RU2077535C1 - Производные бензанилида, способ их получения и фармацевтическая композиция, проявляющая антагонизм к 5-htid рецепторам - Google Patents

Abstract

Использование: для лечения или профилактики депрессии и других расстройств ЦНС. Продукт: N-(4-хлор-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил)-2'-метил-4'-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,1'-бифенил)-4-карбоксамид С₂₈H₂₈ClN₅O₂•0,5H₂O•0,4C₂H₆O. ТСХ, дихлорметан: этанол: 0,88 аммиак. R_f 0,56. 2 c. и 16 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к новым бензанилидным производным, способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.

В соответствии с изобретением нами даются соединения общей формулы (I):

или их физиологически приемлемые соли или сольваты (например, гидраты),
где R¹ представляет атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из С₁-C₆-алкила или C₁-C₆-алкоксигруппы;
R² представляет фенил, замещенный группой, выбранной из:

и, возможно, дополнительно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из атомов галогена, С₁-C₆-алкоксигруппы, гидроксила и С₁-C₆-алкила;
R³ представляет группу формулы:

R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо представляет атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из гидроксила, С₁-C₆-алкоксигруппы и С₁-C₆-алкила;
R⁶ представляет атом водорода или группу, выбранную из -NR⁹R¹⁰ и С₁-C₆-алкила, возможно, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из С₁-C₆-алкоксигруппы, гидроксила, C₁-C₆-ацилоксигруппы и -SO₂R¹¹;
R⁷, R⁸ и R⁹ могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо представляет атом водорода или С₁-C₆-алкил;
R¹⁰ представляет атом водорода или группу, выбранную из C₁-C₆-алкила, С₁-C₆-ацила, бензоила и -SO₂R¹¹;
R¹¹ представляет атом кислорода или группу, выбранную из NR⁸ и S(O)_k; и
k 0, 1 или 2.

Настоящее изобретение направлено на все геометрические и оптические изомеры соединений общей формулы (I) и их смеси, в том числе и рацемические смеси.

Физиологически приемлемые соли соединений общей формулы (I) включают соли с кислотами, образованные с неорганическими или органическими кислотами (например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты, бензоаты, нафтоаты, гидроксинафтоаты, п-толуолсульфонаты, метансульфонаты, сульфаматы, аскорбаты, тартраты, цитраты, оксалаты, глутараты, малеаты, салицилаты, фумараты, сукцинаты, лактаты, глютоконаты, ацетаты или трикарбаллилаты).

В соединениях общей формулы (I) термины "С₁-C₆-алкил" или "С₁-C₆-алкоксигруппа" в качестве группы или части группы означают, что группа имеет нормальное или изо-строение и содержит 1-6 атомов углерода. Примеры приемлемых алкильных групп включают: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трeт-бутил. Примеры приемлемых алкоксигруп включают: метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, втор-бутокси- и трет-бутоксигруппу. Термин "галоген" в определении R² означает фтор, хлор, бром или йод.

В соединениях общей формулы (I) термин "ацил" в качестве группы или части группы означает алканоил, такой как ацетил или пивалоил.

Рекомендуемая группа соединений общей формулы (I) включает соединения, в которых заместитель формул:

в вышеприведенном определении в фенильной группе R² присоединен в мета- или пара-положении относительно связи с фенильным циклом А в общей формуле (I).

Более предпочтительная группа соединений общей формулы (I) включает соединения, в которых заместитель формул:

,
в фенильной группе R² присоединен в пара-положении относительно связи с фенильным циклом А в общей формуле (I).

Другая рекомендуемая группа соединений общей формулы (I) включает соединения, в которых R² дополнительно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из атомов галогена, С₁-C₆-алкоксигруппы, гидроксила и С₁-C₆-алкила и присоединенных в орто-положении относительно связи с фенильным циклом А в общей формуле (I).

К более предпочтительной группе соединений общей формулы (I) относятся соединения, в которых R² представляет фенил, замещенный заместителем формулы:

и, возможно, дополнительно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из атомов галогена, С₁-C₆-алкоксигруппы, гидроксила и С₁-C₆-алкила.

Рекомендуются также те соединения общей формулы (I), в которых R¹ представляет атом водорода или С₁-C₆-алкил, особенно метил.

Другая рекомендуемая группа соединений общей формулы (I) включает соединения, в которых Z представляет атом кислорода.

Более предпочтительная группа соединений общей формулы (I), в которых R⁶ представляет С₁-C₆-алкил, в особенности метил, возможно, замещенный C₁-C₆-алкоксигруппой, в особенности метоксигруппой.

Также рекомендуется группа соединений общей формулы (I), в которых R⁴ присоединен в пара-положении относительной амидной связи.

Другая рекомендуемая группа соединений общей формулы (I) включает соединения, в которых R⁴ атом галогена, в особенности атом фтора или хлора или гидроксил, или С₁-C₆-алкоксигруппа, в особенности метоксигруппа.

Более предпочтительная группа соединений общей формулы (I), в которых R⁵ атом водорода.

И еще более предпочтительная группа соединений, общей формулы (I), в которых R⁷ C₁-C₃-алкил, в особенности метил.

Особенно рекомендуемым соединением общей формулы (I) является:
N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2'-метил-4'-(5-метил -1,2,4-оксадиазол-3-ил)[1,1'-бифенил] -4-карбоксиамид и его физиологически приемлемые соли и сольваты.

Другие рекомендуемые соединения общей формулы (I) включают:
N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил-2'-метил-4-(3-метил -1,2,4-оксадиазол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид,
N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2'-метил-4'-(5-метил -1,3,4-оксадиазол-2-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид,
N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2'-метил-5'-(5-метил -1,3,4-оксадиазол-2-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид,
N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -[4'-] 5-(метоксиметил) -1,2,4-оксадиазол-3-ил] -2'-метил] [1,1'-бифенил] -4-карбоксамид, N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2-метил-4'-(5-метил -1,2,4-оксадиазол-3-ил)[1,1'-бифенил] -4-карбоксамид и их физиологически приемлемые соли и сольваты.

Дополнительно рекомендуемые соединения общей формулы (I) включают:
4'-[3-(диметиламино)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] -N-[4-метокси-3-(4-метил -1-пиперазинил)фенил]-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид,
N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -4'-(5-метил-1,2,4 -оксадиазол-3-ил)[-1,1'-бифенил]-4-карбоксамид,
N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-4'-(1-метил-1Н-1,2,3 -триазол-4-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид,
N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2'-метил-4' -[[5-(метилсульфонил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил][1,1'-бифенил] -4-карбоксамид,
N-[(4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2'-метил-4' -(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)[1-1'-бифенил] -4-карбоксамид, 4'-[5-(гидроксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-N-[4-метокси-3 -(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-2'-метил[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид
и их физиологически приемлемые соли и сольваты.

Особенно рекомендуемые соединения общей формулы (I) включают:
N-[4-хлор-3-(4-метил-1-пиперазинил] фенил]-2'-метил-4'-(5-метил -1,2,4-оксадиазол-3-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид,
N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил] -2'-метил-4'-(3-метил -1,2,4-тиадиазол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид,
2'-хлор-N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -4' -(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид,
N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2'-метил-4' -(1,2,3-тиадиазол-4-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид,
2'-метил-N-[4-метил-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -4'-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид,
4'-(1,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-N-[4-метокси-3-(4 -метил-1-пиперазинил)фенил][-2'-метил[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид,
2-хлор-N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -4'-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид,
N-[2-фтор-4-метокси-5-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2-метил -4'-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид,
N-[4-хлор-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2'-метил-4' -(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид,
N-[4-бром-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2'-метил-4' -(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид,
N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2'-метил-4' -(1,3,4-оксадиазол-2-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

5-Гидрокситриптамин (серотонин) является нейротрансмиттером, широко распространенным в центральной нервной системе (ЦНС), тромбоцитах и желудочно-кишечном тракте. Изменения в трансмиссии серотонэнергических путей в ЦНС, как известно, меняет, например, настроение, психомоторную активность, аппетит, память и кровяное давление. Выделение 5-гидрокситриптамина из тромбоцитов может привести к спазмам сосудов; изменение содержания свободного 5-гидроксиситриптамина может изменить секрецию и подвижности.

Многочисленные фармакологические исследования привели к открытию целого ряда рецепторов 5-гидрокситриптамина различного типа, подведя основу на молекулярном уровне для широкого спектра его действия. Эти рецепторы классифицированы, как 5-ГТ₁, 5-ГТ₂ и 5-ГТ₃, причем рецепторы 5-ГТ₁ образуют 5-ГТ_1A, 5-ГТ_1B, 5-ГТ_1C, 5-ГТ_1D и 5-ГТ_1D (подобных) рецепторов. Идентификация указанных классов и подклассов рецепторов основана, главным образом, на изучении радиологического связывания.

Соединения, оказывающие селективное антагонистическое действие на 5-ГТ_1D-рецепторы, типа раскрываемых настоящим изобретением могут оказать благоприятное воздействие на субъектов, страдающих расстройством ЦНС.

Соответственно, еще одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения больного, страдающего расстройством ЦНС. Способ заключается во введении больному эффективного количества 5-1Т_1D-антагониста. Больным предпочтительно является человек.

В настоящем описании 5-ГТ_1D-антагонист это не встречающееся в природе (синтетическое) соединение, которое специфично и селективно проявляет антагонизм к 5-ГТ_1D-рецепторам, т.е. блокирует специфическое действие 5-гидрокситриптамина, передаваемое 5-ГТ_1D-рецептором. Подобные соединения могут быть идентифицированы по высокому уровню сродства (рК≥8) в in vitro тесте радиолигандного связывания с корой головного мозга человека и полосатым телом морской свинки (Hoyer и др. //Nevroscience Letters, 1988, 85, р. 357-362). Активность по отношению 5-1Т_1D-рецепторам может быть подтверждена in vivo с помощью модели с вращением морских свинок (Higgins С.А. и др. //Br. J. Pharmacol. 1991, 102, р. 305-310).

Предназначенные для использования в способе лечения настоящего изобретения 5-ГТ_1D-антагонисты должны быть селективны по отношению к 5-ГТ_1D-рецепторам. В настоящем описании это означает, что 5-ГТ_1D-антагонист должен быть в 30 или более раз более селективен к 5-ГТ_1D-рецепторам, чем по отношению к 5-ГТ_1A, 5-ГТ_1C или 5-ГТ₂-рецепторам.

Согласно приведенному определению сродство соединения с 5-ГТ_1A, 5-ГТ_1C и/или 5-ГТ₂-рецепторам определяют тестами in vitro, описанными в следующих публикациях: 5-ГТ_1A: Gozlan и др. //Natvre, 1983, 305, р. 140-142; 5-ГТ_1C: Pazos и др. //Evr. J. Pharmacol, 1988, 106, р. 531-538; 5-ГТ₂: Humphrey и др. //Br. J. Pharmacol, 1988, 94, р. 1123-1132 (модель на аорте кролика).

Так, например, показано, что соединения настоящего изобретения ингибируют вызываемое 5-гидрокситриптамином сокращение изолированной подкожной вены ноги собаки и проявляют антагонизм к вызываемому 5-гидрокситриптамином торможению нейротрансмиссии в центральных и периферийных нейронах.

5-ГТ_1D-антагонисты, в частности соединения настоящего изобретения, таким образом, могут быть использованы для лечения расстройств ЦНС, таких как: расстройство настроения, в том числе депрессия, сезонное эффективное состояние и дистимия; тревожное состояние, в том числе общее состояние страха, паническое состояние, агорафобия, социальная фобия, навязчивое компульсивное состояние, послетравматическое стрессовое состояние; нарушение памяти, в том числе слабоумие, расстройства памяти, старческое ухудшение памяти и нарушения в приеме пищи, в том числе anorexia hervosa и bulimia nervosa. Прочие расстройства ЦНС включают болезнь Паркинсона, слабоумие в болезни Паркинсона, нейролептически вызываемый паркинсонизм и позднюю дискинезию, а также другие психические расстройства.

5-ГТ_1D антагонисты, в частности соединения настоящего изобретения, кроме того, могут найти применение для лечения эндокринных расстройств, таких как гиперпрелактинемия, лечения спазмы сосудов (особенно сосудов мозга) и повышенного давления, а также нарушений в желудочно-кишечном тракте, связанных с изменениями подвижности и секреции. Соединения могут быть также использованы для лечения сексуальных расстройств.

Таким образом, в соответствии со вторым аспектом изобретения нами дается соединение общей формулы (I) или его физиологически приемлемая соль, или сольват для применения в лечебных целях.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения нами дается соединение общей формулы (I) или его физиологически приемлемая соль, или сольваты для применения в лечении вышеупомянутых расстройств.

Cогласно другому аспекту настоящего изобретения нами дается применение соединения общей формулы (I) или его физиологически приемлемой соли, или сольвата для производства лечебного средства для лечения вышеупомянутых расстройств.

Cогласно дополнительному аспекту изобретения нами дается способ лечения вышеупомянутых расстройств, заключающийся во введении эффективного количества соединения общей формулы (I) или его физиологически приемлемой соли, или сольвата нуждающемуся в таком лечении больному.

В частности, согласно другому аспекту изобретения нами дается соединение общей формулы (I) или его физиологически приемлемая соль, или сольват для применения в лечении или профилактике депрессии.

Необходимо указать, что соединения изобретения могут быть с успехом применены в сочетании с одним или несколькими другими лечебными средствами, например различными антидепрессантами, такими как трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин, дотиэпин, дозепин, тримипрамин, бутриптилин, кломипрамин, дезипрамин, иминпрамин, иприндол, инфепрамин, нортриптилин или протриптилин), монаминными ингибиторами оксидазы (например, изокарбоксазид, фенелзин, транилциклопрамин) или ингибиторами избыточного поглощения 5-ГТ (например, флувоксамин, сертралин, флоксетин или пароксетин), и/или средствами против паркинсонизма, такими как допаминэргическими средствами против паркинсонизма (например, ледопа, предпочтительно в сочетании с периферийным ингибитором декарбоксилазы, например бензеразидом или карбидопой, или агонистом допамина, например бромкриптином, лизуридом или перголидом). Необходимо подчеркнуть, что настоящее изобретение охватывает применение соединения общей формулы (I) или его физиологически приемлемой соли или сольвата в сочетании с одним или несколькими другими лечебными средствами.

Таким образом, в дополнительном или альтернативном аспекте настоящего изобретения дается соединение общей формулы (I) или его физиологически приемлемая соль, или сольват и антидепрессантное средство в сочетании друг с другом в организме человека или животного для лечения вышеупомянутых расстройств.

Особым аспектом настоящего изобретения даются соединение общей формулы (I) или его физиологически приемлемая соль, или сольват и средства против паркинсонизма, такие как допаминэргическое средство против паркинсонизма, например леводопа и периферийный ингибитор декарбоксилазы, например бенсеразид или карбидопа, или агонист допамин, например бромкриптин, лизурид или перголид, в сочетании друг с другом в организме человека или животного для лечения болезни Паркинсона, слабоумия при паркинсонизме, нейролептически вызываемого паркинсонизма и поздней дискинезии.

При использовании соединения общей формулы (I) или его физиологически приемлемой соли, или сольвата и одного или нескольких лечебных средств может оказаться предпочтительным применение активных компонентов в виде отдельных фармацевтических составов. Однако может быть использован и совместный состав, при этом в таком совместном составе активные компоненты, разумеется, должны быть стабильны и совместимы друг с другом.

Очевидно, что вводить активные компоненты человеку или животному можно одновременно, по отдельности или последовательно. При раздельном введении отсрочка с введением второго активного компонента не должна быть слишком большой, чтобы не потерять выигрышного эффекта от сочетания активных компонентов.

Хотя не исключено введение соединения общей формулы (I) в виде сырого химиката, тем не менее рекомендуется иметь активный компонент в виде фармацевтического состава.

Соединения общей формулы (I) и их физиологически приемлемые соли или сольваты могут быть приготовлены в виде состава для введения любым удобным путем, и изобретение, таким образом, также включает в свой объем фармацевтические композиции, включающие по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) или его физиологически приемлемую соль, или сольват. Такие композиции могут быть представлены для употребления обычным образом в смеси с одним или несколькими физиологически приемлемыми носителями или наполнителями.

Носитель(и) должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими компонентами состава и не оказывать неблагоприятного воздействия на реципиента.

Таким образом, композиции изобретения могут быть изготовлены в виде составов для перорального, дуккального, парентерального или ректального введения или в форме, пригодной для введения ингаляцией или инсуфляцией. Рекомендуются пероральные композиции.

Таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать обычные наполнители, такие как связующие средства, например сироп, камедь акации, желатин, сорбит, трагакант, крахмальный клей или поливинилпирролидон; наполнители, например лактоза, сахар, микрокристаллическая целлюлоза кукурузного крахмала, фосфат кальция или сорбит; смазки, например стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, полиэтиленгликоль или окись кремния; структураторы, например картофельный крахмал или натрийгликолят крахмала или смачивающие средства, такие как натрийлаурилсульфат. На таблетки по хорошо известным методикам может быть нанесено покрытие. Пероральные жидкие препараты могут иметь вид, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть представлены в виде сухого продукта, смешиваемого с водой или иным приемлемым носителем перед употреблением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие средства, например сироп сорбита, метилцеллюлоза, сироп глюкозы/сахара, желатин, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, стеарат алюминия в виде геля или гидрированные пищевые жиры; эмульгаторы, например лецитин, моноолеат сорбита или камедь акации; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, эфиры жирных кислот, пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, например метиловый или пропиловый эфир н-гидроксибензойной кислоты, или сорбиновую кислоту. Композиции могут быть также приготовлены в виде свеч, содержащих, например, обычные свечные основы, такие как масло какао или другие глицериды.

Для буккального введения композиция может иметь вид таблеток или лузенджис, приготовленных обычным образом.

Композиция изобретения может быть приготовлена в виде состава для парентерального введения болюсной инъекцией или непрерывным вливанием. Составы для инъекций могут быть представлены единичной дозировочной формой в ампулах или в виде контейнера со многими дозами с добавкой консерванта. Композиции могут иметь вид суспензий, растворов или эмульсий в масляном или водном носители и могут содержать составообразующие средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. Или же активный компонент может находиться в порошковой форме, предназначенной для смешивания перед употреблением с приемлемым носителем, например стерильной, свободной от пирогенов водой.

Для введения ингаляцией либо перорально, либо через нос композиции изобретения обычно поставляют в виде аэрозольного распыляемого состава, находящегося под давлением в контейнере в смеси с приемлемым пропеллентом, например дихлордифторметаном, трихлорфторметаном, дихлортетрафторэтаном, двуокисью углерода или другим приемлемым газом, или композиция поступает из небулизатора. В случае находящегося под давлением аэрозоля дозировочная единица может задаваться предусмотренным клапаном, подающим определенное количество аэрозоля.

Для введения ингаляцией композиции изобретения могут иметь вид сухой порошковой композиции, например порошковой смеси соединения и приемлемой порошковой основы, такой как лактоза или крахмал. Порошковая композиция может быть представлена единичной дозировочной формой, например капсулами или патронами, например, из желатина или в виде упакованных пузырьков, из которых порошок может быть введен с помощью ингалятора или инсуфлятора.

Фармацевтические составы изобретения могут, кроме того, содержать другие активные компоненты, например противомикробные средства и консерванты.

Композиции изобретения могут быть приготовлены смешиванием различных компонентов обычными способами.

Очевидно, что количество соединения общей формулы (I), необходимое для лечения, будет меняться не только в зависимости от выбора конкретного соединения, но также от пути введения, характера подлежащих лечению симптомов, возраста и состояния больного, что вполне в компетенции лечащего врача или ветеринара. Однако в целом предлагаемая доза соединений изобретения для приема человеком составляет 0,5-1000 мг, предпочтительно 1-200 мг активного компонента на единичную дозу, которая может вводиться, например, 1-4 раза в день.

Соединения изобретения могут быть синтезированы различными способами, которые приведены ниже. При описании способов, которые могут быть применены для получения соединений общей формулы (I) или пригодных для их синтеза промежуточных соединений, значения Р^I-P^II, Z и k в различных формулах те же, что и для общей формулы (I), если нет особых указаний.

Необходимо указать, что в нижеследующих способах получения соединений общей формулы (I) на определенных стадиях реакции может возникнуть необходимость в защите различных реакционноспособных заместителей в исходных продуктах конкретной реакции с последующим удалением защитной группы. Подобная защита и последующее деблокирование могут быть особенно уместны, когда R⁷, R⁸, R⁹ и/или R¹⁰ в промежуточных соединениях, применяемых в синтезе соединений общей формулы (I), представлены водородом. Могут быть использованы стандартные методики защиты и деблокирования, например образование фтальимидных (в случае первичного амина), бензильных, тритильных, бензилоксикарбонильных или трихлорэтоксикарбонильных производных. Последующее удаление защитной группы (деблокирование) может быть проведено по обычной методике. Так, фтальимидная группа может быть удалена обработкой гидразином или первичным амином, например метиламином. Бензильная или бензилоксикарбонильная группа может быть удалена гидрогенолизом в присутствии катализатора, например палладия, и трихлорэтоксикарбонильная группа может быть удалена обработкой цинковой пылью. Тритильные группы могут быть удалены в кислой среде по стандартным методикам.

В некоторых случаях может оказаться необходимой защита группы карбоновой кислоты (например, в виде сложного эфира), альдегидной или кетогруппы (например, в виде ациклических или циклических ацеталей или кеталей или в виде тиоацеталей или тиокеталей). Последующие удаления таких защитных групп осуществляют обычными методами. Так, например, алкиловые сложные эфиры могут быть удалены в условиях кислотного или щелочного гидролиза, бензиловые эфиры могут быть удалены гидрогенолизом в присутствии катализатора, например палладия. Ациклические или циклические ацетали или кетали могут быть удалены в условиях кислотного гидролиза, а тиоацетали или тиокетали могут быть удалены с помощью солей ртути.

Гидроксильные группы могут также потребовать защиты, и гидроксил может быть надежно защищен в соответствующих условиях в виде его сложных эфиров или триалкилсилиловых, тетрагидропираниловых или бензиловых простых эфиров. Такие производные могут быть деблокированы обычными методами.

Согласно одному из общих способов (I) соединения общей формулы (I) могут быть синтезированы реакцией карбонирования с участием анилина (II):

,
где R³, R⁴ и R⁵ принимают значения, указанные для общей формулы (I), и галоидфенильного производного (III):

,
где Y представляет атом галогена, например бром или йод, или группу -OSO₂CF₃, a R¹ и R² принимают значения, указанные для общей формулы (I).

Реакция происходит, например, в присутствии окиси углерода и соли палладия в качестве катализатора. Реакцию осуществляют в присутствии приемлемого основания, например триалкиламина, такого как триэтиламин или три-н-бутиламин, и в приемлемом растворителе, таком как амид, например диметилформамид или натрил, например ацетонитрил, в температурном интервале от -10^oC до +150^oC.

Приемлемые для реакции соли палладия включают соли триарилфосфинпалладия (II), например бис-(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид.

Согласно другому общему способу (2) соединения общей формулы (I) могут быть получены обработкой соединения формулы (IV):

аминдигалидом формулы (V):
R⁷N(CH₂CH₂HaI)₂ (V),
где HaI атом хлора, брома или йода.

Реакцию удобно проводить в присутствии полярного растворителя, такого как спирт (например, н-бутанол) или нитрил (например, ацетонитрил), возможно, в присутствии основания, например карбоната щелочного металла, такого как карбонат натрия или карбонат калия, или же в неполярном растворителе (например, хлорбензоле) и без основания. Реакцию удобно проводить при повышенной температуре, например при кипячении.

Согласно другому общему способу (3) соединения общей формулы (I) могут быть получены реакцией анилина формулы (II) с активированным производным карбоновой кислоты формулы (VI):

,
где L отходящая группа.

Приемлемые активированные производные карбоновой кислоты, представленные формулой (VI), включают ацилгалиды (например, хлорангидриды) и ангидриды кислот, включая смешанные ангидриды (например, смешанный ангидрид с муравьиной кислотой). Такие активированные производные могут быть образованы из соответствующей кислоты формулы (VII):

известными методами. К примеру, хлорангидриды могут быть получены реакцией с пентахлоридом фосфора, тионилхлоридом или оксалилхлоридом, а ангидриды кислот могут быть получены реакцией с соответствующим ангидридом кислоты (например, ангидридом трифторуксусной кислоты), хлорангидридом (например, ацетилхлоридом), алкил- или аралкилгалоидформатом (например, этил- или бензилхлорформатом) или метансульфонилхлоридом. Активированные производные карбоновой кислоты формулы (VI) могут быть также получены in situ реакцией соответствующих кислот формулы (VII) со связующим реагентом, таким как карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид или дифенилфосфорилазид.

Условия, в которых получают активированные производные карбоновой кислоты формулы (VI) и затем проводят реакцию с анилинами формулы (II), зависят от природы активированного производного. Однако, как правило, реакция между соединениями формул (II) и (VI) может быть проведена в неводной среде, такой как, например, диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил или галоидированный углеводород, такой как дихлорметан, в температурном интервале от -25^oC до +150^oC. Возможно проведение реакции в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, и основание может быть также использовано в качестве реакционного растворителя.

При использовании хлорангидридов реакция может быть осуществлена методом Шоттен-Баумана в присутствии основания, например водной гидроокиси натрия, обычно при температуре 0-100^oC, например при комнатной температуре.

Согласно другому общему способу (4а) соединения общей формулы (I) могут быть получены обработкой соединения формулы (VIII):

,
где Y представляет атом брома или йода, или группу -OSO₂CF₃,
соединением формулы (IXa):
R²B(OH)₂ (IXa)
или его сложным эфиром, или ангидридом.

Или же согласно общему способу (4в) соединения общей формулы (I) могут быть получены обработкой соединения формулы (VIIIb):

или его сложного эфира, или ангидрида соединением формулы (IXo):
R²-Y, (IXo)
где Y представляет атом брома или йода, или группу -OSO₂CF₃.

Обе реакции могут быть осуществлены в присутствии в качестве катализатора переходного металла, такого как (Рh₃P)₄Pd (где Ph представляет фенил) в приемлемом растворителе, таком как простой эфир (например, 1,2-диметоксиэтан или тетрагидрофуран), в присутствии или в отсутствие воды или ароматического углеводорода (например, бензола). Реакцию рекомендуют проводить в присутствии основания, такого как карбонат щелочного или щелочно-земельного металла (например, карбоната натрия) и в приемлемом температурном интервале, вплоть до температуры кипения.

Соединения общей формулы (I), в которых R², R⁴ и R⁵ принимают конкретные значения, могут быть превращены в другое соединение изобретения стандартными методами взаимопревращения.

Например, если R² содержит гидроксил или алкоксигруппу и/или если R⁴ и/или R⁵ представляет гидроксил или алкоксигруппу, такие группы могут быть взаимозаменены стандартными методами О-алкилирования или О-дезалкилирования. Так, например, соединение, в котором R⁴ представляет гидроксил, может быть получено обработкой соответствующего соединения, в котором R⁴ представляет метоксигруппу, реакционной системой, способной удалить метильную группу, например, меркаптидом, таким как этилмеркаптид натрия, в таком растворителе, как диметилформамид, йодидом лития в коллидине, трехбромистым бором в галоидуглеводородном растворителе, например хлористом метилене или расплавленном гидрохлориде пиридина.

Промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены из соответствующего соединения формулы (Х):

его реакцией с соединением формулы (XI):

в присутствии уксусного ангидрида с последующим восстановлением полученного в результате промежуточного дикетопиперазина с помощью, например, борана. Реакция может быть проведена в температурном интервале от 50^oC до температуры кипения и, возможно, в растворителе, таком как простой эфир, например тетрагидрофуран, или в толуоле. Нитрогруппа затем по стандартной методике может быть превращена в амин.

Или же промежуточные соединения формулы (II), в которых R⁴ расположен рядом с R³, а R⁵ представляет водород, могут быть получены нитрованием соединения формулы (XII):

с помощью приемлемой системы нитрования, такой как серная кислота и нитрат калия или тетрафторборат нитрония, в присутствии растворителя, например ацетонитрила, или же, если R⁷ не является водородом, нитрозированием с использованием, например, нитрита натрия и приемлемой кислоты, такой как серная кислота, в растворителе, например воде, с последующим в каждом случае восстановлением стандартными методами нитро- или нитрозогруппы.

Промежуточные соединения формулы (IV) могут быть получены восстановлением соответствующего нитропроизводного формулы (XIII):

Восстановление может быть осуществлено каталитическим гидрированием в присутствии металлического катализатора, такого как палладий или платина, или их оксиды, предпочтительно в растворителе, таком как спирт, например этанол, или же использованием никеля Ренея и гидразина в растворителе, таком как спирт, например этанол.

Промежуточные соединения формулы (XIII) могут быть получены конденсацией соединения формулы (VI) с соединением формулы (X) в условиях общего способа (3).

Разумеется, при необходимости галогеновый заместитель может быть превращен в карбоксил использованием стандартных методик. Так, например, промежуточное соединение формулы (VII) может быть получено из промежуточного соединения формулы (II) обработкой его соединением лития, например н-бутиллитием, с последующим добавлением двуокиси углерода.

Промежуточные соединения формул (VIIIa) и (VIIIb) могут быть получены реакцией соединения формулы (II) соответственно с соединением формул (XIVa) и (XVIb):

в соответствии с методикой общего способа (3).

Промежуточные производные борановой кислоты формул (VIIIb), (IXa) и (XIVb) или их эфиры, или ангидриды могут быть использованы in situ в условиях, приведенных выше для общего способа (4).

Промежуточные соединения формулы (VII) могут быть получены реакцией соединения формул (IXa) или (IXb) с соединением, соответствующим формулам (XIVa) или (XIVb), где I представляет гидроксил, по методике общего способа (4).

Промежуточные соединения формулы (II) могут быть также получены из соответствующих карбоновых кислот по обычным методикам (например, перегруппировкой Куртиуса).

Промежуточные соединения формул (V), (X), (XI), (XII), (XIVa) и (XIYb) либо являются известными соединениями, либо могут быть синтезированы по стандартным методикам или приведенными здесь способами.

Промежуточные соединения, содержащие группу R², могут быть получены приведенными здесь способами и применением хорошо известных методик (см. например: Barton D. и Ollis W.D. Общая органическая химия. Т. 4. Оксфорд: Пергамон Пресс, 1979; особое внимание обратить на с. 1020-1050, относящиеся к пятичленным циклическим системам со смешанными гетероатомами; Katritzky A.P. и Rees C.W. Общая химия гетероциклов. Т. 6. Оксфорд: Пергамон Пресс, 1984, с. 365-577).

Физиологически приемлемые соли с кислотами соединений общей формулы (I) могут быть получены обработкой свободного основания приемлемой кислотой по обычной методике. Так, например, в целом удобный способ получения солей с кислотами заключается в смешивании соответствующего количества свободного основания и кислоты в приемлемом растворителе, например спирте, таком как этанол, или сложном эфире, таком как этилацетат.

Соли соединений общей формулы (I) могут также превращены известными методами в другие физиологически приемлемые соли соединений общей формулы (I).

Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами, в которых температура дается в ^oC. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводят на пластинках окиси кремния.

Применяют следующие сокращения:
ДМФА диметилформамид,
ТЭА триэтиламин,
ТГФ тетрагидрофуран,
MCX метансульфонилхлорид,
БТПХ бис-(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид,
ДМА диметиламин,
ПМС промышленные метилированные спирты,
ГМФА гексаметилфосфорамид,
ХКК хроматография на коротких колонках, проводимая, если нет других указаний, на окиси кремния (Мерк 7747),
ВКХ вытеснительная колоночная хроматография, проводимая на окиси кремния (Мерк 9385).

"Высушенный" относится к сушке над сульфатом натрия или сульфатом магния, если нет других указаний.

Применяют следующие системы растворителей: Cистема А - дихлорметан-этанол-0,88 аммиак; Система В дихлорметан-метанол-0,88 аммиак.

Промежуточное соединение 1
3-(4-Бром-3-метилфенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол
К раствору гидрохлорида гидроксиламина (2,48 г) в метаноле (30 мл) по каплям в течение 10 минут прибавляют раствор метоксида натрия (1,93 г) в метаноле, смесь перемешивают 1 час при 20^oC и затем фильтруют. К фильтрату добавляют 4-бром-3-метилбензонитрил (7 г) и смесь кипятят 18 часов. Испарением растворителя получают серое вещество, часть которого (2,2 г) растворяют в уксусном ангидриде (6 мл) и нагревают 18 часов при 80^oC. Реакционную смесь охлаждают и переносят в воду (100 мл). Твердый продукт отделяют, собирают и перекристаллизацией из изопропанола (20 мл) получают 896 мг заглавного соединения в виде бесцветных микрокристаллов с т.пл. 78^oC.

Промежуточное соединение 2
5-(4-Бром-3-метилфенил)-3-метил-1,2,4-оксадиазол
К суспензии молекулярных сит (4А) в абсолютном этаноле (30) в атмосфере азота при 20^oC добавляют металлический натрий (602 мг) и спустя 15 минут прибавляют N-гидроксиэтанимидамид (1,94 г). Смесь перемешивают 1 час, после чего добавляют промежуточное соединение 8 (1 г). Смесь кипятят 1,5 часа, фильтруют, и фильтрат испаряют досуха. Остаток растворяют в воде (75 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 75 мл). Испарением высушенных экстрактов получают 856 мг заглавного соединения в виде бесцветного вещества с т.пл. 75-77^oC.

Промежуточное соединение 3
Гидрохлорид метилового эфира 4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)бензойной кислоты
Суспензию 2-хлор-N-(2-хлорэтил)-N-метилэтанамина, гидрохлорида (1,92 г) и метилового эфира 3-амино-4-метоксибензойной кислоты (1,81 г) в н-бутаноле кипятят с перемешиванием 19 часов. Добавляют безводный карбонат натрия (0,54 г), и кипячение продолжают еще 8,5 часа. Последующим испарением растворителя получают масло, которое переносят в воду (50 мл) и 2 н. соляную кислоту (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Кислотный раствор подщелачивают бикарбонатом натрия и вновь экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Экстракты сушат и концентрируют до получения жидкого вещества (2, 47), которое абсорбируют из системы А (200:8:1) (5 мл) на кизельгеле С (100 г). Элюированием тем же растворителем получают исходный продукт и небольшое количество примесей основного характера. Дальнейшим элюированием системой А (200:8:1) (450 мл) получают сначала небольшое количество примесей, а в последующих фракциях получают целевое соединение в виде свободного основания (смола 0,48 г). Полученную смолу переносят в метанол (5 мл), фильтруют и обрабатывают эфирным хлористым водородом, и разбавляют до 25 мл этилацетатом. Вещество кремового цвета отделяют фильтрованием, и перекристаллизацией продукта (0,586 г) из смеси метанол-этилацетат получают заглавное соединение, т.пл. 202-204^oC.

Промежуточное соединение 4
Гидразид 4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)бензойной кислоты.

Промежуточное соединение 3 в виде свободного основания (2 г) в метаноле (20 мл) обрабатывают гидразингидратом (4 мл) и кипятят в атмосфере азота 16 часов. Растворитель испаряют, и остаток адсорбируют из этанола на силикагель (Мерк, Арт. 7734, 5 г). Очисткой ХКК с элюированием системой А (91:9:0,9) получают 0,764 г заглавного соединения в виде снежно-белого твердого вещества. ТСХ, система А (90:10:0,1) R_f 0,2.

Промежуточное соединение 5
4-Метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)бензамин.

Раствор промежуточного соединения 4 (0,73 г) в воде (30 мл) смешивают с концентрированной соляной кислотой (0,6 мл), раствор охлаждают до 0-5^oC, и затем в течение 5 минут прибавляют раствор нитрита натрия (0,219 г) в воде (10 мл). Раствор перемешивают 20 минут при 0-5^oC, затем 1 час при 23^oC и обрабатывают смесью концентрированной соляной кислоты (40 мл) и уксусной кислоты (40 мл). Смесь кипятят 2 часа, охлаждают и переносят в 5 н. водную гидроокись натрия (260 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 500 мл), испарением высушенных объединенных экстрактов получают в виде смолы 0,19 г заглавного соединения. ТСХ, система А (95:5:0,5) R_f 0,2.

Промежуточное соединение 5, кроме того, получено в альтернативной двухстадийной реакции следующим образом.

а) 1-Метил-4-(2-метокси-5-нитрофенил)пиперазин
1-(2-Метоксифенил)-4-метилпиперазин (5,36 г) подкисляют 5 н. серной кислотой, и избыток воды испаряют в вакууме. Добавляют концентрированную серную кислоту (95-98% 22 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре до гомогенного состояния. К перемешиваемому темному раствору при комнатной температуре десятью порциями с интервалом примерно 5 минут прибавляют нитрат калия (3,07 г). Смесь перемешивают 4 часа при комнатной температуре, затем переносят на лед (≈500 мл) и слабо подщелачивают безводным карбонатом натрия. Щелочную смесь экстрагируют этилацетатом (4 х 150 мл), и объединенные экстракты сушат. Спустя 1 час смесь фильтруют, и фильтрат испаряют досуха в вакууме. Темно-красный остаток разбавляют эфиром (200 мл), твердое вещество (0,51 г) отфильтровывают и отбрасывают. Фильтрат испаряют досуха, маслянистый остаток с эфиром (300 мл), и суспензию фильтруют. Испарением фильтрата досуха получают красную смолу, которая медленно отверждается в заглавное соединение (0,45 г). ТСХ, система А (150:8:1) R_f 0,45.

(b) 4-Метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)бензамин
К раствору продукта стадии (а) (5,07 г) в этаноле (70 мл) добавляют пасту никеля Ренея в воде (2 г). К нагретой суспензии при постоянном перемешивании в течение 20 минут по каплям прибавляют гидразингидрат (5 мл) с периодическим подогревом. После прекращения основного вскипания суспензию нагревают 15 минут и затем фильтруют в атмосфере азота с добавлением этанола. Остаток в увлажненном состоянии промывают этанолом и объединенный фильтрат, и промываемые растворы испаряют досуха с добавлением этанола. Темный остаток вновь испаряют с этанолом (20 мл), суспендируют в эфире (40 мл), и смесь фильтруют. Остаток промывают эфиром, и после высушивания получают 2,365 г заглавного соединения в виде твердого вещества. ТСХ, система А (70:8:1) R_f 0,25.

Промежуточное соединение 6
4-Бром-N-(4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил/бензоамид.

Раствор промежуточного соединения (5 0,168 г) в пиридине (3 мл) обрабатывают 4-бромбензоилхлоридом (0,25 г) и перемешивают 5 часов в атмосфере азота при 110^oC. Добавляют бикарбонат натрия (20 мл, 8%), и смесь испаряют. Остаток предварительно адсорбируют на силикагеле (Мерк, Арт. 7734, примерно 5 г) и очищают ХКК с элюированием системой А (97:3:0,3) c получением 0,237 г заглавного соединения в виде бежевого вещества с т.пл. 158,5-159,5^oC.

Промежуточное соединение 7
4-{ [4-Метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил(амино)карбонил]фенил}- борановая кислота.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 6 (404 мг) и триизопропилбората (2,77 мл) в сухом ТГФ в течение 45 минут в атмосфере азота при -90 -100^oC по каплям прибавляют н-бутиллитий (7,5 мл 1,6 М раствора в гексане), и перемешивание продолжают 1,5 ч при -90 -103^oC. После выдерживания 3 ч при -78^oС охлаждающую баню удаляют, и смесь перемешивают 11 часов при +23^oC. Добавляют 4 мл воды, и через 1 час смесь испаряют. Остаток адсорбируют из системы А (50:45:5) на силикагель (Мерк 7734, 10 мл) и очищают ВКХ с элюированием системой А (89:10:1-50:45:5) c первоначальным выделением загрязненного исходного продукта и затем заглавного соединения в виде кремовой пены (280 мг). ТСХ, система А (50:45:5) R_f 0,04.

Промежуточное соединение 8
Метиловый эфир 4-бром-3-метилбензойной кислоты
В 50 мл метанола, содержащего концентрированную серную кислоту (2 мл) суспендируют 4-бром-3-метилбензойную кислоту (10 г), и смесь кипятят 18 часов. После добавления к охлажденной реакционной смеси 8% NaHCO₃ (100 мл) образовавшийся осадок отфильтровывают. Высушиванием в вакууме при 40-45^oС получают заглавное соединение в виде жидкости, закристаллизовывающейся при охлаждении (10,25 г), т.пл. 39,5-40,5^oC.

Промежуточное соединение 9
Гидразид 4-бром-3-метилбензойной кислоты
Раствор промежуточного соединения 8 (2 г) в метаноле (20 мл), содержащем гидразингидрат (1,1 мл), кипятят 18 часов. После охлаждения кристаллизуется осадок, фильтрованием которого и промыванием эфиром получают 1,81 г заглавного соединения в виде бесцветных игл с т.пл. 164-166^oC.

Промежуточное соединение 10
2-(4-Бром-3-метилфенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол
Промежуточное соединение 9 (1 г) в 1,1-триэтоксиэтане кипятят 18 часов. Затем смесь оставляют охлаждаться и фильтрованием собирают заглавное соединение (816 мг) в виде бесцветного порошка с т.пл. 135-137^oC.

Промежуточное соединение 11
2-(3-Бром-4-метилфенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол
Раствор промежуточного соединения 8 (2 г) в метаноле (20 мл), содержащем гидразингидрат (1,1 мл), кипятят в атмосфере азота 18 часов. При охлаждении образуется осадок, который отфильтровывают (1,2 г). Образец полученного продукта (1 г) суспендируют в триэтилортоацетате (10 мл) и кипятят 18 часов. Смесь оставляют охлаждаться, и получают кристаллическое заглавное соединение (535 мг), т. пл. 91-3^oC.

Промежуточное соединение 12
3-(4-Бром-3-метилфенил)-5-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол
К раствору гидрохлорида гидроксиламина (950 мг) в метаноле (15 мл) по каплям прибавляют раствор метоксида натрия (740 мг) в метаноле (10 мл), смесь перемешивают 1 час при 20^oC и затем фильтруют. К фильтрату добавляют 2,68 г 4-бром-3-метилбензонитрила, и смесь кипятят 18 часов. Последующим испарением растворителя получают серое твердое вещество (3,5 т), образец которого (1 г) растворяют в сухом пиридине (5 мл) и обрабатывают добавлением по каплям метоксиацетилхлорида (0,8 мл). Полученную смесь кипятят 0,5 часа. Охлажденную смесь переносят в воду и оставляют на 1 неделю в холодильнике. Образовавшийся осадок отфильтровывают, и перекристаллизацией из изопропанола (2 мл) получают 300 мг заглавного соединения в виде снежно-белых микрокристаллов с т.пл. 52-53,5^o.

Промежуточное соединение 13
4-Бром-N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-3-метилбензамид
4-Бром-3-метилбензойную кислоту (4,86 г) в избытке тионилхлорида (25 мл) кипятят 1 час. Избыток тионилхлорида затем удаляют перегонкой и испарением. Полученный хлорангидрид прибавляют к смеси раствора промежуточного соединения 5 (5 г) в ТГФ (25 мл) и гидроокиси натрия (1,8 г) в воде (30 мл). После перемешивания примерно сутки при комнатной температуре и в атмосфере азота растворитель испаряют, добавляют воду (40 мл), смесь экстрагируют дихлорметаном (5х50 мл) и сушат, после испарения получают оранжево-коричневую липкую пену, очисткой которой ВКХ с элюированием системой В (970:20:10) получают заглавное соединение (5,73 г). ТСХ, система В (970:20:10) R_f 0,11.

Промежуточное соединение 14
4-{ [4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил(амино)карбонил] -2-метилфенил}борановая кислота
Обработкой промежуточного соединения 13 (5,77 г) по методике получения промежуточного соединения 7 выделяют заглавное соединение (1,87 г) в виде бледно-желтой пены. ТСХ, система В (890:100:10) R_f 0,07.

Промежуточное соединение 15
1-(2-Хлор-5-нитрофенил)-4-метилпиперазин
Смесь 2-хлор-5-нитробензоламина (7,95 г) гидрохлорида 2-хлор-N-(2-хлорэтил)-N-метилэтанамина (8,86 г) в хлорбензоле (40 мл) кипятят 3 дня в атмосфере азота, после чего охлаждают и разбавляют дихлорметаном (60 мл). Реакционную смесь экстрагируют водой (2 х 500 мл), водные слои объединяют, подщелачивают 2 н. гидроокисью натрия и экстрагируют дихлорметаном (4 х 400 мл). Концентрированием в вакууме объединенных высушенных экстрактов получают темно-коричневое масло (7,82 г), очисткой которого ВКХ с элюированием эфиром получают темно-коричневое масло, кристаллизующееся при состоянии. Продукт растворяют в этаноле (40 мл и кипятят с 300 мг активированного угля. Горячую этанольную суспензию фильтруют и после концентрирования в вакууме получают 5,25 г заглавного соединения в виде желтого масла, кристаллизующегося при стоянии, т.пл. 63-64^oC.

Промежуточное соединение 16
4-Хлор-3-(4-метил-1-пиперазинил)бензоламин
Раствор промежуточного соединения 15 (5,06 г) в этаноле (60 мл) и воде (10 мл) обрабатывают никелем Ренея (2 г взвеси в воде) в атмосфере азота. Смесь охлаждают до 18^oC и обрабатывают прибавлением по каплям в течение 15 минут гидразингидрата (4 мл). Полученную смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре и затем фильтруют. Концентрированием фильтрата в вакууме получают масло, кристаллизующееся при охлаждении. Высушиванием бледно-коричневого кристаллического вещества в вакууме получают заглавное соединение в виде коричневого вещества (4,36 г) в т.пл. 96-97^oC.

Промежуточное соединение 17
4-{[4-Хлор-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил(амино)карбонил]фенил}борановая кислота
К охлажденному (0^oC) перемешиваемому раствору (4-карбоксифенил)борановой кислоты (166 мг) в сухом пиридине (5 мл) добавляют избыток тионилхлорида (0,08 мл), смесь перемешивают 30 минут, после чего добавляют промежуточное соединение 16 (225 мг). Перемешивание продолжают еще 18 часов при 20^o. Добавляют воду (40 мл), и смесь промывают этилацетатом (2 х 40 мл). Образовавшийся в водном слое осадок собирают, и его высушиванием получают заглавное соединение (196 мг). ТСХ, система А (10:8:1) R_f 0,1.

Промежуточное соединение 18
5-(4-Бром-3-метилфенил)-3-метил-1,2,4-тиадиазол
Раствор 4-бром-3-метилбензолкарботиоамида (1,2 г) в диметилацетале диметилацетамида (2 мл) и дихлорметане (30 мл) перемешивают 7 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Испарением растворителя в вакууме получают темно-коричневое масло, к которому добавляют гидросиламин-о-сульфоновую кислоту (0,88 г), метанол (20 мл) и пиридин (0,83 мл), и смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. После испарения добавляют водный карбонат калия, и смесь экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты сушат, и их испарением получают коричневый остаток, который очищают колоночной хроматографией на окиси кремния с элюированием смесью гексан-этилацетат (4:1) и получением заглавного соединения (0,8 г) в виде оранжевого твердого вещества. ТСХ, гексан-этилацетат (4:1) R_f 0,52.

Промежуточное соединение 19
5-(4-Бром-3-метилфенил)-N,N-диметил-1,2,4-оксадиазол-3-амин
К перемешиваемому раствору 4-бром-3-метилбензойной кислоты (500 мг) в сухом ацетонитриле (5 мл), содержащем ТЭА (0,48 мл), в атмосфере азота по каплям прибавляют 0,33 мл этилхлорформата. Смесь перемешивают 30 минут, и затем добавляют гидрохлорид N,N-диметил-N-гидроксигуанидина (486 мг), и перемешивание продолжают 18 часов при 20^oС. Добавляют 2 н. карбонат натрия, и смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 30 мл). Испарением высушенных экстрактов получают бледно-желтый твердый остаток, хроматографией которого на окиси кремния с элюированием системой А (200:8:1) получают 400 мг бесцветного твердого вещества. Полученное промежуточное соединение (200 мг) растворяют в абсолютном метаноле (5 мл) и обрабатывают метоксидом натрия (38 мг). Смесь кипятят 2 часа и затем фильтруют с удалением неорганических примесей. Последующим испарением растворителя получают твердое вещество кремового цвета, хроматографией которого на силикагеле с элюированием смесью гексан-дихлорметан (1:2) получают 62 мг заглавного соединения в виде снежно-белого твердого вещества. ТСХ, система А (100:8:1) R_f 0,58.

Промежуточное соединение 20
2-Хлор-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенол
Смесь гидразида 3-хлор-4-гидроксибензойной кислоты (6 г) и 1,1,1-триэтоксиэтана (90 мл) кипятят в атмосфере азота 19,5 часов. После охлаждения образовавшийся в реакционной смеси кристаллический осадок отфильтровывают, тщательно промывают этилацетатом и после высушивания получают 1,8 г заглавного соединения. ТСХ, этанол, R_f 0,65.

Промежуточное соединение 21
2-Хлор-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенол, эфир с трифторметансульфоновой кислотой
К раствору промежуточного соединения 20 (1 г) и пиридина (0,75 мл) в дихлорметане (19 мл) в атмосфере азота при 0^oС по каплям прибавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,95 мл), и полученную смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Добавляют дополнительное количество ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (0,1 мл), и перемешивание продолжают еще 1 час. Раствор переносят в 1 н. соляную кислоту (100 мл), смесь экстрагируют дихлорметаном (3 х 100 мл), и испарением высушенных экстрактов получают 1,85 г заглавного соединения в виде бледно-оранжевого твердого вещества.

Анализ, найдено: C 34,70; H 1,8; N 8,2%
Вычислено для C₁₀H₆N₂O₄ClF₃: C 35,05; H 1,8; N 8,2%
Промежуточное соединение 22
4-(4-Бром-3-метилфенил)-1,2,3-тиадиазол
Смесь 1-(4-бром-3-метилфенил)этанола (500 мг) и гидразида 4-метилбензолсульфокислоты (437 мг) кипятят 5 часов в этаноле (15 мл), содержащем небольшое количество 4А молекулярных сит. После охлаждения образовавшиеся бесцветные иглы (577 мг) отфильтровывают. 300 мг полученного промежуточного гидразона растворяют в тионилхлориде (2 мл) и перемешивают 5 часов при 20^oC. Смесь нейтрализуют 2 н. карбонатом натрия (40 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 30 мл). Испарением высушенных экстрактов получают желтое твердое вещество, хроматографией которого на окиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-гексан (1:1) получают 167 мг заглавного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. ТСХ, этилацетат-гексан (1:4) R_f 0,52.

Промежуточное соединение 23
1-(2-Метил-5-нитрофенил)-4-метил-2,6-пиперазиндион
Суспензию N-метилиминодиуксусной кислоты (2 г) в уксусном ангидриде (10 мл) перемешивают 10 минут при комнатной температуре и затем 1 час нагревают при 150^oC, за это время раствор приобретает темно-коричневую окраску. Раствор концентрируют в вакууме с отбором 10 мл дистиллята. Полученную коричневую смолу затем обрабатывают 2-метил-5-нитробензоламином (2,60 г), суспендированным в толуоле (20 мл). Полученную смесь нагревают 60 минут при 100^oC, охлаждают примерно сутки, и образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают холодным толуолом (3 х 10 мл) и сушат на воздухе 2 минуты. Полученный твердый продукт переносят в колбу с 15 мл уксусного ангидрида и нагревают 20 минут при 140^oC с полным растворением твердого вещества. Смесь оставляют охлаждаться до 60^oC и концентрируют в вакууме с отбором 10 мл дистиллята. Кристаллический остаток отфильтровывают, промывают эфиром, и после перекристаллизации из метанола (20 мл) получают 1,78 г заглавного соединения в виде порошкообразного кристаллического коричневого вещества с т.пл. 157-158^oC.

Промежуточное соединение 24
1-(5-Амино-2-метилфенил)-4-метил-2,6-пиперазиндион
Суспензию промежуточного соединения 23 (1,7 г) в смеси этанол-вода (5:2, 50 мл) добавляют под вакуумом к суспензии 10% палладия на активированном угле в виде 50%-ной пасты (600 мг) в смеси этанол-вода (5:2, 20 мл). Полученную суспензию перемешивают в атмосфере водорода 10 минут при комнатной температуре, фильтруют через хайфло, концентрируют в вакууме, остаток растворяют в дихлорметане, сушат, фильтруют, и концентрированием в вакууме получают 1,49 г заглавного соединения в виде пены кремового цвета. ТСХ, система А (150:8:1) R_f 0,41.

Промежуточное соединение 25
4-Метил-3-(4-метил-1-пиперазинил)бензоламин
Раствор промежуточного соединения 24 (1,48 г) в сухом ТГФ (60 мл) кипятят в атмосфере азота и затем обрабатывают прибавлением по каплям комплекса боран-ТГФ (1 М раствор, 25,5 мл). Полученную смесь кипятят 22 часа в атмосфере азота, охлаждают и обрабатывают очень медленным прибавлением 2 н. соляной кислоты (10 мл). Затем смесь кипятят еще 2 часа, охлаждают от комнатной температуры и концентрируют в вакууме до объема 10 мл. Остаток разбавляют 2 н. карбонатом натрия (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные высушенные экстракты сушат в вакууме, и после очистки ВКХ с элюированием системой А (150:8:1) получают 922 мг заглавного соединения в виде бледно-желтых кристаллов с т.пл. 83-84^oC.

Анализ, найдено: C 70,2; H 9,5; N 20,3%
Вычислено для С₁₂H₁₉N₃: C 70,2; H 9,3; N 20,5%
Промежуточное соединение 25, кроме того, получено в альтернативной двухстадийной реакции следующим образом.

(а) 1-Метил-4-(2-метил-5-нитрофенил)пиперазин
Суспензию 2-метил-5-нитробензоламина (5,25 г) в хлорбензоле (40 мл) обрабатывают в атмосфере азота гидрохлоридом 2-хлор-N-(2-хлорэтил)-N-метиламина (6,64 г). Полученную смесь кипятят с перемешиванием 20 часов, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют дихлорметаном (40 мл). Органический слой экстрагируют слабо подкисленной водой (2 х 150 мл), объединенные водные экстракты подщелачивают 2 н. гидроокисью натрия и затем экстрагируют дихлорметаном (3 х 250 мл). Концентрированием в вакууме объединенных высушенных экстрактов получают темно-коричневое масло, очисткой которого с помощью ВКХ с элюированием системой А (250:8:1) получают заглавное соединение (4,59 г) в виде желтых кристаллов с т.пл. 61-62^oC.

(b) 4-Метил-3-(4-метил-1-пиперазинил)бензоламин
Раствор продукта стадии (а) (4,5 г) в этаноле добавляют под вакуумом к предварительно насыщенной водородом суспензии палладия на активированном угле (10% Ро-С, 50%-ная паста в воде, 1,4 г) в смеси этанол-вода (5:2, 50 мл). Суспензию перемешивают 2 часа в атмосфере водорода при комнатной температуре. Суспензию фильтруют через слой хайфло, слой тщательно промывают смесью этанол-вода (4: 1, 200 мл), и испарением объединенных фильтратов в вакууме получают смолистое вещество, которое растворяют в дихлорметане, сушат, и после концентрирования в вакууме получают заглавное соединение (4,052 г) в виде бледно-зеленых кристаллов с т.пл. 82-83^oC.

Анализ, найдено: C 70,2; H 9,5; N 20,4%
Вычислено для C₁₂H₁₉N₃: C 70,2; H 9,3; N 20,5%
Промежуточное соединение 26
4-Бром-N-[4-метил-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]бензоамид
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 25 (915 мг) в ТГФ (15 мл) в воде (10 мл), содержащей 350 мг гидроокиси натрия, добавляют ратвор 4-бромбензоилхлорида (1,47 г) в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивают 2,5 часа при комнатной температуре в атмосфере азота, затем добавляют воду (50 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3 х 50 мл). Объединенные экстракты сушат, и их концентрированием в вакууме получают бледно-желтую пену. Пену растворяют в дихлорметане (5 мл) с получением затвердевающего желтого раствора. Избыток дихлорметана удаляют в вакууме, и затем добавляют эфир (25 мл). Твердое вещество ополаскивают, фильтруют, и после сушки 2 часа в вакууме при 60^oC получают заглавное соединение (1,464 г в виде снежно-белого вещества с т.пл. 208-209^oC.

Промежуточное соединение 27
Метиловый эфир 4'-{[[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)-фенил]амино]карбонил}-2 -метил-(1,1'-бифенил)-4-карбоновой кислоты
Смесь промежуточного соединения 7 (1,1 г), промежуточного соединения 8 (0,68 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (50 мг) и 2 н. карбоната натрия (10 мл) в ДМЭ (10 мл) обрабатывают по методике примера 10, и получают заглавное соединение (1,15 г) в виде бледно-желтой пены. ТСХ, система А (100:8:1) R_f 0,36.

Промежуточное соединение 28
4-Бром-3-метил-N-гидроксибензимидамид
Раствор 4-бром-3-метилбензонитрила (20 г) в метаноле (100 мл) обрабатывают 6 часов гидрохлоридом гидроксиламина (4 х 2,08 г) и трет-бутоксидом калия (4 х 3,25 г), и полученную смесь кипятят 18 часов. После охлаждения реакционную смесь переносят в воду (800 мл), суспензию перемешивают 30 минут, белый осадок отфильтровывают и после высушивают 30 минут, белый осадок отфильтровывают и после высушивания в вакууме получают заглавное соединение (21,2 г).

Анализ, найдено: C 41,9; H 3,9; N 12,2%
Вычислено для С₈H₉B> > N₂O: C 42,0; H 4,0; N 12,2%
Промежуточное соединение 29
3-(4-Бром-3-метилфенил)-5-[(метансульфонил)метил]-1,2,4-оксадиазол
Раствор промежуточного соединения 28 (250 мг) в метаноле (50 мл) нагревают до кипения и обрабатывают одновременно прибавлением по каплям метоксида натрия (30% в метаноле, 0,5 мл) и метилового эфира метилсульфонилуксусной кислоты (680 мг), оба разбавлены 3 мл метанола. Нагревание продолжают 3 часа, затем смесь оставляют охлаждаться и переносят в воду (75 мл). Хлопьевидный желтый осадок отфильтровывают, и после высушивания получают 274 мг заглавного соединения в виде твердого вещества кремового цвета с т.пл. 130-132^oC.

Промежуточное соединение 30
2-Ацетилгидразин-4-бром-3-метилбензойная кислота
Смесь промежуточного соединения 9 (1 г) в этаноле (20 мл), содержащем уксусный ангидрид (0,61 мл) и ТЭА (0,91 мл), кипятят 2 часа. Затем смесь оставляют охлаждаться и переносят в воду (150 мл). В результате получают очень мелкий осадок, который собирают, и после высушивания получают 991 мг заглавного соединения, т.пл. 186-187^oC.

Промежуточное соединение 31
2-(4-Бром-3-метилфенил)-5-метил-1,3,4-тиадиазол
Смесь промежуточного соединения 30 (450 мг) и 2,4-бис-(2-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиафосэтан-2,4-дисульфида (реактив Лоссена, 840 мг) кипятят 1 час в толуоле (15 мл) и атмосфере азота. После охлаждения смесь распределяют между 2 н. карбонатом натрия (60 мл) и этилацетатом (2 х 40 мл). Испарением высушенных экстрактов получают бледно-желтое масло. Ополаскиванием масла эфиром получают твердое вещество, которое очищают ВКХ с элюированием смесью этилацетат-гексан (1: 4) и получением заглавного соединения (382 мг) в виде бесцветных кристаллов. ТСХ, этилацетат-гексан (1:2) R_f 0,3.

Промежуточное соединение 32
3-(4-Бром-3-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-метанол
Раствор промежуточного соединения 28 (250 мг) в метаноле (5 мл) нагревают до кипения и обрабатывают одновременным прибавлением по каплям метоксида натрия (30% в метаноле, 0,5 мл) и метилгидроксиацетата (0,31 мл), оба разбавлены в метаноле (3 мл). Смесь нагревают 18 часов, затем оставляют охлаждаться и переносят в воду (75 мл). Осадок кремового цвета собирают, и после сушки в вакууме получают заглавное соединение (241 мг), т.пл. 111-112^oC.

Промежуточное соединение 33
3-(4-Бром-3-метилфенил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол
Смесь промежуточного соединения 9 (742 мг) и гидрохлорида этилацетамидата (600 мг) в этаноле (20 мл), содержащем ТЭА (1,35 мл), кипятят 18 часов в атмосфере азота. Растворитель испаряют, и очисткой остатка ВКХ с алюированием системой А (300:8:1) получают заглавное соединение (450 мг) в виде бесцветного твердого вещества. ТСХ, система А (100:8:1) R_f 0,55.

Промежуточное соединение 34
3-(4-Бром-3-метилфенил)-1,5-диметил-1Н-1,2,4-тиазол
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 33 (300 мг) в сухом ТМФА (3 мл) в атмосфере азота добавляют гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 52 мг). Смесь перемешивают 30 минут, после чего добавляют йодистый метил (0,15 мл). Смесь перемешивают 1 час при 20^oC, затем добавляют воду (20 мл), и перемешивание продолжают еще 1 час. Выпавший осадок собирают, и после сушки в вакууме получают заглавное соединение (214 мг). ТСХ, система А (200: 8:1) R_f 0,41.

Промежуточное соединение 35
4-Фтор-2-метоксибензоламин
Раствор 5-фтор-2-нитрофенола (10 г) в сухом ацетоне (40 мл) в атмосфере азота обрабатывают карбонатом калия (8,9 г). В смеси образуется темно-красный густой осадок. Медленно прибавляют йодистый метил (5 мл, 11,4 г), смесь перемешивают примерно сутки и затем 3 часа при 60^oC. Добавляют еще одну порцию йодистого метила (3 мл, 6,84 г), и смесь перемешивают 3 часа при 60^oC. К этому времени темно-красная окраска исчезает, смесь (оранжевого цвета) переносят в воду (50 мл) и гидроокись натрия (2 н. 40 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3х100 мл). Концентрированием объединенных высушенных экстрактов в вакууме получают желтое масло, кристаллизующееся при охлаждении в бледно-желтые кристаллы 4-фтор-2-метокси-1-нитробензола (10,88 г). Раствор полученного продукта в смеси этанол-вода (200 мл, 6:2) добавляют под вакуумом к предварительно насыщенной водородом суспензии палладия (10% на угле, 50%-ная паста, 2,5 г) в смеси этанол-вода (80 мл, 6:2). Суспензию перемешивают 2 часа в атмосфере водорода, затем фильтруют через хайфло, и фильтровальный пирог тщательно промывают этанолом и водой. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме, и увлажненный остаток повторно испаряют с этанолом. Пурпурный маслянистый остаток растворяют в дихлорметане (200 мл), сушат, и после концентрирования в вакууме получают 7,73 г заглавного соединения в виде темно-пурпурной жидкости.

Анализ, найдено: C 59,8; H 6,1; N 9,8%
Вычислено для С₇H₈FNO: C 59,6; H 5,7; N 9,9%
Промежуточное соединение 36
1-(4-Фтор-2-метоксифенил)-4-метилпиперазин
Смесь промежуточного соединения 35 (7,7 г) и гидрохлорида 2-хлор-N-(2-хэлорэтил)-N-метилэтанамина (11,7 г) в хлорбензоле (60 мл) кипятят с перемешиванием 5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают 60 часов. Вновь подводят источник нагрева и кипятят 5 часов, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют дихлорметаном (100 мл) и экстрагируют водой (3 х 100 мл). Раствор слегка подкисляют 2 н. соляной кислотой, водные экстракты затем подщелачивают (рН 8-9) 2 н. гидроокисью натрия и экстрагируют дихлорметаном (4 х 75 мл). Концентрированием в вакууме объединенных высушенных экстрактов получают темно-коричневый маслянистый остаток, который очищают ВКХ с элюированием системой А (300:8:1), и после сушки в вакууме получают заглавное соединение (1,312 г) в виде темно-коричневого масла. ТСХ, система А (150:8:1) R_f 0,37.

Промежуточное соединение 37
1-(4-Фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-метилпиперазин
В концентрированную серную кислоту (4 мл) по каплям прибавляют промежуточное соединение 36 (1,25 г). Смесь перемешивают до полного растворения продукта, и затем порциями прибавляют нитрат калия (0,712 г), поддерживая температуру 25^oC c помощью водяной бани. Полученную смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре и затем переносят на лед (20 г). Затем водный раствор нейтрализуют 0,88 водным аммиаком и подщелачивают (рН 8) 2 н. карбоната натрия. Щелочной раствор со смолистым осадком экстрагируют дихлорметаном (4 х 10 мл), и концентрированием в вакууме объединенных высушенных экстрактов получают заглавное соединение (1,349 г) в виде темно-оранжевого масла, кристаллизующегося при стоянии.

ЯМР (СDCl₃) δ: 2,37 (3Н, с.), 2,61 (4Н, ш.т.), 3,09 (4Н, ш.т.), 3,97 (3Н, с.), 6,7 (1Н, д.), 7,62 (1Н, д.).

Промежуточное соединение 38
2-Фтор-4-метокси-5-(4-метил-1-пиперазинил)бензоламин
Раствор промежуточного соединения 37 (1,3 г) в смеси этанол-вода (7:2, 45 мл) добавляют под вакуумом к предварительно насыщенной водородом суспензии палладия на активированном угле (10% Ро-С, 50%-ная паста, 480 мг) в смеси этанол-вода (7:2, 18 мл), и полученную суспензию перемешивают 3 часа в атмосфере водорода. Затем суспензию фильтруют через хайфло, и фильтровальный слой тщательно промывают этанолом. Объединенные фильтры концентрируют в вакууме, остаток растворяют в дихлорметане, сушат, фильтруют, и после концентрирования в вакууме получают заглавное соединение (1,065 г) в виде коричневого с пурпурным оттенком твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) d: 2,35 (3H, c.), 2,6 (4H, м.), 3,01 (4Н, м.), 3,4 (2Н, ш.с. ), 3,79 (3Н, с.), 6,43 (1Н, д.), 6,6 (1Н, д.).

Промежуточное соединение 39
4-Бром-N[2-фтор-4-метокси-5-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -3-метилбензамид
Суспензию 4-бром-3-метилбензойной кислоты (606 мг) в тионилхлориде (3 мл) кипятят 2 часа в атмосфере азота. Избыток тионилхлорида удаляют в вакууме, а полученный маслянистый остаток (хлорангидрид) растворяют в ТГФ (5 мл), медленно прибавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 38 (657 мг) в ТГФ (30 мл) и 2 н. гидроокиси натрия (3 мл). Смесь перемешивают 4 часа при комнатной температуре, затем переносят в воду (100 мл), экстрагируют дихлорметаном (3 х 100 мл). Концентрированием в вакууме объединенных высушенных экстрактов получают 940 мг заглавного соединения в виде коричневой пены.

ЯМР (CDCl₃) d: 2,36 (3H, c.), 2,48 (3H, c.), 2,62 (4H, м.), 3,1 (4Н, м. ), 3,85 (3Н, с.), 6,7 (1Н, д.), 7,52 (1Н, дв. д.), 7,65 (1Н, д.), 7,78 (2Н, м.), 7,99 (1Н, д.).

Промежуточное соединение 40
[4-(5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]борановая кислота
Раствор 3-(4-бромфенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазола (1 г) в сухом ТГФ (8 мл), содержащем триизопропилборат (3,5 мл, 2,82 г), охлаждают в атмосфере азота до -100^oC и осторожно обрабатывают трет-бутиллитием (8,82 мл, 1,7 М раствор). В ходе прибавления температуру поддерживают от -90^oC до -105^oC. По окончании прибавления смесь перемешивают 20 минут при -100^oC и затем оставляют нагреваться до -30^oC. Смесь обрабатывают медленным прибавлением воды (5 мл) и оставляют нагреваться до комнатной температуры, затем добавляют 2 н. гидроокись натрия (50 мл), и щелочной водный слой промывают дихлорметаном (2 х 50 мл). Водный слой подкисляют 2 н. соляной кислотой (60 мл) и экстрагируют дихлорметаном (4 х 50 мл, содержит 20% метанола). Концентрированием в вакууме объединенных высушенных экстрактов получают заглавное соединение (500 мг) в виде бледно-желтого вещества с т.пл. 266-268^oC.

Промежуточное соединение 41
2'-Метил-4'-(2-метил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)[1,1'-бифенил] -4-карбоновая кислота
Смесь промежуточного соединения 10 (610 мг) и 2 н. карбоната натрия (3 мл) в ДМЭ (10 мл) обрабатывают в атмосфере азота тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (20 мг), перемешивают 10 минут и добавляют 4-(карбоксифенил)борановую кислоту (400 мг). Полученную смесь нагревают до кипения и перемешивают 24 часа, после чего охлаждают до комнатной температуры и переносят в 1 н. карбонат натрия (40 мл). Водную фазу промывают дихлорметаном (100 мл) и затем подкисляют. Кислую водную фазу экстрагируют смесью дихлорметан-метанол (5:1, 2х50 мл), объединенные экстракты сушат, и их концентрированием в вакууме получают заглавное соединение (684 мг) в виде белого порошка с т.пл. 224-225^oC.

Промежуточное соединение 42
2'-Метил-4'-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)[1,1'-бифенил] -4-карбоновая кислота
Смесь 4-(карбоксифенил)борановой кислоты (150 мг), промежуточного соединения 1 (228 мг), карбоната натрия (412 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (21 мг) в водном ДМЭ (1:1, 20 мл) кипятят 18 часов в атмосфере азота. Смесь оставляют охлаждаться, подкисляют 2 н. соляной кислотой и затем экстрагируют этилацетатом (2 х 40 мл). Испарением высушенных экстрактов получают твердое вещество кремового цвета (285 мг), перекристаллизацией которого из изопропанола (5 мл) получают заглавное соединение (165 мг) в виде желтовато-коричневого вещества с т.пл. 229-231^oC.

Промежуточное соединение 43
N-Метил-4-(2-бром-5-нитрофенил)пиперазин
Суспензию 2-бром-5-нитробензоламина (26 г) и гидрохлорида 2-хлор-N-(2-хлорэтил)-N-метилэтанамина (23 г) в хлорбензоле (150) обрабатывают по методике получения промежуточного соединения 36. Очисткой ВКХ с элюированием системой А (300: 8: 1 градиент до 200:8:1) получают заглавное соединение (9,498 г) в виде коричневого вещества с т.пл. 100-103^oC.

Промежуточное соединение 44
4-Бром-3-(4-метил-1-пиперазинил)бензоламин
Суспензию промежуточного соединения 43 (8,68 г) в этаноле (80 мл) и воде (20 мл) в атмосфере азота обрабатывают никелем Ренея (3 г взвеси в воде). Затем суспензию охлаждают до 17^oC, и температуру поддерживают ниже 28^oC в ходе медленного прибавления в течение 20 минут гидразингидрата (6 мл). Затем охлажденную смесь перемешивают 2 часа в атмосфере азота и фильтруют через хайфло. Фильтровальный пирог тщательно промывают смесью этанол-вода (280 мл, 6: 1) и концентрированием в вакууме объединенных фильтратов получают смолистое вещество, которое растворяют в дихлорметане, сушат и концентрируют в вакууме с получением темно-серого (коричневого) твердого вещества. Полученный продукт выдерживают примерно сутки в смеси гексан:эфир (1:1, 50 мл). Твердое вещество отфильтровывают, и после высушивания получают заглавное соединение (3,28 г) в виде твердого вещества. Дополнительное количество продукта получено концентрированием фильтрата в вакууме. Очисткой полученного оранжевого твердого остатка ВКХ с элюированием системой А (300:8:1) получают заглавное соединение (3,38 г) в виде желтого вещества с т.пл. 120-121,5^oC.

Промежуточное соединение 45
3-Хлор-4-гидрокси-N[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]бензамид
Смесь 3-хлор-4-гидроксибензойной кислоты (300 мг) и тионилхлорида (2 мл) обрабатывают ДМФА (1 капля) и кипятят 1 час. Тионилхлорид испаряют в вакууме, остаток суспендируют в ТГФ (2 мл) и одной порцией добавляют к смеси промежуточного соединения 5 (385 мг) в ТГФ (2 мл) и 2 н. водной гидроокиси натрия (4 мл). Смесь перемешивают 1 час, разбавляют водой (25 мл) и промывают дихлорметаном (2 х 100 мл). Водную фазу нейтрализуют 2 н. соляной кислотой и экстрагируют дихлорметаном (3 х 75 мл). Высушенный экстракт испаряют, и очисткой остатка ВКХ с элюированием системой В (240:10:1), затем (190: 10:1) получают заглавное соединение (140 мг) в виде оранжевой пены. ТСХ, система В (90:10:1) R_f 0,4.

Пример 1.

N-[4-Метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2'-метил-4'-(5-метил -1,2,4-оксадиазол-3-ил)/1,1'-бифенил]-4-карбоксамид
Смесь промежуточного соединения I (200 мг) и промежуточного соединения 7 (291 мг) в водном ДМЭ (1:1,20 мл), содержащем карбонат натрия (276 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (18 мг) кипятят в атмосфере азота 18 часов. Смесь оставляют охлаждаться, добавляют силикагель (5 г), растворители испаряют, и хроматографией остатка на силикагеле с элюированием системой А (200: 8: 1) получают заглавное соединение (224 мг) в виде пены кремового цвета. ТСХ, система А (100:8:1) R_f 0,58.

Анализ, найдено: C 68,25; H 6,1; N 13,35%
Вычислено для С₂₉H₃₁N₅O₃•0,58 H₂O: C 68,50; H 6,4; N 13,75%
Определение воды: 2,06% мас./мас. 0,58 мол. H₂O.

По аналогичной методике получены:
Пример 2
N-[4-Метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2'-метил-4'-(3-метил1,2, - 4-оксадиазол-5-ил)[1,1'-бифенил] -4-карбоксамид в виде бледно-желтой пены. ТСХ, система А (150:8:1) R_f 0,26.

Найдено: C 68,40; H 6,05; N 13,65%
Вычислено для С₂₉H₃₁N₅O₃•0,45 H₂O: C 68,85; Н 6,35; N 13,85%
Определение воды: 1,59% мас./мас. 0,45 мол. Н₂O.

Из смеси промежуточного соединения 2 (200 мг) и промежуточного соединения 7 (291 мг) в водном ДМЭ (1:1, 20 мл), содержащем карбонат натрия (276 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (18 мг).

Пример 3
N-[4-Метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2'-метил-4'-(5-метил -1,3,4-оксадиазол-2-ил)[1,1'-бифенил] -4-карбоксамид в виде бесцветной пены (136 мг). ТСХ, система А (100:8:1) R_f 0,44.

ЯМР (CDCl₃) d: 2,38 и 2,35 (6Н, 2 х с), 2,65 (7Н, м. + с), 3,15 (4Н, м. ), 3,89 (3Н, с.), 6,88 (1Н, д.), 7,25 (1Н, м.), 7,3 (1Н, дв. д.), 7,36 (1Н, д.), 7,46 (2Н, 1/2 ВВ'BB'), 7,8 (1H, м.с;), 7,88-8,01 (4Н, м.).

Из смеси промежуточного соединения 10 (149 мг) и промежуточного соединения 7 (218 мг) в водном ДМЭ (1:1, 20 мл), содержащем карбонат натрия (206 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (14 мг).

Пример 4
N-[4-Метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2'-метил-5'-(5-метил1,3, - 4-оксадиазол-2-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид в виде снежно-белой пены (259 мг). ТСХ, система А (100:8:1) R_f 0,4.

Анализ, найдено: C 67,55; H 6,35; N 13,2%
Вычислено для С₂₉H₃₁N₅O₃•0,3 H₂O• 0,4 C₂H₆O•0,1 CH₂Cl₂: C 67,75; H 6,50; N 13,2%
Определение воды: 1,08% мас./мас. 0,3 ммоль Н₂O.

Из смеси промежуточного соединения 11 (200 мг) и промежуточного соединения 7 (291 мг) в водном ДМЭ (1:1, 20 мл), содержащем карбонат натрия (276 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (18 мг).

Пример 5
4'-[5-(Метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил] -N-[4-метокси-3-(4- метил-1-пиперазинил)фенил] -2'-метил[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид в виде бесцветной пены (200 мг). ТСХ, система А (100:8:1) R_f 0,42.

Анализ, найдено: C 67,2; H 6,05; N 12,7%
Вычислено для С₃₀H₃₃N₅O₄•0,35 Н₂O: C 67,5; H 6,35; N 13,1%
Определение воды: 1,16% мас./мас. 0,35 мол. Н₂O.

Из смеси промежуточного соединения 12 (200 мг) и промежуточного соединения 7 (261 мг) в водном ДМЭ (1:1, 20 мл), содержащем карбонат натрия (247 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (16 мг).

Пример 6
N-[-4-Метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2-метил-4'-(5-метил -1,2,4-оксадиазол-3-ил)[1,1'-бифенил] -4-карбоксамид в виде бесцветной пены (100 мг). ТСХ, система А (100:8:1) R_f 0,4.

Анализ, найдено: C 68,75; H 6,25; N 13,3%
Вычислено для С₂₉H₃₁N₅O₃•0,5 H₂O: C 68,75; H 6,35; N 13,8%
Из смеси 3-(4-бромфенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазола (100 мг) и промежуточного соединения 14 (160 мг) в водном ДМЭ (1:1, 20 мл), содержащем карбонат натрия (146 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладией(0) (10 мг).

Пример 7
N-[4-Хлор-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2'-метил-4'-(5-метил1,2,4-о- ксадиазол-3-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид в виде коричневой пены (122 мг). ТСХ, система А (100:8:1) R_f 0,56.

Анализ, найдено: C 64,9; H 5,65; N 12,9%
Вычислено для С₂₈H₂₈ClN₅O₂•0,5 H₂O• 0,4 C₂H₆O: C 65,3; H 6,00; N 13,2%
Из смеси промежуточного соединения 1 1 (131 мг) и промежуточного соединения 17 (194 мг) в водном ДМЭ (1:1, 20 мл), содержащем карбонат натрия (181 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (12 мг).

Пример 8
N-[4-Метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2'метил-4'-(3-метил -1,2,4-тиадиазол-5-ил)[1,1'-бифенил] -4-карбоксамид в виде бледно-желтой пены (65 мг). ТСХ, система А (100:8:1) R_f 0,42.

Анализ, найдено: C 66,15; H 6,0; N 12,8%
Вычислено для С₂₉H₃₁N₅O₂S•0,75 Н₂O: C 66,06; H 6,2; N 13,3%
Из смеси промежуточного соединения 18 (142 мг) и промежуточного соединения 7 (300 мг) в водном ДМЭ (1:1, 20 мл), содержащем карбонат натрия (185 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (12 мг).

Пример 9
4'-[3-(Диметиламино)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] -N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2'-метил[1,1'-бифенил] -4 -карбоксамид в виде пены кремового цвета (54 мг). ТСХ, система А (100:8;1) R_f 0,45.

Анализ, найдено: C 66,65; H 6,50; N 14,95%
Вычислено для С₃₀H₃₄N₆O₃•H₂O: C 66,15; H 6,65; N 15,45%
Из смеси промежуточного соединения 19 (50 мг) и промежуточного соединения 7 (103 мг) в водном ДМЭ (1:1, 10 мл), содержащем карбонат натрия (63 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (4 мг).

Пример 10
N-[4-Метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-4'-(5-метил-1,2,4 -оксадиазол-3-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид.

Cмесь промежуточного соединения 7 (0,75 г), 3-(4-бромфенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол (0,49 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (50 мг) и 2 н. карбоната натрия (10 мл) в ДМЭ (10 мл) кипятят 3 часа. После охлаждения раствор разбавляют 2 н. карбонатом натрия (20 мл), экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл) и объединенные экстракты сушат. Смесь фильтруют, и фильтрат в вакууме досуха испаряют. Остаток очищают вытеснительной колоночной хроматографией с элюированием системой А (100:8:1) и получением заглавного соединения (0,49 г) в виде белого вещества с т.пл. 135-137^oC. ТСХ, система А (100:8:1) R_f 0,52.

Пример 11
2'-Хлор-N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -4'-(5-метил1,3,4- -оксадиазол-2-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид
Из смеси промежуточного соединения 7 (300 мг), промежуточного соединения 21 (55 мг) и карбоната натрия (86 мг) в воде (5 мл) и ДМЭ (профильтрован через окись алюминия, 5 мл) в течение 5 минут азотом вытесняют кислород. Затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (19 мг), и реакционную смесь кипятят в атмосфере азота 17 часов. Затем реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3 х 15 мл). Объединенные экстракты сушат, и их испарением в вакууме получают коричневый твердый остаток. Очисткой колоночной хроматографией на окиси кремния с элюированием системой А (200:8:1) получают бледно-желтый твердый продукт (130 мг), который переносят в дихлорметан и этанол, фильтруют, и после испарения в вакууме получают заглавное соединение (91 мг) в виде желтого вещества с т.пл. 225-229^oC. ТСХ, система А (50:8:1) R_f 0,74.

Пример 12
N-[4-Метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -4'-(1-метил-1Н-1,2,3 -триазол-4-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид
Смесь промежуточного соединения 7 (334 мг), 4-(4-бромфенил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазола (140 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (20 мг), 2 н. водного карбоната натрия (2 мл) и ДМЭ (8 мл) кипятят 5 часов в атмосфере азота. Затем смесь обрабатывают водой (50 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3 х 50 мл). Испарением высушенного экстракта получают коричневый твердый продукт, который ополаскивают смесью эфир-дихлорметан (2:1, 30) и очищают ВКХ с элюированием системой В (240:10:1), затем (190:10:1) и получением заглавного соединения (95 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. ТСХ, система В (90:10:1) R_f 0,4.

ЯМР (D₄CH₃OD) d: 2,37 (3H, c.), 2,66 (4H, ш.м.), 3,12 (4Н, ш.м.). 3,86 (3Н, с.), 4,18 (3Н, с.), 6,97 (1Н, д.), 7,33-7,43 (2Н, м.), 7,44-7,88 (4Н, 2 х 1/2 AA'BB'), 7,95 (2H, 1/2 AA'BB'), 8,03 (2H, 1/2 AA'BB'), 8,34 (1H, c.).

Пример 13
N-[4-Метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2'-метил-4'-(1,2,3 -тиадиазол-4-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид
Смесь промежуточного соединения 22 (121 мг), промежуточного соединения 7 (270 мг), ацетата палладия (5 мг) и три(о-толил)фосфина (15 мг) растворяют в ДМФА (2 мл) и ТЭА (1 мл) и нагревают в атмосфере азота 18 часов при 100^oC. Cмесь оставляют охлаждаться и затем распределяют между водой (50 мл) и этилацетатом (2 х 30 мл). Испарением высушенных экстpактов получают ярко-желтое масло, которое хроматографируют на силикагеле с элюированием системой А (200: 8: 1) и получением заглавного соединения (86 мг) в виде желтой пены. ТСХ, система А (100:8:1) R_f 0,4.

Анализ, найдено: C 66,55; H 5,95; N 12,50%
Вычислено для С₂₈H₂₉N₅O₂S•0,5 H₂O: C 66,10; H 5,95; N 13,75%
Пример 14
2'-Метил-N-[4-метил-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -4'-(5-метил -1,3,4-оксадиазол-2-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид
Раствор промежуточного соединения 26 (926 мг) в сухом ТГФ (15 мл) охлаждают до -75^oC и обрабатывают в атмосфере азота прибавлением по каплям н-бутиллития (5,6 мл, 1,56 М раствора в гексане). Полученный раствор перемешивают 1,5 часа при -75^oC и затем обрабатывают прибавлением по каплям триизопропилбората (2 мл, 1,63 г). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, затем обрабатывают водой (3 мл) и испаряют в вакууме с удалением избытка растворителя. Водный остаток, содержащий смолу кремового цвета, тщательно промывают этилацетатом и затем нейтрализуют 2 н. соляной кислотой. При царапании смолы происходит отверждение. Суспензию оставляют на 72 часа, образующийся осадок отфильтровывают и промывают водой (2 х 2 мл). Высушиванием твердого продукта в вакууме при 60^oC получают промежуточное производное борановой кислоты в виде белого твердого вещества (245 мг), которое используют без дополнительной очистки.

Раствор полученного продукта (240 мг) в ДМЭ (8 мл), содержащем 2 н. карбонат натрия (2 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (20 мг) в атмосфере азота обрабатывают промежуточным соединением 10 (150 мг). Смесь кипятят 18 часов, затем охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (50 мл), и смесь экстрагируют дихлорметаном (2 х 50 мл) и затем этилацетатом (50 мл). Объединенные высушенные экстракты концентрируют в вакууме, и очисткой остатка вытеснительной колоночной хроматографией с элюированием градиентом системы А (450: 8:1-300:8:1) получают заглавное соединение (195 мг) в виде белой пены.

Анализ, найдено: C 70,7; H 6,5; N 13,8%
Вычислено для С₂₉H₃₁N₅O₂•0,5 H₂O: C 71,0; H 6,5; N 14,3%
ЯМР (СDCl₃) d: 2,28 (3H, c.), 2,36 (6H, 2 x c.), 2,6 (4H, м.), 2,64 (3Н, с. ), 3 (4Н, м.), 7,18 (1Н, д.), 7,25-7,4 3H, м.), 7,46 (2Н, д.), 7,81 (1Н, с.), 7,91 (1Н, дв. д.), 8 (1Н, с.).

Пример 15
4'-(3-Амино-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-N-[4-метокси-3-(4-метил-1- пиперазинил)фенил]-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид
В абсолютном этаноле (10 мл) растворяют натрий (0,24 г) в атмосфере азота, добавляют сульфат гидроксигуанидина (2:1), соль (0,95 г), перемешивают 40 минут, и добавляют промежуточное соединение 27 (1 г). Смесь кипятят 20 часов, и после охлаждения растворитель испаряют в вакууме. Остаток очищают ВКХ с элюированием системой А (100:8:1), и испарением элюата досуха получают заглавное соединение (22 мг) в виде бледно-желтого вещества с т.пл. 169-171^oC. ТСХ, система А (100:8:1) R_f 0,26.

Пример 16
N-[4-Метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-2'-метил-4'-{[5- (метилсульфонил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}[1,1'-бифенил]-карбоксамид
Смесь промежуточного соединения 29 (123 мг) и промежуточного соединения 7 (189 мг) в ТЭА (1 мл) и ДМФА (2 мл), содержащих ацетат палладия (5 мг) и три-о-толилфосфин (15 мг), обрабатывают по методике примера 13, и получают 68 мг заглавного соединения в виде порошка цвета буйволовой кожи с т.пл. 146-148^oC. ТСХ, система А (100:8:1) R_f 0,41.

Пример 17
N-[4-Метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2'-метил-4'-(5-метил -1,3,4-тиадиазол-2-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид
Смесь промежуточного соединения 31 (150 мг), промежуточного cоединения 7 (примерно 30% чистоты, 754 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (20 мг) в водном ДМЭ (1: 1, 20 мл) обрабатывают по методике примера 1, и получают заглавное соединение (183 мг) в виде бледно-желтой пены. ТСХ, система А (100:8:1) R_f 0,38.

Анализ, найдено: C 64,95; H 6,15; N 12,5%
Вычислено для С₂₉H₃₁N₅O₂• 0,8 C₂H₆O•0,75 H₂O: C 65,15; H 6,65; N 12,4%
Пример 18
4'-(5-Гидроксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил-N-[4-метокси-3-(4-метил -1-пиперазинил)фенил]-2'-метил[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид
Смесь промежуточного соединения 7 (258 мг), промежуточного соединения 32 (130 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (10 мг) в водном ДМЭ (1:1, 20 мл) обрабатывают по методике примера 1, и получают 205 мг заглавного соединения в виде бесцветного порошка с т.пл. 175-178^oC. ТСХ, система А (100:8:1) R_f 0,12.

Пример 19
4'-(1,5-Диметил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-N-[4-метокси-3-(4-метил-1- пиперазинил)фенил]-2'-метил[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид
Смесь промежуточного соединения 34 (144 мг) и промежуточного соединения 7 (200 мг) нагревают до кипения в водном ДМЭ (1:1, 20 мл), содержащем карбонат натрия (189 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (12 мг), обрабатывают по методике примера 1, и получают 83 мг заглавного соединения в виде пены кремового цвета. ТСХ, система А (100:8:1) R_f 0,2.

Анализ, найдено: C 68,1; H 6,6; N 15,35%
Вычислено для С₃₀H₃₄N₆O₂•0,3 CH₂Cl₂: C 67,9; H 6,5; N 15,65%
Пример 20
N-[4-Гидрокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2'-метил-4'-(5-метил -1,2,4-оксадиазол-3-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид
Смесь продукта примера 1 (91 мг) и гидрохлорида пиридина (2 г) нагревают 8 часов при 180-190^oC. Добавляют бикарбонат натрия (8% 30 мл), и смесь экстрагируют дихлорметаном (2 х 25 мл). Испарением высушенных экстрактов получают темное масло, которое хроматографируют на силикагеле (Мерк 7729, 10 г) с элюированием системой А (200:8:1) и получением заглавного соединения (27 мг) в виде бесцветной пены. ТСХ, система А (100:8:1) R_f 0,4.

Анализ, найдено: C 68,15; H 6,00; N 13,8%
Вычислено для С₂₈H₂₉N₅O₃•0,5 H₂O: C 68,25; H 6,15; N 14,2%
Пример 21
N-[4-Метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2'-метил-4'-(5-метил-1Н-1- 2,4-триазол-3-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид
Промежуточное соединение 27 (300 мг) растворяют в метаноле (10 мл), кипятят 2 дня с гидразингидратом (0,44 мл), смесь охлаждают и переносят в воду (75 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат, затем растворяют в этаноле (5 мл) и кипятят 18 часов в присутствии гидрохлорида этилацетамидата (156 мг) и ТЭА (0,17 мл). Смесь испаряют досуха, и очисткой остатка ВКХ с элюированием системой А (100:8:1) получают заглавное соединение (83 мг) в виде бесцветной пены. ТСХ, система А (50:8:1) R_f 0,63.

Анализ, найдено: C 66,75; H 6,70; N 15,65%
Вычислено для С₂₉H₃₂N₆O₂•0,4C₂H₆O• H₂O: C 67,15; H 6,65; N 15,75%
Пример 22
2-Хлор-N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -4'-(5-метил -1,2,4-оксадиазол-3-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид
К раствору промежуточного соединения 45 (130 мг) и пиридина (50 мг) в дихлорметане (2 мл) прибавляют по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (110 мг). Раствор перемешивают 1 час и испаряют. Остаток обрабатывают промежуточным соединением 40 (102 мг), фосфатом калия (трехосновный) (212 мг), диоксаном (3 мл) и кипятят в атмосфере азота 16 часов. Охлажденную смесь добавляют к 2 н. водному карбоната натрия (10 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3 х 20 мл). Высушенный экстракт испаряют, и очисткой остатка ВКХ с элюированием системой В (190:10:1) получают желтую смолу, обработкой которой эфиром и испарением получают заглавное соединение (35 мг) в виде желтого вещества с т.пл. 93-95^oC. ТСХ, система В (90:10:1) R_f 0,5.

Пример 23
N-[2-Фтор-4-метокси-5-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-2-метил-4' -(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид
Смесь промежуточного соединения 39 (438 мг) и 2 М карбоната натрия (1 мл) в ДМЭ (4 мл) обрабатывают тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (20 мг). После перемешивания в атмосфере азота 5 минут добавляют промежуточное соединение 40 (186 мг). Смесь кипятят с перемешиванием 24 часа. Добавляют дополнительные количества катализатора (20 мг), водного карбоната натрия (0,5 мл) и промежуточного соединения 40 (45 мг), и смесь кипятят еще 8 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в 1 н. карбонат натрия (50 мл). Водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 х 50 мл), и концентрированием в вакууме объединенных высушенных экстрактов получают коричневую пену, которую очищают ВКХ с элюированием системой А (200:8:1) и получением бледно-розового масла, кристаллизующегося при стоянии. Высушиванием твердого продукта 8 часов в вакууме при 60^oC получают заглавное соединение (385 мг) в виде бледно-розовых кристаллов с т.пл. 192-193^oC.

Анализ, найдено: C 63,9; H 6,3; N 11,8%
Вычислено для C₂₉H₃₀FN₅O₃•0,8 C₂H₆O• 1,2 H₂O: C 64,0; H 6,5; N 12,2%
Пример 24
N-[4-Хлор-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2'-метил-4'-(5-метил1,2,4-о- ксадиазол-3-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид (альтернативный способ получения)
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 42 (400 мг) в сухом пиридине (10 мл) по каплям прибавляют тионилхлорид (0,11 мл). Смесь перемешивают 1 час при 20^oC, после чего добавляют раствор промежуточного соединения 16 (307 мг) в сухом пиридине (5 мл). Перемешивание продолжают 18 часов и затем распределяют между 8%-ным бикарбонатом натрия (50 мл) и этилацетатом (2 х 70 мл). Испарением высушенного экстракта получают желтое масло, очисткой которого ВКХ с элюированием системой А (200:8:1) получают заглавное соединение (500 мг) в виде снежно-белой пены. ТСХ, система А (100:8:1) R_f 0,56.

Анализ, найдено: C 66,2; H 5,70; N 13,55%
Вычислено для С₂₈H₂₈ClN₅O₂•0,25 H₂O: C 66,4; H 5,65; N 13,8%
Пример 25
N-[4-Хлор-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2'-метил-4'-(5-метил -1,3,4-оксадиазол)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид
К охлажденному (0^oC) перемешиваемому раствору промежуточного соединения 41 (200 мг) в сухом пиридине (5 мл) добавляют тионилхлорид (0,06 мл). Смесь перемешивают 0,5 часа, и затем добавляют промежуточное соединение 16 (153 мг). Смесь перемешивают 1 час при 20^oC и затем 18 часов при 80^oC. Затем растворители испаряют, и очисткой остатка ВКХ с элюированием системой А (200: 8: 1) получают 128 мг заглавного соединения в виде желтой пены. ТСХ, система А (100:8:1) R_f 0,38.

Анализ, найдено: C 65,6; H 5,6; N 13,35%
Вычислено для С₂₈H₂₈ClN₅O₂•0,5 H₂O: C 65,8; H 5,7; B 13,70%
Пример 26
N-[4-Бром-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2'-метил-4'-(5-метил1,2,4-оксадиазол-3-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид
Суспензию промежуточного соединения 42 (300 мг) и сухом дихлорметане (3 мл) охлаждают до 0^oC и обрабатывают ТЭА (1 мл, 1,2 М раствора в дихлорметане). Спустя несколько минут в реагенте переходят в раствор, который обрабатывают медленным прибавлением этилхлорформата (1 мл, 1,2 М раствора в дихлорметане). Смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре и затем обрабатывают раствором промежуточного соединения 44 (280 мг) в дихлорметане (1 мл). Спустя 12 часов при комнатной температуре реакционную смесь нагревают 24 часа при 40^oC. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в воду (20 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3 х 20 мл). Органические экстракты сушат, и их концентрированием в вакууме получают оранжевый остаток, очисткой которого ВКХ с элюированием системой А (200:8:1) получают желтый твердый продукт. Ополаскиванием продукта эфиром получают заглавное соединение (125 мг) в виде желтых кристаллов с т.пл. 151-153^oC.

Анализ, найдено: C 61,8; H 5,3; N 12,5%
Вычислено для С₂₈H₂₈BRN₅O₂: C 61,8; H 5,2; N 12,8%
Пример 27
N-[4-Метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2'-метил-4'-(1,3,4 -оксадиазол-2-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид
Промежуточное соединение 27 (300 мг) растворяют в метаноле (10 мл) и кипятят 2 дня с гидразингидратом (0,44 мл). Смесь охлаждают и переносят в воду (75 мл). Выпавший осадок (211 мг) отфильтровывают и сушат. Полученный продукт (160 мг) растворяют в 1,1,1-триэтоксиэтане (10 мл) и кипятят 3 часа. Испарением растворителя получают коричневую смолу, очисткой которой ВКХ с элюированием системой А (200:8:1) получают заглавное соединение (43 мг) в виде бледно-желтой смолы. ТСХ, система А (100:8:1) R_f 0,38.

Анализ, найдено: C 64,75; H 6,25; N 12,5%
Вычислено для С₂₈H₂₉N₅O₃•0,6 C₂H₆• 1,5 H₂O: C 65,10; H 6,65; N 13,0%
Пример 28
N-[4-Метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] -2'-метил-4'-(5-метил -1,2,4-оксадиазол-3-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид
(a) Гидрохлорид
Суспензию соединения примера 1 (4,05 г) в изопропаноле (73 мл) нагревают в атмосфере азота до 70^oC с целью растворения твердого вещества. Добавляют дополнительное количество изопропанола (8 мл), и нагревание продолжают при 76^oC с получением прозрачного бледно-желтого раствора. Добавляют концентрированную соляную кислоту (0,77 мл), и раствор при перемешивании оставляют охлаждаться до 40^oC. После начала кристаллизации раствор охлаждают с перемешиванием в бане со льдом еще 3 часа. Осадок отфильтровывают, промывают изопропанолом (2 х 12 мл), и после сушки в вакууме получают гидрохлорид заглавного соединения (4,37 г) в виде кристаллов бледно-кремового цвета с т.пл. 256^oC (примерно).

Анализ, найдено: C 62,1; H 6,3; N 11,9; Cl 5,90%
Вычислено для С₂₉H₃₁N₅O₃• HCl•1,7 H₂O• 0,2 C₃H₈O: C 62,65; H 6,5; N 12,1; Cl 6,15%
(b) Метансульфонат
Cуспензию соединения примера 1 (3,98 г) в ПМС (60 мг) нагревают в атмосфере азота до 70^oC с целью растворения твердого продукта. Нагревание прекращают, и при 65^oC добавляют раствор метансульфоновой кислоты (0,67 мл) в ПМС (4 мл). Раствор при перемешивании оставляют охлаждаться до 35^oC и затем для инициации кристаллизации затравливают. Затем раствор перемешивают еще 1,5 часа в бане со льдом. Осадок отфильтровывают, промывают ПМС (2 х 12 мл), и после сушки в вакууме получают метансульфонат заглавного соединения (4,37 г) в виде белого вещества с т.пл. 256^oC.

Анализ, найдено: C 59,4; H 6,1; N 11,40; S 5,2%
Вычислено для С₂₉H₃₁N₅O₃•CH₄O₃• H₂O: C 58,9; H 6,1; N 11,45; S 5,2%
(c) Сульфат
Суспензию соединения примера 1 (4,12 г) в ПМС (62 мл) обрабатывают по методике примера 28(о) раствором концентрированной серной кислоты (0,5 мл) в ПМС (4 мл), и получают сульфат заглавного соединения (4,5 г) в виде белого вещества с т.пл. 207-218^oC (разл.).

Анализ, найдено: C 58,2; H 5,7; N 11,4; S 5,1%
Вычислено для С₂₉H₃₁N₅O₃•0,9 H₂SO₄• 0,1 C₂H₆O₄: C 58,6; H 5,6; N 11,7; S 5,4%
(d) Фосфат
Cуспензию соединения примера 1 (4,1 г) в ПМС (62 мл) обрабатывают по методике примера 28(о) раствором фосфорной кислоты (0,62 мл) в ПМС (4 мл), и получают фосфат заглавного соединения (4,41 г) в виде белого вещества с т. пл. 206^oC.

Анализ, найдено: C 57,3; H 5,8; N 11,4; P 5,3%
Вычислено для С₂₉H₃₁N₅O₃•H₃O₄P• 0,75 H₂O: C 57,2; H 5,9; N 11,5; P 5,1%
Нижеследующие примеры иллюстрируют фармацевтические составы изобретения. Термин "активный компонент" относится к соединению формулы (I).

Фармацевтический пример 1
Пероральные таблетки А
Активный компонент 700 мг
Натрийгликолят крахмала 10 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 50 мг
Стеарат магния 4 мг
Активный компонент и микрокристаллическую целлюлозу просеивают через сито на 40 меш. и смешивают в подходящем смесителе. Натрийгликолят крахмала и стеарат магния просеивают через сито на 60 меш. добавляют к порошковой смеси и смешивают до однородного состава. Прессуют с помощью соответствующего штампа в автоматическом таблетирующем прессе. Таблетки могут быть покрыты тонким полимерным покрытием с помощью методов нанесения пленочного покрытия, хорошо известных специалисту. В пленочное покрытие может быть введен краситель.

Фармацевтический пример 2
Пероральные таблетки В
Активный компонент 500 мг
Лактоза 100 мг
Кукурузный крахмал 50 мг
Поливинилпирролидон 3 мг
Натрийгликолят крахмала 10 мг
Стеарат магния 4 мг
Масса таблетки 667 мг
Активный компонент, лактозу и кукурузный крахмал просеивают через сито на 40 меш. и порошки смешивают в подходящем смесителе. Получают водный раствор поливинилпирролидона (5-10 мас./об.). Добавляют полученный раствор к смешанным порошкам и перемешивают до образования гранул. Просеивают гранулы через сито на 12 меш. и сушат в приемлемой печи или сушилке с псевдоожиженным слоем. Просеивают остальные компоненты через сито на 60 меш. и подмешивают к высушенным гранулам. Прессуют с помощью соответствующих штампов в автоматическом таблетирующем прессе.

Таблетки могут быть покрыты тонкой полимерной пленкой методами нанесения пленочного покрытия, хорошо известными специалисту. В пленочное покрытие может быть введен краситель.

Фармацевтический пример 3
Патроны для ингаляции
Активный компонент 1 мг
Лактоза 24 мг
Активный компонент, частицы которого уменьшены до очень небольшого размера (средний весовой диаметр примерно 5 мкм), смешивают с лактозой в приемлемом порошковом смесителе, и порошковой смесью заполняют твердые желатиновые капсулы N 3.

Cодержимое патронов может быть введено с помощью ингалятора.

Фармацевтический пример 4
Состав для инъекций, мас. об.

Активный компонент 1
Вода для инъекций В.Р. до 100
Для придания раствору тонуса может быть добавлен хлорид натрия, а использованием разбавленной кислоты или щелочи или добавлением приемлемых буферных солей может быть установлено значение рН, обеспечивающее максимальную стабильность или облегчающее растворение активного компонента. Могут быть также добавлены антиокислители и хелатобразующие соли.

Раствор готовят, осветляют и заполняют в ампулы необходимого размера, герметизируемые плавлением стекла. Инъецируемый состав стерилизуют нагреванием в автоклаве с использованием одного из приемлемых циклов. Или же раствор может быть стерилизован фильтрованием и заполнением в стерильные ампулы в асептических условиях. Раствор может быть упакован в инертной атмосфере азота.

Claims (18)

1. Производные бензанилида общей формулы I

или его физиологически приемлемая соль или сольват,
где R¹- атом водорода или атом галогена или группа, выбранная из С₁ С₆-алкила и С₁ С₆-алкоксигруппы;
R² фенил, замещенный группой, выбранной из

и возможно (необязательно) дополнительно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из атомов галогена, С₁ - С₆-алкоксигруппы, гидроксила и С₁ С₆-алкилов;
R³ группа

R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковыми и различными, каждый независимо атом водорода или атом галогена или группа, выбранная из гидроксила, С₁ С₆-алкоксигруппы и С₁ - С₆-алкила;
R⁶ атом водорода или группа, выбранная из -NR⁹R^1 0 и С₁ С₆-алкила, возможно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из С₁ - С₆-алкоксигруппы, гидроксила, С₁ С₆-ацилоксигруппы и SO₂-R^1 1;
R⁷, R⁸ и R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо атом водорода или С₁ С₆-алкил;
R^1 0 атом водорода или группа, выбранная из С₁ - С₆-алкила, С₁ С₆-ацила, бензоила и SO₂R^1 1;
R^1 1 С₁ С₆-алкил или фенил;
Z атом кислорода или группа, выбранная из NR⁸ и S(O)_k;
k 0, 1 или 2.

2. Соединение общей формулы II по п.1

или его физиологически приемлемая соль или сольват,
отличающееся тем, что R¹ атом водорода или атом галогена или группа, выбранная из С₁ С₆-алкила или С₁ - С₆-алкоксигруппы;
R² фенил, замещенный группой, выбранной из

и возможно дополнительно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из атомов галогена, С₁ С₆-алкоксигруппы, гидроксила и С₁ С₆-алкила;
R³ группа

R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо атом водорода или атом галогена или группа, выбранная из гидроксила, С₁ С₆-алкоксигруппы и С₁ - С₆-алкила;
R⁶ атом водорода или группа, выбранная из -NR⁹R^1 0 и С₁ С₆-алкила, возможно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из С₁ - С₆-алкоксигруппы, гидроксила и С₁ С₆-ацилоксигрупп;
R⁷, R⁸, R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо атом водорода или С₁ С₆-алкил;
R^1 0 атом водорода или группа, выбранная из С₁ - С₆-алкила, С₁ С₆-ацила, бензоила и -SO₂R^1 1;
R^1 1 С₁ С₆-алкил или фенил;
Z атом кислорода или группа, выбранная из NR⁸ и S(O)_k;
k 0,1 или 2.

3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что заместитель формулы

где фенильной группы R² присоединен в мета- или параположении по отношению к связи с фенильным циклом А в общей формуле I, особенно в параположении относительно связи с фенильным циклом А в общей формуле I.

4. Соединение по любому из пп.1 3, отличающееся тем, что R² дополнительно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из атомов галогена, С₁ С₆-алкоксигрупп, гидроксила и С₁ - С₆-алкила, причем заместитель или заместители присоединены в ортоположении по отношению к связи с фенильным циклом А в общей формуле I.

5. Соединение по любому из пп.1 4, отличающееся тем, что R²- фенил, замещенный заместителем

и возможно дополнительно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из атомов галогена, С₁ С₆-алкоксигрупп, гидроксила и С₁ С₆-алкила.

6. Соединение по любому из пп.1 5, отличающееся тем, что R¹ - атом водорода или С₁ С₆-алкил, в особенности метил.

7. Соединение по любому из пп.1 6, отличающееся тем, что Z атом кислорода.

8. Соединение по любому из пп. 1 7, отличающееся тем, что R⁶ - С₁ С₆-алкил, в особенности метил, возможно замещенный С₁ С₆-алкоксигруппой, в особенности метоксигруппой.

9. Соединение по любому из пп.1 8, отличающееся тем, что R⁴ присоединен в параположении относительно амидной связи.

10. Соединение по любому из пп.1 9, отличающееся тем, что R⁴ - атом галогена, в особенности атом фтора или хлора, или гидроксил, или С₁ С₆-алкоксигруппа, в особенности метоксигруппа.

11. Соединение по любому из пп.1 10, отличающееся тем, что R⁵ - атом водорода.

12. Соединение по любому из пп. 1 11, отличающееся тем, что R⁷ - С₁ С₃-алкил, в особенности метил.

13. Соединение общей формулы (I) по п.1, или его физиологически приемлемая соль или сольват, отличающееся тем, что R¹ атом водорода или атом галогена, или С₁ С₆-алкил; R² фенил, замещенный группой, выбранной из

и возможно дополнительно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из атомов галогена и С₁ С₆-алкила;
R³ группа

R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо атом водорода или атом галогена или группа, выбранная из гидроксила, С₁ С₆-алкоксигруппы и С₁ - С₆-алкила;
R⁶ атом водорода или группа, выбранная из -NR⁹R^1 0 и С₁ С₆-алкила, возможно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из С₁ - С₆-алкоксигруппы, гидроксила и SO₂R^1 1;
R⁷, R⁸ и R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо атом водорода или С₁ С₆-алкил;
R^1 0 водород или С₁ С₆-алкил;
R^1 1 С₁ С₆-алкил;
Z группа, выбранная из -0-; NR⁸ и -S-.

14. Соединение по пп. 1 13, отличающееся тем, что представляет собой N-(4-метокси-3- (4-метил-1-пиперазинил)фенил)-2'-метил-4'-(5-метил-1,2,4-оксадиазол -3-ил)(1,1'-бефенил)-4-карбоксамид и его физиологически приемлемые соли и сольваты.

15. Соединение по любому из пп.1 13, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей N-/4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил/-2'-метил-4'- (3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)/1,1'-бифенил/-4-карбоксамид; N-/4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил-2'-метил-4'-( 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2- ил)/1,1'-бифенил/-4-карбоксамид; N-/4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил) фенил-2'-метил-5'-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-2-ил) /1,1'-бифенил/4-карбоксамид; N-/4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил) фенил/-4'-[ 5'-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил] -2'-метил/ 1,1'-бифенил/-4-карбоксамид; N-/4-метокси-3-(4-метил-1- пиперазинил)фенил/-2-метил-4'-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)/1,1'-бифенил/-4-карбоксамид; 4'-/3-(диметиламино)-1,2,4- оксадиазол-5-ил/-N-/4-метокси-3-(4-метил-1- пиперазинил)-фенил/-2'- метил/1,1'-бифенил/-4- карбоксамид; N-/4-метокси-3-(4-метил-1- пиперазинил)фенил/-4'-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)/1,1'-бифенил/- 4-карбоксамид; N-/4-метокси-3-(4-метил-1- пиперазинил)фенил/-4'-(1- метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)/1,1'-бифенил/-4-карбоксамид; N-/4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил/-2'- метил-4'-// 5-(метилсульфонил)метил/-1,2,4-оксадиазол-3-ил/1,1' -бифенил/-4-карбоксамид; N-/4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил/-2' -метил-4'-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)/1,1'-бифенил/ -4-карбоксамид; 4'/5-(гидроксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил/-N- /4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил/-2'-метил/ 1,1'-бифенил/-4-карбоксамид; N-/4-хлор-3-(4-метил-1- пиперазинил)фенил/-2'-метил-4'(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)/1,1'-бифенил/-4-карбоксамид; N-/4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил )фенил/-2'- метил-4'- (3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)/ 1,1'-бифенил/-4-карбоксамид; 2'-хлор-N-/4-метокси- 3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил/-4'-(5 -метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)/1,1'- бифенил/-4-карбоксамид; N-/4-метокси -3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил/- 2'-метил-4'-(1,2,3- тиадиазол-4-ил)/1,1-бифенил/-4-карбоксамид; 2'-метил-N /-4-метил-3-(4-метил-1- пиперазинил)фенил/-4'-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)/1,1'- бифенил/-4-карбоксамид; 4'-(1,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол -3-ил)-N-/4-метокси-3-(4- метил-1-пиперазинил)фенил/-2'-метил/- 1,1'-бифенил/-4-карбоксамид-2-хлор -N-/4-метокси-3-(4-метил-1- пиперазинил)фенил/-4'-(5 -метил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)/1,1'-бифенил/-4-карбоксамид; N-/2-фтор-4-метокси-5-(4-метил-1-пиперазинил) фенил/-2-метил-4'-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)/1,1'-бифенил/-4-карбоксамид; N-/4-хлор-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил/-2' -метил-4'-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)/1,1'-бифенил/ -4-карбоксамид; N-/4-бром-3-(4-метил-1- пиперазинил)фенил/-2'-метил4'-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)/1,1'-бифенил/-4- карбоксамид; N-/4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)-2'-метил-4'- (1,3,4-оксадиазол-2-ил)/1,1'-бифенил/4-карбоксамид, и их физиологически приемлемые соли и сольваты.

16. Способ получения соединения по любому из пп.1 15, или его физиологически приемлемой соли, или сольвата, отличающийся тем, что соединение формулы VIIIа

обрабатывают соединением формулы R² R^x, где один из R^y и R^x атом брома или йода или группа -OSO₂CF₃, а другой из R^y и R^x группа B(OH)₂, с последующим, если необходимо, удалением любой защитной группы при ее наличии и/или при желании превращают полученное соединение общей формулы I или его соль в его физиологически приемлемую соль или сольват.

17. Фармацевтическая композиция, проявляющая антагонизм к 5-НТ_I D рецепторам, содержащая активный компонент и носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента содержит 0,5 1000 мг в расчете на разовую дозу соединение общей формулы 1 по любому из пунктов 1 - 15, или его физиологически приемлемую соль или сольват.

18. Соединение общей формулы I по любому из пп.1 15, или его физиологически приемлемая соль или сольват, обладающее антагонизмом к 5-НТ_I D рецепторам.

Приоритет по признакам
12.03.92 R² фенил, замещенный группой

18.09.91 все значения радикалов, за исключением вышеуказанного.