-спектр 886, 571, 511, 371, 347, 329, 316, 298, 105, 91 m/z.
Получение 7-фтор-13-(N-CbZ -β- фенил-изосеринил)-баккатина III (18) из 7-фтор-13-(N-CbZ -β- фенил-изосеринил)-2-трок-баккатина III(13BA)
Раствор 7-фтор - 13-(N-CbN -β- фенил-изосеринил)-2'- трок-баккатина III (13BA, пример 3) (0,079 г) в смеси 9:1 метанол/уксусная кислота (20 мл) и этилацетата (8 мл) перемешивают с активированным цинком (0,153 мг) при комнатной температуре в течение двух часов. После этого полученный грубый продукт хроматографируют на силикагеле, используя для элюции 40% EtOAc в гексане, с получением 7-фтор-13 (N-CbZ -β-/ фенил-изосеринил)-баккатина III(18): масс-спектр 886, 571, 511, 371, 347, 329, 316, 298, 105, 91 m/z.
Препарат N 40:
Получение 7-фтор-13 -(β- фенилизосеринил)-баккатина III (19)
23,5 мг (0,027 мМ) 7-фтор-13- (N-CbZ -β- фенил-изосеринил) баккатина III(18) (препарат N 39, 18) растворяют в 3 мл абсолютного этанола, обрабатывают полученный раствор 7 мг 10% палладия на угле (Pd/C) и гидрогенизируют при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 4,5 часов. Исчезновение исходного материала отслеживают с помощью ТСХ. Реакционную смесь фильтруют через Целит, промывая Целит этилацетатом. Объединенные фильтрат и промывочную жидкость выпаривают под вакуумом. Остаток дважды обрабатывают смесью этилацетат:гексан и выпаривают под вакуумом. Эти процедуры приводят к получению 7-фтор-13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатина III (19) в виде белого твердого вещества.
Получение 7-фтор-13 -(β- фенилизосеринил)-баккатина III (19)
23,5 мг (0,027 мМ) 7-фтор-13- (N-CbZ -β- фенил-изосеринил) баккатина III(18) (препарат N 39, 18) растворяют в 3 мл абсолютного этанола, обрабатывают полученный раствор 7 мг 10% палладия на угле (Pd/C) и гидрогенизируют при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 4,5 часов. Исчезновение исходного материала отслеживают с помощью ТСХ. Реакционную смесь фильтруют через Целит, промывая Целит этилацетатом. Объединенные фильтрат и промывочную жидкость выпаривают под вакуумом. Остаток дважды обрабатывают смесью этилацетат:гексан и выпаривают под вакуумом. Эти процедуры приводят к получению 7-фтор-13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатина III (19) в виде белого твердого вещества.
ТСХ: силикагель 60, 50:50, этилацетат:гексан, Rf : 0,11.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 2,20 (с., 3H), 2,26 (c., 3H), 2,54 (м., 1H), 3,99 (д. , 1H), 4,24 (д., 1H), 4,27-4,42 (м., 3H), 4,55 (дд., J =48 Гц, 1H), 4,99 (д,1H), 5,72 (д., 1H), 6,11 (м., 1H), 6,55 (c., 1H), 7,27 (c., 1H), 7,39 (м. , 4H), 7,51 (м.,2H), 7,64 (м., 1H), 8,08 (д.,2H).
Препарат N 41:
Получение 7-фтор-13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III (20) и
7-фтор-2'-БОК-13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III(13CA)
0,027 мМ 7-фтор-13 -(β- фенилизосеринил)-баккатина III (препарат N 40, 19) растворяют при перемешивании в 0,2 мл свежеотогнанного ТГФ при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем прибавляют 6 мг (0,027 мМ) ди-трет-бутилбикарбоната и 0,004 м (0,029 мМ) триэтиламина. Смесь составляют для реакции на 20 часов.
Получение 7-фтор-13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III (20) и
7-фтор-2'-БОК-13-(N-БОК -β- фенилизосеринил)-баккатина III(13CA)
0,027 мМ 7-фтор-13 -(β- фенилизосеринил)-баккатина III (препарат N 40, 19) растворяют при перемешивании в 0,2 мл свежеотогнанного ТГФ при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем прибавляют 6 мг (0,027 мМ) ди-трет-бутилбикарбоната и 0,004 м (0,029 мМ) триэтиламина. Смесь составляют для реакции на 20 часов.
Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и солевым раствором. Слои отделяют и водный слой подвергают повторной экстракции этилацетатом. Органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом.
Смесь продуктов хроматографируют на 3 г силикагеля, элюируя смесью 30:70 этилацетат: гексан до выхода с колонки первого продукта, переходя затем на смесь 50:50 этилацетат:гексан. Перечисленные ниже фракции объединяют и выпаривают, получая белые твердые вещества.
Фракции 16-30, 13CA
Фракции 32-46, 20
Данные для 13CA:
ТСХ: силикагель 60, 50:50 этилацетат:гексан, Rf:0,83.
Фракции 32-46, 20
Данные для 13CA:
ТСХ: силикагель 60, 50:50 этилацетат:гексан, Rf:0,83.
Масс-спектр (FAB, m/z) 952 (M+H), 878, 822, 778, 571, 511, 389, 329, 106, 162, 105, 57.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,17 (c., 3H), 1,24 (c. 3H), 1,25 (c., 9H), 1,90 (c., 9H), 2,08 (c., 3H), 2,22 (c., 3H), 2,0-2,7 (м.,4H), 4,02 (д., 1H), 4,24 (д. , 1H), 4,36 (д., 1H), 4,59 (дд., J=48 Гц, J = 5 Гц, 1H), 4,77 (шс., 1H), 5,02 (д., 1H), 5,22 (шс., 1H), 5,68 (м., 1H), 5,77 (д., 1H), 6,27 (м., 1H), 6,57 (с.,1H), 7,27-7,70 (м., 9H), 8,09 (д.,2H).
Данные для 20:
ТСХ: силикагель 60, 50:50 этилацетат:гексан, Rf:0,54.
ТСХ: силикагель 60, 50:50 этилацетат:гексан, Rf:0,54.
Масс-спектр (FAB, m/z): (M+H) измеренный при 852, 3638, расчет для C45H55N1O14 составляет 852, 3606; 852, 796, 752, 692, 674, 571, 511, 389, 347, 329, 105, 57, 43.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,17 (c., 3H), 1,23 (с., 3H), 1,34 (с., 9H), 2,22 (с. , 3H), 2,39 (с.,3H), 2,0 - 2,7 (м., 4H), 3,36 (м., 1H), 4,04 (д., 1H), 4,28 (д. , 1H), 4,37 (д., 1H), 4,48-4,68 (м., 2H), 5,01 (д., 1H), 5,30 (м., 1H), 5,45 (м., 1H), 5,76 (д., 1H), 6,21 (м., 1H), 6,56 (с., 1H), 7,30-7,70 (м., 9H), 8,13 (д., 2H).
Препарат N 42:
Получение 13-(N-Бензилоксикарбонил -β- фенил-изосеринил)-7-дезокси -7β,8β- метанобаккатина III (21) из 13-(N-Бензилоксикарбонил -β- фенил-изосеринил)-2'-трок-7-дезокси -7β,8β- метанобаккатина III (14BA)
Раствор 13-(N-бензилоксикарбонил -β- фенил-изосеринил) -2' -трок-7-дезокси -7β,8β- метанобаккатина III (14BA пример 3) (0,040 г) в смеси 9:1 метанол/уксусная кислота (10 мл) перемешивают при комнатной температуре с активированным цинком (0,144 г) в течение 3 часов. Полученный в результате грубый продукт реакции хроматографируют на силикагеле, используя для элюирования 40% EtOAc в гексане, с получением в итоге 13-(N-Бензоилоксикарбонил -β- фенил-изосеринил)-7-дезокси -7β,8β- метанобаккатина III (21):
масс-спектр
Найдено: 866, 3423, C48H51NO14+H требует 866, 3388, 848, 806, 788, 551, 533, 491, 105, 91 m/z.
Получение 13-(N-Бензилоксикарбонил -β- фенил-изосеринил)-7-дезокси -7β,8β- метанобаккатина III (21) из 13-(N-Бензилоксикарбонил -β- фенил-изосеринил)-2'-трок-7-дезокси -7β,8β- метанобаккатина III (14BA)
Раствор 13-(N-бензилоксикарбонил -β- фенил-изосеринил) -2' -трок-7-дезокси -7β,8β- метанобаккатина III (14BA пример 3) (0,040 г) в смеси 9:1 метанол/уксусная кислота (10 мл) перемешивают при комнатной температуре с активированным цинком (0,144 г) в течение 3 часов. Полученный в результате грубый продукт реакции хроматографируют на силикагеле, используя для элюирования 40% EtOAc в гексане, с получением в итоге 13-(N-Бензоилоксикарбонил -β- фенил-изосеринил)-7-дезокси -7β,8β- метанобаккатина III (21):
масс-спектр
Найдено: 866, 3423, C48H51NO14+H требует 866, 3388, 848, 806, 788, 551, 533, 491, 105, 91 m/z.
Препарат N 43:
Получение 13 -(β- фенилизосеринил)-7-дезокси -7β,8β- метанобаккатина III (22)
14 мг (0,016 мМ) 13-(N- Бензилоксикарбонил -β- фенилизосеринил)-7-дезокси -7β,8β- метанобаккатина III (препарат N 42, 21) растворяют в 2 мл абсолютного этанола. Добавляют 5 мг 10% палладия на угле (Pd/C) и гидрогенизируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 6 часов. Ход реакции отслеживают с помощью ТСХ и по завершении отфильтровывают смесь через Целит, промывая его этилацетатом. Фильтрат и промывочную жидкость объединяют и выпаривают под вакуумом. Дважды добавляют смесь этилацетат: гексан и проводят повторное выпаривание, получая 22 в виде белого твердого вещества. После хранения в морозильной камере в течение ночи его используют для получения препарата N 44.
Получение 13 -(β- фенилизосеринил)-7-дезокси -7β,8β- метанобаккатина III (22)
14 мг (0,016 мМ) 13-(N- Бензилоксикарбонил -β- фенилизосеринил)-7-дезокси -7β,8β- метанобаккатина III (препарат N 42, 21) растворяют в 2 мл абсолютного этанола. Добавляют 5 мг 10% палладия на угле (Pd/C) и гидрогенизируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 6 часов. Ход реакции отслеживают с помощью ТСХ и по завершении отфильтровывают смесь через Целит, промывая его этилацетатом. Фильтрат и промывочную жидкость объединяют и выпаривают под вакуумом. Дважды добавляют смесь этилацетат: гексан и проводят повторное выпаривание, получая 22 в виде белого твердого вещества. После хранения в морозильной камере в течение ночи его используют для получения препарата N 44.
ТСХ: силикагель 60, 50:50, EtOAc:гексан, Rf: полоса от старта несколько вверх по пластине.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 5,62 (д., 1H), 6,11 (т., 1H), 6,31 (с., 1H), 7,39 (м.), 7,53 (м., 2H), 7,66 (м., 1H), 8,08 (д., 2H).
Препарат N 44:
Получение 13- (N-БОК -β- фенилизосеринил)-7-дезокси -7β,8β- метанобаккатина III (23) и 13- (N-БОК-2'-БОК-β- -фенилизосеринил)-7-дезокси -7β,8β- метанобаккатина III (14CA)
0,016 мМ 22 (препарат N 44) растворяют при перемешивании в атмосфере азота в 0,12 мл сухого ТГФ. К этой смеси добавляют 3,5 мг (0,016 мМ) ди-t-бутилбикарбоната в 0,05 мл сухого ТГФ и 0,0025 мл (0,018 мМ) триметиламина в 0,015 мл сухого ТГФ. Смесь оставляют для реакции на 27 часов, после чего ТСХ указывает на практически полное завершение реакции.
Получение 13- (N-БОК -β- фенилизосеринил)-7-дезокси -7β,8β- метанобаккатина III (23) и 13- (N-БОК-2'-БОК-β- -фенилизосеринил)-7-дезокси -7β,8β- метанобаккатина III (14CA)
0,016 мМ 22 (препарат N 44) растворяют при перемешивании в атмосфере азота в 0,12 мл сухого ТГФ. К этой смеси добавляют 3,5 мг (0,016 мМ) ди-t-бутилбикарбоната в 0,05 мл сухого ТГФ и 0,0025 мл (0,018 мМ) триметиламина в 0,015 мл сухого ТГФ. Смесь оставляют для реакции на 27 часов, после чего ТСХ указывает на практически полное завершение реакции.
Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и солевым раствором. Слои разделяют и водный слой повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом.
Смесь неочищенных продуктов хроматографируют на 3 г силикагеля. Элюцию проводят в градиенте от 30:70 до 50:60 смеси EtOAc:гексан. Фракции объемом 1 мл собирают и анализируют с помощью ТСХ. Перечисленные ниже фракции объединяют и выпаривают, получая белые твердые вещества.
Фракции 16-30, 14CA
Фракции 33-53, 23
23 не является чистым продуктом, в связи с чем его подвергают повторному хроматографированию на 1 г силикагеля, проводя элюирование в градиенте от 40:60 до 50:50 смеси EtOAc:гексан. Фракции объемом 0,5 мл собирают и анализируют с помощью ТСХ. Чистый продукт находится во фракциях 11-20, которые объединяют и выпаривают под вакуумом, получая в итоге искомый продукт в виде 4 мг белого твердого вещества.
Фракции 33-53, 23
23 не является чистым продуктом, в связи с чем его подвергают повторному хроматографированию на 1 г силикагеля, проводя элюирование в градиенте от 40:60 до 50:50 смеси EtOAc:гексан. Фракции объемом 0,5 мл собирают и анализируют с помощью ТСХ. Чистый продукт находится во фракциях 11-20, которые объединяют и выпаривают под вакуумом, получая в итоге искомый продукт в виде 4 мг белого твердого вещества.
Данные для 14CA:
ТСХ: силикагель 60, 50:50, EtOAc:гексан, Rf:0,87.
ТСХ: силикагель 60, 50:50, EtOAc:гексан, Rf:0,87.
Масс-спектр (FAB, m/z) 858, 803, 798, 551, 491, 369, 327, 206, 105, 57.
1H ЯМР (CDCl3, TMS) : δ 1,25 (с.), 2,01 (с., 3H), 2,21 (с., 3H), 2,43 (м. ), 4,01 (д., 1H), 4,07 (д.,1H), 4,28 (д., 1H), 4,70 (м., 2H), 5,18 (шс. 1H), 5,64 (м.,2H), 6,25 (м., 1H), 6,33 (с.,1H), 7,39 (с.,5H), 7,51 (м.,2H), 7,64 (м., 1H), 8,09 (д.,2H).
Данные для 23:
ТСХ: силикагель 60, 50:50 EtOAc: гексан, Rf:0,77.
ТСХ: силикагель 60, 50:50 EtOAc: гексан, Rf:0,77.
Масс-спектр (FAB m/z):(M+H) измеренный: 832, 3588, расчет для C45H54N1O14 составляет 832, 3544, 832, 814, 776, 732, 714, 696, 672, 551, 491, 105, 57.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,28 (с.), 1,37 (м.), 1,68 (м.) 1,85 (с.), 2,10 (м.), 2,21 (с.,3H), 2,26 (м.), 2,39 (с., 3H), 2,47 (м.), 3,30 (м., 1H), 4,06 (м. ,2H), 4,31 (д.,1H), 4,63 (м.,1H), 4,74 (д.,1H), 5,30 (м., 1H), 5,36 (д., 1H), 5,66 (д.,1H), 6,28 (м.,1H), 6,33 (с., 1H), 7,37 (м.,5H), 7,51 (м., 2H), 7,61 (м.,1H), 8,15 (д.,2H).
Препарат N 45:
Получение 13- (N-фенилмочевины -β- фенил-изосеринил)-баккатина III; 13 -(β- фенилизосеринил)-баккатин III N-фенилмочевина (10JA)
48 мг (0,064) 13 -(β- Фенил-изосеринил)-баккатина III (препарат N 24 11A) растворяют в 700 мкл ТГФ и добавляют 6,5 мкл (0,060 мМ) фенилизоцианата. ТСХ не обнаруживает амина в реакционной смеси. Раствор разбавляют EtOAc и экстрагируют насыщенным CuSO4. Органическую фазу фильтруют через Na2SO4, концентрируют в вакууме и хроматографируют на колонке с 5 г силикагеля в смеси: 1:1 EtOAc:гексан. Колонку элюируют последовательно 20 мл 1:1 EtOAc:гексан, 20 мл 3:2 EtOAc:гексан и 20 мл 2:1 EtOAc:гексан, собирая фракции объемом 3 мл. Искомые продукты находятся во фракциях 17-31.
Получение 13- (N-фенилмочевины -β- фенил-изосеринил)-баккатина III; 13 -(β- фенилизосеринил)-баккатин III N-фенилмочевина (10JA)
48 мг (0,064) 13 -(β- Фенил-изосеринил)-баккатина III (препарат N 24 11A) растворяют в 700 мкл ТГФ и добавляют 6,5 мкл (0,060 мМ) фенилизоцианата. ТСХ не обнаруживает амина в реакционной смеси. Раствор разбавляют EtOAc и экстрагируют насыщенным CuSO4. Органическую фазу фильтруют через Na2SO4, концентрируют в вакууме и хроматографируют на колонке с 5 г силикагеля в смеси: 1:1 EtOAc:гексан. Колонку элюируют последовательно 20 мл 1:1 EtOAc:гексан, 20 мл 3:2 EtOAc:гексан и 20 мл 2:1 EtOAc:гексан, собирая фракции объемом 3 мл. Искомые продукты находятся во фракциях 17-31.
Масс-спектр (FAB-высокое разрешение)
Рассчитано: 869, 3512
Найдено: 869, 3512
1H ЯМР (CDCl3, TMS) : δ 1,13 (с, 3H), 1,19 (с, 3H), 1,81 (с., 3H), 2,19 (с. , 3H), 2,27 (м.), 2,37 (с, 3H), 2,51 (м., 1H), 2,66 (м., 1H), 3,76 (д., 1H), 4,18 (д., 1H), 4,28 (д., 1H), 4,37 (м., 1H), 4,67 (м., 1H), 4,93 (д., 1H), 5,49 (дд., 1H), 5,67 (д., 1H), 6,21 (м., 1H), 6,27 (с., 1H), 6,93 (м., 2H), 7,07 (м., 2H), 7,19 (м., 3H), 7,26-7,40 (м.), 7,48 (м., 1H), 7,60 (м., 1H), 8,10 (д., 2H).
Рассчитано: 869, 3512
Найдено: 869, 3512
1H ЯМР (CDCl3, TMS) : δ 1,13 (с, 3H), 1,19 (с, 3H), 1,81 (с., 3H), 2,19 (с. , 3H), 2,27 (м.), 2,37 (с, 3H), 2,51 (м., 1H), 2,66 (м., 1H), 3,76 (д., 1H), 4,18 (д., 1H), 4,28 (д., 1H), 4,37 (м., 1H), 4,67 (м., 1H), 4,93 (д., 1H), 5,49 (дд., 1H), 5,67 (д., 1H), 6,21 (м., 1H), 6,27 (с., 1H), 6,93 (м., 2H), 7,07 (м., 2H), 7,19 (м., 3H), 7,26-7,40 (м.), 7,48 (м., 1H), 7,60 (м., 1H), 8,10 (д., 2H).
Препарат N 46:
Получение N-дебензоил-N-(t-бутил)аминокарбонил-таксола, 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатин III N-t-бутилмочевины (10KA)
N-дебензоил-N-(t-бутил)аминокарбонил-таксол (51 мг, 0,07 мМ). Препарат N 24, 11A) растворяют в 700 мкл ТГФ и добавляют 7 мкг (0,061 мМ) t-бутилизоцианата. TCX обнаруживает присутствие амина в реакционной смеси, поэтому прибавляют еще 3 мкл. Эту процедуру повторяют еще дважды (3 мкл и 4 мкл) до тех пор, пока TCX не покажет очень малое количество остаточного амина. Раствор концентрируют в вакууме и хроматографируют на колонке с 5 г силикагеля в смеси 1: 1 EtOAc:гексан. Колонку элюируют последовательно 50 мл 1:1 EtOAc: гексан, 25 мл 3: 2 EtOAc:гексан и 25 мл 2:1 EtOAc:гексан, собирая фракции объемом 3 мл. Искомый продукт находится во фракциях 21-40.
Получение N-дебензоил-N-(t-бутил)аминокарбонил-таксола, 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатин III N-t-бутилмочевины (10KA)
N-дебензоил-N-(t-бутил)аминокарбонил-таксол (51 мг, 0,07 мМ). Препарат N 24, 11A) растворяют в 700 мкл ТГФ и добавляют 7 мкг (0,061 мМ) t-бутилизоцианата. TCX обнаруживает присутствие амина в реакционной смеси, поэтому прибавляют еще 3 мкл. Эту процедуру повторяют еще дважды (3 мкл и 4 мкл) до тех пор, пока TCX не покажет очень малое количество остаточного амина. Раствор концентрируют в вакууме и хроматографируют на колонке с 5 г силикагеля в смеси 1: 1 EtOAc:гексан. Колонку элюируют последовательно 50 мл 1:1 EtOAc: гексан, 25 мл 3: 2 EtOAc:гексан и 25 мл 2:1 EtOAc:гексан, собирая фракции объемом 3 мл. Искомый продукт находится во фракциях 21-40.
Масс-спектр (FAB-Высокое разрешение)
Рассчитано: 849, 3809
Найдено: 849, 3809
1H ЯМР (CDCl3, TMS) : δ 1,14 (с., 3H), 1,22 (с.), 1,24 (с.), 1,83 (с., 3H), 2,23 (с., 3H), 2,44 (с., 3H), 2,50 (м., 1H), 3,77 (д., 1H), 4,17 (д., 1H), 4,29 (д., 1H), 4,38 (м., 1H), 4,61 (м., 1H), 4,94 (д., 1H), 5,29 (м., 2H), 5,67 (д., 1H), 6,18 (м., 1H), 6,29 (c., 1H), 7,33 (м., 5H), 7,49 (м., 1H), 7,61 (м., 1H), 8,09 (д., 2H).
Рассчитано: 849, 3809
Найдено: 849, 3809
1H ЯМР (CDCl3, TMS) : δ 1,14 (с., 3H), 1,22 (с.), 1,24 (с.), 1,83 (с., 3H), 2,23 (с., 3H), 2,44 (с., 3H), 2,50 (м., 1H), 3,77 (д., 1H), 4,17 (д., 1H), 4,29 (д., 1H), 4,38 (м., 1H), 4,61 (м., 1H), 4,94 (д., 1H), 5,29 (м., 2H), 5,67 (д., 1H), 6,18 (м., 1H), 6,29 (c., 1H), 7,33 (м., 5H), 7,49 (м., 1H), 7,61 (м., 1H), 8,09 (д., 2H).
Препарат N 47:
Получение 13-(N-1-метил-1-циклогексамид -β- фенил-изосеринил)- баккатина III, 13-(N-(1-метил-1-циклогексаноил) -β- фенил-изосеринил)- баккатина III (10MA)
30 мг (0,04 мМ) 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатина III (препарат N 24, 11A) растворяют в 400 мкл пиридина и охлаждают до 0oC. Сразу после охлаждения добавляют 20 мкл (0,037 мМ) раствора 300 мг 1-метил-1-циклогексил-карбонилхлорида в 1 мл CH2Cl2. Так как TCX после этого показывает наличие некоторого количества оставшегося амина, добавляют еще 10 мкл вышеуказанного раствора. После этого TCX показывает малое количество остаточного амина. Затем реакционную смесь разбавляют EtOAc и экстрагируют насыщенным CuSO4. Органическую фазу фильтруют через Na2SO4, концентрируют в вакууме и хроматографируют на колонке с 3 г силикагеля в смеси 1:1 EtOAc:гексан. Для элюирования используют последовательно 50 мл 1:1 EtOAc:гексан и 20 мл 3:2 EtOAc:гексан, собирая фракции объемом 2 мл. Искомый продукт находится во фракциях 11-28.
Получение 13-(N-1-метил-1-циклогексамид -β- фенил-изосеринил)- баккатина III, 13-(N-(1-метил-1-циклогексаноил) -β- фенил-изосеринил)- баккатина III (10MA)
30 мг (0,04 мМ) 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатина III (препарат N 24, 11A) растворяют в 400 мкл пиридина и охлаждают до 0oC. Сразу после охлаждения добавляют 20 мкл (0,037 мМ) раствора 300 мг 1-метил-1-циклогексил-карбонилхлорида в 1 мл CH2Cl2. Так как TCX после этого показывает наличие некоторого количества оставшегося амина, добавляют еще 10 мкл вышеуказанного раствора. После этого TCX показывает малое количество остаточного амина. Затем реакционную смесь разбавляют EtOAc и экстрагируют насыщенным CuSO4. Органическую фазу фильтруют через Na2SO4, концентрируют в вакууме и хроматографируют на колонке с 3 г силикагеля в смеси 1:1 EtOAc:гексан. Для элюирования используют последовательно 50 мл 1:1 EtOAc:гексан и 20 мл 3:2 EtOAc:гексан, собирая фракции объемом 2 мл. Искомый продукт находится во фракциях 11-28.
Масс-спектр (FAB-высокое разрешение)
Рассчитано: 874, 4013
Найдено: 874, 4011
1H ЯМР (CDCl3, TMS) : δ 1,12 (с., 3H), 1,15 (с., 3H), 1,26 (с., 3H), 1,81 (с. , 3H), 1,87 (м., 3H), 2,24 (с., 3H), 2,36 (с., 3H), 2,54 (м., 1H), 3,78 (д. , 1H), 4,18 (д., 1H), 4,29 (д., 1H), 4,40 (м., 1H), 4,70 (д., 1H), 4,94 (д., 1H), 5,61 (дд., 1H), 5,67 (д., 1H), 6,19 (м., 1H), 6,28 (с., 1H), 6,51 (д. 1H), 7,38 (м., 5H), 7,50 (м., 2H), 7,61 (м., 1H), 8,11 (д., 2H)
Препарат N 48:
Получение 13-(N-1-фенил-1-циклопентамид -β- фенил-изосеринил)- баккатина III, 13-(N-(1-фенил-1-циклопентаноил) -β- фенил- изосеринил)-баккатина III (10NA)
26 мг (0,035 мМ) 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатина III (препарат N 24, 11A) растворяют в 400 мкл пиридина и охлаждают до 0oC. Сразу после охлаждения добавляют 20 мкл (0,033 мМ) раствора 350 мг/мл 1-фенил-1-циклопентилкарбонилхлорида в CH2Cl2. Так как TCX после этого показывает наличие некоторого количества оставшегося амина, добавляют еще 20 мкл вышеуказанного раствора. После этого TCX показывает малое количество остаточного амина. Затем реакционную смесь разбавляют EtOAc и экстрагируют насыщенным CuSO4. Органическую фазу фильтруют через NaSO4, концентрируют в вакууме и хроматографируют на колонке 3 г силикагеля в смеси 1:1 EtOAc:гексан. Для элюирования используют последовательно 50 мл 1:1 EtOAc:гексан и 20 мл 3:2 EtOAc:гексан, собирая фракции объемом 2 мл. Исходный продукт находится во фракциях 12-29.
Рассчитано: 874, 4013
Найдено: 874, 4011
1H ЯМР (CDCl3, TMS) : δ 1,12 (с., 3H), 1,15 (с., 3H), 1,26 (с., 3H), 1,81 (с. , 3H), 1,87 (м., 3H), 2,24 (с., 3H), 2,36 (с., 3H), 2,54 (м., 1H), 3,78 (д. , 1H), 4,18 (д., 1H), 4,29 (д., 1H), 4,40 (м., 1H), 4,70 (д., 1H), 4,94 (д., 1H), 5,61 (дд., 1H), 5,67 (д., 1H), 6,19 (м., 1H), 6,28 (с., 1H), 6,51 (д. 1H), 7,38 (м., 5H), 7,50 (м., 2H), 7,61 (м., 1H), 8,11 (д., 2H)
Препарат N 48:
Получение 13-(N-1-фенил-1-циклопентамид -β- фенил-изосеринил)- баккатина III, 13-(N-(1-фенил-1-циклопентаноил) -β- фенил- изосеринил)-баккатина III (10NA)
26 мг (0,035 мМ) 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатина III (препарат N 24, 11A) растворяют в 400 мкл пиридина и охлаждают до 0oC. Сразу после охлаждения добавляют 20 мкл (0,033 мМ) раствора 350 мг/мл 1-фенил-1-циклопентилкарбонилхлорида в CH2Cl2. Так как TCX после этого показывает наличие некоторого количества оставшегося амина, добавляют еще 20 мкл вышеуказанного раствора. После этого TCX показывает малое количество остаточного амина. Затем реакционную смесь разбавляют EtOAc и экстрагируют насыщенным CuSO4. Органическую фазу фильтруют через NaSO4, концентрируют в вакууме и хроматографируют на колонке 3 г силикагеля в смеси 1:1 EtOAc:гексан. Для элюирования используют последовательно 50 мл 1:1 EtOAc:гексан и 20 мл 3:2 EtOAc:гексан, собирая фракции объемом 2 мл. Исходный продукт находится во фракциях 12-29.
Масс-спектр (FAB - высокое разрешение)
Рассчитано: 922, 4013
Найдено: 922, 4022
1H ЯМР (CDCl3, TMS) : δ 1,16 (с., 3H), 1,27 (с., 3H), 1,77 (с., 3H), 1,60-2,10 (м.), 2,25 (с., 3H), 2,35 (с., 3H), 2,25-2,65 (м.), 3,75 (д., 1H), 4,19 (д. , 1H), 4,28 (д., 1H), 4,38 (м., 1H), 4,59 (д., 1H), 4,92 (д., 1H), 5,49 (дд., 1H), 5,66 (д., 1H), 6,10 (м., 2H), 6,26 (с., 1H), 7,08 (м., 2H), 7,29 (м.), 7,53 (м., 2H), 7,63 (м., 1H), 8,12 (д., 2H).
Рассчитано: 922, 4013
Найдено: 922, 4022
1H ЯМР (CDCl3, TMS) : δ 1,16 (с., 3H), 1,27 (с., 3H), 1,77 (с., 3H), 1,60-2,10 (м.), 2,25 (с., 3H), 2,35 (с., 3H), 2,25-2,65 (м.), 3,75 (д., 1H), 4,19 (д. , 1H), 4,28 (д., 1H), 4,38 (м., 1H), 4,59 (д., 1H), 4,92 (д., 1H), 5,49 (дд., 1H), 5,66 (д., 1H), 6,10 (м., 2H), 6,26 (с., 1H), 7,08 (м., 2H), 7,29 (м.), 7,53 (м., 2H), 7,63 (м., 1H), 8,12 (д., 2H).
Препарат N 49:
Получение 13-(N-фталимид -β- фенил-изосеринил)-баккатина III, 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатин III N-фталимида (10PA)
29 мг (0,04 мМ) 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатина III (препарат N 24, 11A) растворяют в 400 мкл пиридина и 15 мг (0,07 мМ) карбэтоксифталимида. Ход реакции контролируют с помощью TCX, показывающей через 72 часа полное отсутствие амина. Далее реакционную смесь разбавляют EtOAc и экстрагируют насыщенным CuSO4. Органическую фазу фильтруют через Na2SO4, концентрируют в вакууме и хроматографируют на колонке с 4 г силикагеля в смеси 1:1 EtOAc: гексан. Для элюирования используют последовательно 20 мл 1:1 EtOAc:гексан, 20 мл 3: 2 EtOAc:гексан, 20 мл 2:1 EtOAc:гексан и 20 мл 4:1 EtOAc:гексан, собирая фракции объемом 2 мл. Искомый продукт находится во фракциях 16-28.
Получение 13-(N-фталимид -β- фенил-изосеринил)-баккатина III, 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатин III N-фталимида (10PA)
29 мг (0,04 мМ) 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатина III (препарат N 24, 11A) растворяют в 400 мкл пиридина и 15 мг (0,07 мМ) карбэтоксифталимида. Ход реакции контролируют с помощью TCX, показывающей через 72 часа полное отсутствие амина. Далее реакционную смесь разбавляют EtOAc и экстрагируют насыщенным CuSO4. Органическую фазу фильтруют через Na2SO4, концентрируют в вакууме и хроматографируют на колонке с 4 г силикагеля в смеси 1:1 EtOAc: гексан. Для элюирования используют последовательно 20 мл 1:1 EtOAc:гексан, 20 мл 3: 2 EtOAc:гексан, 20 мл 2:1 EtOAc:гексан и 20 мл 4:1 EtOAc:гексан, собирая фракции объемом 2 мл. Искомый продукт находится во фракциях 16-28.
1H ЯМР (CDCl3 : TMS) : δ 1,09 (с., 3H), 1,16 (с., 3H), 1,81 (с., 3H), 2,21 (с. , 3H), 2,44 (с., 3H), 2,52 (м., 2H), 3,76 (д., 1H), 4,15 (д., 1H), 4,28 (д. , 1H), 4,41 (м., 2H), 4,96 (д., 1H), 5,31 (м., 1H), 5,61 (д., 1H), 5,76 (д. , 1H), 6,08 (м., 1H), 6,24 (с., 1H), 7,23 (м., 1H), 7,36 (м., 2H), 7,52 (м., 4H), 7,66 (м., 1H), 7,80 (м., 4H), 8,10 (д., 2H).
Препарат N 50:
Получение N-дебензоил-N-(t-бутил)аминотиокарбонилтаксола (10LA)
24 мг (0,032 мМ) 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатина III (препарат N 24, 11A) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в 0,2 мл сухого ТГФ. Затем прибавляют 4 мкл (0,032 мМ) t-бутил-изотиоцианата. Через 5 часов результаты ТСХ показывают, что реакция не завершена. Добавляют еще 4 мкл t-бутил-изотиоцианата и реакция протекает в течение ночи. Неочищенный продукт наносят на 0,5 г силикагеля и хроматографируют на 3 г силикагеля, используя для элюирования смесь 60:40 этилацетат:гексан. Фракции объемом 1 мл собирают и анализируют с помощью ТСХ. Фракции 7-20, содержащие искомый продукт, объединяют и выпаривают под вакуумом, получая нужный продукт.
Получение N-дебензоил-N-(t-бутил)аминотиокарбонилтаксола (10LA)
24 мг (0,032 мМ) 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатина III (препарат N 24, 11A) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в 0,2 мл сухого ТГФ. Затем прибавляют 4 мкл (0,032 мМ) t-бутил-изотиоцианата. Через 5 часов результаты ТСХ показывают, что реакция не завершена. Добавляют еще 4 мкл t-бутил-изотиоцианата и реакция протекает в течение ночи. Неочищенный продукт наносят на 0,5 г силикагеля и хроматографируют на 3 г силикагеля, используя для элюирования смесь 60:40 этилацетат:гексан. Фракции объемом 1 мл собирают и анализируют с помощью ТСХ. Фракции 7-20, содержащие искомый продукт, объединяют и выпаривают под вакуумом, получая нужный продукт.
ТСХ: силикагель 60, 60:40, EtOAc:гексан, Rf : 0,40.
1H ЯМР (CDCl3, TMS) : δ 1,14 (с., 3H), 1,40 (с., 9H), 1,80 (с., 3H), 2,25 (с. , 3H), 2,40 (с., 3H), 3,50 (с., 1H), 3,80 (д., 1H), 4,23 (м., 2H), 4,40 (шс, 1H), 4,86 (с., 1H), 4,93 (д., 1H), 5,66 (д., 1H), 6,18 (с., 1H), 6,27 (с. 1H), 6,28-6,40 (м., 2H), 6,59 (д., 1H), 7,30-7,54 (м., 7H), 7,58 (т., 1H), 8,09 (д., 2H).
Масс-спектр (FAB, m/z) : (M+H), измеренный при 865, 3577, расчет для C45H57N2O13S составляет 865, 3581, 865, 569, 509, 297, 251, 133, 105, 77, 57.
Препарат N 51:
Получение Таксотера (10BF) из 10-АцетилТаксотера (10BA)
25 мг (0,029 мМ) 10-ацетилТаксотера (препарат 1, 10BA) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в 1,0 мл 95% этанола. Затем добавляют 2 капли безводного гидразина и оставляют смесь для прохождения реакции на 1,5 часа, после чего ТСХ показывает, что реакция практически полностью завершена. Реакционную смесь распределяют между водой и метиленхлоридом. Водный слой подвергают повторной экстракции метиленхлоридом. Органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом.
Получение Таксотера (10BF) из 10-АцетилТаксотера (10BA)
25 мг (0,029 мМ) 10-ацетилТаксотера (препарат 1, 10BA) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в 1,0 мл 95% этанола. Затем добавляют 2 капли безводного гидразина и оставляют смесь для прохождения реакции на 1,5 часа, после чего ТСХ показывает, что реакция практически полностью завершена. Реакционную смесь распределяют между водой и метиленхлоридом. Водный слой подвергают повторной экстракции метиленхлоридом. Органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом.
Неочищенный продукт хроматографируют на 3 г силикагеля, используя для элюирования смесь 70:30 этилацетат:гексан. Фракции объемом 1 мл собирают и анализируют с помощью ТСХ. Фракции 14-28, содержащие искомый продукт, объединяют и выпаривают под вакуумом.
ТСХ: силикагель 60, 70:30, EtOAc:гексан, Rf:0,33.
1H ЯМР (CDCl3, TMS) : δ 1,12 (с., 3H), 1,23 (с., 3H), 1,74 (с., 3H), 1,85 (с., 3H), 2,37 (с., 3H), 2,56 (м., 1H), 3,53 (шс., 1H), 3,90 (д., 1H), 4,18 (д., 1H), 4,21 (м., 1H), 4,30 (д., 1H), 4,32 (с., 1H), 4,62 (шс., 1H), 4,94 (д., 1H), 5,23 (с., 1H), 5,28 (шс., 1H), 5,52 (д., 1H), 5,66 (д., 1H), 6,20 (т. , 1H), 7,25-7,45 (м., 6H), 7,50 (т., 2H), 7,61 (т., 1H), 8,11 (д., 2H)
Препарат N 52:
Получение 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатин III N-t- амилуретана (10RA)
Часть A:
Получение t-амил 4-нитрофенилкарбоната
Раствор t-амилового спирта (0,54 мл, 5,0 мМ) в пиридине (1 мл) обрабатывают при 0oC 4-нитрофенилхлорформатом (1,00 г, 4,97 мМ). После добавления 1,5 мл метиленхлорида, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее разбавляют толуолом и фильтруют. Примеси кристаллизуют в смеси метилен-хлорид:гексане.
Препарат N 52:
Получение 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатин III N-t- амилуретана (10RA)
Часть A:
Получение t-амил 4-нитрофенилкарбоната
Раствор t-амилового спирта (0,54 мл, 5,0 мМ) в пиридине (1 мл) обрабатывают при 0oC 4-нитрофенилхлорформатом (1,00 г, 4,97 мМ). После добавления 1,5 мл метиленхлорида, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее разбавляют толуолом и фильтруют. Примеси кристаллизуют в смеси метилен-хлорид:гексане.
ЯМР δ 0,981 (т., 3H), 1,54 (с., 6H), 1,88 (к., 2H), 7,36 (д., 2H), 8,28 (д., 2H).
Часть B:
29 мг (0,039 мМ) 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатина III (препарат N 24, 11A) и t-амил 4-нитрофенилкарбонат (13 мг, 0,051 мМ) в пиридине (0,10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 5% водным бисульфатом натрия. Этилацетатный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия, выпаривают и хроматографируют на колонке с силикагелем (3 г, 230 - 400 меш.). Колонку элюируют смесью этилацетат:гексан. Искомый продукт при этом не является полностью чистым, поэтому его повторно хроматографируют в системе ацетон:гексан.
29 мг (0,039 мМ) 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатина III (препарат N 24, 11A) и t-амил 4-нитрофенилкарбонат (13 мг, 0,051 мМ) в пиридине (0,10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 5% водным бисульфатом натрия. Этилацетатный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия, выпаривают и хроматографируют на колонке с силикагелем (3 г, 230 - 400 меш.). Колонку элюируют смесью этилацетат:гексан. Искомый продукт при этом не является полностью чистым, поэтому его повторно хроматографируют в системе ацетон:гексан.
ЯМР ((CDCl3, TMS) : δ 0,86 (т. 3H), 1,15 (c., 3H), 1,27 (с., 3H), 1,29 (c. , 3H), 1,30 (c., 3H), 1,68 (c., 3H), 1,85 (с. + м., 4H), 2,25 (с. + м., 4H), 2,38 (с,., 3H), 2,53 (м., 2H), 3,37 (д., 1H), 3,80 (д., 1H), 4,17 (д., 1H), 4,30 (д. , 1H), 4,41 (м., 1H), 4,63 (м., 1H), 4,95 (д, 1H), 5,30 (м., 1H), 5,40 (м., 1H), 5,67 (д., 1H), 6,24 (м., 1H), 6,29 (с., 1H), 7,31 - 7,68 (м., 8H), 8,11 (д., 2H)
13C-ЯМР (CDCl3, TMS): 8,16; 9,53; 14,85; 20,85; 21,86; 22,61; 25,25; 25,71; 25,91; 26,73; 33,22; 35,42; 35,56; 43,18; 45,59; 56,05; 58,53; 72,14; 72,36, 73,57; 74,94; 75,55; 76,44; 79,03; 79,28; 81,05; 82,68; 84,37; 126,67; 128,05; 128,68; 128,84; 128,91; 130,16; 132,95; 133,69; 138,28; 142,28; 155,25; 167,03; 170,16; 171,27; 172,92; 203,66.
13C-ЯМР (CDCl3, TMS): 8,16; 9,53; 14,85; 20,85; 21,86; 22,61; 25,25; 25,71; 25,91; 26,73; 33,22; 35,42; 35,56; 43,18; 45,59; 56,05; 58,53; 72,14; 72,36, 73,57; 74,94; 75,55; 76,44; 79,03; 79,28; 81,05; 82,68; 84,37; 126,67; 128,05; 128,68; 128,84; 128,91; 130,16; 132,95; 133,69; 138,28; 142,28; 155,25; 167,03; 170,16; 171,27; 172,92; 203,66.
МС (FAB): (m + H)+ = 864. Большие ионы m/z 794, 569, 527, 509, 345, 327.
Препарат N 53:
Получение 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатин III N-неопентил- уретана (10UA)
Часть A:
Получение Неопентил 4-Нитрофенилкарбоната
Раствор неопентилового спирта (0,54 мл, 5,01 мМ), пиридина (1 мл), 4-нитрофенилхлорформата (1,00 г, 5,0 мМ) и перегнанного ТГФ (2 мл) в высушенной над огнем колбе перемешивают при комнатной температуре в течение 40 часов. Реакционную смесь разбавляют гексаном, фильтруют и выпаривают. Продукт хроматографируют на силикагеле с применением смеси этилацетат:гексан. Продукт, элюированный с колонки, подвергают затем перекристаллизации из смеси метиленхлорид:гексан.
Получение 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатин III N-неопентил- уретана (10UA)
Часть A:
Получение Неопентил 4-Нитрофенилкарбоната
Раствор неопентилового спирта (0,54 мл, 5,01 мМ), пиридина (1 мл), 4-нитрофенилхлорформата (1,00 г, 5,0 мМ) и перегнанного ТГФ (2 мл) в высушенной над огнем колбе перемешивают при комнатной температуре в течение 40 часов. Реакционную смесь разбавляют гексаном, фильтруют и выпаривают. Продукт хроматографируют на силикагеле с применением смеси этилацетат:гексан. Продукт, элюированный с колонки, подвергают затем перекристаллизации из смеси метиленхлорид:гексан.
ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,02 (с., 9H), 3,99 (с., 2H), 7,39 (д., 2H), 8,29 (д, 2H).
Часть Б:
20 мг (0,027 мМ) 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатина III (препарат N 24, 11A) и неопентил 4-нитрофенилкарбонат (7,4 мг, 0,031 мМ) в пиридине (80 мкл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилгептаном и промывают 5% водным раствором бисульфата натрия. Органический раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт дважды хроматографируют на силикагеле, вначале в системе ацетон:гексан, а затем в системе этилацетат:гексан, получая в итоге искомый продукт.
20 мг (0,027 мМ) 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатина III (препарат N 24, 11A) и неопентил 4-нитрофенилкарбонат (7,4 мг, 0,031 мМ) в пиридине (80 мкл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилгептаном и промывают 5% водным раствором бисульфата натрия. Органический раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт дважды хроматографируют на силикагеле, вначале в системе ацетон:гексан, а затем в системе этилацетат:гексан, получая в итоге искомый продукт.
ЯМР (CDCl3, TMS) : δ/ 0,82 (c., 9H), 1,15 (с, 3H), 1,26 (с., 3H), 1,68 (с. , 3H), 1,84 (с. + м., 4H), 2,25 (с. + м., 4H), 2,38 (с., 3H), 2,52 (м., 2H), 3,40 (д, 1H), 3,61 (д, 1H), 3,72 (м., 1H), 3,79 (д., 1H), 4,18 (д, 1H), 4,29 (д. , 1H), 4,41 (м., 1H), 4,66 (м., 1H), 4,94 (д., 1H), 5,33 (м., 1H), 5,59 (м., 1H), 5,66 (д., 1H), 6,28 (с + м., 2H), 7,30 - 7,70 (м., 8H), 8,12 (д., 2H).
13C-ЯМР (CDCl3, TMS): 9,45, 14,74, 20,73, 21,79, 22,47, 26,09, 26,72, 31,32, 35,46, 43,05, 45,50, 45,38, 58,45, 72,03, 73,47, 74,57, 75,42, 76,36, 79,02, 81,00, 84,28, 126,61, 128,09, 128,58, 128,79, 128,96, 130,11, 132,97, 133,61, 138,10, 141,97, 156,30, 166,91, 170,23, 171,14, 172,47, 203,50.
MC (FAB):(m + H)+ = 864. Большие ионы m/z 569, 551, 509, 327, 296, 250.
Препарат N 54:
Получение 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатин III N-(2-хлор-1,1- диметилэтил)уретана (10SA)
ЧАСТЬ А:
Раствор 1-хлор-2-метил-2-пропанола (0,51 мл, 5,0 мМ), 4-нитрофенилхлорформата (0,999 г, 5,00 мМ), пиридина (400 мкл., 5,00 мМ) и ТГФ (2 мл) в сухой колбе перемешивают при комнатной температуре в течение 40 часов. Реакционную смесь разбавляют гексаном и фильтруют. Фильтрат выпаривают и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид: гексан, получая искомый продукт.
Получение 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатин III N-(2-хлор-1,1- диметилэтил)уретана (10SA)
ЧАСТЬ А:
Раствор 1-хлор-2-метил-2-пропанола (0,51 мл, 5,0 мМ), 4-нитрофенилхлорформата (0,999 г, 5,00 мМ), пиридина (400 мкл., 5,00 мМ) и ТГФ (2 мл) в сухой колбе перемешивают при комнатной температуре в течение 40 часов. Реакционную смесь разбавляют гексаном и фильтруют. Фильтрат выпаривают и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид: гексан, получая искомый продукт.
ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,64 (с., 6H), 3,87 (с., 2H), 7,38 (д., 2H), 8,28 (д., 2H)
ЧАСТЬ Б:
28 мг (0,037 мМ) 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатина III (препарат N 24, 11A) и хлор-t-бутил-4-нитрофенилкарбоната (12,0 мг, 0,044 мМ) в пиридине (0,10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 5% водным раствором бисульфата натрия. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Грубый продукт чистят хроматографированием на колонке с силикагелем в системе ацетон:гексан.
ЧАСТЬ Б:
28 мг (0,037 мМ) 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатина III (препарат N 24, 11A) и хлор-t-бутил-4-нитрофенилкарбоната (12,0 мг, 0,044 мМ) в пиридине (0,10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 5% водным раствором бисульфата натрия. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Грубый продукт чистят хроматографированием на колонке с силикагелем в системе ацетон:гексан.
ЯМР (CDCl3, TMS): δ 0,82 (с., 9H), 1,15 (с., 3H), 1,26 (с., 3H), 1,68 (с. , 3H), 1,84 (с. + м., 4H), 2,25 (с. + м., 4H), 2,38 (с., 3H), 2,52 (м., 2H), 3,40 (д, 1H), 3,61 (д., 1H), 3,72 (м., 1H), 3,79 (д., 1H), 4,18 (д., 1H), 4,29 (д., 1H), 4,41 (м., 1H), 4,66 (м., 1H), 4,94 (д., 1H), 5,33 (м., 1H), 5,59 (м., 1H), 5,66 (д., 1H), 6,28 (с. + и., 2H) 7,30 - 7,70 (м., 3H), 8,12 (д., 2H)
13C-ЯМР (CDCl3, TMS): 9,45, 14,74, 20,73, 21,79, 22,47, 26,09, 26,71, 31,32, 35,46, 43,05, 45,50, 56,38, 58,45, 72,03, 73,47, 74,57, 75,42, 76,36, 79,02, 81,00, 84, 28, 126,61, 128,09, 128,58, 128,79, 128,96, 130,11, 132,97, 133,61, 138,10, 141,97, 156,30, 166,91, 170,23, 171,14, 172,47, 203,50.
13C-ЯМР (CDCl3, TMS): 9,45, 14,74, 20,73, 21,79, 22,47, 26,09, 26,71, 31,32, 35,46, 43,05, 45,50, 56,38, 58,45, 72,03, 73,47, 74,57, 75,42, 76,36, 79,02, 81,00, 84, 28, 126,61, 128,09, 128,58, 128,79, 128,96, 130,11, 132,97, 133,61, 138,10, 141,97, 156,30, 166,91, 170,23, 171,14, 172,47, 203,50.
MC (FAB): (m + H)+ = 864. Большие ионы m/z 569, 551, 509, 327, 296, 250.
Препарат N 55:
Получение 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатин III N-(3-метил-3- пентил)уретана (10TA)
ЧАСТЬ А:
Получение 3-метил-3-пентил-4-нитрофенилкарбоната
Смесь 3-метил-3-пентанола (0,62 мл, 5,0 мМ), 4-нитрофенил хлорформата (1,01 г, 5,0 мМ), ТГФ (2 мл), пиридина (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 40 часов. Добавляют ацетонитрил (2 мл) и продолжают перемешивание в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и гексаном, фильтруют и выпаривают. Полученный продукт хроматографируют на силикагеле в смеси этилацетат: гексан.
Получение 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатин III N-(3-метил-3- пентил)уретана (10TA)
ЧАСТЬ А:
Получение 3-метил-3-пентил-4-нитрофенилкарбоната
Смесь 3-метил-3-пентанола (0,62 мл, 5,0 мМ), 4-нитрофенил хлорформата (1,01 г, 5,0 мМ), ТГФ (2 мл), пиридина (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 40 часов. Добавляют ацетонитрил (2 мл) и продолжают перемешивание в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и гексаном, фильтруют и выпаривают. Полученный продукт хроматографируют на силикагеле в смеси этилацетат: гексан.
ЯМР (CDCl3, TMS): δ 0,95 (т., 6H), 1,50 (с., 3H), 1,90 (м., 4H), 7,35 (д., 2H), 3,27 (д., 2H).
ЧАСТЬ Б:
32 мг (0,043 мМ) 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатина III (препарат N 24, 11A) и 3-метил-3-пентил-4-нитро-фенилкарбонат (12,5 мг, 0,047 мМ) в пиридине (0,15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 60 часов. Затем реакционную смесь разбавляют аэтилацетатом, промывают 5% водным бисульфатом натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Полученный продукт очищают хроматографированием на колонке с силикагелем в смеси ацетон:гексан.
32 мг (0,043 мМ) 13 -(β- фенил-изосеринил)-баккатина III (препарат N 24, 11A) и 3-метил-3-пентил-4-нитро-фенилкарбонат (12,5 мг, 0,047 мМ) в пиридине (0,15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 60 часов. Затем реакционную смесь разбавляют аэтилацетатом, промывают 5% водным бисульфатом натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Полученный продукт очищают хроматографированием на колонке с силикагелем в смеси ацетон:гексан.
ЯМР (CDCl3, TMS): δ 0,76 (т., 6H), 1,15 (с., 3H), 1,24 (с., 3H), 1,27 (с. , 3H), 1,50 - 1,98 (3с. + м., 12H), 2,25 (с. + м., 5H), 2,38 (с., 3H), 2,53 (м., 2H), 3,37 (шс., 1H), 3,80 (д., 1H), 4,17 (д., 1H), 4,30 ( д., 1H), 4,41 (м. , 1H), 4,64 (м., 1H), 4,95 (д., 1H), 5,29 (м., 1H), 5,42 (м., 1H), 5,66 (д., 1H), 6,24 (м., 1H), 6,29 (с., 1H), 7,30 - 7,70 (м., 8H), 8,11 (д., 2H).
13C-ЯМР (CDCl3, TMS): 7,61, 9,27, 14,58, 20,58, 21,63, 22,35, 22,58, 26,46, 30,18, 30,26, 35,15, 35,29, 42,91, 45,31, 55,68, 58,26, 71,88, 72,13, 73,27, 74,71, 75,29, 76,31, 78,78, 80,79, 84,10, 84,95, 126,38, 127,77, 128,41, 128,58, 128,81, 129,90, 132,71, 133,41, 138,06, 142,03, 154,86, 166,70, 169,88, 171,00, 172,68, 203,40.
MC (FAB): (m + H)+ = 878. Большие ионы m/z 794, 569, 527, 509, 345, 327.
Препарат N 56:
Получение метилового эфира N-(t-бутиламинокарбонил) -β- фенилизосерин (ЗK)
Метиловый эфир (2R,3S) -β- фенил-изосерина (4,35 г, 22 мМ) растворяют в 100 мл сухого ТГФ и охлаждают колбу до 0oC. К раствору добавляют t-бутилизоцианат (2,8 мл, 25 мМ). Через 15 минут ТСХ показывает присутствие некоторого количества исходного материала, в связи с чем добавляют еще 0,5 мл изоцианата. Через 1 час ТСХ уже не обнаруживает в реакционном растворе исходного материала, так что раствор концентрируют в вакууме, получая метиловый эфир N-(t-бутиламинокарбонил) -β- фенилизосерина (3K).
Получение метилового эфира N-(t-бутиламинокарбонил) -β- фенилизосерин (ЗK)
Метиловый эфир (2R,3S) -β- фенил-изосерина (4,35 г, 22 мМ) растворяют в 100 мл сухого ТГФ и охлаждают колбу до 0oC. К раствору добавляют t-бутилизоцианат (2,8 мл, 25 мМ). Через 15 минут ТСХ показывает присутствие некоторого количества исходного материала, в связи с чем добавляют еще 0,5 мл изоцианата. Через 1 час ТСХ уже не обнаруживает в реакционном растворе исходного материала, так что раствор концентрируют в вакууме, получая метиловый эфир N-(t-бутиламинокарбонил) -β- фенилизосерина (3K).
Протонный ЯМР (CDCl3, TMS) : δ 1,27 (с., 9H), 3,43 (д., 1H), 3,81 (с., 3H), 4,34 (шс., 1H), 4,48 (м., 1H), 5,27 (м, 1H), 5,32 (м., 1H), 7,29 (м., 29), 7,34 (м., 3H).
Масс-спектр (FAB-высокое разрешение)
Рассчитано для C15H22N2O4 + H : 295, 1658
Найдено: 295, 1663.
Рассчитано для C15H22N2O4 + H : 295, 1658
Найдено: 295, 1663.
Препарат N 57:
Получение метилового эфира (4S,5R)-N-(t-бутиламинокарбонил)-2- (2,4-диметоксифенил)-4-фенил-оксазолидин- карбоновой кислоты (5Ka и 5Kb)
Метиловый эфир N-(t-бутиламинокарбонил) -β- фенил-изосерина (68 мг, 0,23 мМ, 3K, препарат N 56) растворяют в 5 мл сухого Т ГФ, обрабатывают полученный раствор диметилацеталем 2,4-диметоксибензальдегида (70 мг, 0,33 мМ) и n-толуолсульфонатом пиридиния (6 мг, 0,02 мМ) и нагревают смесь до кипения с обратным холодильником. В течение 45 минут три раза удаляют кипячением примерно по 2 мл растворителя, каждый раз добавляя по 2 мл свежего ТГФ, к этому времени ТСХ не обнаруживает в растворе стартовых материалов. Раствор концентрируют в вакууме и хроматографируют на колонке с 7 г силикагеля в смеси 1:3 EtOAc: гексан. Колонку элюируют с использованием 80 мл 1:3 EtOAc: гексан, 45 мл 1:2 EtOAc:гексан, 35 мл 2:3 EtOAc:гексан и 30 мл 1:1 EtOAc: гексан, собирая фракции объемом 3 мл.
Получение метилового эфира (4S,5R)-N-(t-бутиламинокарбонил)-2- (2,4-диметоксифенил)-4-фенил-оксазолидин- карбоновой кислоты (5Ka и 5Kb)
Метиловый эфир N-(t-бутиламинокарбонил) -β- фенил-изосерина (68 мг, 0,23 мМ, 3K, препарат N 56) растворяют в 5 мл сухого Т ГФ, обрабатывают полученный раствор диметилацеталем 2,4-диметоксибензальдегида (70 мг, 0,33 мМ) и n-толуолсульфонатом пиридиния (6 мг, 0,02 мМ) и нагревают смесь до кипения с обратным холодильником. В течение 45 минут три раза удаляют кипячением примерно по 2 мл растворителя, каждый раз добавляя по 2 мл свежего ТГФ, к этому времени ТСХ не обнаруживает в растворе стартовых материалов. Раствор концентрируют в вакууме и хроматографируют на колонке с 7 г силикагеля в смеси 1:3 EtOAc: гексан. Колонку элюируют с использованием 80 мл 1:3 EtOAc: гексан, 45 мл 1:2 EtOAc:гексан, 35 мл 2:3 EtOAc:гексан и 30 мл 1:1 EtOAc: гексан, собирая фракции объемом 3 мл.
Менее полярный изомер - метиловый эфир (4S,5R)-N-(t- бутиламинокарбонил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5- оксазолидинкарбоновой кислоты (5Ka) - обнаруживают во фракциях 21 - 31.
Протонный ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,19 (с., 9H), 3,82 (с., 3H), 3,85 (с., 3H), 3,89 (с., 3H), 4,68 (шс., 1H), 4,88 (д, 1H), 5,52 (д., 1H), 6,46 (м.), 6,70 (с., 1H), 7,25 - 7,50 (м.).
Масс-спектр (FAB-высокое разрешение)
Рассчитано для C24H31N2O6 + H: 443,2182
Найдено: 443,2172
Более полярный изомер - метиловый эфир (4S, 5R)-N-(t - бутиламинокарбонил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5- оксазолидинкарбоновой кислоты (5Kb) - обнаруживают во фракциях 33 - 42.
Рассчитано для C24H31N2O6 + H: 443,2182
Найдено: 443,2172
Более полярный изомер - метиловый эфир (4S, 5R)-N-(t - бутиламинокарбонил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5- оксазолидинкарбоновой кислоты (5Kb) - обнаруживают во фракциях 33 - 42.
Протонный ЯМР (CDCl3, TMS): δ 0,99 (м., 9H), 3,53 (м., 3H), 3,81 (м., 3H), 3,38 (м., 3H), 4,05 (м., 1H), 4,55 (м., 1H), 5,45 (м., 1H), 6,48 (м., 2H), 6,79 (м., 1H), 7,25 - 7,50 (м.).
Масс-спектр (FAB-высокое разрешение)
Рассчитано для C24H31N2O6 + H: 443, 2182
Найдено: 443, 2180
Препарат N 58:
Получение калиевой соли (4S,5R)-N-(t-бутиламинокарбонил)-2- (2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (6Ka) и ее свободной кислоты (7Ka)
100 мг (0,23 мМ) менее полярного изомера метилового эфира (4S,5R)-N-(t-бутиламинокарбонил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5- оксазолидинкарбоновой кислоты (препарат N 57, 5Ka) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в 3 мл MeOH. К этой смеси добавляют 0,1 мл воды и 43 мг (0,31 мМ) карбоната калия. Через 1 час данные TCX показывают отсутствие исходного материала. В течение ночи смесь выдерживают в морозильной камере. На следующее утро растворитель выпаривают, получая калиевую соль (4S,5R)-N-(t-бутил-аминокарбонил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4- фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (6Ka).
Рассчитано для C24H31N2O6 + H: 443, 2182
Найдено: 443, 2180
Препарат N 58:
Получение калиевой соли (4S,5R)-N-(t-бутиламинокарбонил)-2- (2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (6Ka) и ее свободной кислоты (7Ka)
100 мг (0,23 мМ) менее полярного изомера метилового эфира (4S,5R)-N-(t-бутиламинокарбонил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5- оксазолидинкарбоновой кислоты (препарат N 57, 5Ka) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в 3 мл MeOH. К этой смеси добавляют 0,1 мл воды и 43 мг (0,31 мМ) карбоната калия. Через 1 час данные TCX показывают отсутствие исходного материала. В течение ночи смесь выдерживают в морозильной камере. На следующее утро растворитель выпаривают, получая калиевую соль (4S,5R)-N-(t-бутил-аминокарбонил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4- фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (6Ka).
Протонный ЯМР (d6-DMSO): δ 1,20 (с., 9H), 3,51 (с, 1H), 3,76 (с., 3H), 3,96 (с., 3H), 4,32 (д., 2H), 4,80 (с., 1H), 5,29 (д., 1H), 6,60 - 6,68 (м., 2H), 6,71 (д. , 1H), 7,26 (д., 1H), 7,35 (5, 1H), 7,45 (т., 2H), 7,53 (д., 2H).
Препарат N 59:
Получение (4S, 5R)-N-(t-бутиламинокарбонил)-2-(2,4- диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (7Ka)
Калиевую соль (4S, 5R)-N-(t-бутиламинокарбонил)-2-(2,4- диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (6Ka, препарат 58) распределяют между фазами метиленхлорида и воды, содержащей 0,9 мл IN HCl. Слои разделяют и водную фазу подвергают повторной экстракции метиленхлоридом. Органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. В результате получают (4S,5R)-N-(t-бутиламинокарбонил)-2-(2,4- диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновую кислоту (7Ka) в виде белого твердого вещества.
Получение (4S, 5R)-N-(t-бутиламинокарбонил)-2-(2,4- диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (7Ka)
Калиевую соль (4S, 5R)-N-(t-бутиламинокарбонил)-2-(2,4- диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (6Ka, препарат 58) распределяют между фазами метиленхлорида и воды, содержащей 0,9 мл IN HCl. Слои разделяют и водную фазу подвергают повторной экстракции метиленхлоридом. Органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. В результате получают (4S,5R)-N-(t-бутиламинокарбонил)-2-(2,4- диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновую кислоту (7Ka) в виде белого твердого вещества.
Препарат N 60:
Получение эфира 7-ТЭС-баккатин 111-13-(4S, 5R)-N-(t- бутиламинокарбонил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5- оксазолидинкарбоновой кислоты (9KaA)
(4S, 5R)-N-(t-бутиламинокарбонил)-2-(2,4-диметоксифенил)- 4-фенил-5-оксазолидинкарбоновую кислоту (1,07 мМ, препарат 59, 7Ka) растворяют в смеси 1,5 мл метиленхлорида и 3 мл толуола. К полученной смеси добавляют 7-ТЭС-баккатин III (500 мг, 0,71 мМ, 8A), ДМАП (45 мг, 0,36 мМ) и ДЦК (240 мг, 1,15 мМ). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 1 часа при комнатной температуре. Образовавшийся побочный продукт в виде мочевины удаляют фильтрованием, а фильтрат выпаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле (80 г), элюируя его последовательно смесями 25:75 EtOAc:гексан (200 мл) и 33:67 EtOAc:гексан (1 л). Фракции объемом 20 мл собирают и анализируют с помощью TCX. Фракции 28 - 47, содержащие искомый продукт, объединяют и выпаривают. Эфир 7-ТЭС-баккатин 111-13-(4S,5R)-N-(t-бутиламинокарбонил)-2-(2,4- диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (9KaA) получают в виде белого твердого вещества.
Получение эфира 7-ТЭС-баккатин 111-13-(4S, 5R)-N-(t- бутиламинокарбонил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5- оксазолидинкарбоновой кислоты (9KaA)
(4S, 5R)-N-(t-бутиламинокарбонил)-2-(2,4-диметоксифенил)- 4-фенил-5-оксазолидинкарбоновую кислоту (1,07 мМ, препарат 59, 7Ka) растворяют в смеси 1,5 мл метиленхлорида и 3 мл толуола. К полученной смеси добавляют 7-ТЭС-баккатин III (500 мг, 0,71 мМ, 8A), ДМАП (45 мг, 0,36 мМ) и ДЦК (240 мг, 1,15 мМ). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 1 часа при комнатной температуре. Образовавшийся побочный продукт в виде мочевины удаляют фильтрованием, а фильтрат выпаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле (80 г), элюируя его последовательно смесями 25:75 EtOAc:гексан (200 мл) и 33:67 EtOAc:гексан (1 л). Фракции объемом 20 мл собирают и анализируют с помощью TCX. Фракции 28 - 47, содержащие искомый продукт, объединяют и выпаривают. Эфир 7-ТЭС-баккатин 111-13-(4S,5R)-N-(t-бутиламинокарбонил)-2-(2,4- диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (9KaA) получают в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (FAB, M + H):
Рассчитано для C60H79N2O16Si: 1111, 5198,
Найдено: 1111, 5189.
Рассчитано для C60H79N2O16Si: 1111, 5198,
Найдено: 1111, 5189.
Препарат N 61:
Получение 13-(N-(t-бутиламинокарбонил) -β- фенилизосеринил) -баккатина III; N-дебензоил-N-(t-бутил)аминокарбонилтаксола;
13 -(β- фенилизосеринил)-баккатин III N-t-бутилмочевины (10KA)
Раствор 0,1M HCl готовят из 0,071 мл ацетилхлорида и 9,929 мл MeOH, выдерживая смесь 30 минут перед использованием.
Получение 13-(N-(t-бутиламинокарбонил) -β- фенилизосеринил) -баккатина III; N-дебензоил-N-(t-бутил)аминокарбонилтаксола;
13 -(β- фенилизосеринил)-баккатин III N-t-бутилмочевины (10KA)
Раствор 0,1M HCl готовят из 0,071 мл ацетилхлорида и 9,929 мл MeOH, выдерживая смесь 30 минут перед использованием.
Эфир 7-ТЭС-баккатин III-13-(3S,6R)-N-(t-бутиламинокарбонил)- 2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (100 мг, препарат 60, 9KaA) обрабатывают вышеупомянутым метанольным раствором HCl (0,5 мл) при перемешивании в атмосфере азота. Как показывают данные TCX, через 45 минут реакция полностью завершается. Реакционную смесь распределяют между фазами этилацетата и 5% бикарбоната натрия. Слои разделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом.
Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле (8 г), элюируя последовательно смесью 33: 67 ацетон:гексан (70 мл) и 40:60 ацетон:гексан (35 мл). Фракции объемом 2 мл собирают и анализируют с помощью TCX. Чистый продукт обнаруживают во фракциях 18 - 29, которые объединяют и выпаривают. 13-(N-(t-бутиламинокарбонил) -β- фенил-изосеринил)-баккатин III (10Ka) получают в виде белого твердого вещества. Его физические характеристики соответствуют данным, полученным ранее для препарата N 46.
ПРЕПАРАТ 1A
2'-[{(2,2,2-Трихлорэтил)окси}карбонил]-таксол, 7-Метилксантат
Иодистый метил (1,3 эквивалента) добавляют к хорошо перемешанному раствору 2'-[{ (2,2,2-трихлорэтил)окси} карбонил] -таксола (1 эквивалент) в дисульфиде углерода. Затем добавляют гидрид натрия (2,1 эквивалента) и перемешивают полученную смесь, контролируя образованием метилксантата с помощью TCX. По завершении реакции избыток дисульфида углерода и иодистого метила удаляют путем выпаривания. Полученный остаток распределяют между водой и эфиром, слои разделяют, органический слой высушивают, фильтруют и концентрируют, получая искомое соединение.
2'-[{(2,2,2-Трихлорэтил)окси}карбонил]-таксол, 7-Метилксантат
Иодистый метил (1,3 эквивалента) добавляют к хорошо перемешанному раствору 2'-[{ (2,2,2-трихлорэтил)окси} карбонил] -таксола (1 эквивалент) в дисульфиде углерода. Затем добавляют гидрид натрия (2,1 эквивалента) и перемешивают полученную смесь, контролируя образованием метилксантата с помощью TCX. По завершении реакции избыток дисульфида углерода и иодистого метила удаляют путем выпаривания. Полученный остаток распределяют между водой и эфиром, слои разделяют, органический слой высушивают, фильтруют и концентрируют, получая искомое соединение.
ПРЕПАРАТ 2A
2'-[{(2,2,2-Трихлорэтил)окси}карбонил]-таксол, 7-Метансульфонат
Метансульфонилхлорид (1,2 эквивалента) прибавляют по каплям к раствору 2'-[{ (2,2,2-трихлорэтил)окси} карбонил]таксола (1 эквивалент) и пиридина (5 эквивалентов) в CH2Cl2, который перемешивают на ледяной бане. Затем реакционную смесь переносят в тепло и продолжают перемешивать до тех пор, пока данные TCX не покажут, что реакция полностью завершена. Реакционную смесь охлаждают в ледяной воде и экстрагируют CH2Cl2, эти экстракты последовательно промывают разбавленной водой кислотой, разбавленным водным NaHCO и водой, а затем высушивают, фильтруют и концентрируют, получая грубый продукт реакции. Хроматографирование грубого продукта на силикагеле дает чистый целевой продукт.
2'-[{(2,2,2-Трихлорэтил)окси}карбонил]-таксол, 7-Метансульфонат
Метансульфонилхлорид (1,2 эквивалента) прибавляют по каплям к раствору 2'-[{ (2,2,2-трихлорэтил)окси} карбонил]таксола (1 эквивалент) и пиридина (5 эквивалентов) в CH2Cl2, который перемешивают на ледяной бане. Затем реакционную смесь переносят в тепло и продолжают перемешивать до тех пор, пока данные TCX не покажут, что реакция полностью завершена. Реакционную смесь охлаждают в ледяной воде и экстрагируют CH2Cl2, эти экстракты последовательно промывают разбавленной водой кислотой, разбавленным водным NaHCO и водой, а затем высушивают, фильтруют и концентрируют, получая грубый продукт реакции. Хроматографирование грубого продукта на силикагеле дает чистый целевой продукт.
ПРЕПАРАТ 3A
2'-[{(2,2,2-Трихлорэтил)окси]карбонил]-таксол, 7-Трифторметилсульфонат
Трифторметансульфоновый ангидрид (1,3 эквивалента) прибавляют по каплям к раствору 2'-[{(2,2,2-трихлорэтил)-окси}карбонил]таксола (1 т эквивалент) в пиридине, который перемешивают и охлаждают до -30oC. Затем реакционную смесь переносят в тепло и продолжают перемешивать до тех пор, пока данные TCX не покажут, что реакция полностью завершена. Реакционную смесь охлаждают в ледяной воде и экстрагируют CHCl2. CH2Cl2-Экстракты последовательно промывают холодной разбавленной водой кислотой, разбавленным водным NaHCO и водой, a затем высушивают, фильтруют и концентрируют, получая грубый продукт реакции. Хроматографирование грубого продукта на силикагеле дает чистый целевой продукт.
2'-[{(2,2,2-Трихлорэтил)окси]карбонил]-таксол, 7-Трифторметилсульфонат
Трифторметансульфоновый ангидрид (1,3 эквивалента) прибавляют по каплям к раствору 2'-[{(2,2,2-трихлорэтил)-окси}карбонил]таксола (1 т эквивалент) в пиридине, который перемешивают и охлаждают до -30oC. Затем реакционную смесь переносят в тепло и продолжают перемешивать до тех пор, пока данные TCX не покажут, что реакция полностью завершена. Реакционную смесь охлаждают в ледяной воде и экстрагируют CHCl2. CH2Cl2-Экстракты последовательно промывают холодной разбавленной водой кислотой, разбавленным водным NaHCO и водой, a затем высушивают, фильтруют и концентрируют, получая грубый продукт реакции. Хроматографирование грубого продукта на силикагеле дает чистый целевой продукт.
ПРЕПАРАТ 4A
2'-[{(2,2,2-Трихлорэтил)окси}карбонил]-7-дезокси-7-азидотаксол
Раствор 2'-[{ (2,2,2-трихлорэтил)окси} карбонил] -таксола, 7-трифторметилсульфоната (1 эквивалент) и 18-краун-6 (1 эквивалент) N,N-диметилпропиленмочевины перемешивают с азидом калия (10 эквивалентов). Смесь перемешивают и нагревают до тех пор, пока данные TCX не подтвердят завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают в ледяной воде и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт тщательно промывают водой, высушивают, фильтруют и концентрируют, получая грубый продукт реакции. Хромтографирование грубого продукта на силикагеле дает чистый целевой продукт.
2'-[{(2,2,2-Трихлорэтил)окси}карбонил]-7-дезокси-7-азидотаксол
Раствор 2'-[{ (2,2,2-трихлорэтил)окси} карбонил] -таксола, 7-трифторметилсульфоната (1 эквивалент) и 18-краун-6 (1 эквивалент) N,N-диметилпропиленмочевины перемешивают с азидом калия (10 эквивалентов). Смесь перемешивают и нагревают до тех пор, пока данные TCX не подтвердят завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают в ледяной воде и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт тщательно промывают водой, высушивают, фильтруют и концентрируют, получая грубый продукт реакции. Хромтографирование грубого продукта на силикагеле дает чистый целевой продукт.
ПРЕПАРАТ 5A
2'-[{(2,2,2-Трихлорэтил)окси}карбонил]-7-дезокси-7-аминотаксол
Раствор 2'-[{(2,2,2-трихлорэтил)окси}карбонил]-7-дезокси-7- азидотаксола в этаноле перемешивают с 10% палладием-на-угле в качестве катализатора в атмосфере водорода. По окончании реакции катализатор удаляют фильтрованием, а фильтрат концентрируют с получением грубого продукта реакции. Хроматографирование грубого продукта на силикагеле дает чистое целевое соединение.
2'-[{(2,2,2-Трихлорэтил)окси}карбонил]-7-дезокси-7-аминотаксол
Раствор 2'-[{(2,2,2-трихлорэтил)окси}карбонил]-7-дезокси-7- азидотаксола в этаноле перемешивают с 10% палладием-на-угле в качестве катализатора в атмосфере водорода. По окончании реакции катализатор удаляют фильтрованием, а фильтрат концентрируют с получением грубого продукта реакции. Хроматографирование грубого продукта на силикагеле дает чистое целевое соединение.
ПРЕПАРАТ 6A
Получение N-Дезбензоил-N-бензилоксикарбонил-2'-[{ (2,2,2- трихлорэтил)окси} карбонил] -таксол, ((Эфир (Бензилоксикарбониламино) -α- { [(2,2,2-трихлорэтокси)-карбонил] окси}бензолпропионовая кислота, 6,12b-Бис-(ацетилокси)-12- (бензоилокси)-2a,3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a, 12b-додекагидро- 4,11-дигидрокси-4a,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано- 1H-циклодека[3,4]бенз[1,2-b]-оксет-9-ила)) (12BA), и
N-Дезбензоил-N-бензилоксикарбонил-2', 7-бис{ [(2,2,2- трихлорэтил)окси] карбонил}-таксол, ((эфир {2αR-[2aα,4β,4aβ, 6β,9α,(αR*,βS*),11α,12α,12aα,12ba]}-β- (бензилоксикарбониламино) -α- { [(2,2,2-трихлорэтокси)- карбонил} окси]бензолпропионовая кислота, 6, 12-b-Бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-4-{ [(трихлорэтокси)карбонил] окси} - 2a, 3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a, 12b-додекагидро-11-гидрокси- 4a,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1H-циклодека[3,4]бенз[1,2-b]- оксет-9-ила)).
Получение N-Дезбензоил-N-бензилоксикарбонил-2'-[{ (2,2,2- трихлорэтил)окси} карбонил] -таксол, ((Эфир (Бензилоксикарбониламино) -α- { [(2,2,2-трихлорэтокси)-карбонил] окси}бензолпропионовая кислота, 6,12b-Бис-(ацетилокси)-12- (бензоилокси)-2a,3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a, 12b-додекагидро- 4,11-дигидрокси-4a,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано- 1H-циклодека[3,4]бенз[1,2-b]-оксет-9-ила)) (12BA), и
N-Дезбензоил-N-бензилоксикарбонил-2', 7-бис{ [(2,2,2- трихлорэтил)окси] карбонил}-таксол, ((эфир {2αR-[2aα,4β,4aβ, 6β,9α,(αR*,βS*),11α,12α,12aα,12ba]}-β- (бензилоксикарбониламино) -α- { [(2,2,2-трихлорэтокси)- карбонил} окси]бензолпропионовая кислота, 6, 12-b-Бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-4-{ [(трихлорэтокси)карбонил] окси} - 2a, 3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a, 12b-додекагидро-11-гидрокси- 4a,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1H-циклодека[3,4]бенз[1,2-b]- оксет-9-ила)).
Процедура проводится по методике, описанной для получения 2'-трок-таксола [Magri et al., J. Org. Chem., 1986, 51, 797], с использованием N-дезбензоил-N-бензилоксикарбонилтаксола (0,290 г, 0,328 мМ) и 2,2,2-трихлорэтилхлорформата (59 мкл, 0,091 г, 0,43 мМ) и (CH2Cl2 (11 мл), содержащем пиридин (1,6 мл). Следуя данной процедуре, получают грубый продукт (0,340 г), который хроматографируют на силикагеле (40-63 мкм, колонка Мерк, размер B) с использованием CH2Cl2-раствора для нанесения материала на колонку и смесей 40% EtOAc:гексан (90 фракций), 60% EtOAc:гексан (30 фракций) и EtOAc для элюирования с колонки (собирают фракции объемом 8 мл). N-Дезбензоил-N-бензилоксикарбонил-2', 7-бистрокстаксол (0,053 г, 13%) элюируется во фракциях 14-23. Исходный материал (0,014 г, 5%) выходит во фракциях 139-143. Искомый N-Дезбензоил-N-бензилоксикарбонил-2'-трок-таксол 12BA (0,248 г, 0,234 мМ, 71%) элюируется во фракциях 49-80 и характеризуется следующими спектральными данными:
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 8,15 (д., 2H, ароматический), 7,62 (т., 1H, ароматический), 7,52 (т. , 2H, ароматический), 7,30-7,50 (м., 5H, ароматический), 7,17 (м. , 2H, ароматический), 6,26 (м., 1H, H13), 6,25 (с., 1H, H10), 5,71 (м., 1H, -NH-), 5,67 (д., 1H, H2), 5,58 (м., 1H, H3), 5,41 (д., 1H, H2), 5,08 (д. , 1H, PhCHaHO-); 4,96 (д., 1H, PhCHHbO-), 4,94 (м., 1H, H5), 4,79 (д., 1H, -OCHaHCCl3), 4,68 (д., 1H, J = 11,8 Гц, -OCHHbCCl3), 4,42 (м. , 1H, H7), 4,31 (д., 1H, H20a), 4,18 (д., 1H, H20b), 3,78 (д., 1H, H3), 2,55 (м., 1H, H6a), 2,47 (м., 1H, H14a), 2,45 (с., 3H, -CH3), 2,31 (м., 1H, H14), 2,24 (с., 3H, -CH3), 1,92(м., 1H, H6b), 1,86 (с., 3H, -CH3), 1,68 (с., 3H, -CH3), 1,23 (с., 3H, -CH3), 1,14 (с., 3H, -CH3),
масс-спектр 1058, 569, 551, 509, 105, 91 m/z.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 8,15 (д., 2H, ароматический), 7,62 (т., 1H, ароматический), 7,52 (т. , 2H, ароматический), 7,30-7,50 (м., 5H, ароматический), 7,17 (м. , 2H, ароматический), 6,26 (м., 1H, H13), 6,25 (с., 1H, H10), 5,71 (м., 1H, -NH-), 5,67 (д., 1H, H2), 5,58 (м., 1H, H3), 5,41 (д., 1H, H2), 5,08 (д. , 1H, PhCHaHO-); 4,96 (д., 1H, PhCHHbO-), 4,94 (м., 1H, H5), 4,79 (д., 1H, -OCHaHCCl3), 4,68 (д., 1H, J = 11,8 Гц, -OCHHbCCl3), 4,42 (м. , 1H, H7), 4,31 (д., 1H, H20a), 4,18 (д., 1H, H20b), 3,78 (д., 1H, H3), 2,55 (м., 1H, H6a), 2,47 (м., 1H, H14a), 2,45 (с., 3H, -CH3), 2,31 (м., 1H, H14), 2,24 (с., 3H, -CH3), 1,92(м., 1H, H6b), 1,86 (с., 3H, -CH3), 1,68 (с., 3H, -CH3), 1,23 (с., 3H, -CH3), 1,14 (с., 3H, -CH3),
масс-спектр 1058, 569, 551, 509, 105, 91 m/z.
Препарат 7A
10-Деацетилтаксол
Раствор таксола (0,026 г, 0,030 мМ) и 98% гидразина (0,035 г, 1,1 мМ) в 95% этаноле (1,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Этот раствор вливают в смесь воды и эфира, хорошо перемешивают и разделяют слои. Водную фазу экстрагируют дополнительной порцией эфира. Объединенные эфирные экстракты высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, получая 0,021 г целевого соединения:
1H ЯМР спектр в CDCl3 идентичен спектру, полученному для 10-деацетилтаксола (Ringel, I.; Horwitz, S.B. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 242, 692) и идентичен спектру аутентичного образца.
10-Деацетилтаксол
Раствор таксола (0,026 г, 0,030 мМ) и 98% гидразина (0,035 г, 1,1 мМ) в 95% этаноле (1,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Этот раствор вливают в смесь воды и эфира, хорошо перемешивают и разделяют слои. Водную фазу экстрагируют дополнительной порцией эфира. Объединенные эфирные экстракты высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, получая 0,021 г целевого соединения:
1H ЯМР спектр в CDCl3 идентичен спектру, полученному для 10-деацетилтаксола (Ringel, I.; Horwitz, S.B. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 242, 692) и идентичен спектру аутентичного образца.
Препарат 8A
10-Деацетилбаккатин III
Раствор баккатина III (0,024 г, 0,041 мМ) в 95% этаноле (1,0 мл) готовят при нагревании смеси. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют 98% гидразин (0,035 г, 1,1 мМ) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. Раствор вливают в смесь вода/эфир, хорошо перемешивают и разделяют слои. Эфирный слой промывают водой, высушивают (Na2SO4) фильтруют и концентрируют, получая 0,010 г целевого соединения:
1H ЯМР спектр в CDCl3 (умеренно растворим) идентичен спектру аутентичного образца 10-деацетилбаккатина III.
10-Деацетилбаккатин III
Раствор баккатина III (0,024 г, 0,041 мМ) в 95% этаноле (1,0 мл) готовят при нагревании смеси. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют 98% гидразин (0,035 г, 1,1 мМ) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. Раствор вливают в смесь вода/эфир, хорошо перемешивают и разделяют слои. Эфирный слой промывают водой, высушивают (Na2SO4) фильтруют и концентрируют, получая 0,010 г целевого соединения:
1H ЯМР спектр в CDCl3 (умеренно растворим) идентичен спектру аутентичного образца 10-деацетилбаккатина III.
Препарат 10A
N-Дебензоил-N-[{(2,2,2-трихлорэтил)окси]карбонил}-2'-триэтилсилилтаксол
N-Дебензоил-N-[{ (2,2,2-трихлорэтил)окси] карбонил} -таксол ((13-[N-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил) -β- фенилизосеринил] -баккатин III, 10DA, препарат 28)) подвергается селективному введению силильных групп посредством реакции с триэтилсилилхлоридом в пиридине, содержащем 4-диметиламинопиридин в количестве, необходимом для катализа. Реакционную смесь вливают в холодную воду и экстрагируют CH2Cl2. Экстракт высушивают, фильтруют, концентрируют и чистят грубый продукт хроматографированием на силикагеле, получая чистое целевое соединение.
N-Дебензоил-N-[{(2,2,2-трихлорэтил)окси]карбонил}-2'-триэтилсилилтаксол
N-Дебензоил-N-[{ (2,2,2-трихлорэтил)окси] карбонил} -таксол ((13-[N-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил) -β- фенилизосеринил] -баккатин III, 10DA, препарат 28)) подвергается селективному введению силильных групп посредством реакции с триэтилсилилхлоридом в пиридине, содержащем 4-диметиламинопиридин в количестве, необходимом для катализа. Реакционную смесь вливают в холодную воду и экстрагируют CH2Cl2. Экстракт высушивают, фильтруют, концентрируют и чистят грубый продукт хроматографированием на силикагеле, получая чистое целевое соединение.
Препарат 13A
N-Дебензоил-N-(t-бутил)оксикарбонил-2'-{ [(2,2,2- трихлорэтил)окси]карбонил}таксол A (Соединение 12DA), ((Эфир { [(2,2,2-трихлорэтокси)карбонил] окси} бензолпропионовая кислота, 6,12b-Бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2a, 3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a,12b- додекагидро-4,11-дигидрокси-4a,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1H- циклодека[3,4]бенз[1,2-b]-оксет-9-ила)), и N-Дебензоил-N-(t- бутил)оксикарбонил-2', 7-бис{ [(2,2,2-трихлор-этил)окси]карбонил}-таксол ((Эфир [{ (2,2,2-трихлорэтокси)карбонил} -окси] бензолпропионовая кислота, 6,12b-Бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-4-{[(трихлорэтокси) карбонил]окси}-2a,3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a, 12b-додекагидро-11-гидрокси- 4a, 8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1H-циклодека[3,4]бенз[1,2-b]- оксет-9-ила)).
N-Дебензоил-N-(t-бутил)оксикарбонил-2'-{ [(2,2,2- трихлорэтил)окси]карбонил}таксол A (Соединение 12DA), ((Эфир { [(2,2,2-трихлорэтокси)карбонил] окси} бензолпропионовая кислота, 6,12b-Бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2a, 3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a,12b- додекагидро-4,11-дигидрокси-4a,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1H- циклодека[3,4]бенз[1,2-b]-оксет-9-ила)), и N-Дебензоил-N-(t- бутил)оксикарбонил-2', 7-бис{ [(2,2,2-трихлор-этил)окси]карбонил}-таксол ((Эфир [{ (2,2,2-трихлорэтокси)карбонил} -окси] бензолпропионовая кислота, 6,12b-Бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-4-{[(трихлорэтокси) карбонил]окси}-2a,3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a, 12b-додекагидро-11-гидрокси- 4a, 8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1H-циклодека[3,4]бенз[1,2-b]- оксет-9-ила)).
Примеряя процедуру получения препарат 2'-трок-таксола (Magri et. al., J. Org. Chem., 1986, 51, 797), но начиная ее с N-Дебензоил-N-(t-бутил)оксикарбонилтаксола (соединение 10BA, 1,98 г, 2,33 мМ) и 2,2,2-трихлорэтилхлорформата (405 мкл, 0,622 г, 2,94 мМ) в CH2Cl2 (80 мл), получают продукт 12DA. Следуя методике, получают грубый продукт, который хроматографируют на силикагеле 40-63 мкм, 37 х 350 мм, 190 г), используя CH2Cl2-раствор для нанесения материала на колонку и 40% EtOAc:гексан (63 фракции), а затем 75% EtOAc: гексан для элюирования продуктов с колонки (собирают фракции объемом 45 мл). N-Дебензоил-N-(t-бутил)оксикарбонил-2', 7-бистрок-таксол (0,140 г) элюируется во фракции 6. Исходный материал (0,192 г) обнаруживают во фракциях 70-78. Искомый N-Дебензоил-N-(t-бутил)оксикарбонил-2'-трок-таксол (Соединение 12DA) элюируется во фракциях 18-38 и характеризуется следующими спектральными данными:
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 8,12 (д., 2H, J = 8,1 Гц), 7,62 (т., 1H, J = 7,2 Гц), 7,51 (т., 2H, J = 7,7 Гц), 7,30-7,44 (м., 5H), 6,30 (с., 1H, H10), 6,30 (т. , 1H, H13), 5,68 (д., 1H, J = 7,1 Гц, H2), 5,48 (д., 1H, -NH- или H3), 5,44 (д., 1H, H3 или -NH-), 5,36 (д., 1H,J = 2,2 Гц, H2), 4,98 (д., 1H, J = 9,3 Гц, H5), 4,79 (д., 2H, J = 11,9 Гц, 2'-трок-Ha), 4,70 (д., 2H, J = 11,8 Гц, 2'-трок-Hb), 4,44 (м., 1H, H7), 4,32 (д., 1H, J = 8,4 Гц, H20a), 4,18 (д., 1H, J = 8,4 Гц, H20b), 3,82 (д., 1H, J = 6,8 Гц, H3).
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 8,12 (д., 2H, J = 8,1 Гц), 7,62 (т., 1H, J = 7,2 Гц), 7,51 (т., 2H, J = 7,7 Гц), 7,30-7,44 (м., 5H), 6,30 (с., 1H, H10), 6,30 (т. , 1H, H13), 5,68 (д., 1H, J = 7,1 Гц, H2), 5,48 (д., 1H, -NH- или H3), 5,44 (д., 1H, H3 или -NH-), 5,36 (д., 1H,J = 2,2 Гц, H2), 4,98 (д., 1H, J = 9,3 Гц, H5), 4,79 (д., 2H, J = 11,9 Гц, 2'-трок-Ha), 4,70 (д., 2H, J = 11,8 Гц, 2'-трок-Hb), 4,44 (м., 1H, H7), 4,32 (д., 1H, J = 8,4 Гц, H20a), 4,18 (д., 1H, J = 8,4 Гц, H20b), 3,82 (д., 1H, J = 6,8 Гц, H3).
Препарат 14A
2'-Триэтилсилил-таксол, 7-метилксантат
500 мг (0,52 мМ) 2'-Триэтилсилил-таксола растворяют в 5 мл перегнанного ТГФ. К раствору добавляют 50 мкл (0,80 мМ) иодистого метила и 155 мкл (2,58 мм) сероуглерода. Готовят кашицеобразную массу из 40 мг (60%-ный гидрид натрия в масле) в перегнанном ТГФ и примерно половину ее прибавляют в реакционную смесь, которую перемешивают и с помощью ТСХ проверяют на образование метилксантата. Через 0,5 часа остаток распределяют между насыщенным раствором NH4Cl и EtOAc, слои разделяют, органическую фазу фильтруют через Na2SO4 и концентрируют с получением целевого соединения. Продукт чистят с помощью колоночной хроматографии, используя 60 г силикагеля в системе 1:4 EtOAc: гексан. Продукт наносят, применяя метиленхлорид, и элюируют колонку последовательно 400 мл 1:4, 400 мл 1:3 и 300 мл 1:2 смеси EtOAc:гексан. Фракции, содержащие продукт, определяют с помощью ТСХ, объединяют и выпаривают, получая 2'-Триэтилсилил-таксол, 7-метилксантат в виде белого твердого вещества.
2'-Триэтилсилил-таксол, 7-метилксантат
500 мг (0,52 мМ) 2'-Триэтилсилил-таксола растворяют в 5 мл перегнанного ТГФ. К раствору добавляют 50 мкл (0,80 мМ) иодистого метила и 155 мкл (2,58 мм) сероуглерода. Готовят кашицеобразную массу из 40 мг (60%-ный гидрид натрия в масле) в перегнанном ТГФ и примерно половину ее прибавляют в реакционную смесь, которую перемешивают и с помощью ТСХ проверяют на образование метилксантата. Через 0,5 часа остаток распределяют между насыщенным раствором NH4Cl и EtOAc, слои разделяют, органическую фазу фильтруют через Na2SO4 и концентрируют с получением целевого соединения. Продукт чистят с помощью колоночной хроматографии, используя 60 г силикагеля в системе 1:4 EtOAc: гексан. Продукт наносят, применяя метиленхлорид, и элюируют колонку последовательно 400 мл 1:4, 400 мл 1:3 и 300 мл 1:2 смеси EtOAc:гексан. Фракции, содержащие продукт, определяют с помощью ТСХ, объединяют и выпаривают, получая 2'-Триэтилсилил-таксол, 7-метилксантат в виде белого твердого вещества.
ТСХ: силикагель 60; 33% EtOAc: 67% гексан, Rf: 0,40.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 0,44 (м., 6H), 0,81 (м.), 1,19 (с., 3H), 1,22 (с. , 3H), 2,16 (с., 3H), 2,48 (с., 3H), 2,58 (с., 3H), 2,94 (м., 1H), 4,03 (д., 1H), 4,25 (д., 1H), 4,37 (д., 1H), 4,70 (с., 1H), 5,00 (д., 1H), 5,73 (м., 2H), 6,28 (м., 1H), 6,32 (с., 1H), 6,40 (м., 1H), 7,11 (д., 1H), 7,30-7,65 (м.), 7,75 (д., 2H), 8,15 (д., 2H).
Препарат 15A
2'-Таксол 7-Трифлат
Раствор 2'-Триэтилсилилтаксола [0,10 г, Chaudhary et al., J. Org. Chem., 1993, 58, 3798] и сухого пиридина (0,29 мл) в CH2Cl2 (4 мл) охлаждают до температуры -20oC и добавляют трифлевый ангидрид (0,17 мл). Раствор перемешивают и подогревают до температуры примерно -10oC. Через 3 часа добавляют насыщенный NH4Cl и экстрагируют смесь, используя EtOAc. Органический экстракт промывают разбавленным водным NaHSO4, насыщенным раствором NAHCO, высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при комнатной температуре. Грубый продукт реакции хроматографируют на силикагеле (флэш-хроматография), используя 30% EtOAc в гексане для элюции колонки и собирая фракции объемом 5 мл. Фракции (4-10), содержащие искомый продукт, объединяют, получая целевое соединение (0,094 г.).
2'-Таксол 7-Трифлат
Раствор 2'-Триэтилсилилтаксола [0,10 г, Chaudhary et al., J. Org. Chem., 1993, 58, 3798] и сухого пиридина (0,29 мл) в CH2Cl2 (4 мл) охлаждают до температуры -20oC и добавляют трифлевый ангидрид (0,17 мл). Раствор перемешивают и подогревают до температуры примерно -10oC. Через 3 часа добавляют насыщенный NH4Cl и экстрагируют смесь, используя EtOAc. Органический экстракт промывают разбавленным водным NaHSO4, насыщенным раствором NAHCO, высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при комнатной температуре. Грубый продукт реакции хроматографируют на силикагеле (флэш-хроматография), используя 30% EtOAc в гексане для элюции колонки и собирая фракции объемом 5 мл. Фракции (4-10), содержащие искомый продукт, объединяют, получая целевое соединение (0,094 г.).
Препарат 16A
Баккатин III 7-O-трифлат (24)
Раствор баккатина III (5,25 г, 8,93 мМ) в CH2Cl2 (21 мл) и пиридине (18,1 мл) охлаждают в бане с температурой -30oC. Добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (3,76 мл, 6,31 г, 22,3 мМ) и перемешивают полученную смесь, позволяя ей нагреться до комнатной температуры в течение часа. Через 4 часа реакция полностью завершается, после этого добавляют насыщенный водный NH4Cl (50 мл) и экстрагируют реакционную смесь с помощью CH2Cl2. Органический экстракт последовательно промывают 1 М водным NaHSO4 (50 мл), насыщенным водным NaHCO3 (2х50 мл) и насыщенным водным NaCl, высушивают (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Следует принять меры, препятствующие нагреванию раствора до температуры выше 40oC в процессе удаления растворителя. В итоге получают желтый твердый продукт, который подвергают флэш-хроматографированию на силикагеле (6'' силикагеля в 75 мм колонке, фракции по 125 мл). Материал наносят на колонку в растворе CH2Cl2 и элюируют с колонки 5% CH3CN : CH2Cl2. Фракции 19-35 содержат искомый баккатин III 7-0-трифлат (4,837 г, 6,71 мМ, 75%) в виде белого твердого вещества.
Баккатин III 7-O-трифлат (24)
Раствор баккатина III (5,25 г, 8,93 мМ) в CH2Cl2 (21 мл) и пиридине (18,1 мл) охлаждают в бане с температурой -30oC. Добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (3,76 мл, 6,31 г, 22,3 мМ) и перемешивают полученную смесь, позволяя ей нагреться до комнатной температуры в течение часа. Через 4 часа реакция полностью завершается, после этого добавляют насыщенный водный NH4Cl (50 мл) и экстрагируют реакционную смесь с помощью CH2Cl2. Органический экстракт последовательно промывают 1 М водным NaHSO4 (50 мл), насыщенным водным NaHCO3 (2х50 мл) и насыщенным водным NaCl, высушивают (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Следует принять меры, препятствующие нагреванию раствора до температуры выше 40oC в процессе удаления растворителя. В итоге получают желтый твердый продукт, который подвергают флэш-хроматографированию на силикагеле (6'' силикагеля в 75 мм колонке, фракции по 125 мл). Материал наносят на колонку в растворе CH2Cl2 и элюируют с колонки 5% CH3CN : CH2Cl2. Фракции 19-35 содержат искомый баккатин III 7-0-трифлат (4,837 г, 6,71 мМ, 75%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 8,10 (д., 2H, J = 7,2 Гц), 7,63 (т., 1H, J = 7,4 Гц), 7,49 (т., 2H, J = 7,6 Гц), 6,63(с., 1H, H10), 5,68 (д., 1H, J = 7,0 Гц, H2), 5,52 (дд., 1H, J = 7,5 Гц, 10,1 Гц, H7, 4,94 (д., 1H, J = 8,4 Гц, H5), 4,86 (м. , 1H, H3), 4,35 (д., 1H, J = 8,4 Гц, H20a), 4,15 (д., 1H, J = 8,4 Гц, H20b), 4,01 (д., 1H, J = 7,0 Гц, H3), 2,87 (5 линий, H14a), 2,30 (с., 3H, -CH3), 2,20 (с., 3H, -CH3), 2,10 - 2,30 (м., H6a, H6b, H14b), 1,87 (с., 3H, -CH3), 1,59 (с., 3H, -CH3), 1,19 (с., 3H, -CH3), 1,05 (с., 3H, -CH3).
Препарат 18A
7-Дезокси -7β,8β- метано-баккатин III (26)
Раствор 7-трифторметансульфонил-баккатина III (24,87 мг, 0,12 мМ) в перегнанном диоксане (1,5 мл) обрабатывают водным раствором азида натрия (0,10 г, 1,5 мМ NaN3 в 0,30 мл воды). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение одного часа. Затем смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и солевым раствором, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Полученный продукт чистят хроматографирвоанием на колонке с силикагелем 60 смесью 25% этилацетат : метиленхлорид, получая 56% выход (39 мг) белого кристаллического 7-Дезокси -7β,8β- метано-баккатина III.
7-Дезокси -7β,8β- метано-баккатин III (26)
Раствор 7-трифторметансульфонил-баккатина III (24,87 мг, 0,12 мМ) в перегнанном диоксане (1,5 мл) обрабатывают водным раствором азида натрия (0,10 г, 1,5 мМ NaN3 в 0,30 мл воды). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение одного часа. Затем смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и солевым раствором, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Полученный продукт чистят хроматографирвоанием на колонке с силикагелем 60 смесью 25% этилацетат : метиленхлорид, получая 56% выход (39 мг) белого кристаллического 7-Дезокси -7β,8β- метано-баккатина III.
ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,10 (с, 3H), 1,22 (с, 3H), 1,35 (м, 1H), 1,64 (м, 1H), 1,78 (с, 1H), 2,03 (с. + м., 4H), 2,21 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,20 - 2,55 (м, 5H), 4,04 (д., 1H, J = 8,5 Гц), 4,18 (д., 1H, J = 7,5 Гц), 4,30 (д. , 1H, J = 8,5 Гц), 4,74 (д., 1H), 4,83 (м., 1H), 5,63 (д., 1H, J = 7,5 Гц), 6,35 (с, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,62 (м, 1H), 8,13 (м, 2H).
13C-ЯМР (CDCl3, TMS): 15,15, 15,28, 20,43, 20,82, 21,99, 25,90, 26,35, 31,63, 35,19, 38,57, 42,20, 67,51, 75,30, 76,20, 76,49, 79,23, 79,91, 84,73, 128,50, 129,33, 129,99, 132,59, 133,54, 144,19, 167,20, 169,63, 170,00, 202,08.
Препарат 19A
7-Дезокси -7α- азидо-баккатин III (27)
Смесь 7-трифторметансульфонил-баккатина III (24,102 мг, 0,14 мМ), азида натрия (13 мг, 0,20 мМ) и 18-краунсоединения-6 (32 мг, 0,12 мМ) в 13-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиридиноне (1,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере инертного газа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Грубый продукт чистят хроматографированием на колонке с силикагелем 60 в смеси 15% этилацетат : метиленхлорид. Далее продукт чистят путем кристаллизации из смеси метиленхлорид : гексан, получая 37 мг 7-дезокси- 7альфа- азидо-баккатина III.
7-Дезокси -7α- азидо-баккатин III (27)
Смесь 7-трифторметансульфонил-баккатина III (24,102 мг, 0,14 мМ), азида натрия (13 мг, 0,20 мМ) и 18-краунсоединения-6 (32 мг, 0,12 мМ) в 13-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиридиноне (1,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере инертного газа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Грубый продукт чистят хроматографированием на колонке с силикагелем 60 в смеси 15% этилацетат : метиленхлорид. Далее продукт чистят путем кристаллизации из смеси метиленхлорид : гексан, получая 37 мг 7-дезокси- 7альфа- азидо-баккатина III.
ЯМР (DMCO-d6, TMS): δ 0,96 (с., 6H), 1,59 (с., 3H), 1,91 (с., 3H), 2,13 (с., 3H), 2,25 (с., 3H), 2,10 - 2,35 (м., 4H), 2,47 (м., 1H), 3,60 (м., 2H), 4,07 (д. , 1H, J = 8,0 Гц), 4,33 (д., 1H, J = 8,0 Гц), 4,60 (с. + м., 2H), 4,99 (дд. , 1H), 5,35 (д., 1H), 5,48 (д., 1H, J = 7,2 Гц), 6,79 (с., 1H), 7,59 (м., 2H), 7,69 (м., 1H), 8,05 (м., 2H).
13C-ЯМР (DMCO-d6, TMS): 15,40, 17,31, 20,67, 22,20, 25,93, 29,81, 39,22, 40,63, 41,73, 55,57, 64,28, 65,91, 75,33, 76,91, 77,33, 78,22, 80,44, 80,94, 128,77, 129,58, 129,98, 130,28, 133,33, 145,43, 165,30, 168,75, 169,09, 207,11.
Приводимые ниже примеры продолжают иллюстрировать объект настоящего изобретения.
Пример 1.
Получение: 2'{[(2,2,2-Трихлорэтил)-окси]карбонил}-7-дезокси-7- фтортаксола (соединение 13AA, 111a), ((Эфира {2aR[2a,альфа {[(2,2,2- трихлорэтокси)карбонил]-окси} бензолпропаноевая кислота, 6,12b-Бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2a,3,4,4a, 5,6,9,10,11, -12,12a,12b-додекагидро-4-фтор-11-гидрокси-4a,8,13, 13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1H-циклодека[3,4]бенз[1,2-b]-оксет-9- ила)), и
2'{ [(2,2,2-трихлорэтил)-окси] карбонил}-7-дезокси -7β,8β- метанотаксола (соединение 14AA), ((Эфира { [(2,2,2- трихлорэтокси)карбонил] -окси} бензолпропаноевая кислота, 6,12b-Бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2a, 3,4,4a, 5,6,9-, 10,11, 12,12a,12b-додекагидро-11-гидрокси-8,13, 13-триметил-5-оксо-4,4a,7,11-бисметано-1H-циклодека[3,4]бенз [1,2-b]-оксет-9-ила)).
2'{ [(2,2,2-трихлорэтил)-окси] карбонил}-7-дезокси -7β,8β- метанотаксола (соединение 14AA), ((Эфира { [(2,2,2- трихлорэтокси)карбонил] -окси} бензолпропаноевая кислота, 6,12b-Бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2a, 3,4,4a, 5,6,9-, 10,11, 12,12a,12b-додекагидро-11-гидрокси-8,13, 13-триметил-5-оксо-4,4a,7,11-бисметано-1H-циклодека[3,4]бенз [1,2-b]-оксет-9-ила)).
Диметиламиносульфуртрифторид (метилДАСТ) (250 мкл, 0,340 г, 2,56 мМ) с помощью шприца быстро вводят в хорошо перемешиваемый и охлажденный (баня со смесью ацетон-сухой лед) раствор 2'-{[(2,2,2-трихлорметил)карбонил}таксола 12AA [Magri, N.F.; Kingston, D.G.I. J. Org. Chem., 1986, 51, 797] (1,60 г, 1,55 мМ) в CH2Cl2 (180 мл). Охлаждающую баню убирают и позволяют реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь продолжают перемешивать и через 70 минут результаты ТСХ показывают, что исходный материал практически полностью израсходован. Реакцию останавливают добавлением воды и переносят реакционную смесь в делительную воронку, используя дополнительную порцию CH2Cl2. Слои разделяют, органическую фазу один раз промывают водой, высушивают (Na2SO4), фильтруют и концентрируют, получая белое твердое вещество (1,65 г). Остаток хроматографируют на силикагеле (40-63 мкм, 195 г в колонке 3,7 х 35 см, фракции объемом 40 мл), используя для нанесения материала на колонку CH2Cl2 раствор, а для элюирования с колонки 25% ацетон в гексане.
Фракции 32-39 содержат смесь по крайней мере двух соединений.
Фракции 40-42 содержат смесь, которая может включать некоторые соединения 14AA.
Фракции 43-49 (0,391 г) содержат прежде всего соединение 14AA (Rf = 0,22 в смеси 30% ацетон:гексан) вместе с двумя минорными компонентами.
Фракции 50-54 содержат 0,162 г смеси 14AA и 13AA. Эту смесь хроматографируют на силикагеле (колонка Merck Lobar®, размер 8, фракции объемом 8 мл), используя CH2Cl2 для нанесения на колонку и смесь 25% ацетон:гексан для элюирования с колонки. Фракции 58-70, содержащие 0,056 г 14AA, объединяют (пул A) с вышеупомянутыми (0,391 г) фракциями 43-49 (общее содержание 0,447 г), фракции же 76-92 содержат 0,053 г 13AA.
Один из двух минорных компонентов пула A отделяют и получают в виде чистого соединения повторным хроматографированием на силикагеле (две колонки Merck Lobar®, размер B, фракции объемом 9 мл). Смесь наносят на колонку в CH2Cl2, а элюируют с колонки растворами 25% EtOAc:гексан до фракции 72, 30% EtOAc: гексан до фракции 180 и 40% EtOAc:гексан далее до окончания элюции.
Фракции 195-215 (0,373 г) содержат 14AA и второй минорный компонент, который не отделяется вплоть до удаления трок-защищающих групп, несмотря на присутствие минорного компонента, соединение 14AA образует красивые кристаллы при медленном выпаривании растворителя и воспроизводит следующие спектральные характеристики:
FAB масс-спектр дает пики при 1012, 1010, 551, 533, 511, 491, 450 и 442 масс-единиц.
FAB масс-спектр дает пики при 1012, 1010, 551, 533, 511, 491, 450 и 442 масс-единиц.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 8,19 (д., 2H, J = 7,1 Гц), 7,71 (д., 2H, J = 7,2 Гц), 7,59 (т., 1H), 7,48 (м.), 7,36 (м.), 6,98 (д., 1H, -NH-), 6,57 (с., 1H, H10), 6,28 (т., 2H, J = 8,7 Гц, H13), 6,08 (дд., 1H, J = 9,5, 2,7 Гц, H3), 5,67 (д., 1H, J = 7,6 Гц, H2), 5,54 (д., 1H, J = 2,8 Гц, H2), 4,77 (дд., 2H, 2'-трок-CH2-), 4,74 (1H, H5), 4,32 (д., 1H, J = 8,6 Гц, H20a), 4,09 (д., 1H, J = 8,6 Гц, H20b), 4,07 (1H, H3), 2,47 (с., 3H, -CH3), 2,23 (дд., 1H, JH-7 = 9,9 Гц, JH-19a = 5,3 Гц, H19b), 2,19 (с., 3H, -CH3), 1,90 (д., 3H, J = 1,3 Гц, -CH3), 1,67 (дд., 1H, JH-7 = 7,2 Гц, JH-19a = 5,3 Гц, Н19b), 1,38 (м., 1H, H7), 1,26 (с., 3H, -CH3) и 1,21 (с., 3H, -CH3),
13C ЯМР (CDCl3, TMS) 201,88, 169,64, 169,59, 167,45, 167,03, 166,96, 153,24, 140,41, 136,43, 133,89, 133,61, 133,36, 132,05, 130,31, 129,25, 129,15, 129,07, 128,95, 128,75, 128,68, 128,59, 127,17, 126,49, 93,82, 84,83, 80,11, 79,56, 79,47, 77,88, 77,23, 75,66, 75,41, 72,17, 52,58, 42,85, 38,57, 35,93, 35,04, 32,26, 26,05, 22,30, 21,60, 20,83, 15,82, 14,56 ppm.
13C ЯМР (CDCl3, TMS) 201,88, 169,64, 169,59, 167,45, 167,03, 166,96, 153,24, 140,41, 136,43, 133,89, 133,61, 133,36, 132,05, 130,31, 129,25, 129,15, 129,07, 128,95, 128,75, 128,68, 128,59, 127,17, 126,49, 93,82, 84,83, 80,11, 79,56, 79,47, 77,88, 77,23, 75,66, 75,41, 72,17, 52,58, 42,85, 38,57, 35,93, 35,04, 32,26, 26,05, 22,30, 21,60, 20,83, 15,82, 14,56 ppm.
Фракции 55-65 (0,480 г) содержат чистое соединение 13AA и после объединения с 13AA, полученным при вышеупомянутом повторном хроматографировании смешанных фракций, дает 13AA в виде бесцветного кристаллического твердого вещества:
Rf = 0,19 в 30% ацетон:гексане,
FAB масс-спектр дает пики при 1034, 1032, 1030, 571, 511, 460, 442, 210 и 105 масс-единиц,
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 8,18 (дд., 2H, J = 7,0, 1,5 Гц), 7,76 (дд., 2H, J = 7,0, 1,5 Гц), 7,62 (т., 1H), 7,50 (м.), 7,43 (м.), 6,95 (д., 1H, -NH-), 6,57 (с., 1H, H10), 6,27 (т., 1H, H13), 6,08 (дд., 1H, J = 9,5, 2,6 Гц, H3), 5,78 (д. , 1H, J = 7,3, H2), 5,55 (д., 1H, J = 2,7, H2), 5,05 (д., 1H, J = 7,5, H5), 4,78 (д., 1H, J = 11,8, H20a), 4,74 (д., 1H, J = 11,8, H20a), 4,48 (дд. , 1H, JF = 48 Гц, H7), 4,40 (д., 1H, J = 8,4 Гц, H20a), 4,31 (д., 1H, J = 8,2 Гц, H20b), 4,04 (д., 1H, J = 7,2 Гц, H3), 2,63 - 2,45 (м.), 2,49 (с., 3H), 2,27 - 2,10 (м.), 2,20 (с., 3H), 1,91 (с., 3H), 1,74 (с., 3H), 1,20 (с. , 3H) и 1,17 (с., 3H).
Rf = 0,19 в 30% ацетон:гексане,
FAB масс-спектр дает пики при 1034, 1032, 1030, 571, 511, 460, 442, 210 и 105 масс-единиц,
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 8,18 (дд., 2H, J = 7,0, 1,5 Гц), 7,76 (дд., 2H, J = 7,0, 1,5 Гц), 7,62 (т., 1H), 7,50 (м.), 7,43 (м.), 6,95 (д., 1H, -NH-), 6,57 (с., 1H, H10), 6,27 (т., 1H, H13), 6,08 (дд., 1H, J = 9,5, 2,6 Гц, H3), 5,78 (д. , 1H, J = 7,3, H2), 5,55 (д., 1H, J = 2,7, H2), 5,05 (д., 1H, J = 7,5, H5), 4,78 (д., 1H, J = 11,8, H20a), 4,74 (д., 1H, J = 11,8, H20a), 4,48 (дд. , 1H, JF = 48 Гц, H7), 4,40 (д., 1H, J = 8,4 Гц, H20a), 4,31 (д., 1H, J = 8,2 Гц, H20b), 4,04 (д., 1H, J = 7,2 Гц, H3), 2,63 - 2,45 (м.), 2,49 (с., 3H), 2,27 - 2,10 (м.), 2,20 (с., 3H), 1,91 (с., 3H), 1,74 (с., 3H), 1,20 (с. , 3H) и 1,17 (с., 3H).
13C ЯМР (CDCl3, TMS) 206,0, 169,9, 168,8, 167,2, 167,17, 153,2, 140,9, 136,4, 133,7, 133,5, 132,1, 130,3, 129,3, 129,2, 128,8, 128,7, 128,6, 127,2, 126,5, 96,2, 93,9, 81,9, 80,8, 78,8, 77,9, 77,8, 77,4, 77,2, 75,0, 72,1 56,8 (д., J = 18 Гц), 52,7, 42,7, 40,1, 35,7, 33,9, 33,6, 25,8, 22,6, 21,3, 20,8, 14,6, 14,4 ppm.
Пример 3.
Получение:
N-Дезбензоил-N-бензилоксикарбонил-2'-{ [(2,2,2-трихлорэтил)окси] карбонил}-7-дезокси-7-фтораксола (13BA), ((Эфира
{ [(2,2,2-трихлорэтокси)-карбонил] -окси} бензолпропаноевая кислота, 6, 12b-Бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2a, 3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a,12b- додекагидро-4-фтор-11-гидрокси-4a,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11- метано-1H-циклодека[3,4]бенз[1,2-b] оксет-9-ила)), и
N-Дезбензоил-N-бензилоксикарбонил-2'-{[(2,2,2-трихлорэтил)окси]карбонил} -7-дезокси -7β,8β-/ метанотаксола(14BA), ((Эфира,{2aR { [(2,2,2-трихлорэтокси)карбонил] окси} бензолпропаноевая кислота, 6,12b-Бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2a, 3,4,4a, 5,6,9,10,11,-12,12a,12b- додекагидро-11-гидрокси-8,13,13-триметил-5-оксо-4,4a; 7,11-бисметано-1H-циклодека[3,4]бенз[1,2-b]-оксет-9-ила)).
N-Дезбензоил-N-бензилоксикарбонил-2'-{ [(2,2,2-трихлорэтил)окси] карбонил}-7-дезокси-7-фтораксола (13BA), ((Эфира
{ [(2,2,2-трихлорэтокси)-карбонил] -окси} бензолпропаноевая кислота, 6, 12b-Бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2a, 3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a,12b- додекагидро-4-фтор-11-гидрокси-4a,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11- метано-1H-циклодека[3,4]бенз[1,2-b] оксет-9-ила)), и
N-Дезбензоил-N-бензилоксикарбонил-2'-{[(2,2,2-трихлорэтил)окси]карбонил} -7-дезокси -7β,8β-/ метанотаксола(14BA), ((Эфира,{2aR { [(2,2,2-трихлорэтокси)карбонил] окси} бензолпропаноевая кислота, 6,12b-Бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2a, 3,4,4a, 5,6,9,10,11,-12,12a,12b- додекагидро-11-гидрокси-8,13,13-триметил-5-оксо-4,4a; 7,11-бисметано-1H-циклодека[3,4]бенз[1,2-b]-оксет-9-ила)).
Используется процедура, описанная для обработки 2'-трок-таксола с помощью метилДАСТ (пример 1), с использованием N-дезбензоил-N-бензилоксикарбонил-2'-трок-таксола (12BA, препарат 6A, 0,223 г, 0,21 мМ) и диметиламиносульфуртрифторида (метилДАСТ, 49 мкл, 0,066 г, 0,50 мМ всего, добавляемые двумя порциями) в CH2Cl2 (20 мл) в атмосфере N2 при температуре -78oC. С использованием данной методики получают грубый продукт в виде реакционной смеси (0,211 г, белое твердое вещество), который хроматографируют на силикагеле (40-63 мкм, две колонки Мерк размер B), используя раствор CH2Cl2 для нанесения материала на колонку и смесь 25% ацетон:гексан для элюции материала с колонки. Собирают фракции объемом 8 мл. Фракции 107 - 118 содержат смесь двух компонентов (0,065 г), которые разделяют повторным хроматографированием, как описано ниже.
Фракции 128 - 140 содержат соединение 13BA (0,081 г, 0,076 мМ, 36%), которое характеризуется следующими спектральными данными:
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 8,16 (д., 2H, J = 7,2 Гц, ароматический); 7,63 (т. , 1H, J = 7,5 Гц, ароматический), 7,53 (т., 2H, J = 7,6 Гц, ароматический), 7,30 - 7,45 (м., 5H, ароматический), 7,24 (м., ароматический) 7,12 - 7,19 (м. , 2H, ароматический), 6,56 (с., 1H, H10) 6,24 (т., 1H, H13), 5,74 (д. , 1H, J = 7,4 Гц, H2), 5,74 (1H, -NH-), 5,62 (д., 1H, H3), 5,44 (д., 1H, H2), 5,09 (д., 1H, J = 12,5 Гц, PhCHaHO-), 5,03 (д., 1H, H5), 4,97 (д., 1H, PhCHHbО-), 4,77 (д. , 1H, J = 11,9 Гц, -OCHaHCCl3), 4,68 (д., 1H, J = 11,9 Гц, -OCHHbCCl3), 4,56 (дд., 1H, JF = 50 Гц, H7), 4,37 (д., 1H, H20a), 4,30 (д., 1H, H20b), 4,00 (д., 1H, J = 7,3 Гц, H3), 2,57 (м., 1H, H6a), 2,46 (с., 3H, -CH3), 2,40 (м., 1H, H14a), 2,21 (с., 3H, -CH3), 2,15 (м., 1H, H14b), 1,89 (с. , 3H, -CH3), 1,85 (м., 1H, H6b), 1,74 (с., 3H, CH3), 1,19 (с., 3H, -CH3), 1,16 (с., 3H, -CH3),
масс-спектр (FAB) 1060, 2466, C51H53Cl3FNO16 + H
требует 1060, 2492, 571, 553, 511, 472, 389, 347, 329, 105, 91 m/z.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 8,16 (д., 2H, J = 7,2 Гц, ароматический); 7,63 (т. , 1H, J = 7,5 Гц, ароматический), 7,53 (т., 2H, J = 7,6 Гц, ароматический), 7,30 - 7,45 (м., 5H, ароматический), 7,24 (м., ароматический) 7,12 - 7,19 (м. , 2H, ароматический), 6,56 (с., 1H, H10) 6,24 (т., 1H, H13), 5,74 (д. , 1H, J = 7,4 Гц, H2), 5,74 (1H, -NH-), 5,62 (д., 1H, H3), 5,44 (д., 1H, H2), 5,09 (д., 1H, J = 12,5 Гц, PhCHaHO-), 5,03 (д., 1H, H5), 4,97 (д., 1H, PhCHHbО-), 4,77 (д. , 1H, J = 11,9 Гц, -OCHaHCCl3), 4,68 (д., 1H, J = 11,9 Гц, -OCHHbCCl3), 4,56 (дд., 1H, JF = 50 Гц, H7), 4,37 (д., 1H, H20a), 4,30 (д., 1H, H20b), 4,00 (д., 1H, J = 7,3 Гц, H3), 2,57 (м., 1H, H6a), 2,46 (с., 3H, -CH3), 2,40 (м., 1H, H14a), 2,21 (с., 3H, -CH3), 2,15 (м., 1H, H14b), 1,89 (с. , 3H, -CH3), 1,85 (м., 1H, H6b), 1,74 (с., 3H, CH3), 1,19 (с., 3H, -CH3), 1,16 (с., 3H, -CH3),
масс-спектр (FAB) 1060, 2466, C51H53Cl3FNO16 + H
требует 1060, 2492, 571, 553, 511, 472, 389, 347, 329, 105, 91 m/z.
Объединенные фракции 107-118 (0,065 г), полученные при элюировании с предшествующей колонки, подвергают повторному хроматографированию на силикагеле (40-63 мкм, одна колонка Мерк размер B), используя CH2Cl2 для нанесения материла на колонку и смесь 10% MeCN: CH2Cl2 для элюции с колонки. Собирают фракции объемом 8 мл.
Фракции 96 - 120 содержат 0,043 г (0,041 мМ, 20%) соединения 14BA.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 8,17 (д., 2H, J = 7,1 Гц, ароматический), 7,59 (т. , 1H, ароматический), 7,52 (т., 2H, ароматический), 7,31 - 7,46 (м., 5H, ароматический), 7,24 (м., ароматический), 7,09 (м., 2H, ароматический), 6,32 (с. , 1H, H10), 6,28 (т., 1H, J = 8,6 Гц, H13), 5,75 (д., 1H, J = 10,0 Гц, -NH-), 5,64 (д. , 1H, J = 7,8 Гц, H2), 5,59 (д, 1H, H3), 5,41 (д., 1H, J = 2,6 Гц, H2), 5,00 (д., 1H, J = 12,5 Гц, ArCHaHO-), 4,91 (д., 1H, J = 12,6 Гц, ArCHHbO-), 4,76 (д., 1H, J = 9,8 гц, -OCHaCCl3), 4,73 (д., 1H, H5), 4,68 (д., 1H, J = 9,9 Гц, -OCHHbCCl3), 4,30 (д., 1H, JF = 8,6 Гц, H20a), 4,07 (д. , 1H, H3), 4,05 (д., 1H, H20b), 2,50 (м., 1H, H14a), 2,43 (с., 3H-CH3), 2,36 (м. , 1H, H6a), 2,24 (м., 1H, H19a), 2,20 (с., 3H, -CH3), 2,10 (д., 1H, J = 16,1 Гц, H14b), 1,88 (с., 3H-CH3), 1,66 (м., 1H, H19b), 1,38 (м., 1H, H7), 1,26 (с., 3H-CH3 ), 1,21 (с., 3H-CH3),
масс-спектр (FAB) 1040, 2416, C51H52Cl3NO16 + H требует 1040, 2430, 980, 962, 551, 491, 369, 105, 91 m/z.
масс-спектр (FAB) 1040, 2416, C51H52Cl3NO16 + H требует 1040, 2430, 980, 962, 551, 491, 369, 105, 91 m/z.
Пример 10
Получение эфира [2aR- [{ (2,2,2-трихлорэтокси)карбонил} окси] бензолпропаноевая кислота, 6,12b-Бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2a, 3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a,12b- додекагидро-4-фтор-11-гидрокси-4a, 8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метан о-1H-циклодека[3,4] бенз[1,2-b] -оксет-9-ила, 2'-[{(2,2,2-Трихлорэтил)окси}карбонил] -7-дезокси-7-фтортаксола (соединение 13AA, IIIa)
Раствор 2'-[{ (2,2,2-Трихлорэтил)окси} карбонил] таксола [Magri, N.F.; Kingston, D.C.I. J. Org. Chem., 1986, 51, 797] (0,021 г, 0,020 мМ) в CH2Cl2 (1,5 мл) добавляют с помощью шприца в течение 5 минут к перемешиваемому и охлажденному (баня со смесью ацетон : сухой лед) раствору диметиламиносульфуртрифторида (ДВСТ) (2 мкл, 0,014 мМ) в CH2Cl2 (0,5 мл), помещенному в ампулу Реакти-виал (Reactivial®) объемом 3 мл. Через 15 минут охлаждающую баню убирают и позволяют реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают, снова охлаждают в бане со смесью ацетон : сухой лед и добавляют еще одну порцию ДАСТ (4 мкл, 0,028 мМ) в CH2Cl2.Через 15 минут убирают охлаждающую баню, а через 90 минут реакционную смесь разбавляют добавлением CH2Cl2 и промывают ее водой. Слои разделяют, органическую фазу высушивают (Na2SO4), фильтруют и концентрируют, получая остаток 0,017 г). Остаток хроматографируют на силикагеле (40 - 63 мкм, 60 г), используя для нанесения на колонку CH2Cl2-раствор и смесь 30% ацетона в гексане для элюирования с колонки с получением искомого целевого продукта, имеющего Rf = 0,19 (30% ацетон : гексан):
FAB масс-спектр дает пики при 1034, 1032, 1030, 571, 511, 460, 442, 210 и 105 единицах массы,
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 8,18 (дд., 2H), 2,76 (дд., 2H), 7,62 (т., 1H), 7,50 (м.), 7,43 (м.), 6,95 (д., 1H), 6,57 (с., 1H), 6,27 (т., 1H), 6,08 (дд. , 1H), 5,78 (д., 1H), 5,55 (д., 1H), 5,05 (д., 1H), 4,78 и 4,76 (д., 2H), 4,66 (д., 0,5H), 4,40 (д, 1H), 4,31 (д, 1H), 4,04 (д., 1H), 2,63 - 2,45 (м. ), 2,49 (с., 3H), 2,27 - 2,10 (м.), 2,20 (с., 3H), 1,91 (с., 3H), 1,74 (с., 3H), 1,20 (с., 3H) и 1,17 (с., 3H),
13C ЯМР (CDCl3, TMS) 206,0 169,9, 168,8, 167,2, 167,17, 153,2, 140,9, 136,4, 133,7, 133,5, 132,1, 130,3, 129,3, 129,2, 128,8, 128,7, 128,6, 127,2, 126,5, 96,2, 93,9, 81,9, 80,8, 78,8, 77,9, 77,8, 77,4, 77,2, 75,0, 72,1, 56,8, (д., J = 18 Гц), 52,7, 42,7, 40,1, 35,7, 33,9, 33,6, 25,8, 22,6, 21,3, 20,8, 14,6, 14,4 ppm.
Получение эфира [2aR- [{ (2,2,2-трихлорэтокси)карбонил} окси] бензолпропаноевая кислота, 6,12b-Бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2a, 3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a,12b- додекагидро-4-фтор-11-гидрокси-4a, 8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метан о-1H-циклодека[3,4] бенз[1,2-b] -оксет-9-ила, 2'-[{(2,2,2-Трихлорэтил)окси}карбонил] -7-дезокси-7-фтортаксола (соединение 13AA, IIIa)
Раствор 2'-[{ (2,2,2-Трихлорэтил)окси} карбонил] таксола [Magri, N.F.; Kingston, D.C.I. J. Org. Chem., 1986, 51, 797] (0,021 г, 0,020 мМ) в CH2Cl2 (1,5 мл) добавляют с помощью шприца в течение 5 минут к перемешиваемому и охлажденному (баня со смесью ацетон : сухой лед) раствору диметиламиносульфуртрифторида (ДВСТ) (2 мкл, 0,014 мМ) в CH2Cl2 (0,5 мл), помещенному в ампулу Реакти-виал (Reactivial®) объемом 3 мл. Через 15 минут охлаждающую баню убирают и позволяют реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают, снова охлаждают в бане со смесью ацетон : сухой лед и добавляют еще одну порцию ДАСТ (4 мкл, 0,028 мМ) в CH2Cl2.Через 15 минут убирают охлаждающую баню, а через 90 минут реакционную смесь разбавляют добавлением CH2Cl2 и промывают ее водой. Слои разделяют, органическую фазу высушивают (Na2SO4), фильтруют и концентрируют, получая остаток 0,017 г). Остаток хроматографируют на силикагеле (40 - 63 мкм, 60 г), используя для нанесения на колонку CH2Cl2-раствор и смесь 30% ацетона в гексане для элюирования с колонки с получением искомого целевого продукта, имеющего Rf = 0,19 (30% ацетон : гексан):
FAB масс-спектр дает пики при 1034, 1032, 1030, 571, 511, 460, 442, 210 и 105 единицах массы,
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 8,18 (дд., 2H), 2,76 (дд., 2H), 7,62 (т., 1H), 7,50 (м.), 7,43 (м.), 6,95 (д., 1H), 6,57 (с., 1H), 6,27 (т., 1H), 6,08 (дд. , 1H), 5,78 (д., 1H), 5,55 (д., 1H), 5,05 (д., 1H), 4,78 и 4,76 (д., 2H), 4,66 (д., 0,5H), 4,40 (д, 1H), 4,31 (д, 1H), 4,04 (д., 1H), 2,63 - 2,45 (м. ), 2,49 (с., 3H), 2,27 - 2,10 (м.), 2,20 (с., 3H), 1,91 (с., 3H), 1,74 (с., 3H), 1,20 (с., 3H) и 1,17 (с., 3H),
13C ЯМР (CDCl3, TMS) 206,0 169,9, 168,8, 167,2, 167,17, 153,2, 140,9, 136,4, 133,7, 133,5, 132,1, 130,3, 129,3, 129,2, 128,8, 128,7, 128,6, 127,2, 126,5, 96,2, 93,9, 81,9, 80,8, 78,8, 77,9, 77,8, 77,4, 77,2, 75,0, 72,1, 56,8, (д., J = 18 Гц), 52,7, 42,7, 40,1, 35,7, 33,9, 33,6, 25,8, 22,6, 21,3, 20,8, 14,6, 14,4 ppm.
Пример 11
Получение Эфира [2aR- гидроксибензолпропаноевая кислота, 6,12b-Бис(ацетилокси)-12(бензоилокси)-2a, 3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a, 12b- додекагидро-4-фтор-11-гидрокси-4a,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11- метано-1H-циклодека[3,4]бенз[1,2-b]оксет-9-ила;
7-дезокси-7-фтортаксола (соединение IIIb)
Раствор 2'-[{ (2,2,2-Трихлорэтил)окси}карбонил]-7-дезокси-7-фтортаксола (соединения 13AA, IIIa, 0,010 г, 0,0097 мМ) в смеси 9:1 метанол/уксусная кислота (1 мл) перемешивают с активированными металлическим цинком (0,012 г) при комнатной температуре. Через 90 минут реакцию заканчивают путем удаления цинка фильтрованием с последующим концентрированием фильтрата при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH2Cl2 и последовательно промывают полученный раствор 0,1N HCl, 5% водным NaHCO3 и водой. Водные слои повторно экстрагируют CH2Cl2, затем органические экстракты сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют, получая остаток (0,009 г). Остаток хроматографируют на силикагеле (40 - 63 мкм, колонка 8 мм х 250 мм), используя для нанесения материала на колонку раствор в CH2Cl2. Колонку элюируют сначала 60 мл 20% этилацетата в гексане, а затем - 40% этилацетата в гексане. Искомый продукт (соединение IIIb) получают в виде твердого вещества:
FAB масс-спектр 856, 571, 511, 286, 268, 240, 210, 105 единиц массы,
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 8,15 (дд, 2H), 7,75 (дд, 2H), 7,63 (т., 1H), 7,50 (м.), 7,38 (м.), 7,06 (д, 1H), 6,53 (с., 1H), 6,18 (т., 1H), (дд., 1H), 5,76 (д. , 1H), 5,02 (д., 1H), 4,80 (т., 1H), 4,65 (д., 0,5H), 4,50 (д., 0,5H), 4,38 (д., 1H), 4,29 (д., 1H), 4,04 (д., 1H), 3,55 (д., 1H), 2,70 - 2,40 (м. ), 2,40 (с., 3H), 2,37 - 2,25 (м.), 2,21 (с., 3H), 1,75 (3H), 1,62 (с., 3H), 1,20 (с., 3H), 1,18 (с., 3H);
13C ЯМР (CDCl3, TMS) 205,7, 172,4, 169,5, 169,4, 167,1, 166,9, 140,4, 138,0, 133,8, 133,7, 132,4, 131,9, 130,2, 129,2, 129,0, 128,75, 128,71, 128,3, 127,02, 126,98, 81,9, 81,0, 78,6, 77,2, 74,8, 73,2, 72,1, 57,0 (J = 17 Гц), 54,7, 42,6, 39,9, 35,8, 16,0, 22,5, 21,0, 20,8, 14,7, 14,2 ppm.
Получение Эфира [2aR- гидроксибензолпропаноевая кислота, 6,12b-Бис(ацетилокси)-12(бензоилокси)-2a, 3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a, 12b- додекагидро-4-фтор-11-гидрокси-4a,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11- метано-1H-циклодека[3,4]бенз[1,2-b]оксет-9-ила;
7-дезокси-7-фтортаксола (соединение IIIb)
Раствор 2'-[{ (2,2,2-Трихлорэтил)окси}карбонил]-7-дезокси-7-фтортаксола (соединения 13AA, IIIa, 0,010 г, 0,0097 мМ) в смеси 9:1 метанол/уксусная кислота (1 мл) перемешивают с активированными металлическим цинком (0,012 г) при комнатной температуре. Через 90 минут реакцию заканчивают путем удаления цинка фильтрованием с последующим концентрированием фильтрата при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH2Cl2 и последовательно промывают полученный раствор 0,1N HCl, 5% водным NaHCO3 и водой. Водные слои повторно экстрагируют CH2Cl2, затем органические экстракты сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют, получая остаток (0,009 г). Остаток хроматографируют на силикагеле (40 - 63 мкм, колонка 8 мм х 250 мм), используя для нанесения материала на колонку раствор в CH2Cl2. Колонку элюируют сначала 60 мл 20% этилацетата в гексане, а затем - 40% этилацетата в гексане. Искомый продукт (соединение IIIb) получают в виде твердого вещества:
FAB масс-спектр 856, 571, 511, 286, 268, 240, 210, 105 единиц массы,
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 8,15 (дд, 2H), 7,75 (дд, 2H), 7,63 (т., 1H), 7,50 (м.), 7,38 (м.), 7,06 (д, 1H), 6,53 (с., 1H), 6,18 (т., 1H), (дд., 1H), 5,76 (д. , 1H), 5,02 (д., 1H), 4,80 (т., 1H), 4,65 (д., 0,5H), 4,50 (д., 0,5H), 4,38 (д., 1H), 4,29 (д., 1H), 4,04 (д., 1H), 3,55 (д., 1H), 2,70 - 2,40 (м. ), 2,40 (с., 3H), 2,37 - 2,25 (м.), 2,21 (с., 3H), 1,75 (3H), 1,62 (с., 3H), 1,20 (с., 3H), 1,18 (с., 3H);
13C ЯМР (CDCl3, TMS) 205,7, 172,4, 169,5, 169,4, 167,1, 166,9, 140,4, 138,0, 133,8, 133,7, 132,4, 131,9, 130,2, 129,2, 129,0, 128,75, 128,71, 128,3, 127,02, 126,98, 81,9, 81,0, 78,6, 77,2, 74,8, 73,2, 72,1, 57,0 (J = 17 Гц), 54,7, 42,6, 39,9, 35,8, 16,0, 22,5, 21,0, 20,8, 14,7, 14,2 ppm.
Используя процедуру, описанную Магри и Кингстоном для получения 2'-[{ (2,2,2-Трихлорэтил)окси} карбонил] таксола, получают 2'-[{(2,2,2-Трихлорэтил)окси}карбонил]-производные 7-эпитаксола (ref.: Rengel, I.; Horwitz, S.B. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 242, 692: Preferably Chaudhary et al., J. Org. Chem., 1993, 58, 3798).
Пример 12.
2'-[{(2,2,2-Трихлорэтил)окси}карбонил]-7-дезокси-7-эпифтортаксол
Используя процедуру примера 10, но с заменой 2'-[{(2,2,2-трихлорэтил)окси} карбонил] -7-таксола на 2'-[{(2,2,2-трихлорэтил)окси}карбонил]-7-эпитаксол, получают целевое соединение. Термин 7-дезокси-7-эпифтортаксол, использованный в наименовании целевого соединения, означает только то, что конфигурация фтор-заместителя эпимерна относительно конфигурации 2'-[{ (2,2,2-Трихлорэтил)окси} карбонил]-7-дезокси-7-фтортаксола (соединение 13AA, IIIa, пример 1) и не включает конфигурацию, аналогичную конфигурации 7-эпитаксола.
Используя процедуру примера 10, но с заменой 2'-[{(2,2,2-трихлорэтил)окси} карбонил] -7-таксола на 2'-[{(2,2,2-трихлорэтил)окси}карбонил]-7-эпитаксол, получают целевое соединение. Термин 7-дезокси-7-эпифтортаксол, использованный в наименовании целевого соединения, означает только то, что конфигурация фтор-заместителя эпимерна относительно конфигурации 2'-[{ (2,2,2-Трихлорэтил)окси} карбонил]-7-дезокси-7-фтортаксола (соединение 13AA, IIIa, пример 1) и не включает конфигурацию, аналогичную конфигурации 7-эпитаксола.
Пример 13.
7-Дезокси-7-эпифтортаксол
Используя процедуру примера 11, но с заменой 2'-[{(2,2,2- трихлорэтил)окси} карбонил]-7-дезокси-7-фтортакола на 2'-[{(2,2,2- трихлорэтил)окси} карбонил] -7-дезокси-7-эпитаксол, получают, целевое соединение. Термин 7-дезокси-7-эпифтортаксол, использованный в наименовании целевого соединения, означает только то, что конфигурация фтор-заместителя эпимерна относительно конфигурации 7-дезокси-7-фтортаксола (соединение IIIb, пример II) и не включает конфигурацию, аналогичную конфигурации 7-эпитаксола.
Используя процедуру примера 11, но с заменой 2'-[{(2,2,2- трихлорэтил)окси} карбонил]-7-дезокси-7-фтортакола на 2'-[{(2,2,2- трихлорэтил)окси} карбонил] -7-дезокси-7-эпитаксол, получают, целевое соединение. Термин 7-дезокси-7-эпифтортаксол, использованный в наименовании целевого соединения, означает только то, что конфигурация фтор-заместителя эпимерна относительно конфигурации 7-дезокси-7-фтортаксола (соединение IIIb, пример II) и не включает конфигурацию, аналогичную конфигурации 7-эпитаксола.
Пример 14.
2'-[{(2,2,2-Трихлорэтил)окси}карбонил]таксол, 7-Метансульфонат
Метансульфонил хлорид (1,2 эквивалента) по каплям прибавляют к раствору 2'-[{ (2,2,2-Трихлорэтил)окси} карбонил]таксола (1 эквивалент) и пиридина (5 эквивалентов) в CH2Cl2, который перемешивают при температуре ледяной бани. Затем реакционной смеси позволяют нагреться, продолжая перемешивание до тех пор, пока результаты ТСХ не подтвердят завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают ледяной водой, экстрагируют с помощью CH2Cl2, полученный экстракт промывают последовательно разбавленным водным раствором кислоты, разбавленным водным раствором NaHCO3 и водой, затем его высушивают, фильтруют и концентрируют, получая грубый реакционный продукт, хроматографирование грубого продукта на силикагеле дает чистый целевой продукт.
Метансульфонил хлорид (1,2 эквивалента) по каплям прибавляют к раствору 2'-[{ (2,2,2-Трихлорэтил)окси} карбонил]таксола (1 эквивалент) и пиридина (5 эквивалентов) в CH2Cl2, который перемешивают при температуре ледяной бани. Затем реакционной смеси позволяют нагреться, продолжая перемешивание до тех пор, пока результаты ТСХ не подтвердят завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают ледяной водой, экстрагируют с помощью CH2Cl2, полученный экстракт промывают последовательно разбавленным водным раствором кислоты, разбавленным водным раствором NaHCO3 и водой, затем его высушивают, фильтруют и концентрируют, получая грубый реакционный продукт, хроматографирование грубого продукта на силикагеле дает чистый целевой продукт.
Пример 15.
2'-[{(2,2,2-Трихлорэтил)окси}карбонил]-7-дезокси-7альфа- хлортаксол
Раствор 2'-[{(2,2,2-Трихлорэтил)окси}карбонил]таксол, 7-Метансульфоната (1 эквивалент) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) перемешивают с хлоридом калия (10 эквивалентов). Добавляют катализатор фазового перехода и нагревают реакционную смесь для повышения скорости реакции. Ход реакции отслеживают с помощью ТСХ. Реакционную смесь разбавляют добавлением воды и экстрагируют CH2Cl2. Органический экстракт сушат, фильтруют и концентрируют, а грубый продукт реакции хроматографируют на силикагеле, что дает в итоге чистый целевой продукт.
Раствор 2'-[{(2,2,2-Трихлорэтил)окси}карбонил]таксол, 7-Метансульфоната (1 эквивалент) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) перемешивают с хлоридом калия (10 эквивалентов). Добавляют катализатор фазового перехода и нагревают реакционную смесь для повышения скорости реакции. Ход реакции отслеживают с помощью ТСХ. Реакционную смесь разбавляют добавлением воды и экстрагируют CH2Cl2. Органический экстракт сушат, фильтруют и концентрируют, а грубый продукт реакции хроматографируют на силикагеле, что дает в итоге чистый целевой продукт.
Пример 16.
7-Дезокс -7α- хлортаксол
Применяя процедуру примера 11, но с замещением 2'-[{(2,2,2-трихлорэтил)окси} карбонил] -7-дезокси-7альфа фтортаксола на 2'-[{(2,2,2-трихлорэтил)окси}карбонил]-7-дезокси-7-хлортаксол получают целевое соединение.
Применяя процедуру примера 11, но с замещением 2'-[{(2,2,2-трихлорэтил)окси} карбонил] -7-дезокси-7альфа фтортаксола на 2'-[{(2,2,2-трихлорэтил)окси}карбонил]-7-дезокси-7-хлортаксол получают целевое соединение.
Пример 17.
7-Дезокси -7β- хлортаксол
Применяя процедуры из примеров 14 и 15, но начиная реакцию с 2'-[{ (2,2,2-трихлорэтил)окси}карбонил]-7-эпитаксола, получают целевое соединение.
Применяя процедуры из примеров 14 и 15, но начиная реакцию с 2'-[{ (2,2,2-трихлорэтил)окси}карбонил]-7-эпитаксола, получают целевое соединение.
Применяя, в целом, процедуры из примеров 15 и 11, но используя в процедуре примера 15 соответствующие соли металлов, такие как бромид натрия или калия и иодид натрия или калия, получают следующие соединения:
7-Дезокси -7α- бромтаксол,
7-Дезокси -7β- бромтаксол,
7-Дезокси -7α- иодтаксол,
7-Дезокси -7β- иодтаксол.
7-Дезокси -7α- бромтаксол,
7-Дезокси -7β- бромтаксол,
7-Дезокси -7α- иодтаксол,
7-Дезокси -7β- иодтаксол.
Соединения формулы III<в которых X = хлор, бром или иод, могут также быть получены путем реакции соответствующего предшественника (т.е. 1 при R1 = -C6H5, R2 = -NHC(O)C6H5, R3 = H, R4 = -OTROC, R5 = H, R10 = -COCH3, а X = (OH) с (C6H5)3P/X2; (C6H5)3P/CX4 или (C6H5O)3P/X2 в следующих, к примеру, многочисленных примерах и экспериментальных условиях, описанных Кастро (Castro, B.R., Organic Reactions, 1983, 29, pp. 1-162).
Производные 7-дезокси-7-галотаксолов, в которых 2'-гидроксильная группа этерифицирована, получают непосредственно из искомого 7-дезокси-7-галотаксола с применением методов, описанных в: Mathew, A.E.; et al., J. Med. Chem. , 1992, 35, 145, Патент США 4942184, Патент США 5059699.
В соответствии с общей процедурой, Мэтью с соавторами (см. также патент США 4960790, 4924184 и 5059699) при использовании соответствующей замены в аналоге 7-дезокси-7-галотаксола получают следующие соединения:
2'-сукцинил-7-дезокси-7-фтортаксол,
2′-(β- аланил)-7-дезокси-7-фтортаксоловый эфир муравьиной кислоты,
2'-глутарил-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-[-C(O)(CH2)3C(O)NН(CH2)3 N(CH3)2]-7-дезокси-7-фтортаксол,
2′-(β- сульфопропионил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(2-сульфоэтиламидо)сукцинил-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(3-сульфопропиламидо)сукцинил-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(триэтилсилил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(t-бутилдиметилсилил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(N,N-диэтиламинопропионил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(N,N-диметилглицил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(глицил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-аланил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-лейцил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-изолейцил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-валил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-фенилаланил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-пролил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-лизил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'(L-глутамил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-аргинил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-сукцинил-7-дезокси-7-хлортаксол,
2′-(β- аланил)-7-дезокси-7-хлортаксоловый эфир муравьиной кислоты,
2'-глутарил-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3 N(CH3)2]-7-дезокси-7-хлортаксол,
2′-(β- сульфопропионил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(2-сульфоэтиламидо)сукцинил-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(3-сульфопропиламидо)сукцинил-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(триэтилсилил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(t-бутилдиметилсилил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(N,N-диэтиламинопропионил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(N,N-диметилглицил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(глицил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(L-аланил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(L-лейцил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(L-изолейцил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(L-валил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(L-фенилаланил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(L-пролил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(L-лизил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(L-глутамил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(L-аргинил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
7-дезокси-7-хлортаксотер,
2'-сукцинил-7-дезокси-7-бромтаксол,
2′-(β- аланил)-7-дезокси-7-бромтаксоловый эфир муравьиной кислоты,
2'-глутарил-7-дезокси-7-бромтаксол,
2' -[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3 N(CH3)2]-7-дезокси-7-бромтаксол,
2′-(β- сульфопропионил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(2-сульфоэтиламидо)сукцинил-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(3-сульфопропиламидо)сукцинил-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(триэтилсилил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(t-бутилдиметилсилил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(N,N-диэтиламинопропионил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(N,N-диметилглицил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(глицил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(L-аланил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(L-лейцил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(L-изолейцил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(L-валил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(L-фенилаланил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(L-пролил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(L-лизил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(L-глутамил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(L-аргинил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
7-дезокси-7-бромтаксотер,
2'-сукцинил-7-дезокси-7-иодтаксол,
2′-(β- аланил)-7-дезокси-7-иодтаксоловый эфир муравьиной кислоты,
2'-глутарил-7-дезокси-7-иодтаксол,
2-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3 N(CH3)2]-7-дезокси-7-иодтаксол,
2′-(β- сульфопропионил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(2-сульфоэтиламидо)сукцинил-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(3-сульфопропиламидо)сукцинил-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(триэтилсилил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'(t-бутилдиметилсилил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(N,N-диэтиламинопропионил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(N,N-диметилглицил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(глицил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(L-аланил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(L-лейцил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(L-изолейцил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(L-валил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(L-фенилаланил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(L-пролил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(L-лизил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(L-глутамил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(L-аргинил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
7-дезокси-7-иодтаксотер и
их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение содержит либо кислую, либо основную функциональную группу.
2'-сукцинил-7-дезокси-7-фтортаксол,
2′-(β- аланил)-7-дезокси-7-фтортаксоловый эфир муравьиной кислоты,
2'-глутарил-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-[-C(O)(CH2)3C(O)NН(CH2)3 N(CH3)2]-7-дезокси-7-фтортаксол,
2′-(β- сульфопропионил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(2-сульфоэтиламидо)сукцинил-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(3-сульфопропиламидо)сукцинил-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(триэтилсилил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(t-бутилдиметилсилил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(N,N-диэтиламинопропионил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(N,N-диметилглицил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(глицил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-аланил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-лейцил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-изолейцил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-валил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-фенилаланил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-пролил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-лизил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'(L-глутамил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-(L-аргинил)-7-дезокси-7-фтортаксол,
7-дезокси-7-фтортаксол,
2'-сукцинил-7-дезокси-7-хлортаксол,
2′-(β- аланил)-7-дезокси-7-хлортаксоловый эфир муравьиной кислоты,
2'-глутарил-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3 N(CH3)2]-7-дезокси-7-хлортаксол,
2′-(β- сульфопропионил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(2-сульфоэтиламидо)сукцинил-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(3-сульфопропиламидо)сукцинил-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(триэтилсилил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(t-бутилдиметилсилил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(N,N-диэтиламинопропионил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(N,N-диметилглицил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(глицил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(L-аланил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(L-лейцил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(L-изолейцил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(L-валил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(L-фенилаланил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(L-пролил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(L-лизил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(L-глутамил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
2'-(L-аргинил)-7-дезокси-7-хлортаксол,
7-дезокси-7-хлортаксотер,
2'-сукцинил-7-дезокси-7-бромтаксол,
2′-(β- аланил)-7-дезокси-7-бромтаксоловый эфир муравьиной кислоты,
2'-глутарил-7-дезокси-7-бромтаксол,
2' -[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3 N(CH3)2]-7-дезокси-7-бромтаксол,
2′-(β- сульфопропионил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(2-сульфоэтиламидо)сукцинил-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(3-сульфопропиламидо)сукцинил-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(триэтилсилил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(t-бутилдиметилсилил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(N,N-диэтиламинопропионил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(N,N-диметилглицил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(глицил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(L-аланил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(L-лейцил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(L-изолейцил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(L-валил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(L-фенилаланил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(L-пролил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(L-лизил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(L-глутамил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
2'-(L-аргинил)-7-дезокси-7-бромтаксол,
7-дезокси-7-бромтаксотер,
2'-сукцинил-7-дезокси-7-иодтаксол,
2′-(β- аланил)-7-дезокси-7-иодтаксоловый эфир муравьиной кислоты,
2'-глутарил-7-дезокси-7-иодтаксол,
2-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3 N(CH3)2]-7-дезокси-7-иодтаксол,
2′-(β- сульфопропионил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(2-сульфоэтиламидо)сукцинил-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(3-сульфопропиламидо)сукцинил-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(триэтилсилил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'(t-бутилдиметилсилил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(N,N-диэтиламинопропионил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(N,N-диметилглицил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(глицил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(L-аланил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(L-лейцил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(L-изолейцил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(L-валил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(L-фенилаланил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(L-пролил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(L-лизил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(L-глутамил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
2'-(L-аргинил)-7-дезокси-7-иодтаксол,
7-дезокси-7-иодтаксотер и
их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение содержит либо кислую, либо основную функциональную группу.
Пример 18.
Приготовление эфира { [(2,2,2-трихлорэтокси)карбонил] окси} бензолпропановая кислота, 6,12b-бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2a, 3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-додекагидро-11-гидрокси-8,13,13-триметил -5-оксо-4,4a, 7,11-бисметано-1H-циклодека[3,4] бенз[1,2-b]оксет-9-ила, 2'-{[(2,2,2-Трихлорэтил)окси]карбонил}-7-дезокси -7β,8β- метанотаксола (соединение 14AA, 11a)
Раствор 2'-{[(2,2,2-Трихлорэтил)окси]карбонил}таксола [Magri, N.E.; Kingston, D.G.I. J.Org.Chem., 1986, 51, 797] (0,021 г, 0,020 мМ) в CH2Cl2 (1,5 мл) добавляют с помощью шприца в течение 5 минут к перемешиваемому и охлажденному (баня со смесью ацетон:сухой лед) раствору диметиламиносульфуртрифторида (ДАСТ) (2 мкл, 0,014 М) в CH2Cl2 (0,5 мл), помещенному в ампулу Реакти-виал (Reactivial®) объемом 3 мл. Через 15 минут охлаждающую баню убирают и позволяют реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают, снова охлаждают в бане со смесью ацетон:сухой лед и добавляют еще одну порцию ДАСТ (4 мкл, 0,028 мМ) в CH2Cl2. Через 15 минут убирают охлаждающую баню, а через 90 минут реакционную смесь разбавляют добавлением CH2Cl2 и промывают ее водой. Слои разделяют, органическую фазу высушивают (Na2SO4), фильтруют и конденсируют, получая остаток (0,017 г). Остаток хроматографируют на силикагеле (40-63 мкм, 60 г), используя для нанесения на колонку CH2Cl2-раствор и смесь 30% ацетона в гексане для элюирования с колонки. Искомое целевое соединение имеет Rf = 0,22 (30% ацетон: гексан) и кристаллизуется из смеси ацетон:гексан в виде бесцветных игольчатых кристаллов:
FAB масс-спектр дает пики при 1020, 1010, 551, 533, 511, 491, 460 и 442 единицах массы.
Раствор 2'-{[(2,2,2-Трихлорэтил)окси]карбонил}таксола [Magri, N.E.; Kingston, D.G.I. J.Org.Chem., 1986, 51, 797] (0,021 г, 0,020 мМ) в CH2Cl2 (1,5 мл) добавляют с помощью шприца в течение 5 минут к перемешиваемому и охлажденному (баня со смесью ацетон:сухой лед) раствору диметиламиносульфуртрифторида (ДАСТ) (2 мкл, 0,014 М) в CH2Cl2 (0,5 мл), помещенному в ампулу Реакти-виал (Reactivial®) объемом 3 мл. Через 15 минут охлаждающую баню убирают и позволяют реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают, снова охлаждают в бане со смесью ацетон:сухой лед и добавляют еще одну порцию ДАСТ (4 мкл, 0,028 мМ) в CH2Cl2. Через 15 минут убирают охлаждающую баню, а через 90 минут реакционную смесь разбавляют добавлением CH2Cl2 и промывают ее водой. Слои разделяют, органическую фазу высушивают (Na2SO4), фильтруют и конденсируют, получая остаток (0,017 г). Остаток хроматографируют на силикагеле (40-63 мкм, 60 г), используя для нанесения на колонку CH2Cl2-раствор и смесь 30% ацетона в гексане для элюирования с колонки. Искомое целевое соединение имеет Rf = 0,22 (30% ацетон: гексан) и кристаллизуется из смеси ацетон:гексан в виде бесцветных игольчатых кристаллов:
FAB масс-спектр дает пики при 1020, 1010, 551, 533, 511, 491, 460 и 442 единицах массы.
1H ЯМР (CDCl3, TMS) δ 8,19 (д., 2H), 7,71 (д., 2H), 7,59 (т., 1H), 7,48 (м.), 7,36 (м.), 6,98 (д., 1H) 6,57 (с., 1H), 6,28 (т., 1H), 6,08 (дд., 1H), 5,67 (д., 1H), 5,54 (д., 1H), 4,77 (дд., 2H), 4,74, 4,32 (д., 1H), 4,09 (д., 1H), 4,07, 2,47 (с., 3H), 2,19 (с., 3H), 1,90 (с., 3H), 1,67 (дд., 1H), 1,38 (м., 1H), 1,26 (с., 3H) и 1,21 (с., 3H).
13C ЯМР (CDCl3, TMS) 201,88, 169,64, 169,59, 167,45, 167,03, 166,96, 153,24, 140,41, 136,43, 133,89, 133,61, 133,36, 132,05, 130,31, 129,25, 129,15, 129,07, 120,95, 128,75, 128,68, 128,59, 127,17, 126,49, 93,82, 84,83, 80,11, 79,56, 79,47, 77,78, 77,23, 75,66, 75,41, 72,17, 52,58, 42,85, 38,57, 35,93, 33,04, 32,26, 26,05, 22,30, 21,60, 20,83, 15,82, 14,56 ppm.
Пример 19.
Получение Эфира гидроксибензолпропаноевая кислота, 6, 12b-бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2a, 3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a,12b- додекагидро-11-гидрокси 8,13,13-триметил-5-оксо-4,4a,7,11-бисметано-1H-циклодека[3,4]- бенз[1,2-b]-оксет-9-ила,
7-Дезокси -7β,8β- метанотаксола (соединение 11b)
Раствор 2'-{ [(2,2,2-трихлорэтил)окси]карбонил}-7-дезокси -7β,8β- метанотаксола (соединение 14AA, 11a, 0,008 г, 0,0079 мМ) в смеси 9:1 метанол/уксусная кислота (1,0 мл) перемешивают с активированным металлическим цинком (0,010 г) при комнатной температуре. Через 60 минут добавляют новую порцию цинка (0,010 г) и продолжают перемешивание еще в течение 30 минут. Твердые вещества удаляют из реакционной смеси с помощью фильтрования, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате этого остаток растворяют в CH2Cl2 и промывают последовательно 0,1 N водным раствором HCl, 5% водным раствором NaHCO3 и водой. Органический слой высушивают (Na2SO4), фильтруют и концентрируют, а остаток хроматографируют на силикагеле (40-63 мкм, колонка 8 х 250 мм, нанесение материала в растворе CH2Cl2, элюирование смесью 40% этилацетата в гексане). Целевое соединение представляет собой бесцветное твердое вещество:
FAB масс-спектр дает пики при 836, 776, 758, 551, 533, 491, 286, 240 и 105 единицах массы.
7-Дезокси -7β,8β- метанотаксола (соединение 11b)
Раствор 2'-{ [(2,2,2-трихлорэтил)окси]карбонил}-7-дезокси -7β,8β- метанотаксола (соединение 14AA, 11a, 0,008 г, 0,0079 мМ) в смеси 9:1 метанол/уксусная кислота (1,0 мл) перемешивают с активированным металлическим цинком (0,010 г) при комнатной температуре. Через 60 минут добавляют новую порцию цинка (0,010 г) и продолжают перемешивание еще в течение 30 минут. Твердые вещества удаляют из реакционной смеси с помощью фильтрования, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате этого остаток растворяют в CH2Cl2 и промывают последовательно 0,1 N водным раствором HCl, 5% водным раствором NaHCO3 и водой. Органический слой высушивают (Na2SO4), фильтруют и концентрируют, а остаток хроматографируют на силикагеле (40-63 мкм, колонка 8 х 250 мм, нанесение материала в растворе CH2Cl2, элюирование смесью 40% этилацетата в гексане). Целевое соединение представляет собой бесцветное твердое вещество:
FAB масс-спектр дает пики при 836, 776, 758, 551, 533, 491, 286, 240 и 105 единицах массы.
1H ЯМР (CDCl3, TMS) δ 8,19 (д., 2H), 7,69 (д., 2H), 7,60 (т., 1H), 7,60-7,35 (м.), 6,95 (д., 1H), 6,31 (с., 1H), 6,25 (т., 1H), 5,82 (д., 1H), 5,66 (д., 1H), 4,78 (дд., 1H), 4,72 (д., 1H), 4,31 (д., 1H), 4,07 (д., 1H), 4,06 (м. , 1H), 2,40 (с., 3H), 2,20 (с., 3H), 1,60 (с., 3H), 1,38 (м., 1H), 1,26 (с., 3H) и 1,22 (с., 3H),
13C ЯМР (CDCl3, TMS) 204,45, 201,81, 172,74, 169,87, 169,56, 167,41, 166,96, 140,12, 138,04, 134,07, 133,53, 131,93, 130,33, 129,28, 129,04, 128,74, 128,55, 128,32, 127,04, 126,86, 84,86, 80,08, 79,57, 79,40, 77,21, 75,66, 75,46, 73,22, 72,28, 54,79, 42,86, 38,54, 36,07, 35,09, 32,15, 26,11, 22,27, 21,49, 20,88, 15,77 и 14,59 ppm.
13C ЯМР (CDCl3, TMS) 204,45, 201,81, 172,74, 169,87, 169,56, 167,41, 166,96, 140,12, 138,04, 134,07, 133,53, 131,93, 130,33, 129,28, 129,04, 128,74, 128,55, 128,32, 127,04, 126,86, 84,86, 80,08, 79,57, 79,40, 77,21, 75,66, 75,46, 73,22, 72,28, 54,79, 42,86, 38,54, 36,07, 35,09, 32,15, 26,11, 22,27, 21,49, 20,88, 15,77 и 14,59 ppm.
Пример 20.
Получение 2'-[{ (2,2,2-трихлорэтил)окси]карбонил]-7-дезокси -7β,8β- метано-таксола (14AA, 11a) из 2'-[{(2,2,2-Трихлорэтил)-окси}карбонил]-7-дезокси-7-аминотаксола
Охлажденный во льду раствор нитрита натрия (1,5 эквивалента) прибавляют порциями к энергично размешиваемой охлажденной во льду двухфазной смеси раствора 2'-[{ (2,2,2-Трихлорэтил)окси} карбонил] -7-дезокси-7-аминотаксола (1 эквивалент) в эфире и раствора серной кислоты в воде. Смесь перемешивают при температуре ледяной бани в течение нескольких часов после добавления компонентов. Затем избыток азотной кислоты связывают добавлением водного раствора мочевины. Путем осторожного добавления карбоната натрия доводят pH водной фазы смеси до примерно нейтрального значения, слои разделяют и экстрагируют водную фазу дополнительным количеством эфира. Объединенные эфирные экстракты высушивают, фильтруют и концентрируют, получая грубый реакционный продукт. Хроматографирование грубого продукта на силикагеле дает чистое соединение 14AA.
Охлажденный во льду раствор нитрита натрия (1,5 эквивалента) прибавляют порциями к энергично размешиваемой охлажденной во льду двухфазной смеси раствора 2'-[{ (2,2,2-Трихлорэтил)окси} карбонил] -7-дезокси-7-аминотаксола (1 эквивалент) в эфире и раствора серной кислоты в воде. Смесь перемешивают при температуре ледяной бани в течение нескольких часов после добавления компонентов. Затем избыток азотной кислоты связывают добавлением водного раствора мочевины. Путем осторожного добавления карбоната натрия доводят pH водной фазы смеси до примерно нейтрального значения, слои разделяют и экстрагируют водную фазу дополнительным количеством эфира. Объединенные эфирные экстракты высушивают, фильтруют и концентрируют, получая грубый реакционный продукт. Хроматографирование грубого продукта на силикагеле дает чистое соединение 14AA.
Пример 21.
Получение 2'-[{ (2,2,2-трихлорэтил)окси}карбонил]-7-дезокси -7β,8β- метано-таксола (14AA, 11a) из 2'-[{(2,2,2-Трихлорэтил)окси}карбонил]таксол 7-Трифторметил-сульфоната
Раствор 2'-[{ (2,2,2-Трихлорэтил)-окси} карбонил] -таксола 7-Трифторметилсульфоната в смеси 80% этанол:вода нагревают и анализируют реакционную смесь с помощью ТСХ. По завершению реакции раствор нейтрализуют бикарбонатом натрия, избыток этанола удаляют при пониженном давлении, а водную фазу экстрагируют с помощью метиленхлорида. Экстракты высушивают, фильтруют и концентрируют с получением грубого реакционного продукта. Грубый продукт хроматографируют на силикагеле, получая чистое соединение 14AA.
Раствор 2'-[{ (2,2,2-Трихлорэтил)-окси} карбонил] -таксола 7-Трифторметилсульфоната в смеси 80% этанол:вода нагревают и анализируют реакционную смесь с помощью ТСХ. По завершению реакции раствор нейтрализуют бикарбонатом натрия, избыток этанола удаляют при пониженном давлении, а водную фазу экстрагируют с помощью метиленхлорида. Экстракты высушивают, фильтруют и концентрируют с получением грубого реакционного продукта. Грубый продукт хроматографируют на силикагеле, получая чистое соединение 14AA.
Пример 22.
N-Дебензоил-N-бензилоксикарбонил-7-дезокси-7-фтортаксол (соединение 18);
((Эфир гидроксибензолпропаноевая кислота, 6, 12b-Бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2a, 3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a, 12b-додекагидро-4-фтор-11-гидрокси- 4a,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1H-циклодека[3,4]бенз [1,2-b]-оксет-9-ила))
Применяя, в целом, процедуру примера N 11 (реакция 2'-трок-7-дезокси-7-фтортаксола с активированным цинком), но с использованием N-дебензоил-N-бензилоксикарбонил-2'-{ [(2,2,2-трихлорэтил)окси] карбонил} -7-дезокси-7-фтортаксола (пример 3, соединение 13BA, 0,079 г, 0,074 мМ) и активированного металлического цинка (0,153 г) в смеси CH3ОН:HOAc (9:1,16 мл) EtOAc (8 мл), получают искомый продукт 18. Следуя приведенной методике (время реакции 2 часа) и проведя хроматографирование (силикагель, 40% EtOAс:гексан, фракции по 8 мл) грубого продукта, получают искомый продукт 18, который элюируется во фракциях 59-76, в виде твердого вещества, характеризующегося следующими основными аналитическими показателями:
1H ЯМР (CDCl3, TMS) δ 8,14 (д., 2H, J = 7,4 Гц), 7,62 (т., 1H, J = 7,4 Гц), 7,52 (т. , 2H, J = 7,75, 7,30 Гц), 7,30-7,42 (м., 5H), 7,17 (м., 2H), 6,53 (с., 1H, H10), 6,18 (т, 1H, H13), 5,75 (д., 1H, -NH-), 5,73 (д., 1H, J = 7,2 Гц, H2), 5,38 (д., 1H, H3), 5,09 (д., 1H, J = 12,5 Гц, -OCHaHPh), 4,99 (д. , 1H, H5), 4,96 (д., 1H, J = 12,3 Гц, -OCHHbPh), 4,66 (д., 1H, H2), 4,57 (дд. , 1H, JF = 54 Гц, H7), 4,36 (д., 1H, J = 8,4 Гц, H20a), 4,29 (д., 1H, H20b), 3,41 (д., 1H, J = 7,3 Гц, H3), 2,63-2,46 (7 линий, 1H), 2,38 (c, 3H, -CH3), 2,43-2,30 (м., 1H), 2,28-2,10 (м., 1H), 2,22 (с., 3H, -CH3), 2,01 (м. , 1H), 1,77 (с., 3H, -CH3), 1,73 (с., 3H, -CH3), 1,19 (с., 3H, -CH3), 1,16 (с., 3H, -CH3).
((Эфир гидроксибензолпропаноевая кислота, 6, 12b-Бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2a, 3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a, 12b-додекагидро-4-фтор-11-гидрокси- 4a,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1H-циклодека[3,4]бенз [1,2-b]-оксет-9-ила))
Применяя, в целом, процедуру примера N 11 (реакция 2'-трок-7-дезокси-7-фтортаксола с активированным цинком), но с использованием N-дебензоил-N-бензилоксикарбонил-2'-{ [(2,2,2-трихлорэтил)окси] карбонил} -7-дезокси-7-фтортаксола (пример 3, соединение 13BA, 0,079 г, 0,074 мМ) и активированного металлического цинка (0,153 г) в смеси CH3ОН:HOAc (9:1,16 мл) EtOAc (8 мл), получают искомый продукт 18. Следуя приведенной методике (время реакции 2 часа) и проведя хроматографирование (силикагель, 40% EtOAс:гексан, фракции по 8 мл) грубого продукта, получают искомый продукт 18, который элюируется во фракциях 59-76, в виде твердого вещества, характеризующегося следующими основными аналитическими показателями:
1H ЯМР (CDCl3, TMS) δ 8,14 (д., 2H, J = 7,4 Гц), 7,62 (т., 1H, J = 7,4 Гц), 7,52 (т. , 2H, J = 7,75, 7,30 Гц), 7,30-7,42 (м., 5H), 7,17 (м., 2H), 6,53 (с., 1H, H10), 6,18 (т, 1H, H13), 5,75 (д., 1H, -NH-), 5,73 (д., 1H, J = 7,2 Гц, H2), 5,38 (д., 1H, H3), 5,09 (д., 1H, J = 12,5 Гц, -OCHaHPh), 4,99 (д. , 1H, H5), 4,96 (д., 1H, J = 12,3 Гц, -OCHHbPh), 4,66 (д., 1H, H2), 4,57 (дд. , 1H, JF = 54 Гц, H7), 4,36 (д., 1H, J = 8,4 Гц, H20a), 4,29 (д., 1H, H20b), 3,41 (д., 1H, J = 7,3 Гц, H3), 2,63-2,46 (7 линий, 1H), 2,38 (c, 3H, -CH3), 2,43-2,30 (м., 1H), 2,28-2,10 (м., 1H), 2,22 (с., 3H, -CH3), 2,01 (м. , 1H), 1,77 (с., 3H, -CH3), 1,73 (с., 3H, -CH3), 1,19 (с., 3H, -CH3), 1,16 (с., 3H, -CH3).
13C ЯМР (CDCl3, TMS) 206, 172, 169,5, 169,3, 166,9, 156, 140,5, 138, 137, 133,7, 132, 130,2, 129,3, 128,8, 128,7, 128,4, 128,0, 127,6, 126,7, 96, 93, 81,9, 80,9, 78,6, 78, 74,8, 73,6, 71,8, 66,8, 57, 56, 42,5, 39,9, 35,9, 34, 34, 25,9, 22,4, 21,0, 20,8, 14,5, 14 ppm,
масс-спектр 886, 571, 511, 371, 347, 329, 316, 298, 105, 91 m/z.
масс-спектр 886, 571, 511, 371, 347, 329, 316, 298, 105, 91 m/z.
Пример 23.
N-Дебензоил-N-бензилоксикарбонил-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол (соединение 21),
((Эфир гидроксибензилпропаноевая кислота, 6,12b-Бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2a, 3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a, 12b-додекагидро-11-гидрокси-8,13,13- триметил-5-оксо-4,4a; 7,11-бисметано-1H-циклодека[3,4]бенз[1,2-b]-оксет-9-ила))
Применяя, в целом, процедуру примера 11 [реакция 2'-трок-7-дезокси-7-фтортаксола с активированным цинком], но с использованием N-дебензоил-N-бензилоксикарбонил-2'-{[(2,2,2- трихлорэтил)окси]карбонил}-7-дезокси -7β,8β- метанотаксола (14BА, 0,040 г, 0,038 мМ и активированного металлического цинка (0,072 г с последующим добавлением еще 0,072 г ) в смеси CH3OH:HOAc (9: 1, 10 мл), получают искомый продукт 21. Действуя в соответствии с приведенной методикой, через 3 часа прохождения реакции и после хроматографирования (силикагель, 40% EtOAc:гексан, фракции по 8 мл) грубого продукта, получают исходный материал (0,007 г) во фракциях 30-37, а искомый продукт (21, 0,020 г, 0,023 мМ, 61%), который элюируется во фракциях 75-100, в виде твердого вещества, характеризующегося следующими основными аналитическими показателями:
1H ЯМР (CDCl3, TMS) δ 8,17 (д, 2H, J=7,3 Гц), 7,58 (м., 1H), 7,50 (т., 2H), 7,30 - 7,42 (м., 5H), 7,24 (м.), 7,08 (м., 2H), 6,31 (с., 1H, H10), 6,26 (т., 1H, J=8,6 Гц, H13), 5,70(д., 1H, J=9,6 Гц, -NH-), 5,64 (д., 1H, J= 7,7 Гц, Н2), 5,38 (д. , 1H, J=8,6 Гц, H3), 4,98 (д., 1H, J=12,5 Гц, -OCHaHPh), 4,88 (д., 1H, J=12,5 Гц, -OCHHbPh), 4,71 (д., 1H, J=3,7 Гц, H5), 4,65 (с., 1H, H2), 4,28 (д., 1H, J=8,6 Гц, H20a), 4,07 (д., 1H, H3) 4,05 (д. , 1H, H20b), 2,49-2,34 (м., 1H), 2,38 (с., 3H, -CH3), 2,23 (м.), 2,21 (с., 3H, -CH3), 2,08 (м. ), 1,94 (м.), 1,82 (с., 3H, -CH3), 1,37 (м., 1H, H7), 1,25 (с., 3H, -CH3), 1,21 (с., 3H, -CH3),
13C ЯМР (CDCl3, TMS) 202, 172,5, 169,2, 169,1, 167, 155,5, 149,5, 138, 136, 133,5, 133, 130,0 128,6, 128,4, 128,1, 127,7, 127,2, 126,3, 84,5, 79,9, 79,2, 79,0 75,3, 75,2, 73,0, 71,7, 66,5, 56,0, 42,5, 38,2, 36,0, 34,7, 32,0, 25,7, 21,5, 21,0, 20,5, 15,5, 14,2 ppm,
масс-спектр 886,3423, C48H51NO14 + H требует 866, 3388, 848, 806, 788, 511, 533, 491, 105, 91 m/z.
((Эфир гидроксибензилпропаноевая кислота, 6,12b-Бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2a, 3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a, 12b-додекагидро-11-гидрокси-8,13,13- триметил-5-оксо-4,4a; 7,11-бисметано-1H-циклодека[3,4]бенз[1,2-b]-оксет-9-ила))
Применяя, в целом, процедуру примера 11 [реакция 2'-трок-7-дезокси-7-фтортаксола с активированным цинком], но с использованием N-дебензоил-N-бензилоксикарбонил-2'-{[(2,2,2- трихлорэтил)окси]карбонил}-7-дезокси -7β,8β- метанотаксола (14BА, 0,040 г, 0,038 мМ и активированного металлического цинка (0,072 г с последующим добавлением еще 0,072 г ) в смеси CH3OH:HOAc (9: 1, 10 мл), получают искомый продукт 21. Действуя в соответствии с приведенной методикой, через 3 часа прохождения реакции и после хроматографирования (силикагель, 40% EtOAc:гексан, фракции по 8 мл) грубого продукта, получают исходный материал (0,007 г) во фракциях 30-37, а искомый продукт (21, 0,020 г, 0,023 мМ, 61%), который элюируется во фракциях 75-100, в виде твердого вещества, характеризующегося следующими основными аналитическими показателями:
1H ЯМР (CDCl3, TMS) δ 8,17 (д, 2H, J=7,3 Гц), 7,58 (м., 1H), 7,50 (т., 2H), 7,30 - 7,42 (м., 5H), 7,24 (м.), 7,08 (м., 2H), 6,31 (с., 1H, H10), 6,26 (т., 1H, J=8,6 Гц, H13), 5,70(д., 1H, J=9,6 Гц, -NH-), 5,64 (д., 1H, J= 7,7 Гц, Н2), 5,38 (д. , 1H, J=8,6 Гц, H3), 4,98 (д., 1H, J=12,5 Гц, -OCHaHPh), 4,88 (д., 1H, J=12,5 Гц, -OCHHbPh), 4,71 (д., 1H, J=3,7 Гц, H5), 4,65 (с., 1H, H2), 4,28 (д., 1H, J=8,6 Гц, H20a), 4,07 (д., 1H, H3) 4,05 (д. , 1H, H20b), 2,49-2,34 (м., 1H), 2,38 (с., 3H, -CH3), 2,23 (м.), 2,21 (с., 3H, -CH3), 2,08 (м. ), 1,94 (м.), 1,82 (с., 3H, -CH3), 1,37 (м., 1H, H7), 1,25 (с., 3H, -CH3), 1,21 (с., 3H, -CH3),
13C ЯМР (CDCl3, TMS) 202, 172,5, 169,2, 169,1, 167, 155,5, 149,5, 138, 136, 133,5, 133, 130,0 128,6, 128,4, 128,1, 127,7, 127,2, 126,3, 84,5, 79,9, 79,2, 79,0 75,3, 75,2, 73,0, 71,7, 66,5, 56,0, 42,5, 38,2, 36,0, 34,7, 32,0, 25,7, 21,5, 21,0, 20,5, 15,5, 14,2 ppm,
масс-спектр 886,3423, C48H51NO14 + H требует 866, 3388, 848, 806, 788, 511, 533, 491, 105, 91 m/z.
Пример 24.
N-Дебензоил-N-(t-бутил)оксикарбонил-2'-{ [(2,2,2-трихлорэтил)окси] карбонил} -7-дезокси-7-фтортаксол(соединение 13DA),
((Эфир { [(2,2,2-трихлорэтокси) карбонил] окси} бензопропаноевая кислота, 6,12b- Бис(ацетокси)-12-(бензоилокси)-2a, 3, 4, 4a, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b-додекагидро-4-фтор-11-гидрокси-4a, 8, 13, 13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1H-циклодека [3,4]бенз[1,2-b]-оксет-9-ила)), и
N-Дебензоил-N-(t-бутил)оксикарбонил-2'-{[(2,2,2-трихлорэтил)окси]карбонил} -7-дезокси- -7β,8β- метанотаксол (соединение 14DA),
((Эфир { [2,2,2-трихлорэтокси)карбонил] окси}бензолпропаноевая кислота, 6,12b-Бис(ацетилокси)-12-)бензоилокси)-2a, 3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a,12b-додекагидро-11-гидрокси-8,13,13-триметил-5-оксо- 4,4a,7,11-бисметано-1H-циклодека [3,4]-бенз[1,2-b] -оксет-9-ила)).
((Эфир { [(2,2,2-трихлорэтокси) карбонил] окси} бензопропаноевая кислота, 6,12b- Бис(ацетокси)-12-(бензоилокси)-2a, 3, 4, 4a, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b-додекагидро-4-фтор-11-гидрокси-4a, 8, 13, 13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1H-циклодека [3,4]бенз[1,2-b]-оксет-9-ила)), и
N-Дебензоил-N-(t-бутил)оксикарбонил-2'-{[(2,2,2-трихлорэтил)окси]карбонил} -7-дезокси- -7β,8β- метанотаксол (соединение 14DA),
((Эфир { [2,2,2-трихлорэтокси)карбонил] окси}бензолпропаноевая кислота, 6,12b-Бис(ацетилокси)-12-)бензоилокси)-2a, 3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a,12b-додекагидро-11-гидрокси-8,13,13-триметил-5-оксо- 4,4a,7,11-бисметано-1H-циклодека [3,4]-бенз[1,2-b] -оксет-9-ила)).
Используют общую процедуру примера 10 (реакция 2'-трок-таксола с метилДАСТ) с использованием N-дебензоил-N-(t-бутил)оксикарбонил-2'-трок-таксола (соединение 12 DA, 1,800 г, 1,75 мМ) и диметиламиносульфуртрифторида (метилДАСТ, 286 мкл, 0,390 г, 2,93 мМ) в CH2Cl2(120 мл) в атмосфере N2 при температуре -78oC. Следуя приведенной методике, полученную смесь грубого продукта (1,77 г) хроматографируют на силикагеле (40-63 мкм, 191 г в колонке 37 х 350 мм, фракции объемом 45 мл) с использованием раствора в CH2Cl2 для нанесения материала на колонку и смеси 20% ацетон:гексан (1,5 л) и затем смеси 25% ацетон-гексан для элюирования продуктов с колонки. Смесь, содержащая 14DA (0,511 г) элюируется во фракциях 41-46. Фракции 47-48 (0,085 г) содержат смесь продуктов. Фракции 49-61 (0,814) содержат чистый 13DA. Повторное хроматографирование объединенных фракций 47-48 дает дополнительное количество смеси, содержащей 14DA и чистый 13DA.
Чистое соединение 13DA получают в виде твердого вещества, которое характеризуется следующими основными аналитическими показателями:
1H ЯМР (CDCl3, TMS) δ/ 8,15 (д., 2H, J=7,2 Гц), 7,62 (т., 1H, J=7,2 Гц), 7,51 (т., 2H, J=7,7 Гц), 7,25 - 7,44 (м., 5H), 6,58 (с., 1H, H10), 6,28 (т. , 1H, J= 7 Гц, H13), 5,77 (д., 1H, J=7,2 Гц, H2), 5,51 (д., 1H, -NH-), 5,48 (д., 1H, J=10,0 Гц, H3), 5,40 (д., 1H, J=2,0 Гц, H2), 5,05 (д., 1H, J= 8,1 Гц, H5), 4,77 (д., 1H, J=11,8 Гц, трок-Ha), 4,68 (д., 1H, J= 11,8 Гц, трок-Hb), 4,58 (дд. 1H, J=4,6, 46,9 Гц, H7), 4,39 (д., 1H, J=8,4 Гц, H20a), 4,27 (д. , 1H, J=8,4 Гц, H20b), 4,04 (д., 1H, J=7,1 Гц, H3), 2,57 (м., 1H, H6a), 2,48 (с. , 3H, -CH3), 2,21 (с., 3H, -CH3), 1,91 (с., 3H, -CH3), 1,73 (с. , 3H, -CH3), 1,34 (с., 9H, Me3C-), 1,23 (с., 3H, -CH3), 1,17 (с., 3H, -CH3),
масс-спектр 1026, 2660, C48H55Cl3FNO16 + H требует 1026, 2648, 970, 571, 511, 407, 389, 347, 329, 105, 57 m/z.
1H ЯМР (CDCl3, TMS) δ/ 8,15 (д., 2H, J=7,2 Гц), 7,62 (т., 1H, J=7,2 Гц), 7,51 (т., 2H, J=7,7 Гц), 7,25 - 7,44 (м., 5H), 6,58 (с., 1H, H10), 6,28 (т. , 1H, J= 7 Гц, H13), 5,77 (д., 1H, J=7,2 Гц, H2), 5,51 (д., 1H, -NH-), 5,48 (д., 1H, J=10,0 Гц, H3), 5,40 (д., 1H, J=2,0 Гц, H2), 5,05 (д., 1H, J= 8,1 Гц, H5), 4,77 (д., 1H, J=11,8 Гц, трок-Ha), 4,68 (д., 1H, J= 11,8 Гц, трок-Hb), 4,58 (дд. 1H, J=4,6, 46,9 Гц, H7), 4,39 (д., 1H, J=8,4 Гц, H20a), 4,27 (д. , 1H, J=8,4 Гц, H20b), 4,04 (д., 1H, J=7,1 Гц, H3), 2,57 (м., 1H, H6a), 2,48 (с. , 3H, -CH3), 2,21 (с., 3H, -CH3), 1,91 (с., 3H, -CH3), 1,73 (с. , 3H, -CH3), 1,34 (с., 9H, Me3C-), 1,23 (с., 3H, -CH3), 1,17 (с., 3H, -CH3),
масс-спектр 1026, 2660, C48H55Cl3FNO16 + H требует 1026, 2648, 970, 571, 511, 407, 389, 347, 329, 105, 57 m/z.
Все фракции, содержащие смесь, в состав которой входит 14 DA, объединяют и повторно хроматографируют на силикагеле (две колонки Merck Lobar размер B, фракции объемом 9 мл), нанося материал на колонку в растворе CH2Cl2 и используя для элюирования колонки последовательно смесь 10% CH3CN: CH2Cl2 (68 фракций) и 15% CH3CN:CH2Cl2.
Чистое соединение 14DA элюируется с колонки во фракциях 100-131 и выделяется в виде твердого вещества, которое характеризуется следующими основными аналитическими показателями:
1H ЯМР (CDCl3, TMS) δ 8,15 (д., 2H, J=7,1 Гц), 7,61 (т., 1H, J=7,3 Гц), 7,51 (т. , 2H, J=7,5 Гц), 7,30-7,44 (м., 5H), 6,34 (с., 1H, H10), 6,30 (т., 1H, J= 8,6 Гц, H13), 5,67 (д., 1H, J=7,6 Гц, H2), 5,54 (д., 1H, -NH-), 5,45 (д. , 1H, J=10,1 Гц, H3), 5,38 (д., 1H, J=2,3 Гц, H2) 4,76 (д., 1H, J=11,8 Гц, трок-Ha), 4,76 (1H, H5), 4,69 (д., 1H, J=11,8 Гц), трок-Hb), 4,33 (д., 1H, J= 8,6 Гц, H20a), 4,09 (д., 1H, J=7,5 Гц, H3) 4,04 (д., 1H, J=8,7 Гц, H20b), 2,48 (м. , 1H, H14a), 2,44 (с., 3H, -CH3), 2,37 (м., 1H, H6a), 2,24 (м., 1H, H19a), 2,20 (c., 3H, -CH3) 2,11 (д., 1H, J=16,0 Гц, H14b), 1,90 (с. , 3H, -CH3), 1,66 (м., 1H, H19b), 1,37 (м., 1H, H7); 1,28 (с., 9H, Me3C-), 1,27 (с., 3H, -CH3), 1,25 (c., 3H, -CH3),
масс-спектр, найдено: 1006, 2560, C48H54Cl3NO16 + H требует 1006, 2486; 950, 551, 533, 491, 369, 327, 105, 57 m/z.
1H ЯМР (CDCl3, TMS) δ 8,15 (д., 2H, J=7,1 Гц), 7,61 (т., 1H, J=7,3 Гц), 7,51 (т. , 2H, J=7,5 Гц), 7,30-7,44 (м., 5H), 6,34 (с., 1H, H10), 6,30 (т., 1H, J= 8,6 Гц, H13), 5,67 (д., 1H, J=7,6 Гц, H2), 5,54 (д., 1H, -NH-), 5,45 (д. , 1H, J=10,1 Гц, H3), 5,38 (д., 1H, J=2,3 Гц, H2) 4,76 (д., 1H, J=11,8 Гц, трок-Ha), 4,76 (1H, H5), 4,69 (д., 1H, J=11,8 Гц), трок-Hb), 4,33 (д., 1H, J= 8,6 Гц, H20a), 4,09 (д., 1H, J=7,5 Гц, H3) 4,04 (д., 1H, J=8,7 Гц, H20b), 2,48 (м. , 1H, H14a), 2,44 (с., 3H, -CH3), 2,37 (м., 1H, H6a), 2,24 (м., 1H, H19a), 2,20 (c., 3H, -CH3) 2,11 (д., 1H, J=16,0 Гц, H14b), 1,90 (с. , 3H, -CH3), 1,66 (м., 1H, H19b), 1,37 (м., 1H, H7); 1,28 (с., 9H, Me3C-), 1,27 (с., 3H, -CH3), 1,25 (c., 3H, -CH3),
масс-спектр, найдено: 1006, 2560, C48H54Cl3NO16 + H требует 1006, 2486; 950, 551, 533, 491, 369, 327, 105, 57 m/z.
Пример 25.
N-Дебензоил-N-(t-бутил)оксикарбонил-7-дезокси-7-фтор таксол (соединение 20),
((Эфир гидроксибензол-пропаноевая кислота, 6,12b-Бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2a, 3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a, 12b-додекагидро-4-фтор-11-гидрокси-4a,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11- метано-1H-циклодека[3,4]бенз[1,2-b]-оксет-9-ила))
Применяют общую процедуру примера 11 [реакция 2'-трок-7-дезокси-7-фтортаксола с активированным цинком] с использованием N-дебензоил-N-(t-бутил)оксикарбонил-2'-{ [(2,2,2-трихлорэтил)окси] карбонил}-7-дезокси-7-фтортаксола (13DA, 0,100 г, 0,097 мМ) и активированного металлического цинка (0,183 г с последующим добавлением еще 0,50 г) в смеси CH3OH: OHAc (9:1, 10 мл). Через 1 час после начала реакции реакционную смесь оставляют на ночь при температуре -33oC, затем реакцию прекращают и хроматографируют грубый продукт (силикагель, 40% EtOAc: гексан, фракции объемом 8 мл), с получением искомого соединения 20 из фракций 53-76 в виде твердого вещества, характеризующегося следующими основными аналитическим показателями:
1H ЯМР (CDCl3, TMS) δ 8,13 (д., 2H, J = 7,2 Гц), 7,62 (т., 1H, J=7,4 Гц), 7,51 (т., 2H, J=7,5 Гц), 7,30 - 7,42 (м., 5H), 6,56 (с., 1H, H10), 6,21 (т. , 1H, H13), 5,76 (д., 1H, J=7,2 Гц, H2), 5,42 (д., 1H, J=9,7 Гц, -NH-), 5,29 (д., 1H, H3), 5,01 (д., 1H, J=7,5 Гц, H5), 4,63 (м., 1H, H2), 4,57 (дд. , 1H, J=4,3, 46,8 Гц, H7), 4,37 (дд., 1H, J= 8,4 Гц, H20a), 4,27 (д., 1H, J= 8,4 Гц, H20b), 4,04 (д., 1H, J= 7,1 Гц, H3), 2,56 (7 линий, 1H, H6a), 2,39 (с., 3H, -CH3), 2,31 (м., 1H), 2,25 (м., 1H), 2,22 (с., 3H, -CH3), 2,14 (дд. , 1H), 1,81 (с., 3H, -CH3), 1,73 (с., 3H, -CH3), 1,34 (с., 9H, Me3C-), 1,23 (c., 3H, -CH3), 1,18 (с., 3H, -CH3).
((Эфир гидроксибензол-пропаноевая кислота, 6,12b-Бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2a, 3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a, 12b-додекагидро-4-фтор-11-гидрокси-4a,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11- метано-1H-циклодека[3,4]бенз[1,2-b]-оксет-9-ила))
Применяют общую процедуру примера 11 [реакция 2'-трок-7-дезокси-7-фтортаксола с активированным цинком] с использованием N-дебензоил-N-(t-бутил)оксикарбонил-2'-{ [(2,2,2-трихлорэтил)окси] карбонил}-7-дезокси-7-фтортаксола (13DA, 0,100 г, 0,097 мМ) и активированного металлического цинка (0,183 г с последующим добавлением еще 0,50 г) в смеси CH3OH: OHAc (9:1, 10 мл). Через 1 час после начала реакции реакционную смесь оставляют на ночь при температуре -33oC, затем реакцию прекращают и хроматографируют грубый продукт (силикагель, 40% EtOAc: гексан, фракции объемом 8 мл), с получением искомого соединения 20 из фракций 53-76 в виде твердого вещества, характеризующегося следующими основными аналитическим показателями:
1H ЯМР (CDCl3, TMS) δ 8,13 (д., 2H, J = 7,2 Гц), 7,62 (т., 1H, J=7,4 Гц), 7,51 (т., 2H, J=7,5 Гц), 7,30 - 7,42 (м., 5H), 6,56 (с., 1H, H10), 6,21 (т. , 1H, H13), 5,76 (д., 1H, J=7,2 Гц, H2), 5,42 (д., 1H, J=9,7 Гц, -NH-), 5,29 (д., 1H, H3), 5,01 (д., 1H, J=7,5 Гц, H5), 4,63 (м., 1H, H2), 4,57 (дд. , 1H, J=4,3, 46,8 Гц, H7), 4,37 (дд., 1H, J= 8,4 Гц, H20a), 4,27 (д., 1H, J= 8,4 Гц, H20b), 4,04 (д., 1H, J= 7,1 Гц, H3), 2,56 (7 линий, 1H, H6a), 2,39 (с., 3H, -CH3), 2,31 (м., 1H), 2,25 (м., 1H), 2,22 (с., 3H, -CH3), 2,14 (дд. , 1H), 1,81 (с., 3H, -CH3), 1,73 (с., 3H, -CH3), 1,34 (с., 9H, Me3C-), 1,23 (c., 3H, -CH3), 1,18 (с., 3H, -CH3).
Пример 26.
N-Дебензоил-N-(t-бутил)оксикарбонил-7-дезокси -7β,8β- метанотаксол (соединение 23)
((Эфир гидроксибензолпропаноевая кислота, 6, 12b-Бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2a, 3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a, 12b- додекагидро-11-гидрокси-8,13,13-триметил-5-оксо-4,4а; 7,11-бисметано- 1H-циклодека[3,4]бенз[1,2-b]-оксет-9-ила))
Применяют общую процедуру примера 11 [реакция 2'-трок-7-дезокси-7-фтортаксола с активированным цинком] с использованием N-дебензоил-N-(t-бутил)оксикарбонил-2'-{ [(2,2,2-трихлорэтил)окси] карбонил} -7-дезокси -7β,8β- метанотаксола (14DA, 0,100 г, 0,099 мМ) и активированного металлического цинка (0,200 г с последующим добавлением еще 0,050 г) у смеси CH3OH: OHAc (9: 1, 10 мл). Применяя указанную методику, через 3 часа проведения реакции и хроматографирования грубого продукта (силикагель, 40% EtOAc: гексан, фракции объемом 8 мл), получают искомый продукт 23, который элюируется во фракциях 58-86, в виде твердого вещества, характеризующегося следующими основными аналитическими показателями:
1H ЯМР (CDCl3, TMS) δ 8,15 (д, 2H, J = 7,2 Гц), 7,61 (т, 1H, J = 7,3 Гц), 7,51 (т, 2H, J = 7,7Гц), 7,28-7,45 (м, 5H), 6,33 (с., 1H, H10), 6,27 (т, 1H, H13), 5,67 (д, 1H, J = 7,6 Гц), 5,36 (д, 1H, J = 9,6 Гц, H3), 5,30 (м., 1H, -NH-), 4,73 (д, 1H, J = 3,7 Гц, H2), 4,62 (м, 1H, H5), 4,31 (д, 1H, J = 8,6 Гц, H20a), 4,09 (д, 1H, J = 7,5 Гц, H3), 4,04 (д, 1H, J = 8,7 Гц, H20b) 2,46 (д-т. , 1H, J = 4,3, 16,1 Гц, H6a), 2,38(с, 3H, -CH3), 2,24 (м, 1H), 2,21 (с, 3H, -CH3), 2,10 (д, 1H, J = 16,0 Гц), 1,85 (с, 3H, -CH3), 1,67 (дд. , 1H, J = 7,1, 5,2 Гц), 1,36 (м, 1H, H7), 1,28 (с, 12H, Me3C- CH3-), 1,25 (с, 3H, -CH3),
Пример 29.
((Эфир гидроксибензолпропаноевая кислота, 6, 12b-Бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2a, 3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a, 12b- додекагидро-11-гидрокси-8,13,13-триметил-5-оксо-4,4а; 7,11-бисметано- 1H-циклодека[3,4]бенз[1,2-b]-оксет-9-ила))
Применяют общую процедуру примера 11 [реакция 2'-трок-7-дезокси-7-фтортаксола с активированным цинком] с использованием N-дебензоил-N-(t-бутил)оксикарбонил-2'-{ [(2,2,2-трихлорэтил)окси] карбонил} -7-дезокси -7β,8β- метанотаксола (14DA, 0,100 г, 0,099 мМ) и активированного металлического цинка (0,200 г с последующим добавлением еще 0,050 г) у смеси CH3OH: OHAc (9: 1, 10 мл). Применяя указанную методику, через 3 часа проведения реакции и хроматографирования грубого продукта (силикагель, 40% EtOAc: гексан, фракции объемом 8 мл), получают искомый продукт 23, который элюируется во фракциях 58-86, в виде твердого вещества, характеризующегося следующими основными аналитическими показателями:
1H ЯМР (CDCl3, TMS) δ 8,15 (д, 2H, J = 7,2 Гц), 7,61 (т, 1H, J = 7,3 Гц), 7,51 (т, 2H, J = 7,7Гц), 7,28-7,45 (м, 5H), 6,33 (с., 1H, H10), 6,27 (т, 1H, H13), 5,67 (д, 1H, J = 7,6 Гц), 5,36 (д, 1H, J = 9,6 Гц, H3), 5,30 (м., 1H, -NH-), 4,73 (д, 1H, J = 3,7 Гц, H2), 4,62 (м, 1H, H5), 4,31 (д, 1H, J = 8,6 Гц, H20a), 4,09 (д, 1H, J = 7,5 Гц, H3), 4,04 (д, 1H, J = 8,7 Гц, H20b) 2,46 (д-т. , 1H, J = 4,3, 16,1 Гц, H6a), 2,38(с, 3H, -CH3), 2,24 (м, 1H), 2,21 (с, 3H, -CH3), 2,10 (д, 1H, J = 16,0 Гц), 1,85 (с, 3H, -CH3), 1,67 (дд. , 1H, J = 7,1, 5,2 Гц), 1,36 (м, 1H, H7), 1,28 (с, 12H, Me3C- CH3-), 1,25 (с, 3H, -CH3),
Пример 29.
2'-ТЭС-7-дезокси -7α- хлортаксол
Раствор 2'-ТЭС-таксол 7-трифлата (препарат 15A, 1 эквивалент) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) перемешивают с хлоридом калия (10 эквивалентов). Добавляют катализатор фазового перехода и нагревают реакционную смесь для повышения скорости реакции. Ход реакции отслеживают с помощью ТСХ. Для остановки реакции в реакционную смесь добавляют воду и проводят экстракцию с применением CH2Cl2. Органические экстракты высушивают, фильтруют и концентрируют, а полученный грубый продукт хроматографируют на силикагеле, получая в итоге чистое целевое соединение.
Раствор 2'-ТЭС-таксол 7-трифлата (препарат 15A, 1 эквивалент) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) перемешивают с хлоридом калия (10 эквивалентов). Добавляют катализатор фазового перехода и нагревают реакционную смесь для повышения скорости реакции. Ход реакции отслеживают с помощью ТСХ. Для остановки реакции в реакционную смесь добавляют воду и проводят экстракцию с применением CH2Cl2. Органические экстракты высушивают, фильтруют и концентрируют, а полученный грубый продукт хроматографируют на силикагеле, получая в итоге чистое целевое соединение.
Пример 30.
7-Дезокси -7α- хлортаксол
Применяя процедуру получения препарата 12A, но начиная ее с 2'-ТЭС-7-дезокси -7α- хлортаксола, получают целевое соединение.
Применяя процедуру получения препарата 12A, но начиная ее с 2'-ТЭС-7-дезокси -7α- хлортаксола, получают целевое соединение.
Применяя в целом процедуры примера 29 и 30, но используя соответствующие соли металлов, такие как бромид натрия или калия и иодид калия, по процедуре примера 29 получают следующие соединения:
7-Дезокси -7α- бромтаксол,
7-Дезокси -7β- бромтаксол,
7-Дезокси -7α- иодтаксол,
7-Дезокси -7β- иодтаксол.
7-Дезокси -7α- бромтаксол,
7-Дезокси -7β- бромтаксол,
7-Дезокси -7α- иодтаксол,
7-Дезокси -7β- иодтаксол.
Пример 31.
Получение N-дебензоил-N-(t-бутил)аминокарбонил-7-дезокси- 7-фтор-таксола (соединение 28)
N-Дебензоил-N-CbZ-7-дезокси-7-фтор-таксол 18 (60 мг, 0,07 мМ, препарат 39) растворяют в 3 мл абсолютного этанола и прибавляют 20 мг 10% палладия-на-угле. Смесь гидрогенизируют при атмосферном давлении в течение 6 часов. К этому моменту ТСХ показывает отсутствие в реакционной смеси исходного материала, поэтому реакционную смесь фильтруют через Целит и концентрируют в вакууме. Остаток, представляющий собой 13-(β- фенил-изосеринил)-7-фтор-баккатин III (19,52 мг, 0,07 мМ, препарат 40), растворяют в 700 мкл ТГФ, охлаждают до 0oC и прибавляют 7 мкл (0,061 мМ) t-бутилизоцианата. Так как ТСХ после этого еще показывает некоторое количество остаточного амина, добавляют еще 7 мкл. Через 20 часов реакционную смесь концентрируют в вакууме и хроматографируют на колонке с 6 г силикагеля в смеси 1:2 EtOAc:гексан. Колонку элюируют последовательно D 30 мл смеси 1:2 EtOAc: гексан, 60 мл смеси 2:3 EtOAc: гексан, 50 мл смеси 1:1 EtOAc:гексан и 20 мл смеси 2:1 EtOAc:гексан, собирая фракции объемом 3 мл. Искомый N-дебензоил-N-(t-бутил)аминокарбонил -7-дезокси-7-фтор-таксол находится во фракциях 35-52.
N-Дебензоил-N-CbZ-7-дезокси-7-фтор-таксол 18 (60 мг, 0,07 мМ, препарат 39) растворяют в 3 мл абсолютного этанола и прибавляют 20 мг 10% палладия-на-угле. Смесь гидрогенизируют при атмосферном давлении в течение 6 часов. К этому моменту ТСХ показывает отсутствие в реакционной смеси исходного материала, поэтому реакционную смесь фильтруют через Целит и концентрируют в вакууме. Остаток, представляющий собой 13-(β- фенил-изосеринил)-7-фтор-баккатин III (19,52 мг, 0,07 мМ, препарат 40), растворяют в 700 мкл ТГФ, охлаждают до 0oC и прибавляют 7 мкл (0,061 мМ) t-бутилизоцианата. Так как ТСХ после этого еще показывает некоторое количество остаточного амина, добавляют еще 7 мкл. Через 20 часов реакционную смесь концентрируют в вакууме и хроматографируют на колонке с 6 г силикагеля в смеси 1:2 EtOAc:гексан. Колонку элюируют последовательно D 30 мл смеси 1:2 EtOAc: гексан, 60 мл смеси 2:3 EtOAc: гексан, 50 мл смеси 1:1 EtOAc:гексан и 20 мл смеси 2:1 EtOAc:гексан, собирая фракции объемом 3 мл. Искомый N-дебензоил-N-(t-бутил)аминокарбонил -7-дезокси-7-фтор-таксол находится во фракциях 35-52.
Масс-спектр (FAB - Высокое разрешение)
Расчетное значение 851,3766
Найдено: 851,3792.
Расчетное значение 851,3766
Найдено: 851,3792.
1H ЯМР (CDCl3, TMS) δ 1,16 (с., 3H), 1,20 (с.), 1,72 (с., 3H), 1,80 (с, 3H), 2,15-2,60 (м.), 2,19 (с., 3H), 2,52 (с., 3H), 4,02 (д., 1H), 4,28 (д., 1H), 4,35 (д., 1H), 4,55 (дд., 1H), 4,59 (д., 1H), 4,88 (шс., 1H), 4,99 (д., 1H), 5,34 (м., 2H), 5,76 (д., 1H), 6,13 (м., 1H), 6,55 (с., 1H), 7,32 (м.), 7,49 (м., 2H), 7,61 (м., 1H), 8,11 (д., 2H).
Пример 32.
Получение N-дебензоил-N-(t-бутил)аминокарбонил-7-дезокси -7β,8β- метано-таксола, Соединение 29
N-дебензоил-N-CbZ-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол (60 мг, 0,07 мМ, препарат 42) растворяют в 3 мл абсолютного этанола и добавляют 20 мг 10% Pd на угле. Полученную смесь подвергают гидрогенизации при атмосферном давлении в течение 5,5 часов. Данные ТСХ показывают отсутствие исходных материалов, поэтому реакционную смесь фильтруют через Целит и концентрируют в вакууме.
N-дебензоил-N-CbZ-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол (60 мг, 0,07 мМ, препарат 42) растворяют в 3 мл абсолютного этанола и добавляют 20 мг 10% Pd на угле. Полученную смесь подвергают гидрогенизации при атмосферном давлении в течение 5,5 часов. Данные ТСХ показывают отсутствие исходных материалов, поэтому реакционную смесь фильтруют через Целит и концентрируют в вакууме.
Остаток, который представляет собой 13(β-фенил-изосеринил)-7-дезокси-7β,8β- метано-баккатин III (22,52 мг, 0,07 мМ, препарат 43), растворяют в 1 мл ТГФ и добавляют 8 мл (0,07 мМ) t-бутил-изоцианата. ТСХ показывает наличие некоторого количества амина, поэтому реакционную смесь охлаждают до 0oC и добавляют 7 мл t-бутил-изоцианата. Амин все еще остается, поэтому добавляют еще 7 мл и еще 3 • 5 мл и перед каждым добавлением контролируют состав реакционной смеси с помощью ТСХ. Для остановки реакции к смеси добавляют воду и распределяют раствор между подкисленным солевым раствором и EtOAc. Слои разделяют, а органический слой фильтруют через Na2SO4, концентрируют в вакууме и хроматографируют на 6 г силикагеля, внесенного на колонку в смеси 1:2 EtOAc-гексан. Элюцию с колонки проводят 30 мл 1:2 EtOAc:гексан, 50 мл 2:3 EtOAc:гексан и 80 мл 1:1 EtOAc:гексан с получением 3 мл фракций. Искомый N-дебензоил-N-(t-бутил)- аминокарбонил-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол обнаруживается во фракциях 29-48.
Масс-спектр (FAB-высокое разрешение)
Расчет: 831, 3704,
Найдено: 381, 3717.
Расчет: 831, 3704,
Найдено: 381, 3717.
1H ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,18 (с.), 1,23 (с., 3H), 1,26 (с., 3H), 1,66 (м. ), 1,82 (с. , 3H), 1,98-2,48 (м.), 2,20 (с., 3H), 2,38 (с., 3H), 4,05 (м., 2H), 4,30 (д., 1H), 4,50 (м., 1H), 4,60 (д., 1H), 4,73 (М., 1H), 5,33 (м., 1H), 5,66 (д., 1H), 6,19 (м., 1H), 6,31 (с., 1H), 7,32 (м.), 7,51 (м., 2H), 7,61 (м., 1H), 8,13 (д., 2H).
Производные 7-дезокси -7β,8β- метано-таксолов, в которых 2'-гидроксильная группа этерифицирована, получают прямо из искомого 7-дезокси -7β,8β- метано-таксола с помощью методов, приведенных в: Mathew, A.E., et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 145, патент США 4942184, патент США 4059699.
В соответствии с общей методикой Мэтью с соавторами (см. также патент США 4960790, 4924184 и 5059699) при введении соответствующей замены для аналога 7-дезокси -7β,8β- метано-таксола получают следующие соединения:
2'-сукцинил-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2′-(β-аланил)-7-дезокси-7β,8β- метано-таксоловый эфир муравьиной кислоты,
2'-глутарил-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-[C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3 N(CH3)2]-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2′-(β-сульфопропионил)-7-дезокси-7β,8β- метано-таксол,
2'-(2-сульфониламидо)сукцинил-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(3-сульфонилпропиламино)сукцинил-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(триэтилсилил)7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(t-бутилдиметилсилил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(N,N-диэтиламинопропионил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2-(N,N-диметилглицил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(глицил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-аланил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-лейцил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-изолейцил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-валил)-7-дезокси -7β,8β- амино-таксол,
2'-(L-фенилаланин)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-пролил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-лизил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-глутамил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-аргинил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
7-дезокси -7β,8β- метано-таксотер, и
их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение содержит либо кислую, либо основную функциональную группу.
2'-сукцинил-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2′-(β-аланил)-7-дезокси-7β,8β- метано-таксоловый эфир муравьиной кислоты,
2'-глутарил-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-[C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3 N(CH3)2]-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2′-(β-сульфопропионил)-7-дезокси-7β,8β- метано-таксол,
2'-(2-сульфониламидо)сукцинил-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(3-сульфонилпропиламино)сукцинил-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(триэтилсилил)7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(t-бутилдиметилсилил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(N,N-диэтиламинопропионил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2-(N,N-диметилглицил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(глицил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-аланил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-лейцил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-изолейцил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-валил)-7-дезокси -7β,8β- амино-таксол,
2'-(L-фенилаланин)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-пролил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-лизил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-глутамил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
2'-(L-аргинил)-7-дезокси -7β,8β- метано-таксол,
7-дезокси -7β,8β- метано-таксотер, и
их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение содержит либо кислую, либо основную функциональную группу.
Таксол и другие производные таксола известны или могут быть получены известными методами.
(См. The Chemistry of Taxol, Pharmal. Ther., Vol. 52, pp. 1-34, 1991, а также патент США N 4181470, 4857638, 4942184, 4924011 4924012, 4960790, 5015744, 5059699, 5136060, 5157049, 4876399, 5227400, а также PCT публикация N WO 92/09589, Заявка на Европейский патент 90305845.1 (публикация N A2 0400971), 89400935.6 (публикация N .A1 0366841) и 90 402333.0 (публикация N A1 0414610), 87401669.4 (A1 0253739), 92308608.6 (A1 0534708), 92308609.4 (A1 534709) и PCT публикация N WO 91/17977, WO 91/17976, WO 91/13066, WO 91/13053, которые все приведены здесь в качестве ссылок).
Соединения настоящего изобретения могут быть введены в фармацевтические композиции или представлены в форме их фармацевтически приемлемых солей, в частности в виде нетоксичных фармацевтически приемлемых солей применения кислоты или фармацевтически приемлемых солей присоединения основания. Эти соли могут быть получены с применением традиционных химических методов из тех соединений настоящего изобретения, которые содержат кислые или основные группировки.
В обычном случае соли получают посредством реакции свободного основания или кислоты, взятых в стехиометрическом количестве или в избытке, с неорганической или органической кислотой, образующей нужную соль в подходящем растворителе или в различных комбинациях растворителей. Например, свободное основание может быть растворено в водном растворе соответствующей кислоты, при этом полученная соль может быть выделена с помощью стандартных методик, например путем выпаривания раствора. Альтернативно, свободное основание может быть растворено в органическом растворителе, таком как низший алканоил, эфир, алкильный эфир или в их смесях, например в метаноле, этаноле, эфире, смеси этилацетат: эфир и т. д., после чего его обрабатывают соответствующей кислотой с получением соответствующей соли. Соль выделяют с помощью стандартных технологий, например, путем фильтрации для отделения нужной соли от раствора или, в ином случае, она может быть осаждена добавлением растворителя, в котором эта соль нерастворима и в итоге может быть выделена из него.
Производные таксола настоящего изобретения могут использоваться для лечения рака в связи с их цитотоксической, противоопухолевой активностью. Новые соединения могут вводиться в форме таблеток, пилюль, порошкообразных смесей, капсул, инъекций, растворов, суппозиториев, эмульсий, дисперсий, пищевых добавок и в виде других подходящих форм. Фармацевтическую композицию, которая содержит соединения настоящего изобретения, обычно смешивают с нетоксичным фармацевтическим органическим носителем или нетоксичным фармацевтическим неорганическим носителем, обычно в пределах от 0,01 мг до 2500 мг или выше на единицу дозы, предпочтительно 50 - 500 мг. Типичными фармацевтически приемлемыми носителями являются, например, маннит, мочевина, декстран, лактоза, картофельный и кукурузный крахмал, стеарат магния, растительные масла, полиалкиленгликоли, этилцеллюлоза, поли(винилпирролидон), карбонат кальция, этилолеат, изопропилмиристат, бензилбензоат, карбонат натрия, желатин, карбонат калия, кремневая кислота и другие приемлемые традиционно используемые носители. Фармацевтическая композиция может также содержать нетоксичные дополнительные вещества, такие как эмульгаторы, консерванты, увлажняющие вещества и другие, например сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат, полиоксиэтиленмоностеарат, глицерилтрипальмитат, диоктил-натрий-сульфосукцинат и т.д.
В типичном случае способ приготовления таблеток, содержащих активные агенты, включает, во-первых, перемешивание этого агента с нетоксичным связывающим веществом, таким как желатин, мазь на основе аравийской камеди, этилцеллюлоза и пр. Смешивание обычно проводится в стандартном V-образном блендере и обычно в безводных условиях. Затем только что полученная смесь может быть медленно пропущена через обычную таблеточную машину, а полученная вязкая масса сформирована в таблетки. Свежеприготовленные таблетки могут содержать или не содержать покрытие. Примерами подходящих видов покрытия могут быть нетоксичные покрытия, включающие щеллак, метилцеллюлозу, карнаубский воск, сополимеры стирола-малеиновой кислоты и др. Для перорального введения спрессованные таблетки, содержащие 0,01 мг, 5 мг, 25 мг, 50 мг, 500 мг и т. д. вплоть до 2500 мг, производятся на основе вышеприведенного раскрытия и с помощью известных в технике способов производства, широко применимых и представленных далее в Ремингтон'с фармацевтикал. Сайенс (Remington's Pharmaceutical Science, Chapter 39, Mack Publishing Co. 1965).
Для получения таблеток активное соединение, кукурузный крахмал, лактозу, дикальцийфосфат и карбомат кальция равномерно перемешивают в сухих условиях в обычном V-образном блендере до тех пор, пока все ингредиенты не будут равномерно перемешены друг с другом. Далее готовят 10% пасту на основе крахмала, которую перемешивают с только что приготовленной смесью до тех пор, пока не образуется однородная масса. Полученную смесь пропускают через сито с тонкими отверстиями, высушивают в безводной атмосфере, а затем перемешивают со стеаратом кальция, прессуют в таблетки и, если нужно, создают покрытие. Другие таблетки, содержащие 10, 50, 100, 150 мг и т.д., получают сходным образом.
Приводимая ниже композиция 1 представляет собой полимер получения таблеток, включающих соединения настоящего изобретения.
Композиция 1
Ингредиенты: - Количество на таблетку, мг
Активное соединение - 50,0
Кукурузный крахмал - 15,0
Клейстер из кукурузного крахмала - 4,5
Карбонат кальция - 15,0
Лактоза - 67,0
Стеарат кальция - 2,0
Дикальцийфосфат - 50,0
Получение для перорального использования капсул, содержащих от 10 мг до 2500 мг, включает, прежде всего, смешивание активного соединения с нетоксичным носителем и включение полученной смеси в полимерную капсулу, обычно желатиновую или подобную ей. Капсулы могут быть представлены в виде известных в технике мягких форм, или же они могут быть созданы путем включения соединения в тщательно перемешанную дисперсию на основе пищевого совместимого носителя, в другом случае капсула может представлять собой твердую капсулу, состоящую в основном из нового соединения, смешанного с нетоксичным твердым веществом, таким как тальк, стеарат кальция, карбонат кальция и т.п. Капсулы, содержащие 25 мг, 75 мг, 125 мг и т.д. нового соединения, единичного или в виде смеси двух и более новых соединений, приготавливают, например, следующим образом:
Композиция 2
Ингредиенты: - Количество на капсулу, мг
Активное соединение - 50,0
Карбонат кальция - 100,0
Лактоза, фармакопея США - 200,0
Крахмал - 130,0
Стеарат магния - 4,5
Вышеприведенные ингредиенты смешивают друг с другом в стандартном блендере, который затем выгружают в коммерчески применимые капсулы. В случае использования более высоких концентраций активного вещества соответствующим образом уменьшают количество лактозы.
Ингредиенты: - Количество на таблетку, мг
Активное соединение - 50,0
Кукурузный крахмал - 15,0
Клейстер из кукурузного крахмала - 4,5
Карбонат кальция - 15,0
Лактоза - 67,0
Стеарат кальция - 2,0
Дикальцийфосфат - 50,0
Получение для перорального использования капсул, содержащих от 10 мг до 2500 мг, включает, прежде всего, смешивание активного соединения с нетоксичным носителем и включение полученной смеси в полимерную капсулу, обычно желатиновую или подобную ей. Капсулы могут быть представлены в виде известных в технике мягких форм, или же они могут быть созданы путем включения соединения в тщательно перемешанную дисперсию на основе пищевого совместимого носителя, в другом случае капсула может представлять собой твердую капсулу, состоящую в основном из нового соединения, смешанного с нетоксичным твердым веществом, таким как тальк, стеарат кальция, карбонат кальция и т.п. Капсулы, содержащие 25 мг, 75 мг, 125 мг и т.д. нового соединения, единичного или в виде смеси двух и более новых соединений, приготавливают, например, следующим образом:
Композиция 2
Ингредиенты: - Количество на капсулу, мг
Активное соединение - 50,0
Карбонат кальция - 100,0
Лактоза, фармакопея США - 200,0
Крахмал - 130,0
Стеарат магния - 4,5
Вышеприведенные ингредиенты смешивают друг с другом в стандартном блендере, который затем выгружают в коммерчески применимые капсулы. В случае использования более высоких концентраций активного вещества соответствующим образом уменьшают количество лактозы.
Соединения настоящего изобретения могут быть высушены при замораживании и, если необходимо, объединены с другими фармацевтически приемлемыми наполнителями для приготовления композиций, пригодных для парентерального введения или для инъекций. Для такого введения композиций могут быть созданы с применением воды (обычной, солевой) или смеси воды и органического растворителя, такого как пропиленгликоль, этанол и т.д.
Для каждого конкретного соединения вводимая доза, единичная доза, множественная доза или дневная доза будет, конечно, варьировать в связи с различным потенциалом соединения, избранным способом введения, весом реципиента и состоянием больного. Нет определенных рамок, ограничивающих вводимую дозу, однако, в обычном случае это должно быть эффективное количество, или представляющее собой молярный эквивалент фармакологически активной свободной формы, получаемой на основе дозируемой композиции в условиях метаболического высвобождения активного лекарственного вещества, необходимого для достижения желаемого фармакологического и физиологического эффектов.
В типовом случае соединения настоящего изобретения могут вводиться путем внутривенной инъекции в дозах 1 - 500 мг на одного пациента в курсе лечения, предпочтительно в дозах от 2 до 100 мг, точная доза зависит от возраста, веса и состояния больного. Один из примеров подходящей для инъекции композиции включает раствор соединения настоящего изобретения в смеси эфира, спирта и полисорбиновой кислоты и обезвоженного спирта (т.е. 1:1), который в дальнейшем, непосредственно перед инфузией или инъекцией, разводится 5% раствором декстрозы в воде.
Соединения формулы I (включая II и III используются для лечения некоторых видов рака, в отношении которых была показана активность таксола, включая опухоли яичников человека, опухоли молочной железы и злокачественную меланому, рак легкого, рак желудка, рак толстого кишечника, рак головы и шеи и лейкозы). Относительно клинической фармакологии таксола см. также обзор, сделанный Eric K. Rowinsky & Ross C. Donehower, The Clinical Pharmacology and USE of Antimicrotubule Agents in Canser Chemotherapeutics, Pharmac. Ther. , vol. 52, pp. 35 - 84, 1991. Обзор клинических и доклинических исследований таксола сделан в работе William J. Slichenmyer & Daniel D. Von Hoff, Taxol: A New and Effective Anticancer Drugs, vol. 2, pp. 519 - 530, 1991.
Биологическая активность соединений 7-дезокси -7β,8β- метано-таксола (формула II) настоящего изобретения была подтверждена с использованием хорошо известных методик. Например, сравнение цитотоксичности 7-дезокси -7β,8β- метано-таксола (Соединение IIb, продукт примера 19) с самим таксолом в культуре мышиных лейкозных клеток линии L 1210 показывает, что ИК90 (90% от концентрации, вызывающей ингибирование роста) для 7-дезокси -7β,8β- метано-таксола составляет 0,025 мкг/мл, а для таксола она равна 0,06 мкг/мл. В проведенном in vitro тексте на полимеризацию тубулина по методу Гаскин с соавторами (F. Gaskin et al., J. Mol. Biol. 89, 737, 1974), 7-дезокси -7β,8β- метано-таксол продемонстрировал очень сходную с таксолом способностью индуцировать полимеризацию тубулина in vitro при 20oC.
Биологическая активность соединений 7-дезокси-7-галотаксола (формула III) настоящего изобретения была подтверждена с использованием хорошо известных методов.
Например, при сравнении цитотоксичности 7-дезокси-7-фтортаксола (соединение IIIb, продукт примера II) и самого таксола в культуре клеток A2780 (клетки рака яичников человека) показывает, что ИК90 (концентрация, вызывающая 90% ингибирование роста) для 7-дезокси-7-фтортаксола составляет 0,016 мкг/мл, а для таксола равна 0,007 мкг/мл. В тексте in vitro по индукции полимеризации тубулина, проведенном по методу Ф. Гаскина с соавт. (F. Gaskin et al., J. Mol. Biol., 89; 737, 1974) 7-дезокси-7-фтортаксол-продемонстрировал способность индуцировать полимеризацию тубулина in vitro при 20oC сходным с таксолом образом. В этом тесте 7-дезокси-7-фтортаксол обладал половинной по сравнению с таксолом активностью.
Биологическая активность соединений настоящего изобретения была далее подтверждена с использованием хорошо известной процедуры, проводимой с использованием лейкозных клеток L 1210, результаты этого исследования представлены в таблице. Для его проведения была использована хорошо известная методика (Li, L. H., Kuentzel, S.L. Murch, L.L., Pschigoga, L.M., и Krueger, "Comparative biological and biochemical effects of nogalamycin and its analogs on L 1210 Leukemia", Canser Res., 39:4816 - 4822 (1979)).
Результаты выражены в виде показателя ИК50, который означает концентрацию лекарственного препарата, необходимую для ингибирования пролиферации клеток до 50% уровня в сравнении с пролиферацией необработанных клеток. Меньшие значения означают более высокую активность.
Claims (18)
1. Производные таксолов общей формулы I
где R1 -метил или фенил;
R2 - атом водорода, -NHC(O)H, -NHC(O) C1-C10-алкил, -NHC(O)фенил, -NHC(O)OCH2фенил, -NH2, -NHC(O)-1-адамантил, -NHC(O)O-3-тетрагидрофуранил, -NHC(O)-O-4-тетрагидропиранил, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)NHPh, -NHC(O)C(CH2CH3)2CH3, -NHC(O)C(CH3)2CH2Cl, -NHC(O)C(CH3)2CH2CH3, фталимидогруппа, -NHC(O)-1-фенил-1-циклопентил, -NHC(O)-1-метил-1-циклогексил, -NHC(S)NHC(CH3)3, -NHC(O)NHC(CH3)3 или -NHC(O)NHPh;
R3 - атом водорода, -NHC(O)фенил или -NHC(O)OC(CH3)3, при условии, что один из двух заместителей R2 и R3 представляет собой атом водорода, но оба R2 и R3 не могут одновременно быть представлены радикалами - H;
R4 - атом водорода или выбирается из группы из -OC(O)OCH2C(Cl)3 или -NHC(O)фенила;
R5 - атом водорода или OH группа, при условии, что когда R5 - OH-группа, R4 - атом водорода, и кроме того при условии, что когда R5 представляет собой атом водорода, R4 отличен от атома водорода;
R6 - атом водорода, когда R7 представляет собой α-R71 или β-R72, где один из R71, R72 - атом водорода, а другой из R71 и R72 - X, где X представляет атом галогена, а R8 - метил, или при R6 - атом водорода, R7 представляет собой α-H; β-R74, где R74 и R8 соединяются вместе с образованием циклопропилового кольца;
R10 - атом водорода или -C(O)CH3-группа,
или их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение содержит либо кислую, либо основную функциональную группу.
где R1 -метил или фенил;
R2 - атом водорода, -NHC(O)H, -NHC(O) C1-C10-алкил, -NHC(O)фенил, -NHC(O)OCH2фенил, -NH2, -NHC(O)-1-адамантил, -NHC(O)O-3-тетрагидрофуранил, -NHC(O)-O-4-тетрагидропиранил, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)NHPh, -NHC(O)C(CH2CH3)2CH3, -NHC(O)C(CH3)2CH2Cl, -NHC(O)C(CH3)2CH2CH3, фталимидогруппа, -NHC(O)-1-фенил-1-циклопентил, -NHC(O)-1-метил-1-циклогексил, -NHC(S)NHC(CH3)3, -NHC(O)NHC(CH3)3 или -NHC(O)NHPh;
R3 - атом водорода, -NHC(O)фенил или -NHC(O)OC(CH3)3, при условии, что один из двух заместителей R2 и R3 представляет собой атом водорода, но оба R2 и R3 не могут одновременно быть представлены радикалами - H;
R4 - атом водорода или выбирается из группы из -OC(O)OCH2C(Cl)3 или -NHC(O)фенила;
R5 - атом водорода или OH группа, при условии, что когда R5 - OH-группа, R4 - атом водорода, и кроме того при условии, что когда R5 представляет собой атом водорода, R4 отличен от атома водорода;
R6 - атом водорода, когда R7 представляет собой α-R71 или β-R72, где один из R71, R72 - атом водорода, а другой из R71 и R72 - X, где X представляет атом галогена, а R8 - метил, или при R6 - атом водорода, R7 представляет собой α-H; β-R74, где R74 и R8 соединяются вместе с образованием циклопропилового кольца;
R10 - атом водорода или -C(O)CH3-группа,
или их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение содержит либо кислую, либо основную функциональную группу.
2. Соединение по п. 1 где упомянутый радикал R2 представляет собой NHC(O)O6H5, R4 представляет собой гидроксигруппу, R3 и R5 обозначают -H, а R1 представляет собой фенил.
3. Соединение по п. 1, где упомянутый радикал R2 представляет собой NHC(O)OC(CH3)3, R1 представляет собой фенил, R4 представляет собой гидроксигруппу, R3 и R5 обозначают -H.
4. Соединение по п.1, где R6 обозначает в нем -H:-H, в случае, если R7 представляет собой α-R71; β-R72, при этом один из R71 и R72 представляет -H, а другой член этой пары (R71 и R72) представляет -X, где X обозначает атом галогена, а R8 обозначает -CH3.
5. Соединение по п. 4, выбираемые из группы, состоящей из 7-дезокси-7α-фтортаксола, 7-дезокси-7β-фтортаксола, 2-{[(2,2,2-трихлорэтил)окси]карбонил} -7-дезокси-7α-фтортаксола и 2'- [{(2,2,2-трихлорэтил)окси}карбонил] -7-дезокси-7β-фтортаксола.
6. Соединение по п. 1, где R6 обозначает -H: -H в том случае, если R7 представляет собой α-H; β-R74, при этом R74 и R8, соединенные вместе, образуют циклопропиловую группу.
7. Соединение по п. 6, выбираемое из группы, состоящей из 7-дезокси-7β, 8β-метанотаксола и 2'-{ [(2,2,2-трихлорэтил)окси]карбонил}-7-дезокси-7β, 8β-метанотаксола.
8. Соединение по п.1, выбираемое из группы, которая включает:
N-дебензоил-N-бензилоксикарбонил-7-дезокси-7-фтортаксола,
N-дебензоил-N-бензилоксикарбонил-7-дезокси--7β, 8β-метанотаксола,
N-дебензоил-N-(т. -бутил)оксикарбонил- 2'-{[(2,2,2-трихлорэтил)окси]карбонил}-7-дезокси-7β, 8β-метанотаксол,
N-дебензоил-N-(т. -бутил)оксикарбонил- 2'-{[(2,2,2-трихлорэтил)окси]карбонил}-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-бензилоксикарбонил- 2'-{[(2,2,2-трихлорэтил)окси]карбонил} -7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-бензилоксикарбонил- 2'-{[(2,2,2-трихлорэтил)окси]карбонил} -7-дезокси-7β, 8β-метанотаксол.
N-дебензоил-N-бензилоксикарбонил-7-дезокси-7-фтортаксола,
N-дебензоил-N-бензилоксикарбонил-7-дезокси--7β, 8β-метанотаксола,
N-дебензоил-N-(т. -бутил)оксикарбонил- 2'-{[(2,2,2-трихлорэтил)окси]карбонил}-7-дезокси-7β, 8β-метанотаксол,
N-дебензоил-N-(т. -бутил)оксикарбонил- 2'-{[(2,2,2-трихлорэтил)окси]карбонил}-7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-бензилоксикарбонил- 2'-{[(2,2,2-трихлорэтил)окси]карбонил} -7-дезокси-7-фтортаксол,
N-дебензоил-N-бензилоксикарбонил- 2'-{[(2,2,2-трихлорэтил)окси]карбонил} -7-дезокси-7β, 8β-метанотаксол.
9. Фармацевтическая композиция, проявляющая противоопухолевую активность, отличающаяся тем, что включает эффективное количество по крайней мере одного соединения формулы I
где R1 - метил или фенил;
R2 - атом водорода, -NHC(O)H, -NHC(O) C1-C10-алкил, -NHC(O)фенил, -NHC(O)OCH2-фенил, - NH2, -NHC(O)-1-адамантил, -NHC(O)O-3-тетрагидрофуранил, -NHC(O)O-4-тетрагидропиранил, -NHC(O)CH2-C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)NHPh, -NHC(O)C(CH2CH3)2CH3, -NHC(O)C(CH3)2CH2Cl, -NHC(O)C(CH3)2CH2CH3, фталимидогруппа, -NHC(O)-1-фенил-1-циклопентил, -NHC(O)-1-метил-1-циклогексил, -NHC(S)NHC(CH3)3, -NHC(O)NHC(CH3)3 или -NHC(O)NHPh;
R3 - атом водорода, -NHC(O)фенил или -NHC(O)OC(CH3)3, при условии, что один из двух заместителей R2 и R3 представляет собой атом водорода, но оба R2 и R3 не могут одновременно быть представлены радикалами -H;
R4 - атом водорода или выбирается из группы из -OC(O)OCH2C(Cl3) или -NHC(O)фенила;
R5 - атом водорода или OH группа, при условии, что когда R5 - OH-группа, R4 - атом водорода, кроме того при условии, что, когда R5 представляет собой атом водорода, R4 отличен от атома водорода,
R6 - атом водорода, когда R7 представляет собой α-R71 или β-R72, где один из R71, R72 - атом водорода, а другой из R71 и R72 - X, где X представляет атом галогена, а R8 - метил, или при R6 - атом водорода, R7 представляет собой α-H; β-R74, где R74 и R8 соединяются вместе с образованием циклопропилового кольца;
R10 - атом водорода или -C(O)CH3-группа,
или их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение содержит либо кислую, либо основную функциональную группу и фармацевтически приемлемый носитель.
где R1 - метил или фенил;
R2 - атом водорода, -NHC(O)H, -NHC(O) C1-C10-алкил, -NHC(O)фенил, -NHC(O)OCH2-фенил, - NH2, -NHC(O)-1-адамантил, -NHC(O)O-3-тетрагидрофуранил, -NHC(O)O-4-тетрагидропиранил, -NHC(O)CH2-C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)NHPh, -NHC(O)C(CH2CH3)2CH3, -NHC(O)C(CH3)2CH2Cl, -NHC(O)C(CH3)2CH2CH3, фталимидогруппа, -NHC(O)-1-фенил-1-циклопентил, -NHC(O)-1-метил-1-циклогексил, -NHC(S)NHC(CH3)3, -NHC(O)NHC(CH3)3 или -NHC(O)NHPh;
R3 - атом водорода, -NHC(O)фенил или -NHC(O)OC(CH3)3, при условии, что один из двух заместителей R2 и R3 представляет собой атом водорода, но оба R2 и R3 не могут одновременно быть представлены радикалами -H;
R4 - атом водорода или выбирается из группы из -OC(O)OCH2C(Cl3) или -NHC(O)фенила;
R5 - атом водорода или OH группа, при условии, что когда R5 - OH-группа, R4 - атом водорода, кроме того при условии, что, когда R5 представляет собой атом водорода, R4 отличен от атома водорода,
R6 - атом водорода, когда R7 представляет собой α-R71 или β-R72, где один из R71, R72 - атом водорода, а другой из R71 и R72 - X, где X представляет атом галогена, а R8 - метил, или при R6 - атом водорода, R7 представляет собой α-H; β-R74, где R74 и R8 соединяются вместе с образованием циклопропилового кольца;
R10 - атом водорода или -C(O)CH3-группа,
или их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение содержит либо кислую, либо основную функциональную группу и фармацевтически приемлемый носитель.
10. Способ получения оксазолидинов формулы V
где R1 - метил или фенил;
R9 - C1-C6-алкил,
R11 - фенил, замещенный (OC1-C2-алкил), где n - целое число, равное 1 - 3,
R12 - выбирают из группы, состоящей из -C(O)H, -C(O)C1-C10-алкила, -C(O)-фенила, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2-фенила, -C(O)-1-адамантила, -C(O)O-3-тетрагидрофуранила, -C(O)O-4-тетрагидропиранила, -C(O)CH2C(CH3)3, -C(O)C(CH3)3, -NHC(O)C(CH2CH3)2CH3, -NHC(O)C(CH3)2CH2CH3, фталимидо,
-NHC(O)-1-фенил-1-циклопентила, -NHC(O)-1-метил-1-циклогексила, -NHC(S)NHC(CH3)3, -NHC(O)NHCC(CH3)3 взаимодействием гидроксиламина формулы III
где R1 и R9 имеют вышеуказанные значения, а R2 и
R3 имеют значения, указанные в п.1, с бензальдегидом формулы IV
или ацеталем формулы Ivа
где n - целое число, равное 1 - 3.
где R1 - метил или фенил;
R9 - C1-C6-алкил,
R11 - фенил, замещенный (OC1-C2-алкил), где n - целое число, равное 1 - 3,
R12 - выбирают из группы, состоящей из -C(O)H, -C(O)C1-C10-алкила, -C(O)-фенила, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2-фенила, -C(O)-1-адамантила, -C(O)O-3-тетрагидрофуранила, -C(O)O-4-тетрагидропиранила, -C(O)CH2C(CH3)3, -C(O)C(CH3)3, -NHC(O)C(CH2CH3)2CH3, -NHC(O)C(CH3)2CH2CH3, фталимидо,
-NHC(O)-1-фенил-1-циклопентила, -NHC(O)-1-метил-1-циклогексила, -NHC(S)NHC(CH3)3, -NHC(O)NHCC(CH3)3 взаимодействием гидроксиламина формулы III
где R1 и R9 имеют вышеуказанные значения, а R2 и
R3 имеют значения, указанные в п.1, с бензальдегидом формулы IV
или ацеталем формулы Ivа
где n - целое число, равное 1 - 3.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что упомянутый бензальдегид отбирается из группы, состоящей из 2-метоксибензальдегида, 3-метоксибензальдегида, 4-метоксибензальдегида, 2,4-диметоксибензальдегида, 3,5-диметоксибензальдегида, 2,5-диметоксибензальдегида, 2,4,6-триметоксибензальдегида, 4-этоксибензальдегида или 4-метоксибензальдегида.
12. Способ по п.10, отличающийся тем, что упомянутый гидроксиамин формулы III реагирует с диметиловым ацеталем 2,4-диметоксибензальдегида.
13. Способ получения соединения формулы IX
где R1, R10, R11 и R12 имеют вышеуказанные значения,
R14 выбирают из группы, состоящей из -C(O)C1-C6-алкила, -C(O)OC1-C6-алкила, -C(O)OCH2CX3, где X3 - атом галогена, -C(O)OCH2SiR20, где R20-C1-C6-алкил; или Si(R20)3,
отличающийся тем, что свободную кислоту оксазолидина формулы VII
где R1, R11 и R12 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением баккатина формулы VIII
где R10 и R14 имеют вышеуказанные значения, в присутствии дегидратирующего агента.
где R1, R10, R11 и R12 имеют вышеуказанные значения,
R14 выбирают из группы, состоящей из -C(O)C1-C6-алкила, -C(O)OC1-C6-алкила, -C(O)OCH2CX3, где X3 - атом галогена, -C(O)OCH2SiR20, где R20-C1-C6-алкил; или Si(R20)3,
отличающийся тем, что свободную кислоту оксазолидина формулы VII
где R1, R11 и R12 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением баккатина формулы VIII
где R10 и R14 имеют вышеуказанные значения, в присутствии дегидратирующего агента.
15. Соединение по п.1, отобранное из группы, состоящей из 10-ацетил-7-дезокси-7-фтортаксотера или 10-ацетил-7β, 8β-метанотаксотера.
16. Соединение по п.1, в котором R2 представляет собой -NHC(O)NHC(CH3)3, R4 представляет собой гидроксигруппу, R3 и R4 обозначают -H, а R1 является фенилом.
17. Соединение по п.1, отобранное из группы, состоящей из
N-дебензоил-N-(т.-бутил)аминокарбонил-7-дезокси-7β, 8β-фтортаксола, или
N-дебензоил-N-(т.-бутил)аминокарбонил-7-дезокси-7-фтортаксола.
N-дебензоил-N-(т.-бутил)аминокарбонил-7-дезокси-7β, 8β-фтортаксола, или
N-дебензоил-N-(т.-бутил)аминокарбонил-7-дезокси-7-фтортаксола.
18. Соединение формулы IX
19. Соединение по п.1, где R2 представляет собой -NHC(O)NHC(CH3)3 или -NHC(O)NHPh.
19. Соединение по п.1, где R2 представляет собой -NHC(O)NHC(CH3)3 или -NHC(O)NHPh.
Приоритет по признакам:
15.12.92 - раскрывает 7-галогенсодержащие соединения, где R2 выбирают из группы, состоящей из H, -NHC(O)-фенила, -NHC(O)C(CH3)3, -NH2, и R7 обозначает галоген;
02.02.93 - раскрывает 7β, 8β-метаносоединения, где R2 выбирают из группы, состоящей из H, -NHC(O)-C1-C10-алкила, (предпочтительно NHC(O)-C4-C6-алкила), -NHC(O)-фенила, -NHC(O)C(CH3)3, -NH2, и R7 представляет собой α-H; β-R74, где R74 и R8 вместе образуют циклопропильную группу;
11.06.93 - раскрывает 7-гало- и 7β, 8β-метансоединения, где R2 выбирают из группы, состоящей из -NHC(O)-1-адамантила, -NHC(O)O-3-тетрагидрофуранила, -NHC(O)O-4-тетрагидропиранила, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3.
15.12.92 - раскрывает 7-галогенсодержащие соединения, где R2 выбирают из группы, состоящей из H, -NHC(O)-фенила, -NHC(O)C(CH3)3, -NH2, и R7 обозначает галоген;
02.02.93 - раскрывает 7β, 8β-метаносоединения, где R2 выбирают из группы, состоящей из H, -NHC(O)-C1-C10-алкила, (предпочтительно NHC(O)-C4-C6-алкила), -NHC(O)-фенила, -NHC(O)C(CH3)3, -NH2, и R7 представляет собой α-H; β-R74, где R74 и R8 вместе образуют циклопропильную группу;
11.06.93 - раскрывает 7-гало- и 7β, 8β-метансоединения, где R2 выбирают из группы, состоящей из -NHC(O)-1-адамантила, -NHC(O)O-3-тетрагидрофуранила, -NHC(O)O-4-тетрагидропиранила, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3.
Приоритет по пунктам, относящимся к способу:
17.09.93 - раскрывает 7-галоген и 7β, 8β-метаносоединения, где R2 выбирают из группы, состоящей из H, -NHC(O)H, -NHC(O)-C1-C10-алкила, -NHC(O)-фенила, -NHC(O)OCH2-фенила, -NH2, -NHC(O)-1-адамантила, -NHC(O)O-3-тетрагидрофуранила, -NHC(O)O-4-тетрагидропиранила, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)2CH2Cl, -NHC(O)C(CH3)2CH2CH3-фталимидо,
-NHC(O)-1-фенил-1-циклопентила, -NHC(O)-1-метил-1-циклогексила, NHC(S)NHC(CH3)3, -NHC(O)NHC(CH3)3 или -NHC(O)NHPh.
17.09.93 - раскрывает 7-галоген и 7β, 8β-метаносоединения, где R2 выбирают из группы, состоящей из H, -NHC(O)H, -NHC(O)-C1-C10-алкила, -NHC(O)-фенила, -NHC(O)OCH2-фенила, -NH2, -NHC(O)-1-адамантила, -NHC(O)O-3-тетрагидрофуранила, -NHC(O)O-4-тетрагидропиранила, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)2CH2Cl, -NHC(O)C(CH3)2CH2CH3-фталимидо,
-NHC(O)-1-фенил-1-циклопентила, -NHC(O)-1-метил-1-циклогексила, NHC(S)NHC(CH3)3, -NHC(O)NHC(CH3)3 или -NHC(O)NHPh.
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US99057992A | 1992-12-15 | 1992-12-15 | |
US07/990579 | 1992-12-15 | ||
US1382693A | 1993-02-02 | 1993-02-02 | |
US08/013826 | 1993-02-02 | ||
US7633793A | 1993-06-11 | 1993-06-11 | |
US08/076337 | 1993-06-11 | ||
US12297493A | 1993-09-17 | 1993-09-17 | |
US08/112974 | 1993-09-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU95114377A RU95114377A (ru) | 1997-06-10 |
RU2125996C1 true RU2125996C1 (ru) | 1999-02-10 |
Family
ID=27486333
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95114377A RU2125996C1 (ru) | 1992-12-15 | 1993-12-13 | 7-ГАЛО- И 7β, 8β-МЕТАНОТАКСОЛЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6911549B1 (ru) |
EP (1) | EP0674630B1 (ru) |
JP (1) | JP3441458B2 (ru) |
KR (1) | KR100317015B1 (ru) |
CN (2) | CN1062561C (ru) |
AT (1) | ATE226576T1 (ru) |
AU (1) | AU687027B2 (ru) |
CA (1) | CA2149021A1 (ru) |
CZ (1) | CZ291177B6 (ru) |
DE (1) | DE69332438T2 (ru) |
DK (1) | DK0674630T3 (ru) |
ES (1) | ES2187519T3 (ru) |
FI (1) | FI111633B (ru) |
HU (1) | HUT74447A (ru) |
IL (1) | IL107950A (ru) |
LV (1) | LV13023B (ru) |
MX (1) | MX9307777A (ru) |
MY (1) | MY116473A (ru) |
NO (1) | NO313801B1 (ru) |
NZ (1) | NZ259196A (ru) |
PL (1) | PL185042B1 (ru) |
PT (1) | PT674630E (ru) |
RU (1) | RU2125996C1 (ru) |
SK (1) | SK281897B6 (ru) |
TW (1) | TW389758B (ru) |
WO (1) | WO1994013655A1 (ru) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5710287A (en) | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
US5998656A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
FR2697752B1 (fr) | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
US5814658A (en) | 1992-12-09 | 1998-09-29 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FR2698871B1 (fr) * | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5973160A (en) | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
FR2712288B1 (fr) * | 1993-11-08 | 1996-01-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
GB9409131D0 (en) * | 1994-05-09 | 1994-06-29 | Erba Carlo Spa | Unsaturated taxane compounds |
FR2726272B1 (fr) * | 1994-10-26 | 1996-12-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
JPH09507864A (ja) * | 1994-11-04 | 1997-08-12 | フアルマシア・エツセ・ピー・アー | タキサン誘導体 |
IT1275936B1 (it) * | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Indena Spa | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
FR2732342B1 (fr) * | 1995-04-03 | 1997-04-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2742751B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5635531A (en) * | 1996-07-08 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels |
US5773464A (en) * | 1996-09-30 | 1998-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | C-10 epoxy taxanes |
US6410756B1 (en) | 1996-10-24 | 2002-06-25 | Institut National De La Recherche Scientifique | Family of Canadensol taxanes, the semi-synthetic preparation and therapeutic use thereof |
US6017935A (en) * | 1997-04-24 | 2000-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-sulfur substituted paclitaxels |
US6156789A (en) * | 1998-03-17 | 2000-12-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
HUP0200756A3 (en) * | 2000-02-02 | 2005-02-28 | Univ Florida State Res Found | C7 carbonate substituted taxanes as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them |
US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
JP2003522171A (ja) * | 2000-02-02 | 2003-07-22 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | 抗腫瘍剤としてのc10カーボネート置換タキサン |
IL145635A0 (en) * | 2000-02-02 | 2002-06-30 | Univ Florida State Res Found | Taxane formulations having improved solubility |
PL366100A1 (en) | 2000-09-22 | 2005-01-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
CA2354478A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-01-31 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 carbonate substituted taxanes |
SG125888A1 (en) * | 2001-08-01 | 2006-10-30 | Univ Florida State Res Found | C10 carbonate substituted taxanes |
JP2006513152A (ja) * | 2002-10-09 | 2006-04-20 | ファイトジェン ライフ サイエンシズ インコーポレイテッド | 新規タキサンならびにその使用および調製に関する方法 |
US8703982B2 (en) | 2003-03-17 | 2014-04-22 | Phyton Holdings Llc | Purification of taxanes |
HN2005000054A (es) | 2004-02-13 | 2009-02-18 | Florida State University Foundation Inc | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
EP3345632A1 (en) * | 2005-02-18 | 2018-07-11 | Abraxis BioScience, LLC | Drugs with improved hydrophobicity for incorporation in medical devices |
AU2012202903B2 (en) * | 2005-02-18 | 2014-12-11 | Abraxis Bioscience, Inc. | Drugs with improved hydrophobicity for incorporation in medical devices |
SI2233156T1 (sl) | 2005-07-15 | 2013-09-30 | Angiochem Inc. | Uporaba polipeptidov aprotinina kot nosilce v farmacevtskih konjugatih |
WO2009019534A2 (en) | 2006-10-12 | 2009-02-12 | Bellus Health (International) Limited | Methods, compounds, compositions and vehicles for delivering 3-amino-1-propanesulfonic acid |
EP2789628A3 (en) | 2007-05-29 | 2015-03-04 | Angiochem Inc. | Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues |
EP2183234A4 (en) * | 2007-08-22 | 2012-02-29 | Canada Inc 6570763 | PROCESS FOR CONVERTING 9-DIHYDRO-13-ACETYLBACCATIN III IN DOCETAXEL OR PACLITAXEL |
EP2080764B1 (en) | 2008-01-18 | 2012-08-22 | INDENA S.p.A. | Solid forms of ortataxel |
JP2011517455A (ja) | 2008-03-31 | 2011-06-09 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | C(10)エチルエステルおよびc(10)シクロプロピルエステル置換タキサン |
KR101014438B1 (ko) * | 2008-09-26 | 2011-02-14 | 동아제약주식회사 | 탁산 유도체의 제조방법 |
CN101648973B (zh) * | 2009-09-03 | 2012-05-30 | 漆又毛 | 水溶性紫杉烷及制备方法 |
CA2803646A1 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Angiochem Inc. | Short and d-amino acid-containing polypeptides for therapeutic conjugates and uses thereof |
US8791279B2 (en) * | 2010-12-13 | 2014-07-29 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst |
WO2013063504A1 (en) | 2011-10-26 | 2013-05-02 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. | Platinum compounds that inhibit constitutive stat3 signaling and induce cell cycle arrest and apoptosis of malignant cells |
ES2826827T3 (es) | 2015-06-15 | 2021-05-19 | Angiochem Inc | Métodos para el tratamiento de carcinomatosis leptomeníngea |
CN111138386A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-12 | 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 | 一种多西他赛的半合成方法 |
CN111763179A (zh) * | 2020-07-08 | 2020-10-13 | 云南汉德生物技术有限公司 | 一种紫杉醇侧链的合成方法 |
CN115260130A (zh) * | 2022-07-07 | 2022-11-01 | 上海卓鼎生物技术有限公司 | 一种10-脱乙酰基紫杉醇的制备方法 |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2601675B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2601676B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
US4876399A (en) | 1987-11-02 | 1989-10-24 | Research Corporation Technologies, Inc. | Taxols, their preparation and intermediates thereof |
US4942184A (en) | 1988-03-07 | 1990-07-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol |
US5157049A (en) | 1988-03-07 | 1992-10-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Method of treating cancers sensitive to treatment with water soluble derivatives of taxol |
FR2629818B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
FR2629819B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
US4960790A (en) | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
US5175315A (en) | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
AU619125B2 (en) | 1989-06-09 | 1992-01-16 | Dow Chemical Company, The | Process for preparing a polymer having perfluorocyclobutane rings and polymers containing perfluorocyclobutane rings |
IL95436A (en) | 1989-08-23 | 1996-07-23 | Centre Nat Rech Scient | Process for preparing the history of phenylisosarine |
US5136060A (en) | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
US5015744A (en) | 1989-11-14 | 1991-05-14 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
FR2658513B1 (fr) | 1990-02-21 | 1994-02-04 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r). |
FR2658510B1 (fr) | 1990-02-21 | 1992-04-30 | Rhone Poulenc Sante | Nouveau derive de la beta-phenylisoserine, sa preparation et son emploi. |
FR2662441B1 (fr) | 1990-05-22 | 1992-10-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine. |
FR2662440B1 (fr) | 1990-05-22 | 1992-07-31 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation stereoselective de derives de la phenylisoserine. |
US5059699A (en) | 1990-08-28 | 1991-10-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
US5227400A (en) | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
US5250683A (en) | 1991-09-23 | 1993-10-05 | Florida State University | Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
FR2687151B1 (fr) | 1992-02-07 | 1994-03-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5200534A (en) * | 1992-03-13 | 1993-04-06 | University Of Florida | Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol |
US5248796A (en) | 1992-06-18 | 1993-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Taxol derivatives |
EP0577082B1 (en) | 1992-07-01 | 1996-04-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols with antitumor activity |
US5294637A (en) | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
US5254580A (en) | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
FR2696464B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III. |
FR2696458B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
FR2696460B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
FR2696459B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
FR2697522B1 (fr) | 1992-10-30 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
CA2109861C (en) | 1992-12-04 | 1999-03-16 | Shu-Hui Chen | 6,7-modified paclitaxels |
US5380751A (en) | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1993
- 1993-12-09 MX MX9307777A patent/MX9307777A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-12-09 IL IL10795093A patent/IL107950A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-13 SK SK788-95A patent/SK281897B6/sk unknown
- 1993-12-13 PL PL93309392A patent/PL185042B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-12-13 CZ CZ19951437A patent/CZ291177B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-13 AU AU57411/94A patent/AU687027B2/en not_active Ceased
- 1993-12-13 AT AT94903483T patent/ATE226576T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-13 KR KR1019950702435A patent/KR100317015B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-13 HU HU9501733A patent/HUT74447A/hu unknown
- 1993-12-13 DE DE69332438T patent/DE69332438T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-13 CA CA002149021A patent/CA2149021A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-13 NZ NZ259196A patent/NZ259196A/en unknown
- 1993-12-13 DK DK94903483T patent/DK0674630T3/da active
- 1993-12-13 JP JP51431294A patent/JP3441458B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-13 EP EP94903483A patent/EP0674630B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-13 WO PCT/US1993/011827 patent/WO1994013655A1/en active IP Right Grant
- 1993-12-13 PT PT94903483T patent/PT674630E/pt unknown
- 1993-12-13 US US08/454,210 patent/US6911549B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-13 RU RU95114377A patent/RU2125996C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-12-13 ES ES94903483T patent/ES2187519T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-15 MY MYPI93002715A patent/MY116473A/en unknown
- 1993-12-15 TW TW082110645A patent/TW389758B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-15 CN CN93121129A patent/CN1062561C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-14 NO NO19952351A patent/NO313801B1/no unknown
- 1995-06-14 FI FI952920A patent/FI111633B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-25 CN CN99124350A patent/CN1261072A/zh active Pending
-
2003
- 2003-03-06 LV LVP-03-27A patent/LV13023B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2125996C1 (ru) | 7-ГАЛО- И 7β, 8β-МЕТАНОТАКСОЛЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ | |
EP0703909B1 (en) | Delta 6,7 -taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them | |
WO1997046232A1 (en) | 7-deoxy-6-substituted paclitaxels | |
US5763477A (en) | Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III | |
AU2001245582B2 (en) | Taxane anticancer agents | |
AU2001245582A1 (en) | Taxane anticancer agents | |
AU722920B2 (en) | Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0747372A1 (en) | Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20051214 |