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WO2013187496A1 - 芳香族複素環化合物 - Google Patents

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WO2013187496A1
WO2013187496A1 PCT/JP2013/066431 JP2013066431W WO2013187496A1 WO 2013187496 A1 WO2013187496 A1 WO 2013187496A1 JP 2013066431 W JP2013066431 W JP 2013066431W WO 2013187496 A1 WO2013187496 A1 WO 2013187496A1
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WO
WIPO (PCT)
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compound
optionally substituted
phenyl
added
mixture
Prior art date
Application number
PCT/JP2013/066431
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
邦夫 猿田
則充 林
桜井　修
浩昭 澤本
絵理 大保木
Original Assignee
田辺三菱製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 田辺三菱製薬株式会社 filed Critical 田辺三菱製薬株式会社
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Priority to JP2014521421A priority patent/JP5977349B2/ja
Priority to ES13804940.8T priority patent/ES2690315T3/es
Priority to EP13804940.8A priority patent/EP2862856B1/en
Publication of WO2013187496A1 publication Critical patent/WO2013187496A1/ja
Priority to US15/250,379 priority patent/US10308636B2/en

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Definitions

  • the present invention relates to an aromatic heterocyclic compound having an inhibitory action on acylcoenzyme A: diacylglycerol acyltransferase (DGAT) 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • DGAT diacylglycerol acyltransferase
  • Obesity is a condition in which fat is excessively accumulated in the body (Non-patent Document 1), hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, fatty liver, diabetes, hypertension, arteriosclerosis, cerebrovascular May cause disability, coronary artery disease, respiratory abnormalities, low back pain, osteoarthritis of the knee, etc.
  • Non-patent Document 1 hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, fatty liver, diabetes, hypertension, arteriosclerosis, cerebrovascular May cause disability, coronary artery disease, respiratory abnormalities, low back pain, osteoarthritis of the knee, etc.
  • those with these diseases or those that may cause these diseases in the future are obesity Defined and treated as a single disease.
  • DGAT is an enzyme that catalyzes the reaction from diacylglycerol to TG, which is the final step of triacylglycerol (TG) synthesis, and it is known that DGAT has two subtypes, DGAT1 and DGAT2. .
  • DGAT1 is known to exist in the liver, skeletal muscle, adipocytes and the like, and is involved in TG synthesis in each tissue (Non-patent Document 2).
  • Non-patent Document 3 DGAT1 is also involved in the final stage of TG resynthesis in small intestinal epithelial cells.
  • Non-Patent Document 4 a compound that inhibits DGAT1 not only inhibits TG synthesis in adipocytes, liver, etc. by inhibiting the final step of TG synthesis, but also suppresses TG resynthesis in the small intestine, thereby It is expected to suppress absorption and improve the pathology of obesity (Non-Patent Document 4).
  • Non-Patent Document 4 a compound that inhibits DGAT1 Is expected to improve insulin sensitivity by reducing ectopic fat accumulation and to have a therapeutic effect on type 2 diabetes.
  • Non-Patent Document 5 it has been reported that in mice deficient in DGAT1 by genetic manipulation (DGAT1 knockout mouse), insulin sensitivity is improved as compared to wild-type mice (Non-patent Document 5).
  • DGAT1 knockout mouse insulin sensitivity is improved as compared to wild-type mice
  • GLP-1 glucagon-like peptide-1
  • 6 a protein that causes anorexia
  • Patent Document 1 discloses (2S) -2- as a compound that inhibits protein-tyrosine phosphatase (PTPases) and is useful for the treatment of insulin resistance associated with obesity, glucose intolerance, diabetes, hypertension, and ischemic diseases.
  • PTPases protein-tyrosine phosphatase
  • [4 ′-(1-Benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) -biphenyl-4-yloxy] -3-phenyl-propionic acid (Example 70) and the like are disclosed.
  • Patent Document 2 discloses 2-benzyl-4- [4 ′-(2-benzyl-benzofuran-3) as a compound having a protein-tyrosine phosphatase-1B (PTP-1B) inhibitory action useful for the treatment of type 2 diabetes.
  • PTP-1B protein-tyrosine phosphatase-1B
  • Patent Document 3 Patent Document 4 and Patent Document 5 disclose compounds having a structure in which biphenyl having an inhibitory action on Factor VIIa, Factor IXa, Factor Xa, and Factor XIa and a nitrogen-containing condensed heterocycle are bonded. Has been. However, its chemical structure is limited to a structure in which a nitrogen-containing condensed heterocyclic ring is bonded to the 3-position of biphenyl.
  • Patent Document 6 discloses 2-[[2 ′-(5-phenyl-1H-imidazole-2] as a compound having a therapeutic effect on obesity and diabetes by inhibiting adipocyte fatty acid binding protein (aP2). -Yl) [1,1′-biphenyl] -3-yl] oxy] acetic acid (Example 46) and the like.
  • Non-Patent Document 7 discloses 2-[[2 ′-(1-ethyl-4,5-diphenyl-1H-imidazol-2-yl) [] as a compound that binds to adipocyte fatty acid binding protein (aFABP). 1,1′-biphenyl] -3-yl] oxy] acetic acid, 2-[[2 ′-(4,5-diphenyl-1H-imidazol-2-yl) [1,1′-biphenyl] -3-yl ] Oxy] acetic acid has been reported.
  • aFABP adipocyte fatty acid binding protein
  • Patent Documents 7 to 14 and Non-Patent Document 8 are known.
  • Examples of compounds having a DGAT1 inhibitory action include heteroarylbenzene derivatives (Patent Document 15), bicyclic heterocyclic compounds (Patent Document 16), triazolopyridine derivatives (Patent Document 17), and imidazole derivatives (Patent Document 15).
  • Documents 18 to 20), spiro ring compounds (Patent Document 21), biaryl compounds (Patent Document 22), and the like are known.
  • An object of the present invention is to provide an aromatic heterocyclic compound having a DGAT1 inhibitory action or a pharmacologically acceptable salt thereof, as well as hyperlipidemia, hypertriglyceridemia caused by obesity, hyperlipidemia, dyslipidemia, fatty liver
  • Another object of the present invention is to provide a DGAT1 inhibitor useful for the prevention and / or treatment of hypertension, arteriosclerosis, diabetes and the like.
  • the present inventors have found that the aromatic heterocyclic compound represented by the following formula or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent DGAT1 inhibitory action as a result of intensive studies. Completed the invention.
  • the present invention is as follows.
  • Ring A is an optionally substituted benzene or an optionally substituted 6-membered monocyclic aromatic heterocycle
  • Ring B is an optionally substituted benzene or an optionally substituted 6-membered monocyclic aromatic heterocycle
  • X is a single bond or —O—
  • Y is an optionally substituted alkyl or an optionally substituted cycloalkyl
  • Z is CR 1 or a nitrogen atom
  • R 1 is hydrogen, a halogen atom, alkoxy or alkyl which may be substituted
  • Z is CR 1
  • R 2 is: ⁇ Wherein Z ′ is a single bond, alkylene, —Alk—O— or —Alk 1 —O—Alk 2 — (Alk, Alk 1 and Alk 2 each independently represent alkylene, and the bond described at the right end represents a bond to ring C.)
  • Indicate Ring C represents an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group, R 3 and
  • R 2 is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkoxy, an alkylthio, an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, or an optionally substituted.
  • Ring A is an optionally substituted benzene or an optionally substituted 6-membered monocyclic aromatic heterocycle
  • Ring B 1 is an optionally substituted benzene or an optionally substituted 6-membered monocyclic aromatic heterocycle
  • R 1 is hydrogen, a halogen atom, alkoxy or alkyl which may be substituted
  • R 2a is represented by the following formula: ⁇ Wherein Z ′ is a single bond, alkylene, —Alk—O— or —Alk 1 —O—Alk 2 — (Alk, Alk 1 and Alk 2 each independently represent alkylene, and the bond described at the right end represents a bond to ring C.)
  • Indicate Ring C represents an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group
  • R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkoxy, a non-aromatic heterocyclic substituted alky
  • R 2b is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkoxy, an optionally substituted aromatic hydrocarbon group or an optionally substituted aryloxy. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a diacylglycerol acyltransferase (DGAT) 1 inhibitor comprising the compound according to any one of 1 to 12 above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the DGAT1 inhibitor according to 13 above which is a prophylactic / therapeutic agent for hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, and fatty liver.
  • Type 2 diabetes diabetic complications (including diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), arteriosclerosis, hypertension, cerebrovascular disorder, coronary artery disease, respiratory abnormalities, 14.
  • the DGAT1 inhibitor according to 13 above which is a prophylactic / therapeutic agent for back pain and knee osteoarthritis.
  • the DGAT1 inhibitor according to 13 above which is a prophylactic / therapeutic agent for type 2 diabetes and diabetic complications.
  • the DGAT1 inhibitor according to 13 above which is a prophylactic / therapeutic agent for familial hyperchylomicronemia.
  • Hyperlipidemia hypertriglyceridemia, dyslipidemia, fatty liver, type 2 diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral) of the compound according to any one of the above 1 to 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • Hyperlipidemia hypertriglyceridemia, dyslipidemia, fatty liver, type 2, characterized in that the compound according to any one of 1 to 12 above or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered to a patient Diabetes, diabetic complications (including diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), arteriosclerosis, hypertension, cerebrovascular disorder, coronary artery disease, respiratory abnormalities, low back pain, Methods for preventing and treating knee osteoarthritis.
  • diabetic complications including diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy
  • arteriosclerosis hypertension
  • cerebrovascular disorder cerebrovascular disorder
  • coronary artery disease respiratory abnormalities
  • respiratory abnormalities low back pain
  • a method for the prophylaxis or treatment of familial hyperchylomicronemia comprising administering the compound according to any one of 1 to 12 above or a pharmacologically acceptable salt thereof to a patient.
  • ring A represents an optionally substituted benzene or an optionally substituted 6-membered monocyclic aromatic heterocycle
  • Ring B 1 represents an optionally substituted benzene or an optionally substituted 6-membered monocyclic aromatic heterocycle
  • X A represents a single bond or —O—
  • Y A is (1) a cycloalkyl optionally substituted with a group selected from the following (i) to (v): (I) carboxy, (Ii) carboxyalkyl, (Iii) alkoxyalkyl, (Iv) aminocarbonyl, and (v) alkoxycarbonylalkyl, or (2) alkyl optionally substituted with a group selected from the following (i) and (ii): (Ii) carboxy, and (ii) aminocarbonyl optionally mono- or disubstituted with alkyl optionally substituted with 1 to 3 hydroxy
  • R 1A represents a hydrogen, alkyl
  • R 1A is a hydrogen atom
  • R 2A is alkyl optionally substituted with a halogen atom
  • Ring A is (In the formula, the rightmost bond represents a bond to ring B, X 1 represents N or CRX 1 , X 2 represents N or CRX 2 , X 3 represents N or CRX 3 , and X 4 represents N or CRX.
  • RX 1, RX 2, RX 3 and RX 4 are each hydrogen, optionally linear or branched alkyl optionally substituted by a halogen atom, a ring structure which may be substituted with a halogen atom And alkyl having a straight chain or branched chain, a halogen atom or cyano.
  • RX 1, RX 2, RX 3 and RX 4 are each hydrogen, optionally linear or branched alkyl optionally substituted by a halogen atom, a ring structure which may be substituted with a halogen atom And alkyl having a straight chain or branched chain, a halogen atom or cyano.
  • ring B 3 represents an optionally substituted 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring, P represents hydrogen or alkyl; Q is hydrogen or represents a group that together with P forms a carbonyl; X B is a single bond or —CH 2 CO— (the bond shown at the right end indicates a bond with piperazine)
  • Y B is (1) a phenyl (i) halogen atom optionally substituted with a group selected from the following (i) to (vi): (Ii) alkyl, (Iii) carboxyalkyl, (Iv) hydroxyalkyl, (V) an alkoxycarbonylalkyl optionally substituted with a group selected from hydroxy, aralkyloxy, and 2,2, -dimethyl 1,3-dioxolane, and (vi) hydroxy, and 2,2, -dimethyl 1 Aminocarbonylalkyl optionally mono- or di-
  • ring B 1 represents an optionally substituted benzene or an optionally substituted 6-membered monocyclic aromatic heterocycle
  • X C represents a single bond, —O—, —OCH 2 — (the bond described at the right end represents a bond with piperidine) or alkylene
  • Y C is (1) a phenyl (i) halogen atom optionally substituted with a group selected from the following (i) to (v): (Ii) alkyl, (Iii) carboxyalkyl, (Iv) carboxy, and (v) alkoxy, or (2) alkyl optionally substituted with carboxy, R 2C represents alkyl which may be substituted with halogen. ) Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Y D is (1) phenyl optionally substituted with a group selected from the following (i) to (iv): (I) a halogen atom, (Ii) alkyl, (Iii) carboxyalkyl, and (iv) carboxy, (2) represents pyridyl optionally substituted with carboxy, or (3) alkyl optionally substituted with carboxy, R 2D represents alkyl which may be substituted with halogen. ) Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Halogen atom includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom. Of these, a fluorine atom and a chlorine atom are preferable.
  • alkyl examples include linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, and specifically include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t -Butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, 2-methylpropyl, 2-ethylbutyl and 2-propylpentyl.
  • cycloalkane examples include cycloalkanes having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms, and specific examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, and cycloheptane. .
  • cycloalkyl examples include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.
  • alkoxy examples include linear or branched alkoxy having 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, specifically, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, Examples include t-butoxy, isobutoxy, pentyloxy and hexyloxy.
  • alkylene examples include linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, and specifically include methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene and And isobutylene.
  • Alkoxycarbonyl includes, for example, linear or branched alkoxycarbonyl having 2 to 9 carbon atoms, and specifically includes methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, Examples include pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
  • alkoxycarbonylalkyl examples include the above “alkyl” substituted with the above “alkoxycarbonyl”, and specific examples include methoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylmethyl, and ethoxycarbonylethyl. It is done.
  • Examples of the “carboxyalkyl” include the above “alkyl” substituted with carboxy, specifically, carboxymethyl, carboxyethyl, carboxypropyl, carboxyisopropyl, carboxy-t-butyl, carboxyhexyl and the like. Can be mentioned.
  • alkoxyalkyl examples include the above “alkyl” substituted with the above “alkoxy”, and specific examples include methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, and t-butoxymethyl. .
  • hydroxyalkyl examples include the above “alkyl” substituted with hydroxy, and specifically include hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, and the like. Is mentioned.
  • aminocarbonylalkyl examples include the above “alkyl” substituted with aminocarbonyl, and specific examples include aminocarbonylmethyl and aminocarbonylethyl.
  • aromatic hydrocarbon group examples include 6 to 14-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic hydrocarbon groups, specifically, phenyl, naphthyl, phenanthryl, and Anthryl and the like can be mentioned, and phenyl is particularly preferable.
  • aromatic heterocyclic group for example, a 5- to 14-membered monocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom or
  • bicyclic aromatic heterocyclic groups such as pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, azepinyl, diazepinyl, furyl, pyranyl, oxepinyl, thienyl, thiopyranyl, Oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, furazanyl, oxadiazolyl, oxazinyl, oxadiazinyl, oxazepinyl,
  • non-aromatic heterocyclic group examples include a 5- to 14-membered monocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. Or a bicyclic non-aromatic heterocyclic group is mentioned.
  • alkylthio examples include linear or branched alkylthio having 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio and the like. .
  • aryl in “aryloxy” has the same meaning as the above “aromatic hydrocarbon group”, and phenyl is particularly preferable. Specific examples of “aryloxy” include phenyloxy, naphthyloxy and the like.
  • heteroaryl in the “heteroaryloxy” has the same meaning as the above “aromatic heterocyclic group”, and in particular, a heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 is preferable.
  • Specific examples of “heteroaryloxy” include pyridyloxy, pyrimidinyloxy, pyrazyloxy and the like.
  • cycloalkyloxy examples include cycloalkyloxy having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms, specifically cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and And cycloheptyloxy.
  • cycloalkylalkoxy examples include the above “alkoxy” substituted with the above “cycloalkyl”, and specifically include cyclopropylmethoxy, cyclopropylethoxy, cyclobutylmethoxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy and cycloheptyl. And methoxy.
  • aralkyloxy examples include the above “alkoxy” substituted with the above “aromatic hydrocarbon group”, and specifically include benzyloxy, phenethyloxy, 1-naphthylmethoxy, 2-naphthylmethoxy and the like. Is mentioned.
  • aralkyloxycarbonyl examples include the above “alkoxycarbonyl” substituted with the above “aromatic hydrocarbon group”, and specifically include benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, 1-naphthylmethoxycarbonyl and And 2-naphthylmethoxycarbonyl.
  • non-aromatic heterocyclic substituted alkyl examples include the above “alkyl” substituted with the above “non-aromatic heterocyclic group”, and specifically include pyrrolidinomethyl, piperidinoethyl, morpholinomethyl, morpholino. Examples include ethyl, piperidinomethyl, piperidinoethyl and the like.
  • non-aromatic heterocyclic group-substituted carbonyl examples include carbonyl substituted with the above-mentioned “non-aromatic heterocyclic group”, and specifically include piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, piperidinocarbonyl and the like. Is mentioned.
  • Examples of the “6-membered monocyclic aromatic heterocycle” in ring A include a 6-membered monocyclic aromatic heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms.
  • Specific examples include pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, and tetrazine.
  • a 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms in addition to carbon atoms is preferable as a ring-constituting atom.
  • pyridine, pyrazine, pyrimidine and pyridazine are preferable, and pyridine And pyrazine are more preferable, and pyridine is particularly preferable.
  • substituents of “optionally substituted benzene” and “optionally substituted 6-membered monocyclic aromatic heterocycle” in ring A include 1 to 3 alkyls. When there are two or more, the substituents may be the same or different. A particularly preferred substituent is methyl.
  • Examples of the “6-membered monocyclic aromatic heterocycle” in the rings B, B 1 , B 2 and B 3 include, for example, a 6-membered single ring containing 1 to 4 nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms
  • Examples thereof include cyclic aromatic heterocycles, and specific examples include pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, and tetrazine.
  • preferred are 6-membered monocyclic aromatic heterocycles containing 1 or 2 nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms.
  • pyridine, pyrazine, pyrimidine and pyridazine are particularly preferred. Pyridine and pyrimidine are preferred.
  • substituents of “optionally substituted benzene” and “optionally substituted 6-membered monocyclic aromatic heterocycle” in rings B and B 1 include alkyl, halogen atom and cyano. These substituents may have 1 to 3 substituents, and when they have 2 or more, these substituents may be the same or different. Particularly preferred substituents include methyl, fluorine atom, chlorine atom and cyano.
  • substituents of “optionally substituted benzene” and “optionally substituted 6-membered monocyclic aromatic heterocycle” in ring B 2 include a group selected from a halogen atom and cyano. Can be mentioned. One to three substituents may be present, and when two or more substituents are present, the substituents may be the same or different. Particularly preferred substituents include a fluorine atom, a chlorine atom and cyano.
  • Preferred examples of ring A-ring B, ring AB 1 and ring AB 2 include groups represented by the following formulae.
  • G 1 , G 2 and G 3 represent CH or a nitrogen atom.
  • aromatic heterocyclic group in ring C include the above “aromatic heterocyclic group”, and preferably a hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. 5 to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 of the above.
  • pyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl and triazolyl are preferable, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, thiazolyl, oxadiazolyl and oxazolyl are more preferable, and thienyl is particularly preferable.
  • Ring C is preferably an “aromatic hydrocarbon group”.
  • Alkyl in Y, Y a , Y b , Y A , Y B , Y C and Y D has two substituents (R 5 and R 6 ) on the same carbon of alkyl, and the two A group in which a substituent forms a ring with an adjacent carbon atom is included. Examples of such a group include groups represented by the following formulas.
  • Alk 3 and Alk 4 are the same or different and each represents an alkylene, n represents an integer of 0 or 1, R 5 and R 6 each represent hydrogen or alkyl, or R 5 and R 6, respectively.
  • alkyl in Y, Y a , Y b , Y A , Y B , Y C and Y D include the following groups.
  • substituent of the "alkyl which may be substituted" in Y and Y a for example, 1-3 good aminocarbonyl optionally substituted by alkyl which may be substituted with hydroxy, and carboxy like
  • substituents may have 1 to 3 substituents, and when they have 2 or more, these substituents may be the same or different.
  • preferred substituents include carboxy.
  • Examples of the substituent of “optionally substituted alkyl” in Y b include carboxy.
  • substituent of “optionally substituted cycloalkyl” in Y a include carboxyalkyl, which may have 1 to 3 such substituents. Specific examples of the substituent include carboxymethyl.
  • substituents of “optionally substituted cycloalkyl” in Y and Y b include carboxyalkyl, carboxy, alkoxyalkyl, and aminocarbonyl, and have 1 to 3 of these substituents. In the case of having two or more, the substituents may be the same or different. Preferred substituents include carboxyalkyl, carboxy, and alkoxyalkyl.
  • cycloalkyl in Y b , cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms is preferable, and cyclohexyl is particularly preferable.
  • Y b is preferably “optionally substituted alkyl”.
  • substituent of “optionally substituted alkyl” in R 1 examples include 1 to 6 halogen atoms, and when having 2 or more, the substituents may be the same or different.
  • a particularly preferred substituent is a fluorine atom.
  • Specific examples of “optionally substituted alkyl” include difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, and the like. Of these, trifluoromethyl is preferred.
  • the “halogen atom” represented by R 1 is particularly preferably a chlorine atom.
  • the “alkyl” represented by R 1 is preferably an alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and particularly preferably methyl.
  • alkoxy represented by R 1
  • alkoxy having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and methoxy is particularly preferable.
  • substituent of “optionally substituted alkyl” in R 3 and R 4 examples include 1 to 6 halogen atoms. When two or more substituents are present, the substituents may be the same or different. Also good. Of these, a fluorine atom is preferable.
  • substituents include difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, and the like. Of these, trifluoromethyl is preferred.
  • substituent of “optionally substituted alkoxy” in R 3 and R 4 include alkoxy and 1 to 6 halogen atoms, respectively, and when having two or more, the substituents are the same or May be different. Of these, a fluorine atom is preferable.
  • substituents include difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy, and the like. Of these, difluoromethoxy and trifluoromethoxy are preferred.
  • substituents of “optionally substituted alkyl” in R 2 and R 2b include 1 to 6 halogen atoms. When two or more substituents are present, the substituents are the same or different. May be.
  • a particularly preferred substituent is a fluorine atom. Specific examples of the group include trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl and the like.
  • substituent of “optionally substituted alkoxy” in R 2 and R 2b include 1 to 6 halogen atoms, and when they have two or more, they may be the same or different. Of these, a fluorine atom is preferable. Specific examples of the group include trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy and the like.
  • substituent of “optionally substituted cycloalkyl” in R 2 and R 2b include alkyl optionally substituted with 1 to 7 halogens. They may be the same or different. Specific examples of the group include 1-trifluoromethylcyclopropyl, 1-trifluoromethylcyclobutyl, 1-trifluoromethylcyclohexyl, 1-trifluoromethylcyclohexyl and the like.
  • substituent of the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” in R 2 and R 2b include 1 to 3 alkoxy, and when having 2 or more, they are the same or different. Also good. Specific examples of the group include 4-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl and the like.
  • substituent of the “optionally substituted non-aromatic heterocyclic group” in R 2 and R 2b include 1 to 3 halogen atoms, and the same or different when having 2 or more It may be.
  • Specific examples of the group include 4-fluoropiperidino and 4,4-difluoropiperidino.
  • substituent of “optionally substituted aryloxy” in R 2 and R 2b include a group selected from a halogen atom and cyano. 1 to 3 substituents may be present, and when two or more substituents are present, they may be the same or different. Specific examples of the group include 4-fluorophenyloxy, 2,4-difluorophenyloxy, 3,4-difluorophenyloxy, 4-cyanophenyloxy and the like.
  • substituent of “optionally substituted heteroaryloxy” in R 2 and R 2b include 1 to 3 alkyls. When the substituents have two or more, they are the same or different. It may be. Specific examples of the group include 6-methylpyridin-2-yloxy, 6-methylpyrimidin-2-yloxy and the like.
  • examples of pharmacologically acceptable salts thereof include acid addition salts (for example, hydrochloride, sulfate, phosphate, hydrobromide).
  • Inorganic salts such as acetate, fumarate, maleate, oxalate, citrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc.) and salts with bases (For example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt, organic base salts such as triethylamine salt, amino acid salts such as lysine salt, etc.).
  • the compound of the present invention may have optical isomers based on asymmetric carbon, but the compound of the present invention includes any of these isomers and mixtures thereof. Further, when the compound of the present invention has cycloalkanediyl, there are cis and trans isomers, and the compound of the present invention may have tautomers based on unsaturated bonds such as carbonyl. Invention compounds include any of these isomers and mixtures thereof.
  • the compound of the present invention causes tautomerism represented by the following formula due to movement of hydrogen ions in the aromatic heterocyclic ring.
  • the compound of the present invention can exhibit these chemical structures even when displaying one of its chemical structures. Any tautomers and mixtures thereof are included.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be produced by the following method.
  • the production method of the compound (1) of the present invention will be described below using the compound (1-A) and the compound (1-B) included in the compound (1). By performing, the compound (1) can be produced.
  • Compound (1-A) can be produced by the following method.
  • HAL 1 represents a halogen atom (chlorine atom, bromine atom, etc.), and other symbols are as defined above.)
  • Step I The reaction of compound (2) and hydroxylamine can be carried out, for example, in a suitable solvent according to the method described in US Pat. No. 5,576,447.
  • alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, water, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the reaction time is usually 3 to 16 hours, preferably 4 to 6 hours.
  • the reaction temperature is usually 5 to 100 ° C., preferably 25 to 80 ° C.
  • the obtained product is treated with acetic acid-acetic anhydride according to a conventional method and then subjected to a hydrogenation reaction in a suitable solvent in the presence of a palladium catalyst in a hydrogen atmosphere to obtain compound (3) as an acetate salt.
  • solvent for example, alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, acetic acid, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the palladium catalyst for example, a catalyst such as palladium carbon, palladium black, or palladium chloride is used.
  • the reaction time varies depending on the catalyst and solvent used, but is usually 30 minutes to 18 hours, preferably 30 minutes to 8 hours.
  • the reaction temperature is usually 10 to 100 ° C., preferably 25 to 75 ° C.
  • a trialkylsilane such as triethylsilane can be used as a hydrogen source instead of hydrogen.
  • Compound (3) can also be produced by reacting compound (2) with an alkoxyalkali metal in an appropriate solvent and then reacting with an ammonia source.
  • alcohols such as methanol or ethanol can be used.
  • alkoxy alkali metal sodium methylate, sodium ethylate, potassium methylate and the like can be used.
  • ammonium halides such as ammonium chloride or ammonium bromide
  • ammonium organic salts such as ammonium acetate or ammonium propionate, or ammonia
  • ammonia can be used as the ammonia source.
  • Step II Compound (1-A) can be prepared, for example, according to the method described in IM Mallick et al., Journal of the American Chemical Society, 106 (23), 7252-7254, 1984, etc. 4) can be produced by subjecting it to a cyclization reaction in a suitable solvent in the presence of a base.
  • Solvents include alcohols such as methanol or ethanol, amides such as N, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform, tetrahydrofuran, acetonitrile, water or a mixed solvent thereof. Can be used.
  • potassium hydrogen carbonate potassium carbonate, sodium ethylate or the like can be used.
  • the reaction time varies depending on the base and solvent used, but is usually 40 minutes to 18 hours, preferably 5 hours to 12 hours.
  • the reaction temperature is usually 18-100 ° C, preferably 50-80 ° C.
  • Compound (1-A) is produced by further reacting the product obtained by reacting Compound (3) and Compound (4) by the above-described method in an appropriate solvent in the presence of an acid. You can also.
  • hydrochloric acid for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid and the like can be used.
  • the solvent examples include aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform or 1,2-dichloroethane, ethers such as tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, formic acid or acetic acid.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • formic acid or acetic acid formic acid or acetic acid.
  • Organic acids or mixed solvents thereof can be used.
  • the reaction time varies depending on the acid and solvent used, but is usually 1 to 48 hours, preferably 4 to 8 hours.
  • the reaction temperature is usually 50 to 100 ° C., preferably 70 to 90 ° C.
  • Lv 1 is B (OH) 2 or HAL 2 represents a halogen atom (chlorine atom, bromine atom, etc.)
  • PG 1 represents an amino protecting group (preferably a substituted alkyl (2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, benzyl etc.)), and other symbols Is as defined above. )
  • Step I Compound (7) is obtained by subjecting Compound (5) and Compound (6) to an appropriate solvent in the presence of a catalyst and a base, such as a Suzuki coupling reaction (for example, Advanced Organic Chemistry Part B (FA Carey & RJ Sundberg, Springer, etc.) To the reaction described in (1).
  • a catalyst for example, Advanced Organic Chemistry Part B (FA Carey & RJ Sundberg, Springer, etc.
  • the catalyst palladium chloride, palladium acetate, dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (PdCl 2 (dppf)), tetrakistriphenylphosphine palladium, or the like can be used.
  • 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl (S-PHOS), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6
  • a ligand such as'-triisopropyl-1,1'-biphenyl (X-PHOS) or 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos) can also be added.
  • alkali metals such as sodium carbonate, potassium carbonate, potassium acetate, potassium phosphate, sodium hydroxide, cesium carbonate, or the like can be used.
  • amides such as N, N-dimethylformamide, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, water, or a mixed solvent thereof is used. can do.
  • the reaction time varies depending on the amount, type, and reaction temperature of the reagent, catalyst, base and reaction solvent used, but is usually 2 to 48 hours, preferably 5 to 12 hours.
  • the reaction temperature is room temperature to 150 ° C, preferably 60 to 120 ° C.
  • Step II Compound (1-A) can be produced by deprotecting compound (7).
  • the deprotection reaction of compound (7) is carried out by removing compound (7) from a suitable solvent (alcohols such as methanol or ethanol, water, or their Treated with an acid (hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.) in a mixed solvent, etc., or compound (7) is treated with an appropriate solvent (ethers such as tetrahydrofuran, or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride). Etc.), the compound (1-A) can be produced by reacting with tetra-n-butylammonium fluoride.
  • a suitable solvent alcohols such as methanol or ethanol, water, or their Treated with an acid (hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.) in a mixed solvent, etc.
  • an appropriate solvent ethers such as tetrahydrofuran, or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride
  • the compound (7) is hydrogenated in an appropriate solvent (alcohol such as methanol or ethanol) in the presence of a palladium catalyst (palladium carbon or palladium hydroxide).
  • an appropriate solvent such as methanol or ethanol
  • a palladium catalyst palladium carbon or palladium hydroxide
  • compound (1-A) is substituted with compound (5) and compound (6), respectively, (In the formula, each symbol has the same meaning as described above.) Can be produced by the same method as described above using the compound represented by formula (hereinafter referred to as compound (5a) and compound (6a)).
  • Compound (1-A) in which X is —O— (hereinafter referred to as compound (1-Aa)) can be produced by the following method.
  • Step I Compound (10) is obtained by subjecting compound (8) and compound (9) to Mitsunobu reaction (for example, Advanced Organic Chemistry Part B (FA Carey & RJ Sundberg,) in the presence of azodicarboxylates and phosphines in a suitable solvent. Springer), Okuda, M .; Tomioka, K .; reaction described in Tetrahedron Lett [TELEAY] 1994, 35 (26), 4585-4586, etc.).
  • Mitsunobu reaction for example, Advanced Organic Chemistry Part B (FA Carey & RJ Sundberg,
  • azodicarboxylates and phosphines in a suitable solvent.
  • azodicarboxylates diethyl azodicarboxylate, di-t-butyl azodicarboxylate, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine and the like can be used.
  • triarylphosphines such as triphenylphosphine, trialkylphosphines such as tri-n-butylphosphine, and the like can be used.
  • the solvent examples include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or diethyl ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, halogenated carbonization such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chloroform. Hydrogen or a mixed solvent thereof can be used.
  • the reaction time varies depending on the reagents and solvents used, but is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 3 hours to 12 hours.
  • the reaction temperature is usually 5 ° C. to 150 ° C., preferably room temperature to 80 ° C.
  • Step II The deprotection reaction of compound (10) can be carried out in the same manner as in Step B of Method B.
  • Step I Compound (13) can be produced by a coupling reaction of compound (11) and compound (12), and can be carried out in the same manner as in Step B of Method B.
  • Step II Compound (14) can be produced by subjecting compound (13) to a hydrogenation reaction in a suitable solvent in the presence of a palladium catalyst in a hydrogen atmosphere.
  • alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, or a mixed solvent thereof can be used.
  • a catalyst such as palladium carbon or palladium black can be used.
  • the reaction time varies depending on the catalyst and solvent used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the reaction temperature is usually 50 to 100 ° C., preferably 60 to 100 ° C.
  • Step III The deprotection reaction of compound (14) can be carried out in the same manner as in Step B of Method B.
  • HAL 3 represents a halogen atom (chlorine atom, bromine atom, etc.)
  • R 1a represents alkyl
  • Lv 4 represents B (OH) 2 or The other symbols are as defined above.
  • Step I Compound (1-Ad) can be produced by reacting compound (1-Ac) with a halogenating agent in an appropriate solvent, if necessary, in the presence of a base.
  • N-chlorosuccinimide N-bromosuccinimide and the like can be used.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform or methylene chloride, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, ethanol and the like can be used.
  • imidazole triethylamine or the like can be used as the base.
  • the reaction time varies depending on the reagents and solvents used, but is usually 1 hour to 22 hours, preferably 2 hours to 15 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 60 ° C., preferably room temperature to 50 ° C.
  • Step II The reaction of compound (1-Ad) and compound (15) can be carried out in the same manner as in Step B of Method B.
  • compound (2a) a compound in which X is —O— (hereinafter referred to as compound (2a)) can also be produced by the following method.
  • HAL 4 and HAL 5 represent a halogen atom (chlorine atom, bromine atom, etc.), and Lv 5 represents B (OH) 2 or The other symbols are as defined above. )
  • Step I The coupling reaction of compound (16) and compound (9) can be carried out in the same manner as in Step C of Method C.
  • Step II Compound (18) can be obtained by reacting compound (17) with a boronic acid ester in the presence of a palladium catalyst, a ligand and a base in an appropriate solvent.
  • ethers such as 1,4-dioxane, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons such as toluene, and the like can be used.
  • palladium catalyst palladium acetate, dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (PdCl 2 (dppf)), or the like can be used.
  • Examples of the ligand include 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl (S-PHOS), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl (X -PHOS), or 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos) or the like can be used.
  • S-PHOS 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl
  • X -PHOS 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl
  • Xantphos 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene
  • potassium acetate or potassium phosphate can be used as the base.
  • boronic acid ester bis (pinacolato) diboron, trialkoxyboron and the like can be used.
  • the reaction time varies depending on the catalyst and solvent to be used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 12 hours.
  • the reaction temperature is usually 50 to 130 ° C, preferably 60 to 100 ° C.
  • Step III The coupling reaction of compound (18) and compound (19) can be carried out in the same manner as in step B of Method B.
  • PG 2 represents a hydroxyl-protecting group (preferably substituted alkyl (benzyl etc.)
  • Lv 6 represents B (OH) 2 or Each symbol is as defined above.
  • Step I The coupling reaction of compound (6) and compound (20) can be carried out in the same manner as in step B of Method B.
  • Step II Compound (8) can be produced by deprotecting PG 2 of compound (21).
  • the deprotection reaction of PG 2 is carried out by subjecting compound (21) to a palladium catalyst (palladium carbon or palladium hydroxide) in a suitable solvent (alcohols such as methanol or ethanol).
  • a palladium catalyst palladium carbon or palladium hydroxide
  • a suitable solvent alcohols such as methanol or ethanol.
  • the compound (8) can be produced by performing a hydrogenation reaction in a hydrogen atmosphere in the presence of
  • Step III Compound (11a) is obtained by mixing compound (8) with a base (triethylamine, N, N-diisopropylethylamine) in a suitable solvent (halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform, or ethers such as tetrahydrofuran or diethyl ether). , 2,6-lutidine, etc.) in the presence of trifluoromethanesulfonic anhydride at 0 to 25 ° C. for 1 to 8 hours.
  • a base triethylamine, N, N-diisopropylethylamine
  • a suitable solvent halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform, or ethers such as tetrahydrofuran or diethyl ether.
  • Step I and Step II in this reaction can be carried out in the same manner as Step I and Step II in Method A, respectively.
  • Step III Compound (6) can be produced by protecting the amino group of compound (24).
  • PG 1 is a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group
  • the compound (24) is reacted with 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride in a suitable solvent in the presence of a base. 6) can be manufactured.
  • an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone can be used.
  • an alkali metal hydride sodium hydride, lithium hydride, etc.
  • an alkali metal carbonate potassium carbonate, etc.
  • Step I Compound (27) can be produced by reacting compound (25) with compound (26) and ammonia in a suitable solvent.
  • an alcohol solvent such as methanol or ethanol, water or the like can be used.
  • the reaction time is usually 1 hour to 24 hours, preferably 5 hours to 12 hours.
  • the reaction temperature is usually 5 ° C. to 60 ° C., preferably room temperature to 40 ° C.
  • Step II This reaction can be carried out in the same manner as in Step III in Method H.
  • HAL 6 and HAL 7 are the same or different and represent a halogen atom (a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom).)
  • Compound (25) is prepared in the presence of a base in a suitable solvent according to the method described in J. J. Baldwin et al., Journal of Medicinal Chemistry, 29 (6), 1065-1080, 1986, etc.
  • compound (27) can be produced by reacting with compound (28) and ammonia.
  • alcohols such as methanol or ethanol, water or the like can be used.
  • alkali metal acetate for example, sodium acetate
  • the base alkali metal acetate or the like can be used.
  • the compound (28) is first stirred in an aqueous solvent at 90 to 100 ° C. for 30 minutes to 1 hour in the presence of a base, and then the compound (25) and aqueous ammonia are added to the reaction system under cooling. It can be carried out by adding and stirring at 50 ° C. under ice-cooling for another 1 to 2 days. The reaction is preferably carried out at room temperature to 40 ° C.
  • Compound (4) can be produced by reacting compound (29) with a halogenating agent in an appropriate solvent (for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride).
  • a halogenating agent for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride.
  • halogenating agent examples include N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, copper bromide, hydrobromic acid, benzyltrimethylammonium tribromide and the like.
  • compound (4a) a compound in which R 1 is hydrogen (hereinafter referred to as compound (4a)) can also be produced by the following method.
  • Compound (4a) can be produced by reacting compound (30) with oxalyl chloride in a suitable solvent, then reacting with trimethylsilyldiazomethane in a suitable solvent and halogenating.
  • a halogenated hydrocarbon such as chloroform or methylene chloride, or an ether such as tetrahydrofuran can be used.
  • This reaction can be carried out at ⁇ 20 to 40 ° C. with a catalytic amount of N, N-dimethylformamide added, and is preferably carried out at ice-cooling to room temperature.
  • ethers such as acetonitrile and tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as chloroform or methylene chloride, and the like can be used.
  • This reaction can be carried out at ⁇ 20 to 40 ° C., and is preferably carried out from ice cooling to room temperature.
  • the halogenation reaction can be carried out in the same manner as the halogenation reaction in Method K.
  • compound (B1) a compound in which X B is a single bond and Y B is optionally substituted phenyl (hereinafter referred to as compound (B1)) can be produced by the following method.
  • X B1 represents a single bond
  • Y B1 represents an optionally substituted phenyl
  • Lv 7 represents a halogen atom (chlorine atom, bromine atom, etc.)
  • B (OH) 2 or The other symbols are as defined above.
  • Step I (1) Lv 7 is B (OH) 2 or
  • the compound (31) is reacted with the compound (32) in the presence of a catalyst such as a copper catalyst and a base in a suitable solvent according to the method described in, for example, US2007 / 208001. (33) can be manufactured.
  • a catalyst such as a copper catalyst and a base in a suitable solvent according to the method described in, for example, US2007 / 208001. (33) can be manufactured.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide
  • a copper catalyst such as copper acetate can be used.
  • organic bases such as triethylamine and pyridine can be used.
  • a dehydrating agent such as molecular sieve can be used as necessary.
  • the reaction time varies depending on the reagent and solvent used, but is usually 12 hours to 144 hours, preferably 24 hours to 48 hours.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C. to 90 ° C., preferably 20 ° C. to 40 ° C.
  • Solvents include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or 1,2-dichloroethane, water, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or dimethoxyethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or 1,2-dichloroethane
  • water, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • Examples of the base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, potassium acetate, potassium phosphate, sodium hydroxide or cesium carbonate, or triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0].
  • An organic base such as undec-7-ene (DBU) or N-methylmorpholine, sodium tert-butoxy and the like can be used.
  • palladium chloride palladium acetate, dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (PdCl 2 (dppf)), tetrakistriphenylphosphine palladium, or the like can be used.
  • 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl (S-PHOS), 2-dicyclohexylphosphino-2', 4 ', 6'-Triisopropyl-1,1'-biphenyl (X-PHOS), or 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos), 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'- Add ligands such as di-isopropoxy-1,1'-biphenyl (RuPhos) Can be added.
  • ligands such as di-isopropoxy-1,1'-biphenyl (RuPhos) Can be added.
  • the reaction time varies depending on the reagents and solvents used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 3 hours to 15 hours.
  • the reaction temperature is usually 70 ° C to 120 ° C, preferably 80 ° C to 100 ° C.
  • the reaction can be accelerated by microwave irradiation.
  • Step II Compound (B1) can be produced by deprotecting compound (33) and can be carried out in the same manner as in Step B of Method B.
  • Step I and Step II in this reaction can be carried out in the same manner as Step I and Step II in Method M.
  • Y C1 represents an optionally substituted phenyl
  • n represents an integer of 0 or 1, and the other symbols are as defined above.
  • Step I and Step II in this reaction are carried out in the same manner as Step I in Method N and Step I in Method C, respectively, and PG 1 can be further deprotected to produce compound (C1).
  • compound (34a) a group A compound in which is piperidine and X is —O— (hereinafter referred to as compound (34a)) can be produced by the following method.
  • Compound (34a) can be produced by subjecting compound (36) to a reduction reaction.
  • compound (36) is reacted with a reducing agent (such as sodium borohydride) in an appropriate solvent (such as alcohol such as methanol or ethanol), and then in the presence of a catalyst (such as palladium carbon).
  • a reducing agent such as sodium borohydride
  • an appropriate solvent such as alcohol such as methanol or ethanol
  • a catalyst such as palladium carbon
  • Step I to Step III in this reaction can be carried out in the same manner as Step I to Step III in Method D, respectively.
  • Lv 9 is B (OH) 2 or HAL 8 represents a halogen atom (chlorine atom, bromine atom, etc.)
  • PG 3 represents an amino protecting group (preferably a substituted alkyl (2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, benzyl, etc.), and other symbols are Same as above.)
  • Step I Compound (42) is obtained by subjecting Compound (40) and Compound (41) to an appropriate solvent in the presence of a catalyst and a base, such as a Suzuki coupling reaction (for example, Advanced Organic Chemistry Part B (FA Carey & RJ Sundberg, Springer, etc.) To the reaction described in (1).
  • a Suzuki coupling reaction for example, Advanced Organic Chemistry Part B (FA Carey & RJ Sundberg, Springer, etc.
  • the catalyst examples include palladium chloride, palladium acetate, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex (PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 ), or tetrakistriphenylphosphine palladium.
  • 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl (S-PHOS), 2-dicyclohexene Ligand such as xylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl (X-PHOS) or 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos) Can also be added.
  • alkali metals such as sodium carbonate, potassium carbonate, potassium acetate, potassium phosphate, sodium hydroxide, cesium carbonate, or the like can be used.
  • amides such as N, N-dimethylformamide, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, water, or a mixed solvent thereof is used. can do.
  • the reaction time varies depending on the amount, type, and reaction temperature of the reagent, catalyst, base and reaction solvent used, but is usually 2 to 48 hours, preferably 5 to 12 hours.
  • the reaction temperature is room temperature to 150 ° C, preferably 60 to 120 ° C.
  • Step II Compound (1-B) can be produced by deprotecting compound (42).
  • compound (42) when PG 3 is 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, the deprotection reaction of compound (42) is carried out by using compound (42) as a suitable solvent (alcohols such as methanol or ethanol, water, or their Compound (1-B) can be obtained by treatment with an acid (hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or the like) in a mixed solvent or the like).
  • compound (1-B) is obtained by reacting compound (42) with tetra-n-butylammonium fluoride in an appropriate solvent (such as ethers such as tetrahydrofuran or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride). Can also be manufactured.
  • compound (1-B) is substituted with compound (40) and compound (41), respectively: (In the formula, each symbol has the same meaning as described above.) Can be produced by carrying out the same method as described above using the compound represented by formula (hereinafter referred to as compound (40a) and compound (41a)).
  • R 2b1 represents an optionally substituted alkyl, an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, or an optionally substituted cycloalkyl
  • R Z represents an alkyl
  • Step I Compound (44) can be prepared by reacting (i) compound (43) with hydroxylamine and treating with acetic acid-acetic anhydride, followed by hydrogenation reaction or (ii) reacting compound (43) in the presence of an acid. It can be produced by reacting with alcohol and then with ammonia, or (iii) reacting compound (43) with lithium hexamethyldisilazane and then treating with acid.
  • reaction (i) The reaction of compound (43) and hydroxylamine can be carried out, for example, in a suitable solvent according to the method described in US Pat. No. 5,576,447.
  • alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, water, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the reaction time is usually 3 to 24 hours, preferably 4 to 18 hours.
  • the reaction temperature is usually 5 to 100 ° C., preferably 25 to 80 ° C.
  • the resulting product is treated with acetic acid-acetic anhydride according to a conventional method and then subjected to a hydrogenation reaction in a suitable solvent in the presence of a palladium catalyst in a hydrogen atmosphere to produce compound (44).
  • acetic acid-acetic anhydride according to a conventional method and then subjected to a hydrogenation reaction in a suitable solvent in the presence of a palladium catalyst in a hydrogen atmosphere to produce compound (44).
  • alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, or a mixed solvent thereof can be used.
  • a catalyst such as palladium carbon or palladium black can be used.
  • the reaction time varies depending on the catalyst and solvent used, but is usually 30 minutes to 18 hours, preferably 2 hours to 8 hours.
  • the reaction temperature is usually 10 to 100 ° C., preferably 25 to 50 ° C.
  • trialkylsilane such as triethylsilane can be used as a hydrogen source instead of hydrogen.
  • reaction (ii) The reaction between compound (43) and alcohol can be carried out according to the method described in Chemische Berichte, 1878, 11, 9.
  • hydrochloric acid As the acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and the like can be used.
  • alcohol methanol, ethanol, propanol, butanol or the like can be used.
  • the reaction time in the reaction between the compound (43) and alcohol is usually 2 hours to 24 hours, preferably 5 hours to 20 hours.
  • the reaction temperature is usually 5 to 50 ° C., preferably 25 to 50 ° C.
  • a solvent may be used.
  • alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof may be used.
  • the reaction time in the reaction with ammonia is usually 3 to 24 hours, preferably 8 to 20 hours.
  • the reaction temperature is usually 5 to 50 ° C., preferably 25 to 50 ° C.
  • reaction (iii) The reaction of compound (43) and lithium hexamethyldisilazane can be carried out according to the method described in J. Organomet. Chem., 1987, 331, 21, 161-167.
  • ethers such as tetrahydrofuran can be used.
  • the reaction time in the reaction with lithium hexamethyldisilazane is usually 1 to 24 hours, preferably 2 to 18 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 to 50 ° C., preferably 5 to 30 ° C.
  • hydrochloric acid As the acid in the acid treatment, hydrochloric acid, hydrobromic acid and the like can be used.
  • a solvent may be used, and as such a solvent, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane can be used.
  • the reaction time in the acid treatment varies depending on the acid and solvent used, but is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 18 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 to 50 ° C., preferably 5 to 30 ° C.
  • Step II Compound (1-Ba) can be produced by reacting compound (44) with compound (45) and hydrazine in an appropriate solvent in the presence or absence of a base.
  • ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane or carbon tetrachloride, alcohols such as methanol or ethanol, or a mixed solvent thereof may be used. be able to.
  • an alkali metal carbonate such as potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate
  • an alkali metal alkoxide such as sodium methoxide
  • an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • the hydrazine used in this reaction may be in the form of a salt (for example, hydrochloride) or a hydrate.
  • the reaction time in the reaction with hydrazine is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 8 hours.
  • the reaction temperature is usually 25 to 100 ° C, preferably 50 to 80 ° C.
  • the following formula (In the formula, each symbol has the same meaning as described above.)
  • the compound (1-Ba) can also be obtained according to the method described in Tetrahedron Letters, 1987, 28, 5133-5136.
  • Compound (1-B) in which X is —O— (hereinafter referred to as compound (1-BB)) can be produced by the following method.
  • Step I Compound (48) is obtained by subjecting Compound (46) and Compound (47) to an Mitsunobu reaction (for example, Advanced Organic Chemistry Part B (FA Carey & RJ Sundberg, in the presence of azodicarboxylates and phosphines) in an appropriate solvent).
  • Mitsunobu reaction for example, Advanced Organic Chemistry Part B (FA Carey & RJ Sundberg, in the presence of azodicarboxylates and phosphines) in an appropriate solvent.
  • Mitsunobu reaction for example, Advanced Organic Chemistry Part B (FA Carey & RJ Sundberg, in the presence of azodicarboxylates and phosphines) in an appropriate solvent.
  • azodicarboxylates diethyl azodicarboxylate, di-t-butyl azodicarboxylate, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine, or the like can be used.
  • triarylphosphines such as triphenylphosphine, trialkylphosphines such as tri-n-butylphosphine, and the like can be used.
  • Solvents include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or diethyl ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chloroform. Or a mixed solvent thereof can be used.
  • the reaction time varies depending on the reagents and solvents used, but is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 25 ° C. to 80 ° C.
  • Step II The deprotection reaction of compound (48) can be carried out in the same manner as in Step II of Method R.
  • Compound (1-B) wherein X is a single bond and Y b is optionally substituted cycloalkyl (hereinafter referred to as compound (1-Bc)) can be produced by the following method. .
  • Step I Compound (51) can be produced by a coupling reaction of compound (49) and compound (50), and can be carried out in the same manner as in Step I of Method R.
  • Step II Compound (52) can be produced by subjecting compound (51) to a hydrogenation reaction in a suitable solvent in the presence of a palladium catalyst in a hydrogen atmosphere.
  • alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, or a mixed solvent thereof can be used.
  • a catalyst such as palladium carbon or palladium black can be used.
  • the reaction time varies depending on the catalyst and solvent used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the reaction temperature is usually 20-50 ° C, preferably 20-40 ° C.
  • Step III The deprotection reaction of compound (52) can be carried out in the same manner as in Step R of Method R.
  • compound (1-Bd) a compound wherein R 2b is alkoxy (hereinafter referred to as compound (1-Bd)) can be produced by the following method.
  • R 2b2 represents alkoxy, and other symbols are as defined above.
  • Compound (53) is reacted with oxalyl chloride or thionyl chloride in a suitable solvent in the presence or absence of N, N-dimethylformamide, and then reacted with potassium thiocyanate in a suitable solvent.
  • Compound (1-Bd) can be produced by reacting with alcohol and hydrazine.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, ethers such as tetrahydrofuran, and the like can be used.
  • the reaction time in the reaction with oxalyl chloride or thionyl chloride is usually 30 minutes to 5 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 to 60 ° C., preferably 20 to 40 ° C.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, and the like can be used.
  • the reaction time in the reaction with potassium thiocyanate is usually 2 to 24 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 to 60 ° C., preferably 20 to 40 ° C.
  • methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol and the like can be used as the alcohol in this reaction.
  • the reaction time in the reaction with alcohol is usually 30 minutes to 5 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 20 to 40 ° C.
  • the reaction time in the reaction with hydrazine is usually 2 to 24 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 50 to 80 ° C.
  • the hydrazine used in this reaction may be in the form of a salt (for example, hydrochloride) or a hydrate.
  • compound (43a) a compound wherein X is —O— (hereinafter referred to as compound (43a)) can also be produced by the following method.
  • HAL 9 and HAL 10 represent a halogen atom (a chlorine atom, a bromine atom, etc.), and other symbols are as defined above.)
  • Step I The coupling reaction of compound (54) and compound (47) can be carried out in the same manner as in Step I of Method T.
  • Step II Compound (56) can be obtained by reacting compound (55) with a boronic ester in the presence of a palladium catalyst, a ligand and a base in an appropriate solvent.
  • a solvent ethers such as 1,4-dioxane, aromatic hydrocarbons such as dimethyl sulfoxide or toluene can be used.
  • palladium catalyst palladium acetate or [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex (PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 ) or the like can be used.
  • Examples of the ligand include 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl (S-PHOS), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl (X -PHOS), or 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos) or the like can be used.
  • S-PHOS 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl
  • X -PHOS 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl
  • Xantphos 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene
  • potassium acetate or potassium phosphate can be used as the base.
  • boronic acid ester bis (pinacolato) diboron, trialkoxyboron and the like can be used.
  • the reaction time varies depending on the catalyst and solvent to be used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 12 hours.
  • the reaction temperature is usually 50 to 130 ° C, preferably 60 to 100 ° C.
  • Step III The coupling reaction of compound (56) and compound (57) can be carried out in the same manner as in Step I of Method R.
  • Steps I and II Compound (60) can be produced in the same manner as in Step S and Step II of Method S.
  • Step III Compound (41b) can be produced by protecting the amino group of compound (60).
  • PG 3 is a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group
  • the compound (60) can be obtained by reacting 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride with an appropriate solvent in the presence of a base. Can do.
  • an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone can be used.
  • an alkali metal hydride such as sodium hydride or potassium hydride
  • an alkali metal carbonate such as potassium carbonate or sodium carbonate
  • compound (41c) a compound in which R 2b is alkylthio (hereinafter referred to as compound (41c)) can also be produced by the following method.
  • HAL 11 represents a halogen atom (chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.), R 2b3 represents alkyl, and other symbols are as defined above.
  • Step I In accordance with the method described in Synthesis, 1981, 7, 554-557, etc., compound (61) is reacted with compound (62) in the presence of methyl iodide, carbon disulfide and a base in a suitable solvent, Compound (63) can be produced by reacting the obtained product with hydrazine in a suitable solvent.
  • amides such as N, N-dimethylformamide or ethers such as tetrahydrofuran can be used.
  • an alkyl metal hydride such as sodium hydride or potassium hydride can be used as the base in the reaction between the compound (61) and the compound (62).
  • the reaction time in the reaction of the compound (61) and the compound (62) is usually 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 12 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 10 to 40 ° C., preferably ⁇ 10 to 25 ° C.
  • ethers such as tetrahydrofuran, alcohols such as methanol or ethanol, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the hydrazine used in this reaction may be in the form of a salt or a hydrate.
  • the reaction time in the reaction with hydrazine is usually 30 minutes to 8 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 to 40 ° C., preferably 0 to 25 ° C.
  • Step II The reaction from compound (63) to compound (41c) can be carried out in the same manner as in Step III in Method X.
  • Step I According to the method described in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 11, 5, 769-774, etc., compound (64) is chlorinated in an appropriate solvent in the presence or absence of N, N-dimethylformamide.
  • Compound (65) can be produced by reacting with oxalyl or thionyl chloride and then reacting with thiosemicarbazide in a suitable solvent in the presence of a base.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, ethers such as tetrahydrofuran, and the like can be used.
  • the reaction time in the reaction with oxalyl chloride or thionyl chloride is usually 30 minutes to 5 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 to 60 ° C., preferably 20 to 40 ° C.
  • ethers such as tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, and the like can be used.
  • pyridine or triethylamine can be used as the base in the reaction with thiosemicarbazide.
  • the reaction time in the reaction with thiosemicarbazide is usually 2 hours to 24 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
  • the reaction temperature is usually 25 to 100 ° C, preferably 80 to 100 ° C.
  • Step II Compound (63) can be produced by reacting compound (65) with compound (62) in the presence of an alkali metal base such as an alkali metal hydroxide or potassium carbonate in an appropriate solvent.
  • an alkali metal base such as an alkali metal hydroxide or potassium carbonate in an appropriate solvent.
  • a mixed solvent of alcohols such as methanol or ethanol and water can be used.
  • Sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. can be used as the alkali metal hydroxide base.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 5 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 to 40 ° C., preferably 0 to 25 ° C.
  • R 2b is optionally substituted alkoxy, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryloxy, cycloalkyloxy, cycloalkylalkoxy or optionally substituted.
  • a compound that is a non-aromatic heterocyclic ring having a bond at the nitrogen atom (hereinafter referred to as compound (41d)) can be produced by the following method.
  • R 2b4 is an optionally substituted alkoxy, an optionally substituted aryloxy, an optionally substituted heteroaryloxy, cycloalkyloxy, cycloalkylalkoxy or an optionally substituted nitrogen atom.
  • Step I Compound (66) can be produced by reacting compound (63a) with an oxidizing agent in a suitable solvent.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform
  • ethers such as tetrahydrofuran, and the like can be used.
  • metachloroperbenzoic acid As the oxidizing agent, metachloroperbenzoic acid or the like can be used.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 to 40 ° C., preferably 0 to 25 ° C.
  • Step II Compound (41d) can be produced by reacting compound (66) with compound (67) in the presence of a base in a suitable solvent.
  • amides such as N, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidone
  • ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, or a mixed solvent thereof can be used.
  • an alkali metal hydride such as sodium hydride or potassium hydride
  • an alkali metal carbonate such as potassium carbonate or sodium carbonate
  • an organic base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine
  • the reaction time is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 0 to 120 ° C.
  • compound (41e) a compound in which R 2b is optionally substituted alkoxy (hereinafter referred to as compound (41e)) can also be produced by the following method.
  • R 2b5 represents an optionally substituted alkyl, and other symbols are as defined above.
  • Step I According to the method described in Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1955, 597, 157-165, etc., compound (68) is reacted with a cyanogen halide (such as cyanogen bromide) in the presence of a base in an appropriate solvent. Thus, compound (69) can be produced.
  • a cyanogen halide such as cyanogen bromide
  • ethers such as 1,4-dioxane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, acetonitrile and the like can be used.
  • an alkali metal carbonate such as sodium hydrogen carbonate, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, or the like can be used.
  • the reaction time is usually 1 hour to 48 hours, preferably 2 hours to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 25 to 80 ° C.
  • Step II Compound (71) can be produced by reacting compound (69) with compound (70) in the presence of an alkali metal hydroxide base.
  • Sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. can be used as the alkali metal hydroxide base.
  • the reaction time is usually 1 hour to 24 hours, preferably 3 hours to 12 hours.
  • the reaction temperature is usually 50 to 100 ° C., preferably 60 to 90 ° C.
  • Step III The compound (41e) can be produced by protecting the compound (71) in the same manner as in Step III in Method X.
  • a compound (hereinafter, compound (41)) which is a non-aromatic heterocyclic group (preferably piperidino, 1-piperazinyl, morpholino, etc.) having a bond to a nitrogen atom which may be substituted in R 2b. 41f)) can also be produced by the following method.
  • R 2b6 represents a non-aromatic heterocyclic group having a bond to an optionally substituted nitrogen atom (preferably piperidino, 1-piperazinyl, morpholino, etc.), and other symbols are as defined above. .)
  • Step I Compound (72) obtained by reacting benzotriazole and cyanogen halide (such as cyanogen bromide) is reacted with compound (73) in the presence of a base in a suitable solvent, and then the presence of the base in a suitable solvent.
  • a compound (75) can be manufactured by making it react with a compound (74) under.
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, acetonitrile and the like can be used.
  • an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine can be used.
  • the reaction time in the reaction with the compound (72) and the compound (73) is usually 1 hour to 24 hours, preferably 3 hours to 12 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 to 40 ° C., preferably 0 to 25 ° C.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, acetonitrile and the like can be used. .
  • an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine can be used as the base in the reaction with the compound (74).
  • the reaction time in the reaction with the compound (74) is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 to 60 ° C., preferably 0 to 40 ° C.
  • Step II The compound (76) can be produced by reacting the compound (75) with hydrazine in an appropriate solvent according to the method described in Synthesis, 2001, 6, 897-903.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride can be used.
  • the reaction time is usually 1 hour to 24 hours, preferably 3 hours to 12 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 to 60 ° C., preferably 0 to 40 ° C.
  • Step III Compound (41f) can be produced by protecting compound (76) in the same manner as in Step III in Method X.
  • compound (41g) a compound in which R 2b is an optionally substituted aromatic hydrocarbon group (hereinafter referred to as compound (41g)) can also be produced by the following method.
  • R 2b7 represents an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, and other symbols are as defined above.
  • compound (41g) was reacted with compound (77) in the presence of a base in a suitable solvent in the presence of a base. It can be produced by protecting the amino group with PG 3 .
  • alcohols such as methanol, ethanol or isopropyl alcohol can be used.
  • alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium methoxide can be used.
  • the reaction time is usually 12 hours to 72 hours, preferably 24 hours to 48 hours.
  • the reaction temperature is usually 25 to 100 ° C, preferably 50 to 90 ° C.
  • R 2b is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, and an optionally substituted aromatic hydrocarbon group (hereinafter referred to as compound (41h)). It can be produced by the following method.
  • Step I In accordance with the method described in J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, p.15080-15081, compound (58) is compounded in a suitable solvent in an oxygen atmosphere in the presence of a base and a catalyst. Compound (79) can be produced by reacting with (78).
  • dimethyl sulfoxide N, N-dimethylformamide, dichlorobenzene, toluene and the like can be used.
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate can be used.
  • Catalysts such as copper (I) chloride, copper (I) bromide, copper (II) bromide, and copper (II) acetate can be used.
  • 1,10-phenanthroline and zinc (II) halide are effective as additives.
  • the reaction time is usually 12 hours to 48 hours, preferably 12 hours to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the reflux temperature of the solvent, preferably 80 to 150 ° C.
  • Step II The reaction from compound (79) to compound (41h) can be carried out in the same manner as in Step III in Method X.
  • PG 4 represents a hydroxyl-protecting group (preferably benzyl etc.), and other symbols are as defined above.)
  • Step I The coupling reaction of compound (41) and compound (80) can be carried out in the same manner as in Step I of Method R.
  • Step II Compound (46) can be produced by deprotecting PG 4 of compound (81).
  • the deprotection reaction of PG 4 is carried out by subjecting compound (81) to a palladium catalyst (palladium carbon or palladium hydroxide) in a suitable solvent (alcohols such as methanol or ethanol).
  • a palladium catalyst palladium carbon or palladium hydroxide
  • a suitable solvent alcohols such as methanol or ethanol.
  • the compound (46) can be produced by conducting a hydrogenation reaction in a hydrogen atmosphere in the presence of
  • Step III Compound (49a) is obtained by mixing compound (46) with a base (triethylamine, N, N-diisopropylethylamine) in a suitable solvent (halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform, or ethers such as tetrahydrofuran or diethyl ether). Etc.) in the presence of trifluoromethanesulfonic acid anhydride at 0 to 25 ° C. for 1 to 8 hours.
  • a base triethylamine, N, N-diisopropylethylamine
  • a suitable solvent halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform, or ethers such as tetrahydrofuran or diethyl ether.
  • Etc. trifluoromethanesulfonic acid anhydride at 0 to 25 ° C. for 1 to 8 hours.
  • the compound represented by the general formula (A) can be produced according to the method described in the above [Method A] to [Method AF] or PCT / JP2011 / 079958.
  • the functional group can be converted or modified according to a conventional method. Specifically, the following methods are mentioned.
  • Alcohol can be converted to the corresponding ether by reacting with an alkyl halide in the presence of a base.
  • Alcohol can be converted to the corresponding aldehyde by treating it with an oxidizing agent (such as manganese dioxide).
  • an oxidizing agent such as manganese dioxide
  • reducing agent metal reducing reagent such as sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, or sodium triacetoxyborohydride
  • amines or cyclic amines such as piperidine, piperazine or morpholine
  • halogen to cyano Halogen is converted to a palladium catalyst (such as palladium acetate or PdCl 2 (dppf)), a ligand (such as butyldi-1-adamantylphosphine, X-PHOS, S-PHOS, or Xantphos) and a base (carbonic acid).
  • a cyanating agent such as potassium hexacyanoferrate (II) potassium trihydrate, copper (I) cyanide, or zinc cyanide
  • a cyanating agent such as potassium hexacyanoferrate (II) potassium trihydrate, copper (I) cyanide, or zinc cyanide
  • the produced compound of the present invention and each intermediate can be purified by a usual method such as chromatography, distillation, recrystallization and the like.
  • the recrystallization solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether and THF, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic solvents such as toluene, ketone solvents such as acetone, Examples thereof include hydrocarbon solvents such as hexane, water and the like, or mixed solvents thereof.
  • the compound of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt according to a conventional method, followed by recrystallization and the like.
  • optical isomers When the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an optical isomer based on an asymmetric carbon, individual optical isomers can be obtained by ordinary optical resolution means (fractional crystallization method, resolution method using a chiral column). Can be separated. Optical isomers can also be synthesized using optically pure starting materials.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent DGAT1 inhibitory action, and is used for the prevention and / or treatment of the following diseases in warm-blooded animals (preferably mammals including humans). It is useful as a pharmaceutical.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has a GLP-1 secretion promoting action based on a DGAT1 inhibitory action, an insulin secretion promoting action and a pancreatic protecting action are also expected.
  • the thus obtained compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be formulated as a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of the compound and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include binders (eg, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol), excipients (eg, lactose, sucrose, mannitol, sorbitol, corn starch, potato starch, crystalline cellulose , Calcium carbonate), lubricants (for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc), disintegrating agents (for example, low-substituted hydroxypropylcellulose, crosslinked carboxymethylcellulose) and wetting agents (for example, sodium lauryl sulfate) be able to.
  • binders eg, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol
  • excipients
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally and can be used as an appropriate pharmaceutical preparation.
  • suitable pharmaceutical preparations for oral administration include, for example, solid preparations such as tablets, granules, capsules and powders, solution preparations, suspension preparations and emulsion preparations.
  • Suitable pharmaceutical preparations for parenteral administration include suppositories, injectable or infusion preparations using distilled water for injection, physiological saline or aqueous glucose solution, or inhalants.
  • the dose of the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, the age, body weight, and condition of the patient, but usually 0.001 to 100 mg / kg per day for oral administration, preferably Is 0.1 to 30 mg / kg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg, which are administered once or divided into 2 to 4 times.
  • parenteral administration it is preferably 0.0001 to 10 mg / kg per day, and it is administered once a day or in multiple doses.
  • transmucosal administration 0.001 to 100 mg / kg per day is administered once to several times a day.
  • Examples 1-2 to 1-69 By treating in the same manner as in Example 1-1, the compounds of Table 1 and Examples 1-2 to 1-69 described later were obtained.
  • Examples 2-2 to 2-16 By treating in the same manner as in Example 2-1, compounds shown in Table 2 and Examples 2-2 to 2-16 described later were obtained.
  • Examples 3-2 to 3-13 By treating in the same manner as in Example 3-1, compounds in Table 3 and Examples 3-2 to 3-13 described later were obtained.
  • Example 5-1 By treating in the same manner as in Example 5-1, the compounds shown in Table 5 and Example 5-2 were obtained.
  • Example 15-2 By treating in the same manner as in Example 15-1, the compounds shown in Table 6 and Example 15-2 below were obtained.
  • Trifluoroacetic acid (5 mL) was added to the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. A small amount of tetrahydrofuran was added to the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure, and then neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution. A few drops of acetic acid was added to the reaction solution, and then ethyl acetate was added to separate the layers. The organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 18-2 By treating in the same manner as in Example 18-1, the compounds shown in Table 7 and Example 18-2 below were obtained.
  • Example 20-2 By treating in the same manner as in Example 20-1, the compounds shown in Table 9 and Example 20-2 below were obtained.
  • Example 23-2 The compound of the postscript Table 11 and Example 23-2 was obtained by processing like the said Example 23-1.
  • Example 24-2 By treating in the same manner as in Example 24-1, the compounds shown in Table 12 and Example 24-2 below were obtained.
  • Example 26-2 By treating in the same manner as in Example 26-1, the compounds shown in Table 13 and Example 26-2 below were obtained.
  • Example 31-2 By treating in the same manner as in Example 31-1, the compounds shown in Table 15 and Example 31-2 were obtained.
  • Example 35-2 By treating in the same manner as in Example 35-1, the compounds shown in Table 17 and Example 35-2 below were obtained.
  • Examples 38-2 to 38-5 By treating in the same manner as in Example 38-1, the compounds of Table 19, Examples 38-2 to 38-5 described later were obtained.
  • Example 40-2 By treating in the same manner as in Example 40-1, the compounds shown in Table 20 and Example 40-2 below were obtained.
  • N-dimethylformamide (4 mL) was added 60% sodium hydride (43 mg) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then the above residue N, N-dimethyl was added.
  • Formamide (2 mL) solution was added and stirred at room temperature overnight.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and then ethyl acetate and water were added to separate the layers. The organic layer was separated, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 47-2 By treating in the same manner as in Example 47-1, the compounds shown in Table 26 and Example 47-2 below were obtained.
  • 1,4-Dioxane 24 mL was added to a mixture of compounds 6a and 6b (1000 mg), potassium acetate (700 mg) and bis (pinacolato) diboron (755 mg), and the atmosphere was replaced with nitrogen.
  • [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex (58 mg) and (diphenylphosphino) ferrocene (40 mg) were added, and after nitrogen substitution again at 80 ° C. for 21 hours.
  • Stir. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred and filtered through celite.

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Abstract

　一般式： [式中、環Ａは、置換されていてもよいベンゼン等；環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン等；Ｘは、単結合手等；Ｙは、置換されていてもよいアルキル等；Ｚは、ＣＲ１または窒素原子；Ｒ１は、水素等、Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル等である。]で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩は、肥満症または糖尿病等の予防または治療剤として有用である。

Description

芳香族複素環化合物
　本発明は、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）１阻害作用を有する芳香族複素環化合物又はその薬理的に許容しうる塩に関する。
　肥満は、身体に脂肪が過剰に蓄積した状態であり（非特許文献１）、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、脂肪肝、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症、脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症等をもたらすものであるが、肥満のうちこれらの疾患を有するもの、あるいは将来これらの疾患を生じる可能性があるものは、肥満症と定義され、一つの疾患として扱われている。
　ＤＧＡＴは、トリアシルグリセロール（ＴＧ）合成の最終段階であるジアシルグリセロールからＴＧへの反応を触媒する酵素であり、ＤＧＡＴにはＤＧＡＴ１とＤＧＡＴ２という２種類のサブタイプが存在することが知られている。このうち、ＤＧＡＴ１は肝臓、骨格筋、脂肪細胞等に存在することが知られており、各組織におけるＴＧ合成に関与している（非特許文献２）。
　また、小腸におけるＴＧ吸収時には、ＴＧは小腸管腔内において膵リパーゼによって脂肪酸とモノアシルグリセロールに分解された後、小腸上皮細胞内に取り込まれ、上皮細胞内でＴＧに再合成されてから吸収されるが、小腸上皮細胞内でのＴＧ再合成の最終段階にもＤＧＡＴ１が関与していることが知られている（非特許文献３）。
　このため、ＤＧＡＴ１を阻害する化合物は、ＴＧ合成の最終ステップを阻害することによって、脂肪細胞、肝臓等のＴＧ合成を阻害するだけでなく、小腸におけるＴＧ再合成を抑制することにより、小腸におけるＴＧ吸収を抑制し、肥満の病態を改善することが期待される（非特許文献４）。
　更に、肝臓、骨格筋等へのＴＧの蓄積（異所性脂肪蓄積）が、肥満に伴う２型糖尿病におけるインスリン抵抗性の原因であるという説が広く受け入れられており、ＤＧＡＴ１を阻害する化合物には、異所性脂肪蓄積を軽減することによって、インスリン感受性を改善し、２型糖尿病に対する治療効果を有することが期待されるとされている（非特許文献４）。また、遺伝子操作によりＤＧＡＴ１を欠損したマウス（ＤＧＡＴ１ノックアウトマウス）においては、野生型マウスに比べ、インスリン感受性の改善が認められることが報告されている（非特許文献５）。最近、ＤＧＡＴ１を阻害する化合物が、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）及び食欲不振を引き起こすタンパクの作用を刺激することも報告されている（非特許文献６）。
　連続する芳香環構造を有する化合物としては、次のようなものが知られている。例えば、特許文献１には、プロテイン－チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅｓ）を阻害し、肥満、グルコース不耐性、糖尿病、高血圧、虚血性疾患に伴うインスリン耐性の治療に有用な化合物として、（２Ｓ）－２－［４’－（１－ベンジル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）－ビフェニル－４－イルオキシ］－３－フェニル－プロピオン酸（実施例７０）等が開示されている。
　特許文献２には、２型糖尿病の治療に有用なプロテイン－チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ－１Ｂ）阻害作用を有する化合物として、２－ベンジル－４－［４’－（２－ベンジル－ベンゾフラン－３－イル）－ビフェニル－４－イル］－４－オキソ－酪酸（実施例１）、（｛４’－（３－ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル｝オキシ）（フェニル）酢酸、｛［４’－（５－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）ビフェニル－４－イル］オキシ｝（フェニル）酢酸（実施例３）等が開示されている。
　特許文献３、特許文献４及び特許文献５には、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子に対する阻害作用を有するビフェニルと含窒素縮合複素環とが結合した構造の化合物が開示されている。しかしながら、その化学構造は含窒素縮合複素環がビフェニルの３位に結合した構造のものに限定されている。
　特許文献６には、脂肪細胞型脂肪酸結合タンパク（ａＰ２）を阻害することにより、肥満、および糖尿病に対する治療効果を有する化合物として、２－［［２’－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）［１，１’－ビフェニル］－３－イル］オキシ］酢酸（実施例４６）等が開示されている。
　非特許文献７には、脂肪細胞型脂肪酸結合タンパク（ａＦＡＢＰ）とに結合する化合物として、２－［［２’－（１－エチル－４，５－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）［１，１’－ビフェニル］－３－イル］オキシ］酢酸、２－［［２’－（４，５－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）［１，１’－ビフェニル］－３－イル］オキシ］酢酸等が報告されている。
　その他連続する環構造を有する化合物として、例えば、特許文献７～１４および非特許文献８などが知られている。
　また、ＤＧＡＴ１阻害作用を有する化合物としては、例えば、ヘテロアリールベンゼン誘導体（特許文献１５）、二環性へテロ環化合物（特許文献１６）、トリアゾロピリジン誘導体（特許文献１７）、イミダゾール誘導体（特許文献１８～２０）、スピロ環化合物（特許文献２１）、およびビアリール化合物（特許文献２２）などが知られている。
ＷＯ９９／５８５１８Ａ ＷＯ２００４／９９１６８Ａ ＷＯ２００３／６６７０Ａ ＷＯ２００３／６０１１Ａ ＵＳ２００３／０１１４４５７Ａ ＷＯ００／５９５０６Ａ ＷＯ２００６／０３４４４０ ＷＯ２０１１／００２０６７ ＪＰ１９９４／１１６２５１ ＷＯ２００３／０９３２４８ ＷＯ２０００／０６６５７８ ＷＯ２００９／０７９５９３ ＷＯ１９９５／０１５５９４ ＷＯ２００３／０６４４１０ ＷＯ２００９／０１１２８５ ＷＯ２０１０／１０７７６５ ＷＯ２００９／１２６８６１ ＷＯ２０１２／０１５６９３ ＷＯ２０１２／０４７７７２ ＷＯ２０１２／０４４５６７ ＷＯ２０１２／００９２１７ ＷＯ２００８／０６７２５７
南山堂　医学大辞典（１９版）2113頁、2006年 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95巻、13018頁、1998年 J. Biol. Chem. 278巻、18532頁、2003年 Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25巻、482頁、2005年 The Journal of Clinical Investigation, 109(8) 1049-1055(2002) American Chemical Society National Meeting Abst. MEDI 315(2010) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(12) 3511-3515、2007年 J. Med. Chem. 50(13), 3086-3100(2007)
　本発明の目的は、ＤＧＡＴ１阻害作用を有する芳香族複素環化合物またはその薬理的に許容しうる塩、ならびに肥満又は肥満に起因する高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、脂肪肝、高血圧症、動脈硬化症、糖尿病等の予防及び／又は治療に有用なＤＧＡＴ１阻害薬を提供することにある。
　前記課題を解決するために本発明者等は鋭意研究の結果、下式により表される芳香族複素環化合物又はその薬理的に許容しうる塩が優れたＤＧＡＴ１阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下の通りである。
１．　一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 [式中、
　環Ａは、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環であり；
　環Ｂは、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環であり；
　Ｘは、単結合手、または－Ｏ－であり；
　Ｙは、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルであり；
　Ｚは、ＣＲ１または窒素原子であり；
　Ｒ１は、水素、ハロゲン原子、アルコキシまたは置換されていてもよいアルキルであり；
（ｉ）ＺがＣＲ１のとき、Ｒ２は、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ｛式中、Ｚ’は単結合手、アルキレン、－Ａｌｋ－Ｏ－または－Ａｌｋ１－Ｏ－Ａｌｋ２－
（Ａｌｋ、Ａｌｋ１およびＡｌｋ２はそれぞれ独立してアルキレンを示し、右端に記載した結合手は環Ｃとの結合を示す。）
を示し、
　環Ｃは、芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を示し、
　Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、非芳香族複素環置換アルキルまたは非芳香族複素環置換カルボニルを示す。｝
であり；
（ｉｉ）Ｚが窒素原子のとき、Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシまたはシクロアルキルアルコキシである。]
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
２．　一般式（１－Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 [式中、
　環Ａは、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環であり；
　環Ｂ１は、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環であり；
　Ｒ１は、水素、ハロゲン原子、アルコキシまたは置換されていてもよいアルキルであり；
　Ｒ２ａは、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ｛式中、Ｚ’は単結合手、アルキレン、－Ａｌｋ－Ｏ－または－Ａｌｋ１－Ｏ－Ａｌｋ２－
（Ａｌｋ、Ａｌｋ１およびＡｌｋ２はそれぞれ独立してアルキレンを示し、右端に記載した結合手は環Ｃとの結合を示す。）
を示し、
　環Ｃは、芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を示し、
　Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、非芳香族複素環置換アルキルまたは非芳香族複素環置換カルボニルを示す。｝
であり；
　Ｘは、単結合手、または－Ｏ－であり；
　Ｙａは、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキル
である。]
で示される上記１に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
３．　環Ａが置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよいピリジンである、上記２に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
４．　環Ｂ１が置換されていてもよいベンゼン、置換されていてもよいピリジンまたは置換されていてもよいピリミジンである、上記２または３に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
５．　Ｘが－Ｏ－であり；Ｙａがカルボキシで置換されたアルキルである、上記２～４のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
６．　１－｛［(５’－フルオロ－４－メチル－６’－｛５－[２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－３，３’－ビピリジン－６－イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸、
　２，２－ジメチル－３－｛［４－メチル－５－（２－｛５－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル］オキシ｝プロパン酸、
　３－｛［５’－フルオロ－４－メチル－６’－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３，３’－ビピリジン－６－イル］オキシ｝－２，２－ジメチルプロパン酸、
　２－エチル－２－［（｛５－［６－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］ピラジン－２－イル｝オキシ）メチル］ブタン酸、
　３－［４－（５－｛５－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル）フェノキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、
　２，２－ジメチル－３－［４－（５－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル）フェノキシ］プロパン酸、
　２，２－ジメチル－３－（４－｛５－［５－（２－フェノキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジン－２－イル｝フェノキシ）プロパン酸、
　２，２－ジメチル－３－（｛４－メチル－５－［２－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン－５－イル］ピリジン－２－イル｝オキシ）プロパン酸、
　２，２－ジメチル－３－（｛４－メチル－５－［３－メチル－４－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル］ピリジン－２－イル｝オキシ）プロパン酸、
　２，２－ジメチル－３－（｛５－［３－メチル－４－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル］ピリジン－２－イル｝オキシ）プロパン酸、
　３－（４－｛５－［５－（２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジン－２－イル｝フェノキシ）－２，２－ジメチルプロパン酸、
　２－エチル－２－［（｛４－メチル－５－［２－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン－５－イル］ピリジン－２－イル｝オキシ）メチル］ブタン酸、
　１－［（｛４－メチル－５－［２－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン－５－イル］ピリジン－２－イル｝オキシ）メチル］シクロブタンカルボン酸、
　２，２－ジメチル－３－（｛５－［４－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル］ピリジン－２－イル｝オキシ)プロパン酸、
　３－［（５－｛４－［５－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］フェニル｝ピリジン－２－イル）オキシ]－２，２－ジメチルプロパン酸、
　１－（｛［５’－フルオロ－４－メチル－６’－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３，３’－ビピリジン－６－イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸、
　３－［（５－｛３－シアノ－４－［４－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］フェニル｝－４－メチルピリジン－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、
　２，２－ジメチル－３－［４－（５－｛５－［２－（トリフルオロメチル）ベンジル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル）フェノキシ］プロパン酸、
　３－（４－｛５－［５－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジン－２－イル｝フェノキシ）－２，２－ジメチルプロパン酸、
　２，２－ジメチル－３－（｛４－メチル－５－［４－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル］ピリジン－２－イル｝オキシ)プロパン酸、
　３－［４－（５－｛５－［（ベンジルオキシ）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル）フェノキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、
　３－｛４－［５－（４－クロロ－５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］フェノキシ｝－２，２－ジメチルプロパン酸、
　２，２－ジメチル－３－（４－｛５－［５－（チオフェン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジン－２－イル｝フェノキシ)プロパン酸、
　３－［（５－｛４－［５－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］フェニル｝－４－メチルピリジン－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、および
　２，２－ジメチル－３－｛４－［５－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］フェノキシ｝プロパン酸
から選ばれる上記２に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
７．　一般式（１－Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、環Ａは、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環を示し、
　環Ｂ２は、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環を示し、
　Ｒ２ｂは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシまたはシクロアルキルアルコキシを示し、
　Ｘは、単結合手または－Ｏ－を示し、
　Ｙｂは、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルを示す。）
で示される上記１に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
８．　環Ａが、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよいピリジンである、上記７に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
９．　環Ｂ２が、置換されていてもよいベンゼン、置換されていてもよいピリジンまたは置換されていてもよいピリミジンである、上記７または８に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
１０．　Ｒ２ｂが、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよいアリールオキシである、上記７～９のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
１１．　Ｘが－Ｏ－であり、Ｙｂがカルボキシで置換されていてもよいアルキルである、上記７～１０のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
１２．　２，２－ジメチル－３－［（５－｛４－［３－（プロパン－２－イルオキシ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］フェニル｝ピリジン－２－イル）オキシ］プロパン酸、
　３－［（５－｛３－フルオロ－４－［３－（プロパン－２－イルオキシ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］フェニル｝－４－メチルピリジン－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、
　２，２－ジメチル－３－（｛４’－メチル－５－［３－（プロパン－２－イルオキシ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－２，３’－ビピリジン－６’－イル｝オキシ）プロパン酸、
　３－［（５－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］フェニル｝ピリジン－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、
　３－［（５－｛４－［３－（４－シアノフェノキシ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］フェニル｝ピリジン－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、
　２，２－ジメチル－３－［（５－｛４－［３－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］フェニル｝ピリジン－２－イル）オキシ］プロパン酸ナトリウム塩、
　（トランス－４－｛４’－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］ビフェニル－４－イル｝シクロヘキシル）酢酸、
　（トランス－４－｛４－｛５－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］ピリジン－２－イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸、
　［４－（５－｛４－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］フェニル｝ピリジン－２－イル）シクロヘキシル］酢酸、
　２，２－ジメチル－３－（｛５－［４－（５－フェニル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］ピリジン－２－イル｝オキシ］プロパン酸、
　（４－｛５－［４－（３－エトキシ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）フェニル］ピリジン－２－イル｝シクロヘキシル）酢酸、
　３－（｛５－［４－（３－エトキシ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）フェニル］－４－メチルピリジン－２－イル｝オキシ）－２，２－ジメチルプロパン酸、
　２，２－ジメチル－３－（｛４－メチル－６’－［３－（プロパン－２－イルオキシ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－３，３’－ビピリジン－６－イル｝オキシ）プロパン酸、
　３－［（５－｛４－［３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］フェニル｝ピリジン－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、および
　３－［（５－｛３－フルオロ－４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］フェニル｝－４－メチルピリジン－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸
から選ばれる上記７に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
１３．　上記１～１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなるジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）１阻害剤。
１４．　肥満症の予防・治療剤である上記１３に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
１５．　高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、脂肪肝の予防・治療剤である上記１３に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
１６．　２型糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症の予防・治療剤である上記１３に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
１７．　２型糖尿病、糖尿病合併症の予防・治療剤である上記１３に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
１８．　家族性高カイロミクロン血症の予防・治療剤である上記１３に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
１９．　上記１～１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容しうる塩の高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、脂肪肝、２型糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症の予防・治療のための使用。
２０．　上記１～１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容しうる塩の家族性高カイロミクロン血症の予防・治療のための使用。
２１．　上記１～１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容しうる塩を患者に投与することを特徴とする高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、脂肪肝、２型糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症の予防・治療方法。
２２．　上記１～１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容しうる塩を患者に投与することを特徴とする家族性高カイロミクロン血症の予防・治療方法。
　本発明の別の態様として、下記一般式（Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環を示し、
　環Ｂ１は置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環を示し、
　ＸＡは単結合または－Ｏ－を示し、
　ＹＡは（１）以下の（ｉ）～（ｖ）から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｉ）カルボキシ、
（ｉｉ）カルボキシアルキル、
（ｉｉｉ）アルコキシアルキル、
（ｉｖ）アミノカルボニル、および
（ｖ）アルコキシカルボニルアルキル、または
（２）以下の（ｉ）および（ｉｉ）から選択される基で置換されていてもよいアルキル、
（ｉ）カルボキシ、および
（ｉｉ）１～３個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルでモノ－またはジ置換されていてもよいアミノカルボニル
を示し、
　Ｒ１Ａは水素、アルキルまたはハロゲン原子を示し、
　Ｒ２Ａは（１）ハロゲン原子、アルコキシおよびヒドロキシから選択される基で置換されていてもよいアルキル、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ、（４）アルキルでモノ－またはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、（５）アルコキシカルボニル、または（６）テトラヒドロピラニルを示す。
　ただし、
　Ｒ１Ａが、水素原子であり；
　Ｒ２Ａが、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルであり；
　環Ａが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、右端の結合手は環Ｂとの結合を示し、Ｘ１はＮまたはＣＲＸ１を、Ｘ２はＮまたはＣＲＸ２を、Ｘ３はＮまたはＣＲＸ３を、Ｘ４はＮまたはＣＲＸ４を示し、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３およびＲＸ４は、それぞれ水素、ハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖状アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよい環構造を有するアルキル、直鎖または分枝鎖状アルコキシ、ハロゲン原子またはシアノを示す。）
である時、
　ＹＡが、カルボキシで置換されたアルキルであり、かつ、ＸＡが、－Ｏ－である場合を除く。）
で表される化合物またはその薬理的に許容しうる塩が挙げられる。
　また、本発明の別の態様として、下記一般式（Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、環Ｂ３は置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環を示し、
　Ｐは水素またはアルキルを示し、
　Ｑは水素であるか、またはＰと一緒になってカルボニルを形成する基を示し、
　ＸＢは単結合または－ＣＨ２ＣＯ－（右端に記載した結合手はピペラジンとの結合を示す）
を示し、
　ＹＢは（１）以下の（ｉ）～（ｖｉ）から選択される基で置換されていてもよいフェニル
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）アルキル、
（ｉｉｉ）カルボキシアルキル、
（ｉｖ）ヒドロキシアルキル、
（ｖ）ヒドロキシ、アラルキルオキシ、および２，２、－ジメチル１，３－ジオキソランから選択される基で置換されていてもよいアルコキシカルボニルアルキル、および
（ｖｉ）ヒドロキシ、および２，２、－ジメチル１，３－ジオキソランから選択される基で置換されていてもよいアルキルでモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノカルボニルアルキル、
（２）アルキルで置換されていてもよいピリジル、または
（３）カルボキシで置換されていてもよいアルキル
を示し、
　Ｒ１Ｂは水素またはアルキルを示し、
　Ｒ２Ｂはシクロアルキル、またはハロゲンで置換されていてもよいアルキルを示す。）
で表される化合物またはその薬理的に許容しうる塩が挙げられる。
　また、本発明の別の態様として、下記一般式（Ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、環Ｂ１は置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環を示し、
　ＸＣは単結合、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－（右端に記載した結合手はピペリジンとの結合を示す）またはアルキレンを示し、
　ＹＣは（１）以下の（ｉ）～（ｖ）から選択される基で置換されていてもよいフェニル
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）アルキル、
（ｉｉｉ）カルボキシアルキル、
（ｉｖ）カルボキシ、および
（ｖ）アルコキシ、または
（２）カルボキシで置換されていてもよいアルキル
を示し、
　Ｒ２Ｃはハロゲンで置換されていてもよいアルキルを示す。）
で表される化合物またはその薬理的に許容しうる塩が挙げられる。
　さらに、本発明の別の態様として、下記一般式（Ｄ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、環Ｂ３は置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環を示し、
　ＸＤは単結合、－ＯＣＨ２－または－Ｏ－（右端に記載した結合手はシクロヘキサンとの結合を示す）を示し、
　ＹＤは（１）以下の（ｉ）～（ｉｖ）から選択される基で置換されていてもよいフェニル、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）アルキル、
（ｉｉｉ）カルボキシアルキル、および
（ｉｖ）カルボキシ、
（２）カルボキシで置換されていてもよいピリジル、または
（３）カルボキシで置換されていてもよいアルキルを示し、
　Ｒ２Ｄはハロゲンで置換されていてもよいアルキルを示す。）
で表される化合物またはその薬理的に許容しうる塩が挙げられる。
　以下、本明細書における各記号で表される基について説明する。なお、本明細書において使用される略号は、それぞれ以下の意味を表す。
　Ａｃ：アセチル
　Ｂｎ：ベンジル
　Ｂｏｃ：ｔ－ブトキシカルボニル
　ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
　Ｅｔ：エチル
　ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
　Ｍｅ：メチル
　ＭＯＭ：メトキシメチル
　Ｐｈ：フェニル
　ＳＥＭ：２－（トリメチルシリル）エトキシメチル
　ＴＢＳ：ｔ－ブチルジメチルシリル
　ｔ－Ｂｕ：ｔ－ブチル
　Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
　ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
　ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
　ＴＭＳ：トリメチルシリル
　「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。なかでも、フッ素原子および塩素原子が好ましい。
　「アルキル」としては、例えば、炭素数１～８、好ましくは炭素数１～６の直鎖または分枝鎖状アルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ペンチル、へキシル、２－メチルプロピル、２－エチルブチルおよび２－プロピルペンチルなどが挙げられる。
　「シクロアルカン」としては、例えば、炭素数３～８、好ましくは炭素数３～６のシクロアルカンが挙げられ、具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンなどが挙げられる。
　「シクロアルキル」としては、例えば、炭素数３～８、好ましくは炭素数３～６のシクロアルキルが挙げられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどが挙げられる。
　「アルコキシ」としては、例えば、炭素数１～８、好ましくは炭素数１～６の直鎖または分枝鎖状アルコキシが挙げられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ－ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシおよびへキシルオキシなどが挙げられる。
　「アルキレン」としては、例えば、炭素数１～６、好ましくは炭素数１～３の直鎖または分枝鎖状アルキレンが挙げられ、具体的には、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレンおよびイソブチレンなどが挙げられる。
　「アルコキシカルボニル」としては、例えば、炭素数２～９の直鎖または分枝鎖状のアルコキシカルボニルが挙げられ、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニルおよびへキシルオキシカルボニルなどが挙げられる。
　「アルコキシカルボニルアルキル」としては、例えば、上記「アルコキシカルボニル」で置換された上記「アルキル」が挙げられ、具体的には、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチルおよびエトキシカルボニルエチルなどが挙げられる。
　「カルボキシアルキル」としては、例えば、カルボキシで置換された上記「アルキル」が挙げられ、具体的には、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシイソプロピル、カルボキシ－ｔ－ブチルおよびカルボキシへキシルなどが挙げられる。
　「アルコキシアルキル」としては、例えば、上記「アルコキシ」で置換された上記「アルキル」が挙げられ、具体的には、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチルおよびｔ－ブトキシメチルなどが挙げられる。
　「ヒドロキシアルキル」としては、例えば、ヒドロキシで置換された上記「アルキル」が挙げられ、具体的には、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシエチルおよび３－ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。
　「アミノカルボニルアルキル」としては、例えば、アミノカルボニルで置換された上記「アルキル」が挙げられ、具体的には、アミノカルボニルメチル、およびアミノカルボニルエチルなどが挙げられる。
　「芳香族炭化水素基」としては、例えば、６～１４員の単環式、二環式または三環式の芳香族炭化水素基が挙げられ、具体的には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、およびアンスリルなどが挙げられ、特にフェニルが好ましい。
　「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～４個含有する５～１４員の単環式または二環式の芳香族複素環基が挙げられ、具体的には、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、フリル、ピラニル、オキセピニル、チエニル、チオピラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキサジアジニル、オキサゼピニル、オキサジアゼピニル、チアジアゾリル、チアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルなどが挙げられる。
　「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～４個含有する５～１４員の単環式または二環式の非芳香族複素環基が挙げられる。具体的には、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロベンゾフリルおよびジヒドロベンゾチエニルなどが挙げられる。
　「アルキルチオ」としては、例えば、炭素数１～８、好ましくは炭素数１～４の直鎖または分枝鎖状のアルキルチオがあげられ、具体的にはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどがあげられる。
　「アリールオキシ」におけるアリールとしては、上記「芳香族炭化水素基」と同義であり、特にフェニルが好ましい。「アリールオキシ」の具体例としては、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどがあげられる。
　「ヘテロアリールオキシ」におけるヘテロアリールとしては、上記「芳香族複素環基」と同義であり、特に、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～４個含有する５～６員の単環式芳香族複素環基が好ましい。「ヘテロアリールオキシ」の具体例としては、ピリジルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジルオキシなどがあげられる。
　「シクロアルキルオキシ」としては、例えば、炭素数３～８、好ましくは炭素数３～６のシクロアルキルオキシが挙げられ、具体的には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシなどが挙げられる。
　「シクロアルキルアルコキシ」としては、上記「シクロアルキル」で置換された上記「アルコキシ」が挙げられ、具体的には、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシおよびシクロヘプチルメトキシなどが挙げられる。
　「アラルキルオキシ」としては、例えば、上記「芳香族炭化水素基」で置換された上記「アルコキシ」が挙げられ、具体的には、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、１－ナフチルメトキシおよび２－ナフチルメトキシなどが挙げられる。
　「アラルキルオキシカルボニル」としては、例えば、上記「芳香族炭化水素基」で置換された上記「アルコキシカルボニル」が挙げられ、具体的には、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、１－ナフチルメトキシカルボニルおよび２－ナフチルメトキシカルボニルなどが挙げられる。
　「非芳香族複素環置換アルキル」としては、例えば、上記「非芳香族複素環基」で置換された上記「アルキル」が挙げられ、具体的には、ピロリジノメチル、ピペリジノエチル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、ピペリジノメチル、およびピペリジノエチルなどが挙げられる。
　「非芳香族複素環置換カルボニル」としては、例えば、上記「非芳香族複素環基」で置換されたカルボニルが挙げられ、具体的には、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニルおよびピペリジノカルボニルなどが挙げられる。
　環Ａにおける「６員の単環式芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子を１～４個含有する６員の単環式芳香族複素環が挙げられ、具体的には、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、テトラジンが挙げられる。このうち、好ましくは環構成原子として炭素原子以外に窒素原子を１ないし２個含有する６員の単環式芳香族複素環が挙げられ、なかでも、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンが好ましく、ピリジンおよびピラジンがより好ましく、特にピリジンが好ましい。
　環Ａにおける「置換されていてもよいベンゼン」および「置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環」の置換基としては、例えば、１～３個のアルキルが挙げられ、２個以上有する場合には当該置換基は同一または異なっていてもよい。特に好ましい置換基としてはメチルが挙げられる。
　環Ｂ、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３における「６員の単環式芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子を１～４個含有する６員の単環式芳香族複素環が挙げられ、具体的には、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、テトラジンが挙げられる。このうち、好ましくは環構成原子として炭素原子以外に窒素原子を１ないし２個含有する６員の単環式芳香族複素環が挙げられ、なかでも、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンが好ましく、特にピリジンおよびピリミジンが好ましい。
　環ＢおよびＢ１における「置換されていてもよいベンゼン」および「置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環」の置換基としては、例えば、アルキル、ハロゲン原子およびシアノが挙げられ、これら置換基を１～３個有していてもよく、２個以上有する場合には当該置換基は同一または異なっていてもよい。特に好ましい置換基としては、メチル、フッ素原子、塩素原子およびシアノが挙げられる。
　環Ｂ２における「置換されていてもよいベンゼン」および「置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子およびシアノから選択される基が挙げられる。当該置換基は１～３個有していてもよく、２個以上有する場合には当該置換基は同一または異なっていてもよい。特に好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子およびシアノが挙げられる。
　環Ａ－環Ｂ、環Ａ－Ｂ１および環Ａ－Ｂ２の好ましい態様としては、以下の式で示される基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、ＣＨまたは窒素原子を示す。）
　環Ｃにおける「芳香族複素環基」としては、上記「芳香族複素環基」があげられ、好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個含有する５～６員の単環式芳香族複素環基が挙げられる。なかでも、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルが好ましく、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびオキサゾリルがより好ましく、特にチエニルが好ましい。
　環Ｃとしては、「芳香族炭化水素基」が好ましい。
　Ｙ、Ｙａ、Ｙｂ、ＹＡ、ＹＢ、ＹＣおよびＹＤにおける「アルキル」としては、アルキルの同一炭素上に２つの置換基（Ｒ５およびＲ６）を有し、当該２つの置換基が隣接する炭素原子と一体となって環を形成する基が含まれる。かかる基としては、例えば、以下の式で示される基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、Ａｌｋ３およびＡｌｋ４は同一または異なって、それぞれアルキレンを示し、ｎは０または１の整数を示し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素またはアルキルを示すか、もしくはＲ５およびＲ６が隣接する炭素原子とともにシクロアルカンを形成する基を示す。また、右端の結合手はＸ、ＸＡ、ＸＢ、ＸＣおよびＸＤとの結合を示す。）
　Ｙ、Ｙａ、Ｙｂ、ＹＡ、ＹＢ、ＹＣおよびＹＤにおける「アルキル」の好ましい具体例としては、以下の基を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、右端の結合手は、Ｘ、ＸＡ、ＸＢ、ＸＣおよびＸＤとの結合を示す。）
　なかでも、以下の基が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、右端の結合手は、Ｘ、ＸＡ、ＸＢ、ＸＣおよびＸＤとの結合を示す。）
　ＹおよびＹａにおける「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、例えば、１～３個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいアミノカルボニル、およびカルボキシが挙げられ、これら置換基を１～３個有していてもよく、２個以上有する場合には当該置換基は同一または異なっていてもよい。この中で、好ましい置換基としてはカルボキシが挙げられる。
　Ｙｂにおける「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、例えば、カルボキシが挙げられる。
　Ｙａにおける「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基としては、例えば、カルボキシアルキルが挙げられ、当該置換基を１～３個有していてもよい。当該置換基の具体例としては、カルボキシメチルなどが挙げられる。
　ＹおよびＹｂにおける「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基としては、例えば、カルボキシアルキル、カルボキシ、アルコキシアルキル、およびアミノカルボニルが挙げられ、これら置換基を１～３個有していてもよく、２個以上有する場合には当該置換基は同一または異なっていてもよい。好ましい置換基として、カルボキシアルキル、カルボキシ、およびアルコキシアルキルが挙げられる。
　Ｙｂにおける「シクロアルキル」としては、炭素数３～６のシクロアルキルが好ましく、なかでもシクロへキシルが好ましい。
　Ｙｂとしては、「置換されていてもよいアルキル」が好ましい。
　Ｒ１における「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、例えば、１～６個のハロゲン原子が挙げられ、２個以上有する場合には当該置換基は同一または異なっていてもよい。特に好ましい置換基としては、フッ素原子が挙げられる。「置換されていてもよいアルキル」の具体例としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピルなどがあげられ、なかでもトリフルオロメチルが好ましい。
　Ｒ１で表される「ハロゲン原子」としては、特に塩素原子が好ましい。
　Ｒ１で表される「アルキル」としては、炭素数１～３のアルキルが好ましく、なかでもメチルが好ましい。
　Ｒ１で表される「アルコキシ」としては、炭素数１～３のアルコキシが好ましく、なかでもメトキシが好ましい。
　Ｒ３およびＲ４における「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、それぞれ、１～６個のハロゲン原子が挙げられ、２個以上有する場合には当該置換基は同一または異なっていてもよい。なかでも、フッ素原子が好ましい。「置換されていてもよいアルキル」の具体例としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピルなどがあげられ、なかでもトリフルオロメチルが好ましい。
　Ｒ３およびＲ４における「置換されていてもよいアルコキシ」の置換基としては、それぞれ、アルコキシ、および１～６個のハロゲン原子が挙げられ、２個以上有する場合には当該置換基は同一または異なっていてもよい。なかでも、フッ素原子が好ましい。「置換されていてもよいアルコキシ」の具体例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシなどがあげられ、なかでもジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシが好ましい。
　Ｒ２、およびＲ２ｂにおける「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、例えば、１～６個のハロゲン原子が挙げられ、２個以上有する場合には当該置換基は同一または異なっていてもよい。特に好ましい置換基としては、フッ素原子が挙げられる。当該基の具体例としては、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピルなどがあげられる。
　Ｒ２、およびＲ２ｂにおける「置換されていてもよいアルコキシ」の置換基としては、例えば、１～６個のハロゲン原子が挙げられ、２個以上有する場合には同一または異なっていてもよい。なかでも、フッ素原子が好ましい。当該基の具体例としては、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシなどがあげられる。
　Ｒ２、およびＲ２ｂにおける「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基としては、例えば、１～７個のハロゲンで置換されていてもよいアルキルが挙げられ、２個以上有する場合には同一または異なっていてもよい。当該基の具体例としては、１－トリフルオロメチルシクロプロピル、１－トリフルオロメチルシクロブチル、１－トリフルオロメチルシクロヘキシル、１－トリフルオロメチルシクロヘキシルなどが挙げられる。
　Ｒ２、およびＲ２ｂにおける「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」の置換基としては、例えば、１～３個のアルコキシが挙げられ、２個以上有する場合には同一または異なっていてもよい。当該基の具体例としては、４－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、２－メトキシフェニル、３，４－ジメトキシフェニルなどが挙げられる。
　Ｒ２、およびＲ２ｂにおける「置換されていてもよい非芳香族複素環基」の置換基としては、例えば、１～３個のハロゲン原子が挙げられ、２個以上有する場合には同一または異なっていてもよい。当該基の具体例としては、４－フルオロピペリジノ、４，４－ジフルオロピペリジノなどが挙げられる。
　Ｒ２、およびＲ２ｂにおける「置換されていてもよいアリールオキシ」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子およびシアノから選択される基が挙げられる。当該置換基は１～３個有していてもよく、２個以上有する場合には同一または異なっていてもよい。当該基の具体例としては、４－フルオロフェニルオキシ、２，４－ジフルオロフェニルオキシ、３，４－ジフルオロフェニルオキシ、４－シアノフェニルオキシなどが挙げられる。
　Ｒ２、およびＲ２ｂにおける「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」の置換基としては、例えば、１～３個のアルキルが挙げられ、当該置換基が２個以上有する場合には同一または異なっていてもよい。当該基の具体例としては、６－メチルピリジン－２－イルオキシ、６－メチルピリミジン－２－イルオキシなどが挙げられる。
　本発明の化合物は分子内に塩基性基及び酸性基を有するため、その薬理的に許容しうる塩としては、酸付加塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩）及び塩基との塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩等の有機塩基塩、リジン塩等のアミノ酸塩等）が挙げられる。
　本発明の化合物には不斉炭素に基づく光学異性体が存在しうるが、本発明化合物は、それらいずれの異性体およびそれらの混合物を包含する。さらに、本発明化合物にシクロアルカンジイルを有する場合には、シス体、トランス体が存在し、また、本発明化合物にはカルボニルなどの不飽和結合に基づく互変異性体が存在しうるが、本発明化合物は、それらいずれの異性体およびそれらの混合物をも包含する。
　また、本発明の化合物には、芳香族複素環の水素イオンの移動により、次式で示される互変異性を生じるが、本発明の化合物は、その一方の化学構造を表示する場合でも、これらいずれの互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　本発明化合物またはその薬理的に許容しうる塩は、以下の方法で製造することができる。
　なお、本発明の化合物（１）の製造方法を当該化合物（１）に包含される化合物（１－Ａ）および化合物（１－Ｂ）を用いて以下に説明するが、これら製造方法と同様に行うことにより、化合物（１）を製造することができる。
［Ａ法］
　化合物（１－Ａ）は、以下の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、ＨＡＬ１はハロゲン原子（塩素原子、臭素原子等）を示し、他の記号は前記と同義である。）
工程Ｉ：
　化合物（２）とヒドロキシルアミンとの反応は、例えば、適当な溶媒中、米国特許５５７６４４７号等に記載された方法に準じて行うことができる。
　溶媒としては、メタノールもしくはエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフランもしくは１，４－ジオキサン等のエーテル類、水、またはそれらの混合溶媒を使用することができる。
　反応時間は通常３～１６時間、好ましくは４～６時間である。反応温度は通常５～１００℃、好ましくは２５～８０℃である。
　得られた生成物を常法に従い、酢酸－無水酢酸で処理した後、適当な溶媒中、パラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下で水素添加反応を行うことにより、化合物（３）を酢酸塩として得ることができる。
　溶媒としては、例えば、メタノールもしくはエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフランもしくは１，４－ジオキサン等のエーテル類、酢酸、またはそれらの混合溶媒を使用することができる。
　パラジウム触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム等の触媒が用いられる。
　反応時間は用いる触媒や溶媒などにより異なるが、通常３０分間～１８時間、好ましくは３０分間～８時間である。反応温度は通常１０～１００℃、好ましくは２５～７５℃である。
　なお、上記水素添加反応において、水素の代わりにトリエチルシランなどのトリアルキルシランを水素源として用いることもできる。
　また、化合物（３）は、化合物（２）を適当な溶媒中、アルコキシアルカリ金属と反応させた後、アンモニア源と反応させることにより製造することもできる。
　溶媒としては、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類などを使用することができる。
　アルコキシアルカリ金属としては、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラートなどを使用することができる。
　アンモニア源としては、塩化アンモニウムもしくは臭化アンモニウムなどのアンモニウムハロゲン化物、酢酸アンモニウムもしくはプロピオン酸アンモニウムなどのアンモニウム有機塩、またはアンモニアなどを使用することができる。
工程ＩＩ：
　化合物（１－Ａ）は、例えば、I. M. Mallick et al., Journal of the American Chemical Society, 106(23), 7252-7254, 1984 等に記載された方法に準じて、化合物（３）と化合物（４）を適当な溶媒中、塩基の存在下、環化反応に付すことにより製造することができる。
　溶媒としては、メタノールもしくはエタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドもしくはＮ－メチルピロリドン等のアミド類、塩化メチレンもしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水またはそれらの混合溶媒を使用することができる。
　塩基としては、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムまたはナトリウムエチラート等を使用することができる。
　反応時間は用いる塩基や溶媒などにより異なるが、通常４０分間～１８時間、好ましくは５時間～１２時間である。反応温度は通常１８～１００℃、好ましくは５０～８０℃である。
　また化合物（１－Ａ）は、化合物（３）および化合物（４）を、上記方法で反応させることによって得られる生成物を、さらに適当な溶媒中、酸の存在下で反応させることによって製造することもできる。
　酸としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等を使用することができる。
　溶媒としては、例えば、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素類、クロロホルムもしくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランもしくは１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類、ギ酸もしくは酢酸などの有機酸、またはそれらの混合溶媒を使用することができる。
　反応時間は用いる酸や溶媒などにより異なるが、通常１時間～４８時間、好ましくは４時間～８時間である。反応温度は通常５０～１００℃、好ましくは７０～９０℃である。
［Ｂ法］
　化合物（１－Ａ）は、以下の方法により製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、Ｌｖ１はＢ（ＯＨ）２または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 を示し、ＨＡＬ２はハロゲン原子（塩素原子、臭素原子等）を表し、ＰＧ１はアミノ保護基（好ましくは、置換アルキル（２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジル等））を示し、他の記号は前記と同義である。）
工程Ｉ：
　化合物（７）は、化合物（５）と化合物（６）を適当な溶媒中、触媒および塩基の存在下で、鈴木カップリング反応（例えば、Advanced Organic Chemistry PartB（F. A. Carey & R. J. Sundberg, Springer社等に記載の反応）に付すことにより得ることができる。
　触媒としては、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロ〔１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、またはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等などを使用することができ、必要に応じて、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（Ｓ－ＰＨＯＳ）、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（Ｘ－ＰＨＯＳ）、または４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等のリガンドも添加することができる。
　塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属、または炭酸セシウム等を使用することができる。
　溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンもしくはジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素類、水、またはそれらの混合溶媒を使用することができる。
　反応時間は用いる試薬、触媒、塩基、反応溶媒の量や種類、反応温度によっても異なるが、通常２～４８時間、好ましくは５～１２時間である。
　反応温度は室温～１５０℃であり、好ましくは６０～１２０℃である。
工程ＩＩ：
　化合物（１－Ａ）は、化合物（７）を脱保護することにより製造することができる。
　化合物（７）の脱保護反応は、例えば、ＰＧ１が２－（トリメチルシリル）エトキシメチルである場合には、化合物（７）を適当な溶媒（メタノールもしくはエタノール等のアルコール類、水、またはそれらの混合溶媒等）中、酸（塩酸、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸等）で処理するか、または化合物（７）を適当な溶媒（テトラヒドロフランなどのエーテル類、または塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類等）中、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムと反応させることにより化合物（１－Ａ）を製造することができる。また、例えば、ＰＧ１がベンジルである場合には、化合物（７）を適当な溶媒（メタノールもしくはエタノール等のアルコール類等）中、パラジウム触媒（パラジウム炭素もしくは水酸化パラジウムなど）の存在下、水素雰囲気下で水素添加反応を行うことにより、化合物（１－Ａ）を製造することができる。
　また、化合物（１－Ａ）は、化合物（５）および化合物（６）に代えて、それぞれ下式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、各記号は前記と同義である。）
で示される化合物（以下、化合物（５ａ）および化合物（６ａ）という）を用いて、上記と同様の方法を行うことにより製造することもできる。
［Ｃ法］
　Ｘが－Ｏ－である化合物（１－Ａ）（以下、化合物（１－Ａ－ａ）という）は、以下の方法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、各記号は前記と同義である。）
工程Ｉ：
　化合物（１０）は、化合物（８）と化合物（９）を適当な溶媒中、アゾジカルボキシラート類およびホスフィン類の存在下で、光延反応（例えば、Advanced Organic Chemistry PartB（F. A. Carey & R. J. Sundberg, Springer社）、Okuda, M.; Tomioka, K.; Tetrahedron Lett [TELEAY] 1994, 35 (26), 4585-4586等に記載の反応）に付すことにより製造することができる。
　アゾジカルボキシラート類としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン等を使用することができる。
　ホスフィン類としては、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン類、またはトリｎ－ブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン類等を使用することができる。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、もしくはキシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、１，２－ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、またはそれらの混合溶媒を使用することができる。
　反応時間は用いる試薬や溶媒などにより異なるが、通常３０分間～２４時間、好ましくは３時間～１２時間である。反応温度は通常５℃～１５０℃、好ましくは室温～８０℃である。
工程ＩＩ：
　化合物（１０）の脱保護反応は、Ｂ法の工程ＩＩと同様に実施することができる。
［Ｄ法］
　Ｘが単結合であり、Ｙａが置換されていてもよいシクロアルキルである化合物（１－Ａ）（以下、化合物（１－Ａ－ｂ）という）は、以下の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 は置換されていてもよいシクロアルケニルを示し、Ｙ２は置換されていてもよいシクロアルキルを示し、Ｌｖ２はハロゲン原子（塩素原子、臭素原子等）またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｌｖ３はＢ（ＯＨ）２または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 を示し、他の記号は前記と同義である。）
工程Ｉ：
　化合物（１３）は、化合物（１１）と化合物（１２）のカップリング反応により製造することができ、Ｂ法の工程Ｉと同様に実施することができる。
工程ＩＩ：
　化合物（１４）は、化合物（１３）を適当な溶媒中、パラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下で水素添加反応を行うことにより製造することができる。
　溶媒としては、メタノールもしくはエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフランもしくは１，４－ジオキサン等のエーテル類、またはそれらの混合溶媒を使用することができる。
　パラジウム触媒としては、パラジウム炭素またはパラジウム黒等の触媒を使用することができる。
　反応時間は用いる触媒や溶媒などにより異なるが、通常１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。反応温度は通常５０～１００℃、好ましくは６０～１００℃である。
工程ＩＩＩ：
　化合物（１４）の脱保護反応は、Ｂ法の工程ＩＩと同様に実施することができる。
［Ｅ法］
　Ｒ１がハロゲンである化合物（１－Ａ）（以下、化合物（１－Ａ－ｄ）という）および、Ｒ１がアルキルである化合物（１－Ａ）（以下、化合物（１－Ａ－ｅ）という）は、以下の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式中、ＨＡＬ３はハロゲン原子（塩素原子、臭素原子等）を示し、Ｒ１ａはアルキルを示し、Ｌｖ４はＢ（ＯＨ）２または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 を示し、他の記号は前記と同義である。）
工程Ｉ：
　化合物（１－Ａ－ｃ）を適当な溶媒中、必要に応じて塩基の存在下で、ハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（１－Ａ－ｄ）を製造することができる。
　ハロゲン化剤としては、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド等を使用することができる。
　溶媒としては、クロロホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エタノール等を使用することができる。
　塩基としては、イミダゾール、トリエチルアミン等を使用することができる。
　反応時間は用いる試薬や溶媒などにより異なるが、通常１時間～２２時間、好ましくは２時間～１５時間である。反応温度は通常０℃～６０℃、好ましくは室温～５０℃である。
工程ＩＩ：
　化合物（１－Ａ－ｄ）と化合物（１５）との反応は、Ｂ法の工程Ｉと同様に行うことができる。
［Ｆ法］
　化合物（２）において、Ｘが－Ｏ－である化合物（以下、化合物（２ａ）という）は、以下の方法により製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、ＨＡＬ４およびＨＡＬ５はハロゲン原子（塩素原子、臭素原子等）を示し、Ｌｖ５はＢ（ＯＨ）２または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 を示し、他の記号は前記と同義である。）
工程Ｉ：
　化合物（１６）と化合物（９）のカップリング反応は、Ｃ法の工程Ｉと同様に実施することができる。
工程ＩＩ：
　化合物（１７）を適当な溶媒中、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下、ボロン酸エステルと反応させることにより、化合物（１８）を得ることができる。
　溶媒としては、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルスルホキシド、またはトルエンなどの芳香族炭化水素類などを使用することができる。
　パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、またはジクロロ〔１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））などを使用することができる。
　リガンドとしては、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（Ｓ－ＰＨＯＳ）、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（Ｘ－ＰＨＯＳ）、または４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）などを使用することができる。
　塩基としては、酢酸カリウムまたはリン酸カリウムなどを使用することができる。
　ボロン酸エステルとしては、ビス（ピナコラト）ジボロン、トリアルコキシボロンなどを使用することができる。
　反応時間は用いる触媒や溶媒などにより異なるが、通常１時間～２４時時間、好ましくは２時間～１２時間である。反応温度は通常５０～１３０℃、好ましくは６０～１００℃である。
工程ＩＩＩ：
　化合物（１８）と化合物（１９）のカップリング反応は、Ｂ法の工程Ｉと同様に実施することができる。
［Ｇ法］
　化合物（８）、および化合物（１１）においてＬｖ２がトリフルオロメタンスルホニルオキシである化合物（１１ａ）は、以下の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中、ＰＧ２は水酸基の保護基（好ましくは、置換アルキル（ベンジル等））を示し、Ｌｖ６はＢ（ＯＨ）２または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 を示し、各記号は前記と同義である。）
工程Ｉ：
　化合物（６）と化合物（２０）のカップリング反応は、Ｂ法の工程Ｉと同様に実施することができる。
工程ＩＩ：
　化合物（８）は、化合物（２１）のＰＧ２を脱保護することにより製造することができる。
　ＰＧ２の脱保護反応は、例えば、ＰＧ２がベンジル基である場合には、化合物（２１）を適当な溶媒（メタノールもしくはエタノール等のアルコール類等）中、パラジウム触媒（パラジウム炭素もしくは水酸化パラジウムなど）の存在下、水素雰囲気下で水素添加反応を行うことにより、化合物（８）を製造することができる。
工程ＩＩＩ：
　化合物（１１ａ）は、化合物（８）を適当な溶媒（塩化メチレンもしくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、またはテトラヒドロフランもしくはジエチルエーテルなどのエーテル類等）中、塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、２，６－ルチジンなど）の存在下、０℃～２５℃で１時間～８時間、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより製造することができる。
［Ｈ法］
　化合物（６）は、以下の方法により製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 （式中、各記号は前記と同義である。）
　本反応における工程Ｉおよび工程ＩＩは、それぞれＡ法における工程Ｉおよび工程ＩＩと同様に実施することができる。
工程ＩＩＩ：
　化合物（６）は、化合物（２４）のアミノ基を保護することにより製造することができる。例えば、ＰＧ１が２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基である場合には、化合物（２４）を適当な溶媒中、塩基の存在下で、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドと反応させることにより化合物（６）を製造することができる。
　溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドもしくはＮ－メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒を使用することができる。
　塩基としては、例えば、水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム、水素化リチウム等）、炭酸アルカリ金属（炭酸カリウム等）を使用することができる。
［Ｉ法］
　化合物（６）において、Ｒ１が水素である化合物（以下、化合物（６ａ）という）は、以下の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 （式中、各記号は前記と同義である。）
工程Ｉ：
　化合物（２７）は、化合物（２５）を化合物（２６）およびアンモニアと、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
　溶媒としては、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒または水等を使用することができる。
　反応時間は通常１時間～２４時間、好ましくは５時間～１２時間である。反応温度は通常５℃～６０℃、好ましくは室温～４０℃である。
工程ＩＩ：
　本反応は、Ｈ法における工程ＩＩＩと同様に実施することができる。
［Ｊ法］
　化合物（２７）は、以下の方法により製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 （式中、ＨＡＬ６およびＨＡＬ７は同一または異なってハロゲン原子（塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子）を示す。）
　化合物（２５）を、J. J. Baldwin et al., Journal of Medicinal Chemistry, 29(6), 1065-1080, 1986等に記載されている方法に準じて、適当な溶媒中、塩基の存在下で、化合物（２８）およびアンモニアと反応させることにより、化合物（２７）を製造することができる。
　溶媒としては、メタノールもしくはエタノール等のアルコール類、または水等を使用することができる。
　塩基としては、酢酸アルカリ金属（例えば、酢酸ナトリウム）等を使用することができる。
　本反応は、例えば最初に化合物（２８）を水溶媒中、塩基の存在下、９０～１００℃にて、３０分間～１時間攪拌後、冷却下、反応系に化合物（２５）およびアンモニア水を添加して、氷冷下～５０℃にて、さらに１日間～２日間攪拌することにより実施することができる。反応は、室温～４０℃で行うのが好ましい。
［Ｋ法］
　化合物（４）は、以下の方法により製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 （式中、各記号は前記と同義である。）
　化合物（４）は、化合物（２９）を適当な溶媒（例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類）中、ハロゲン化剤を反応させることにより製造することができる。
　ハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－クロロスクシンイミド、臭化銅、臭化水素酸、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等が挙げられる。
［Ｌ法］
　化合物（４）において、Ｒ１が水素である化合物（以下、化合物（４ａ）という）は、以下の方法により製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 （式中、各記号は前記と同義である。）
　化合物（３０）を適当な溶媒中、塩化オキザリルを反応させた後、適当な溶媒中、トリメチルシリルジアゾメタンを反応させ、ハロゲン化することにより、化合物（４ａ）を製造することができる。
　化合物（３０）と塩化オキザリルとの反応における溶媒としては、クロロホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素、またはテトラヒドロフラン等のエーテル類等を使用することができる。
　本反応はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを触媒量加え、－２０～４０℃で実施することができ、氷冷～室温で行うのが好ましい。
　トリメチルシリルジアゾメタンとの反応における溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素等を使用することができる。
　本反応は－２０～４０℃で実施することができ、氷冷～室温で行うのが好ましい。
　ハロゲン化反応は、Ｋ法におけるハロゲン化反応と同様に実施することができる。
［Ｍ法］
　一般式（Ｂ）において、ＸＢが単結合で、ＹＢが置換されていてもよいフェニルである化合物（以下、化合物（Ｂ１）という）は、以下の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 （式中、ＸＢ１は単結合を示し、ＹＢ１は置換されていてもよいフェニルを示し、Ｌｖ７はハロゲン原子（塩素原子、臭素原子等）、Ｂ（ＯＨ）２または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 を示し、他の記号は前記と同義である。）
工程Ｉ：
（１）Ｌｖ７がＢ（ＯＨ）２または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 である場合、例えばＵＳ２００７／２０８００１等に記載された方法に準じて、化合物（３１）を適当な溶媒中、銅触媒等の触媒及び塩基の存在下で化合物（３２）と反応させることにより、化合物（３３）を製造することができる。
　溶媒としては、塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒などを使用することができる。
　触媒としては、酢酸銅等の銅触媒等を使用することができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等を使用することができる。
　また、必要に応じてモレキュラーシーブ等の脱水剤を使用することができる。
　反応時間は用いる試薬や溶媒などにより異なるが、通常１２時間～１４４時間、好ましくは２４時間～４８時間である。反応温度は通常２０℃～９０℃、好ましくは２０℃～４０℃である。
（２）Ｌｖ７がハロゲンである場合、化合物（３１）と化合物（３２）を、適当な溶媒中、塩基の存在下、必要に応じて、パラジウム触媒およびリガンドの存在下で反応させることにより、化合物（３３）を製造することができる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンもしくはジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレンもしくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合溶媒を使用することができる。
　塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウムもしくは炭酸セシウム等の無機塩基、またはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）もしくはＮ－メチルモルホリン等の有機塩基、tert－ブトキシナトリウムなどを使用することができる。
　触媒としては、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロ〔１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、またはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等を使用することができ、必要に応じて、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（Ｓ－ＰＨＯＳ）、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（Ｘ－ＰＨＯＳ）、または４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）等などのリガンドを添加することができる。
　反応時間は用いる試薬や溶媒などにより異なるが、通常１時間～２４時間、好ましくは３時間～１５時間である。反応温度は通常７０℃～１２０℃、好ましくは８０℃～１００℃である。
　本反応では、マイクロ波照射により反応を促進することができる。
工程ＩＩ：
　化合物（Ｂ１）は、化合物（３３）を脱保護することにより製造することができ、Ｂ法の工程ＩＩと同様に実施することができる。
［Ｎ法］
　一般式（Ｂ）または一般式（Ｃ）の化合物（以下、化合物（Ｘ）という）は、以下の方法により製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 （式中、基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 はピペリジンもしくはＰおよび／またはＱで置換されていてもよいピペラジンを示し、ＢＸ、ＸＸ、ＹＸ、Ｒ１ＸおよびＲ２Ｘは、それぞれＢ１およびＢ３、ＸＢおよびＸＣ、ＹＢおよびＹＣ、Ｒ１Ｂおよび水素原子、ならびにＲ２ＢおよびＲ２Ｃを含む基を示し、他の記号は前記と同義である。）
　本反応における工程Ｉおよび工程ＩＩは、Ｍ法における工程Ｉおよび工程ＩＩと同様に実施することができる。
［Ｏ法］
　一般式（Ｃ）において、ＸＣが－Ｏ－または－ＯＣＨ２－であり、ＹＣが置換されていてもよいフェニルである化合物（以下、化合物（Ｃ１）という）は、以下の方法により製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 （式中、ＹＣ１は置換されていてもよいフェニルを示し、ｎは０または１の整数を表し、他の記号は前記と同義である。）
　本反応における工程Ｉおよび工程ＩＩは、それぞれＮ法における工程ＩおよびＣ法における工程Ｉと同様に実施し、さらにＰＧ１を脱保護することにより、化合物（Ｃ１）を製造することができる。
［Ｐ法］
　化合物（３４）において、基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 がピペリジンであり、Ｘが－Ｏ－である化合物（以下、化合物（３４ａ）という）は、以下の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 （式中、各記号は前記と同義である）
　化合物（３４ａ）は、化合物（３６）を、還元反応に付すことにより製造することができる。
　本反応は、例えば、化合物（３６）を適当な溶媒（例えば、メタノールもしくはエタノール等のアルコール類等）中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム等）と反応させ、次いで触媒（パラジウム炭素等）存在下、水素添加反応に付すことにより、化合物（３４ａ）を製造することができる。
［Ｑ法］
　一般式（Ｄ）に示す化合物は、以下の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 （式中、Ｌｖ８はＢ（ＯＨ）２または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 を示し、他の記号は前記と同義である。）
　本反応における工程Ｉ～工程ＩＩＩは、それぞれＤ法における工程Ｉ～工程ＩＩＩと同様に実施することができる。
［Ｒ法］
　化合物（１－Ｂ）は、以下の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 （式中、Ｌｖ９はＢ（ＯＨ）２または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 を示し、ＨＡＬ８はハロゲン原子（塩素原子、臭素原子等）を示し、ＰＧ３はアミノ保護基（好ましくは、置換アルキル（２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジル等）を示し、他の記号は前記と同義である。）
工程Ｉ：
　化合物（４２）は、化合物（４０）と化合物（４１）を適当な溶媒中、触媒および塩基の存在下で、鈴木カップリング反応（例えば、Advanced Organic Chemistry PartB（F. A. Carey & R. J. Sundberg, Springer社等に記載の反応）に付すことにより得ることができる。
　触媒としては、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２）、またはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等などを使用することができ、必要に応じて、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（Ｓ－ＰＨＯＳ）、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（Ｘ－ＰＨＯＳ）、または４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等のリガンドも添加することができる。
　塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属、または炭酸セシウム等を使用することができる。
　溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンもしくはジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素類、水、またはそれらの混合溶媒を使用することができる。
　反応時間は用いる試薬、触媒、塩基、反応溶媒の量や種類、反応温度によっても異なるが、通常２～４８時間、好ましくは５～１２時間である。
　反応温度は室温～１５０℃であり、好ましくは６０～１２０℃である。
工程ＩＩ：
　化合物（１－Ｂ）は、化合物（４２）を脱保護することにより製造することができる。
　化合物（４２）の脱保護反応は、例えば、ＰＧ３が２－（トリメチルシリル）エトキシメチルである場合には、化合物（４２）を適当な溶媒（メタノールもしくはエタノール等のアルコール類、水、またはそれらの混合溶媒等）中、酸（塩酸、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸等）で処理することにより、化合物（１－Ｂ）を得ることができる。また、化合物（１－Ｂ）は、化合物（４２）を適当な溶媒（テトラヒドロフランなどのエーテル類、または塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類等）中、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムと反応させることにより製造することもできる。
　また、化合物（１－Ｂ）は、化合物（４０）および化合物（４１）に代えて、それぞれ下式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 （式中、各記号は前記と同義である。）
で示される化合物（以下、化合物（４０ａ）および化合物（４１ａ）という）を用いて、上記と同様の方法を行うことにより製造することもできる。
［Ｓ法］
　Ｒ２ｂが置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、または置換されていてもよいシクロアルキルである化合物（１－Ｂ）（以下、化合物（１－Ｂ－ａ）という）は、以下の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 （式中、Ｒ２ｂ１は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、または置換されていてもよいシクロアルキルを示し、ＲＺはアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
工程Ｉ：
　化合物（４４）は、（ｉ）化合物（４３）を、ヒドロキシルアミンと反応させ、酢酸－無水酢酸で処理した後、水素添加反応を行うか、（ｉｉ）化合物（４３）を、酸の存在下、アルコールと反応させた後、アンモニアと反応させるか、または（ｉｉｉ）化合物（４３）を、リチウムヘキサメチルジシラザンと反応させた後、酸で処理することにより製造することができる。
反応（ｉ）
　化合物（４３）とヒドロキシルアミンとの反応は、例えば、適当な溶媒中、米国特許５５７６４４７号等に記載された方法に準じて行うことができる。
　溶媒としては、メタノールもしくはエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフランもしくは１，４－ジオキサン等のエーテル類、水、またはそれらの混合溶媒を使用することができる。
　反応時間は、通常３～２４時間、好ましくは４～１８時間である。反応温度は、通常５～１００℃、好ましくは２５～８０℃である。
　得られた生成物を常法に従い、酢酸－無水酢酸で処理した後、適当な溶媒中、パラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下で水素添加反応を行うことにより、化合物（４４）を製造することができる。
　溶媒としては、メタノールもしくはエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフランもしくは１，４－ジオキサン等のエーテル類、またはそれらの混合溶媒を使用することができる。
　パラジウム触媒としては、パラジウム炭素またはパラジウム黒等の触媒を使用することができる。
　反応時間は用いる触媒や溶媒などにより異なるが、通常３０分間～１８時間、好ましくは２時間～８時間である。反応温度は、通常１０～１００℃、好ましくは２５～５０℃である。
　なお、水素添加反応において、水素の代わりにトリエチルシランなどのトリアルキルシランを水素源として用いることもできる。
反応（ｉｉ）
　化合物（４３）とアルコールとの反応は、Chemische Berichte, 1878, 11, 9に記載された方法に準じて、行うことができる。
　酸としては、塩酸、硫酸などを使用することができる。
　アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどを使用することができる。
　化合物（４３）とアルコールとの反応における反応時間は、通常２時間～２４時間、好ましくは５間～２０時間である。反応温度は通常５～５０℃、好ましくは２５～５０℃である。
　アンモニアとの反応においては、溶媒を使用してもよく、そのような溶媒としては、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、またはそれらの混合溶媒などを使用することができる。
　アンモニアとの反応における反応時間は、通常３時間～２４時間、好ましくは８時間～２０時間である。反応温度は通常５～５０℃、好ましくは２５～５０℃である。
反応（ｉｉｉ）
　化合物（４３）とリチウムヘキサメチルジシラザンとの反応は、J. Organomet. Chem., 1987, 331, 21, 161-167に記載された方法に準じて、行うことができる。
　溶媒としては、テトラヒドロフランなどのエーテル類などを使用することができる。
　リチウムヘキサメチルジシラザンとの反応における反応時間は、通常１時間～２４時間、好ましくは２時間～１８時間である。反応温度は通常０～５０℃、好ましくは５～３０℃である。
　酸処理における酸としては、塩酸、臭化水素酸などを使用することができる。
　酸処理においては、溶媒を用いてもよく、そのような溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類などを使用することができる。
　酸処理における反応時間は、用いる酸や溶媒などにより異なるが、通常３０分間～２４時間、好ましくは１時間～１８時間である。反応温度は通常０～５０℃、好ましくは５～３０℃である。
工程ＩＩ：
　化合物（４４）を適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下で、化合物（４５）およびヒドラジンと反応させることにより、化合物（１－Ｂ－ａ）を製造することができる。
　溶媒としては、テトラヒドロフランもしくは１，４－ジオキサンなどのエーテル類、１，２－ジクロロエタンもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類、またはそれらの混合溶媒などを使用することができる。
　塩基としては、炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属などを使用することができる。
　本反応に用いられるヒドラジンとしては、塩の形態（例えば、塩酸塩）であってもよく、また、水和物であってもよい。
　ヒドラジンと反応における反応時間は、通常３０分間～１２時間、好ましくは３０分間～８時間である。反応温度は通常２５～１００℃、好ましくは５０～８０℃である。
　また、化合物（４５）およびヒドラジンに代えて、下式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 （式中、各記号は前記と同義である。）
で示されるヒドラジド化合物（４５ａ）を用いることにより、Tetrahedron Letters, 1987, 28, 5133 - 5136に記載された方法に準じて化合物（１－Ｂ－ａ）を得ることもできる。
［Ｔ法］
　Ｘが－Ｏ－である化合物（１－Ｂ）（以下、化合物（１－Ｂ－ｂ）という）は、以下の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 （式中、各記号は前記と同義である。）
工程Ｉ：
　化合物（４８）は、化合物（４６）と化合物（４７）を適当な溶媒中、アゾジカルボキシラート類およびホスフィン類の存在下で、光延反応（例えば、Advanced Organic Chemistry PartB（F. A. Carey & R. J. Sundberg, Springer社）、Okuda, M.; Tomioka, K.; Tetrahedron Lett [TELEAY] 1994, 35 (26), 4585-4586等に記載の反応）に付すことにより製造することができる。
　アゾジカルボキシラート類としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル、または１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン等を使用することができる。
　ホスフィン類としては、トリフェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類、またはトリｎ－ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類等を使用することができる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、もしくはキシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、１，２－ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、またはそれらの混合溶媒を使用することができる。
　反応時間は用いる試薬や溶媒などにより異なるが、通常３０分間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。反応温度は通常０℃～１００℃、好ましくは２５℃～８０℃である。
工程ＩＩ：
　化合物（４８）の脱保護反応は、Ｒ法の工程ＩＩと同様に実施することができる。
［Ｕ法］
　Ｘが単結合であり、Ｙｂが置換されていてもよいシクロアルキルである化合物（１－Ｂ）（以下、化合物（１－Ｂ－ｃ）という）は、以下の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 （式中、基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 は置換されていてもよいシクロアルケニルを示し、Ｙ２は置換されていてもよいシクロアルキルを示し、Ｌｖ１０はハロゲン原子（塩素原子、臭素原子等）またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｌｖ１１はＢ（ＯＨ）２または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 を示し、他の記号は前記と同義である。）
工程Ｉ：
　化合物（５１）は、化合物（４９）と化合物（５０）のカップリング反応により製造することができ、Ｒ法の工程Ｉと同様に実施することができる。
工程ＩＩ：
　化合物（５２）は、化合物（５１）を適当な溶媒中、パラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下で水素添加反応を行うことにより製造することができる。
　溶媒としては、メタノールもしくはエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフランもしくは１，４－ジオキサン等のエーテル類、またはそれらの混合溶媒を使用することができる。
　パラジウム触媒としては、パラジウム炭素またはパラジウム黒等の触媒を使用することができる。
　反応時間は用いる触媒や溶媒などにより異なるが、通常１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。反応温度は通常２０～５０℃、好ましくは２０～４０℃である。
工程ＩＩＩ：
　化合物（５２）の脱保護反応は、Ｒ法の工程ＩＩと同様に実施することができる。
［Ｖ法］
　化合物（１－Ｂ）において、Ｒ２ｂがアルコキシである化合物（以下、化合物（１－Ｂ－ｄ）という）は、以下の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 （式中、Ｒ２ｂ２はアルコキシを示し、他の記号は前記と同義である。）
　化合物（５３）を適当な溶媒中、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの存在下または非存在下、塩化オキサリルあるいは塩化チオニルと反応させ、ついで、適当な溶媒中、カリウムチオシアナートと反応させた後、アルコールおよびヒドラジンと反応させることにより、化合物（１－Ｂ－ｄ）を製造することができる。
　塩化オキサリルあるいは塩化チオニルとの反応における溶媒としては、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類などを使用することができる。
　塩化オキサリルあるいは塩化チオニルとの反応における反応時間は、通常３０分間～５時間、好ましくは１時間～３時間である。反応温度は通常０～６０℃、好ましくは２０～４０℃である。
　カリウムチオシアナートとの反応における溶媒としては、トルエンなどの芳香族炭化水素類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類などを使用することができる。
　カリウムチオシアナートとの反応における反応時間は、通常２時間～２４時間、好ましくは１時間～３時間である。反応温度は通常０～６０℃、好ましくは２０～４０℃である。
　本反応におけるアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ－ブタノールなどを使用することができる。
　アルコールとの反応における反応時間は、通常３０分間～５時間、好ましくは１時間～３時間である。反応温度は通常０～１００℃、好ましくは２０～４０℃である。
　ヒドラジンとの反応における反応時間は、通常２時間～２４時間、好ましくは１時間～３時間である。反応温度は通常０～１００℃、好ましくは５０～８０℃である。
　なお、本反応に使用するヒドラジンとしては、塩の形態（例えば、塩酸塩）であってもよく、また、水和物であってもよい。
［Ｗ法］
　化合物（４３）において、Ｘが－Ｏ－である化合物（以下、化合物（４３ａ）という）は、以下の方法により製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 （式中、ＨＡＬ９およびＨＡＬ１０はハロゲン原子（塩素原子、臭素原子等）を示し、他の記号は前記と同義である。）
工程Ｉ：
　化合物（５４）と化合物（４７）のカップリング反応は、Ｔ法の工程Ｉと同様に実施することができる。
工程ＩＩ：
　化合物（５５）を適当な溶媒中、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下、ボロン酸エステルと反応させることにより、化合物（５６）を得ることができる。
　溶媒としては、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルスルホキシドまたはトルエンなどの芳香族炭化水素類などを使用することができる。
　パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、または［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２）などを使用することができる。
　リガンドとしては、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（Ｓ－ＰＨＯＳ）、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（Ｘ－ＰＨＯＳ）、または４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）などを使用することができる。
　塩基としては、酢酸カリウムまたはリン酸カリウムなどを使用することができる。
　ボロン酸エステルとしては、ビス（ピナコラト）ジボロン、トリアルコキシボロンなどを使用することができる。
　反応時間は用いる触媒や溶媒などにより異なるが、通常１時間～２４時時間、好ましくは２時間～１２時間である。反応温度は通常５０～１３０℃、好ましくは６０～１００℃である。
工程ＩＩＩ：
　化合物（５６）と化合物（５７）のカップリング反応は、Ｒ法の工程Ｉと同様に実施することができる。
［Ｘ法］
　化合物（４１）において、Ｒ２ｂが置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、または置換されていてもよいシクロアルキルである化合物（以下、化合物（４１ｂ）という）は、以下の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 （式中、各記号は前記と同義である。）
工程ＩおよびＩＩ：
　化合物（６０）の製造は、Ｓ法の工程Ｉおよび工程ＩＩと同様に実施することができる。
工程ＩＩＩ：
　化合物（４１ｂ）は、化合物（６０）のアミノ基を保護することにより製造することができる。例えば、ＰＧ３が２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基である場合には、化合物（６０）を２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドと、適当な溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドまたはＮ－メチルピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒を使用することができる。
　塩基としては、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、または炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリ金属を使用することができる。
［Ｙ法］
　化合物（４１）において、Ｒ２ｂがアルキルチオである化合物（以下、化合物（４１ｃ）という）は、以下の方法により製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 （式中、ＨＡＬ１１はハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）を示し、Ｒ２ｂ３はアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
工程Ｉ：
　Synthesis, 1981, 7, 554-557等に記載された方法に準じて、化合物（６１）を適当な溶媒中、ヨウ化メチル、二硫化炭素および塩基の存在下、化合物（６２）と反応させ、得られた生成物を適当な溶媒中、ヒドラジンと反応させることにより、化合物（６３）を製造することができる。
　化合物（６１）と化合物（６２）との反応における溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類、またはテトラヒドロフランなどのエーテル類などを使用することができる。
　化合物（６１）と化合物（６２）との反応における塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルキル金属などを使用することができる。
　化合物（６１）と化合物（６２）との反応における反応時間は、通常１時間～２４時間、好ましくは２時間～１２時間である。反応温度は通常－１０～４０℃、好ましくは－１０～２５℃である。
　ヒドラジンとの反応における溶媒としては、テトラヒドロフランなどのエーテル類、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類、またはそれらの混合溶媒などを使用することができる。
　本反応に使用するヒドラジンとしては、塩の形態であってもよく、また、水和物であってもよい。
　ヒドラジンとの反応における反応時間は、通常３０分間～８時間、好ましくは１時間～５時間である。反応温度は通常０～４０℃、好ましくは０～２５℃である。
工程ＩＩ：
　化合物（６３）から化合物（４１ｃ）への反応は、Ｘ法における工程ＩＩＩと同様に実施することができる。
［Ｚ法］
　化合物（６３）は、以下の方法により製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 （式中、各記号は前記と同義である。）
工程Ｉ：
　Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 11, 5, 769-774等に記載された方法に準じて、化合物（６４）を適当な溶媒中、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの存在下または非存在下、塩化オキサリルあるいは塩化チオニルと反応させ、ついで、適当な溶媒中、塩基の存在下、チオセミカルバジドと反応させることにより、化合物（６５）を製造することができる。
　塩化オキサリルあるいは塩化チオニルとの反応における溶媒としては、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類などを使用することができる。
　塩化オキサリルあるいは塩化チオニルとの反応における反応時間は、通常３０分間～５時間、好ましくは１時間～３時間である。反応温度は通常０～６０℃、好ましくは２０～４０℃である。
　チオセミカルバジドとの反応における溶媒としては、テトラヒドロフランなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類などを使用することができる。
　チオセミカルバジドとの反応における塩基としては、ピリジンまたはトリエチルアミンなどを使用することができる。
　チオセミカルバジドとの反応における反応時間は、通常２時間～２４時間、好ましくは１時間～３時間である。反応温度は通常２５～１００℃、好ましくは８０～１００℃である。
工程ＩＩ：
　化合物（６３）は、化合物（６５）を適当な溶媒中、水酸化アルカリ金属、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩基の存在下、化合物（６２）と反応させることにより製造することができる。
　溶媒としては、メタノールまたはエタノールなどのアルコール類および水の混合溶媒などを使用することができる。
　水酸化アルカリ金属塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを使用することができる。
　反応時間は、通常３０分間～５時間、好ましくは１時間～３時間である。反応温度は通常０～４０℃、好ましくは０～２５℃である。
［ＡＡ法］
　化合物（４１）において、Ｒ２ｂが置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルコキシまたは置換されていてもよい窒素原子に結合手を有する非芳香族複素環である化合物（以下、化合物（４１ｄ）という）は、以下の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 （式中、Ｒ２ｂ４は置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルコキシまたは置換されていてもよい窒素原子に結合手を有する非芳香族複素環（好ましくはピペリジノ、１－ピペラジニル、モルホリノなど）を示し、他の記号は前記と同義である。）
工程Ｉ：
　化合物（６６）は、化合物（６３ａ）を適当な溶媒中、酸化剤と反応させることにより製造することができる。
　溶媒としては、塩化メチレンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類などを使用することができる。
　酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸などを使用することができる。
　反応時間は、通常３０分間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。反応温度は通常０～４０℃、好ましくは０～２５℃である。
工程ＩＩ：
　化合物（６６）を適当な溶媒中、塩基の存在下、化合物（６７）と反応させることにより、化合物（４１ｄ）を製造することができる。
　溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドもしくはＮ－メチルピロリドンなどのアミド類、テトラヒドロフランもしくは１，４－ジオキサンなどのエーテル類、またはそれらの混合溶媒などを使用することができる。
　塩基としては、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリ金属、またはトリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基などを使用することができる。
　反応時間は、通常１０分間～２４時間、好ましくは１０分間～１２時間である。反応温度は通常０～１５０℃、好ましくは０～１２０℃である。
［ＡＢ法］
　化合物（４１）において、Ｒ２ｂが置換されていてもよいアルコキシである化合物（以下、化合物（４１ｅ）という）は、以下の方法により製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 （式中、Ｒ２ｂ５は置換されていてもよいアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
工程Ｉ：
　Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1955, 597, 157-165等に記載された方法に準じて、化合物（６８）を適当な溶媒中、塩基の存在下、ハロゲン化シアン（臭化シアンなど）と反応させることにより、化合物（６９）を製造することができる。
　溶媒としては、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどを使用することができる。
　塩基としては、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸アルカリ金属、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属などを使用することができる。
　反応時間は、通常１時間～４８時間、好ましくは２時間～２４時間である。反応温度は通常０～１００℃、好ましくは２５～８０℃である。
工程ＩＩ：
　化合物（７１）は、化合物（６９）を、水酸化アルカリ金属塩基の存在下、化合物（７０）と反応させることにより製造することができる。
　水酸化アルカリ金属塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを使用することができる。
　反応時間は、通常１時間～２４時間、好ましくは３時間～１２時間である。反応温度は通常５０～１００℃、好ましくは６０～９０℃である。
工程ＩＩＩ：
　化合物（７１）を、Ｘ法における工程ＩＩＩと同様に保護することにより、化合物（４１ｅ）を製造することができる。
［ＡＣ法］
　化合物（４１）において、Ｒ２ｂが置換されていてもよい窒素原子に結合手を有する非芳香族複素環式基（好ましくは、ピペリジノ、１－ピペラジニル、モルホリノなど）である化合物（以下、化合物（４１ｆ）という）は、以下の方法により製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 （式中、Ｒ２ｂ６は置換されていてもよい窒素原子に結合手を有する非芳香族複素環式基（好ましくは、ピペリジノ、１－ピペラジニル、モルホリノなど）を示し、他の記号は前記と同義である。）
工程Ｉ：
　ベンゾトリアゾールとハロゲン化シアン（臭化シアンなど）を反応させて得られる化合物（７２）を、適当な溶媒中、塩基存在下で化合物（７３）と反応させ、ついで、適当な溶媒中、塩基存在下で化合物（７４）と反応させることにより、化合物（７５）を製造することができる。
　化合物（７２）および化合物（７３）との反応における溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどを使用することができる。
　化合物（７２）および化合物（７３）との反応における塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩基を使用することができる。
　化合物（７２）および化合物（７３）との反応における反応時間は、通常１時間～２４時間、好ましくは３時間～１２時間である。反応温度は通常０～４０℃、好ましくは０～２５℃である。
　化合物（７４）との反応における溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどを使用することができる。
　化合物（７４）との反応における塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩基を使用することができる。
　化合物（７４）との反応における反応時間は、通常１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。反応温度は通常０～６０℃、好ましくは０～４０℃である。
工程ＩＩ：
　Synthesis, 2001, 6, 897 - 903に記載されている方法に準じて、化合物（７５）を適当な溶媒中、ヒドラジンと反応させることにより、化合物（７６）を製造することができる。
　溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類などを使用することができる。
　反応時間は、通常１時間～２４時間、好ましくは３時間～１２時間である。反応温度は通常０～６０℃、好ましくは０～４０℃である。
工程ＩＩＩ：
　化合物（７６）を、Ｘ法における工程ＩＩＩと同様に保護することにより、化合物（４１ｆ）を製造することができる。
［ＡＤ法］
　化合物（４１）において、Ｒ２ｂが置換されていてもよい芳香族炭化水素基である化合物（以下、化合物（４１ｇ）という）は、以下の方法により製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 （式中、Ｒ２ｂ７は置換されていてもよい芳香族炭化水素基を示し、他の記号は前記と同義である。）
　Tetrahedron Letters 1987, 28, 5133 - 5136に記載されている方法に準じて、化合物（４１ｇ）は、化合物（６８）を適当な溶媒中、塩基の存在下で、化合物（７７）と反応させ、さらにアミノ基をＰＧ３にて保護することにより、製造することができる。
　溶媒としては、メタノール、エタノールもしくはイソプロピルアルコールなどのアルコール類などを使用することができる。
　塩基としては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどを使用することができる。
　反応時間は、通常１２時間～７２時間、好ましくは２４時間～４８時間である。反応温度は、通常２５～１００℃、好ましくは５０～９０℃である。
［ＡＥ法］
　化合物（４１）において、Ｒ２ｂが置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルおよび置換されていてもよい芳香族炭化水素基である化合物（以下、化合物（４１ｈ）という）は、以下の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 （式中、各記号は前記と同義である。）
工程Ｉ：
　J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, p.15080-15081に記載されている方法に準じて、化合物（５８）を適当な溶媒中、酸素雰囲気下、塩基および触媒の存在下で、化合物（７８）と反応させることにより、化合物（７９）を製造することができる。
　溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジクロロベンゼン、トルエンなどを使用することができる。
　塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属などを使用することができる。
　触媒としては、塩化銅（I）、臭化銅（I）、臭化銅（II）、酢酸銅（II）などの触媒を使用することができる。反応基によっては添加剤として１，１０－フェナンスロリンおよびハロゲン化亜鉛（II）が有効である。
　反応時間は、通常１２時間～４８時間、好ましくは１２時間～２４時間である。反応温度は、通常、室温から溶媒の還流温度、好ましくは８０～１５０℃である。
工程ＩＩ：
　化合物（７９）から化合物（４１ｈ）への反応は、Ｘ法における工程ＩＩＩと同様に実施することができる。
［ＡＦ法］
　化合物（４６）、および化合物（４９）であってＬｖ１０がトリフルオロメタンスルホニルオキシである化合物（４９ａ）は、以下の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 （式中、ＰＧ４は水酸基の保護基（好ましくはベンジル等）を示し、他の記号は前記と同義である。）
工程Ｉ：
　化合物（４１）と化合物（８０）のカップリング反応は、Ｒ法の工程Ｉと同様に実施することができる。
工程ＩＩ：
　化合物（４６）は、化合物（８１）のＰＧ４を脱保護することにより製造することができる。
　ＰＧ４の脱保護反応は、例えば、ＰＧ４がベンジル基である場合には、化合物（８１）を適当な溶媒（メタノールもしくはエタノール等のアルコール類等）中、パラジウム触媒（パラジウム炭素もしくは水酸化パラジウムなど）の存在下、水素雰囲気下で水素添加反応を行うことにより、化合物（４６）を製造することができる。
工程ＩＩＩ：
　化合物（４９ａ）は、化合物（４６）を適当な溶媒（塩化メチレンもしくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、またはテトラヒドロフランもしくはジエチルエーテルなどのエーテル類等）中、塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、０℃～２５℃で１時間～８時間、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより製造することができる。
　一般式（Ａ）に示す化合物は、上記［Ａ法］～［ＡＦ法］またはＰＣＴ／ＪＰ２０１１／０７９９５８に記載された方法に準じて製造することができる。
　本発明化合物、中間体化合物、原料化合物等に官能基（水酸基、アミノ、カルボキシ等）を有する場合は、Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd. ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999に記載の方法に準じて、有機合成化学において通常用いる保護基で保護し、反応後、当該保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。保護基としては、同書に記載された有機合成化学において通常用いる保護基があげられ、例えば、水酸基の保護基としては、例えばテトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ベンジル、４－メトキシベンジル、メトキシメチルまたはアセチル等が挙げられ、アミノ保護基としては、例えばｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル、ｔ－アミルオキシカルボニル、４－メトキシベンジル、２－ニトロベンゼンスルホニル、２，４－ジニトロベンゼンスルホニルまたは２－（トリメチルシリル）エトキシメチル等が挙げられ、カルボキシル保護基としては、例えばメチル、エチルもしくはｔ－ブチル等のアルキルまたはベンジル等が挙げられる。
　また、上記方法に従って本発明化合物、中間体化合物を製造した後、官能基を常法に従って変換または修飾することもできる。具体的には以下の方法が挙げられる。
（１）カルボキシまたはそのエステルからアミノカルボニルへの変換
　カルボキシまたはその塩をアシルハライドに変換した後アミンと反応させるか、カルボキシまたはその塩に縮合剤の存在下でアミンを反応させるか、あるいはそのエステルにアミンを反応させることにより、対応するアミノカルボニルに変換することができる。
（２）アミンからアミドへの変換
　アミンまたはその塩を、カルボキシまたは対応するアシルハライドと反応させるか、アミンまたはその塩に、縮合剤の存在下でカルボキシを反応させるか、あるいはアミンをカルボキシのエステルと反応させることにより、対応するアミドに変換することができる。
（３）エステルからカルボキシへの変換
　エステルを水酸化アルカリ金属塩基（水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等）または酸（塩酸もしくは硫酸等）で加水分解する、あるいは金属触媒を用いて水素添加することにより、対応するカルボキシまたはその塩に変換することができる。
（４）エステルからヒドロキシメチルへの変換
　エステルを還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、または水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の金属還元試薬等）と反応させることにより、対応するヒドロキシメチルに変換することができる。
（５）アルコールからエーテルへの変換
　アルコールを塩基存在下でハロゲン化アルキルと反応させることにより、対応するエーテルに変換することができる。
（６）アルコールからアルデヒドへの変換
　アルコールを酸化剤（二酸化マンガン等）と処理することにより、対応するアルデヒドに変換することができる。
（７）アルデヒドからアミノメチルまたは環状アミノメチルへの変換
　アルデヒドを還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、または水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の金属還元試薬等）の存在下でアミンまたは環状アミン（ピペリジン、ピペラジンもしくはモルホリン等）と反応させることにより、対応するアミノメチルまたは環状アミノメチルに変換することができる。
（８）ハロゲンからシアノへの変換
　ハロゲンをパラジウム触媒（酢酸パラジウムまたはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）等）、リガンド（ブチルジ－１－アダマンチルホスフィン、Ｘ－ＰＨＯＳ、Ｓ－ＰＨＯＳ、またはＸａｎｔｐｈｏｓ等）および塩基（炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等）の存在下または非存在下で、シアノ化剤（ヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム三水和物、シアン化銅（Ｉ）、またはシアン化亜鉛等）と反応させることにより、対応するシアノに変換することができる。
（９）ハロアルキルからカルボキシへの変換
　ハロアルキルを塩基（水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属塩基など）で加水分解することにより、対応するカルボキシまたはその塩に変換することができる。
（１０）ハロアルキルからシアノへの変換
　ハロアルキルをアンモニアで処理することにより、対応するシアノまたはその塩に変換することができる。
（１１）アルキルチオからアルキルスルホニルへの変換
　アルキルチオを酸化剤（メタクロロ過安息香酸など）で処理することにより、対応するアルキルスルホニルに変換することができる。
（１２）アルキルスルホニルからアルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシへの変換
　アルキルスルホニルを塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムなど）の存在下、アルコール、ヒドロキシアリールまたはヒドロキシヘテロアリールと反応させることにより、対応するアルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシに変換することができる。
　また、上記の製造において、製造される本発明化合物および各中間体は、通常の方法、例えばクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、トルエン等の芳香族溶媒、アセトン等のケトン溶媒、ヘキサン等の炭化水素溶媒、水等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、本発明化合物は常法に従って製薬上許容される塩にすることができ、その後再結晶等を行うこともできる。
　本発明の化合物またはその薬理的に許容しうる塩が不斉炭素に基づく光学異性体が存在する場合、通常の光学分割手段（分別結晶法、キラルカラムを用いた分割法）により個々の光学異性体に分離することができる。また、光学的に純粋な出発原料を用いて、光学異性体を合成することもできる。
　本発明の化合物又はその薬理的に許容しうる塩は、優れたＤＧＡＴ１阻害作用を有しており、温血動物（好ましくはヒトを含む哺乳類動物）における下記の疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。
（１）脂肪蓄積（肥満症）に関する疾患：高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、脂肪肝等
（２）脂肪蓄積（肥満症）に起因すると考えられている疾患：２型糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）；動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患；呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症等
（３）家族性高カイロミクロン血症
　また、本発明の化合物又はその薬理的に許容しうる塩は、ＤＧＡＴ１阻害作用に基づいたＧＬＰ－１分泌促進作用を有するため、インスリン分泌促進作用、膵保護作用も期待されるものである。
　こうして得られる本発明の化合物又はその薬理的に許容しうる塩は、当該化合物の治療上有効量及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物として製剤化することができる。製薬上許容される担体としては、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール）、賦形剤（例えば、乳糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、コーンスターチ、ポテトスターチ、結晶セルロース、炭酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース）及び湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。
　本発明の化合物又はその薬理的に許容しうる塩は、経口的又は非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口投与用の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤等の固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤又は乳化製剤等が挙げられる。非経口投与用の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水又はブドウ糖水溶液等を用いた注射剤又は点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。
　本発明化合物又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常経口投与の場合、１日当り０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１～３０ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇであり、これを１回或いは２回～４回に分けて投与する。非経口投与の場合、１日当り０．０００１～１０ｍｇ／ｋｇとするのが好ましく、１日１回～複数回に分けて投与する。また、経粘膜投与する場合には、１日当り０．００１～１００ｍｇ／ｋｇを１日１回～複数回に分けて投与する。
　以下、本発明を実施例、参考例および実験例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
実施例１－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
（１）化合物１の酢酸塩（１．９４ｇ）、炭酸カリウム（１．７３ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）に溶解させ、これに化合物２（フェナシルブロミド）（１．４９ｇ）加えて４時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、ジクロロメタンを加え分液した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→９５：５）で精製し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、ろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することにより、化合物３（１．９３ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（０．３１ｇ）をメタノール（７ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解させ、８Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（０．９２ｍＬ）を滴下し、５０ ℃で一終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、酢酸にて中和した。減圧下溶媒を留去した後、水を加えて、生じた固体残渣をろ取し、水で洗浄後、乾燥した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて、ろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することにより、化合物４（０．２９ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１－２～１－６９
　前記実施例１－１と同様に処理することにより、後記表１、実施例１－２～１－６９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000080
実施例２－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　化合物１（４．４０ｇ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に懸濁させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．６ｍＬ）を滴下して、室温で一終夜攪拌した。生じた固体をろ取し、アセトニトリルで洗浄後、乾燥することにより、化合物２（４．５５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４１２［Ｍ－Ｎａ］-
実施例２－２～２－１６
　前記実施例２－１と同様に処理することにより、後記表２、実施例２－２～２－１６の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000084
実施例３－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
（１）化合物１（３００ｍｇ）、化合物２（１６３ｍｇ）および炭酸カリウム（３０８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中に加え、さらに飽和食塩水（８ｍＬ）を加えて８０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび飽和食塩水を加えて分液した。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査に酢酸（８ｍＬ）を加えて、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルおよび飽和食塩水を加えて分液した。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９７：３）で精製することにより、化合物３（１４４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１４２ｍｇ）を、実施例１－１（２）と同様に処理することにより、 化合物４（１１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３－２～３－１３
　前記実施例３－１と同様に処理することにより、後記表３、実施例３－２～３－１３の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000087
実施例４－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
（１）化合物１（２５０ｍｇ）と化合物２（１０５ｍｇ）を、実施例１－１（１）と同様に処理することにより、化合物３（１３１．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１３０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間撹拌した。減圧濃縮して得られた残査をテトラヒドロフランに溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸を数滴加えた後、酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査にジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加えて粉末化させた後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて粉末をろ取し、乾燥させることで化合物４（９４．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４－２～４－１６
　前記実施例４－１と同様に処理することにより、後記表４、実施例４－２～４－１６の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000091
実施例５－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　化合物１（３００ｍｇ）、化合物２（１８７ｍｇ）および炭酸カリウム（３０８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に加え、さらに飽和食塩水（８ｍＬ）を加えて８０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび飽和食塩水を加えて分液した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９４：６）で精製した。得られた固体をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５２ｍＬ）を加えて５０℃で３時間撹拌した。減圧濃縮して得られた残渣に水および酢酸を加え、析出した固体を水で洗浄、乾燥することにより化合物３（１１７．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５－２
　前記実施例５－１と同様に処理することにより、後記表５、実施例５－２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
実施例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
（１）化合物１（６９６ｍｇ）と化合物２（６６５ｍｇ）を、実施例１－１（１）と同様に処理することにより、化合物３（９３８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（９３６ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（８７ｍｇ）を加え攪拌した。１時間後、氷冷下で２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４４２μＬ）を加え、徐々に室温に戻しながら、一終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル及び水で分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→６５：３５）で精製することにより、化合物４（７８２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６９２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（７８２ｍｇ）をメタノール（１５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気へ置換し、室温で３時間撹拌した。不溶物をメンブランフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、化合物５（６５８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６０２［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物５（６５５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン（１８２μＬ）及びクロロギ酸イソブチル（１６９μＬ）を加え、３０分間攪拌した。生じた固体をろ過、テトラヒドロフランで洗浄後、ろ液に氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（６２ｍｇ）を加え、室温に戻しながら２日間攪拌した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル及び水で分液した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製することにより、化合物６（５５３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５８８［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物６（５５１ｍｇ）をジクロロメタン（１１ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（８１５ｍｇ）を加え、室温で一終夜攪拌した。不溶物をメンブランフィルターでろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより、化合物７（４４３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５８６［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）化合物７（４４１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（１３２μＬ）を加え攪拌した。１時間後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４７９ｍｇ）及び酢酸（４３μＬ）を加えて、さらに室温で一終夜攪拌した。反応液へジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で精製することにより、化合物８（４７７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６５７［Ｍ＋Ｈ］＋
（７）化合物８（４７５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、室温で一終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）を加えて、室温で一終夜攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（１．８ｍＬ）を加え、減圧下溶媒を留去したした。得られた残渣をＬＣ－ＭＳ分取で精製することにより、化合物９（２６４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
（１）化合物１（１０００ｍｇ）、化合物２（９８６ｍｇ）および[１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロリド－ジクロロメタン錯体（１９３ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．５５ｍＬ）を加えて、窒素雰囲気下、６５℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、食塩水及び酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムおよび活性炭を加えてセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→８０：２０→７５：２５）で精製することにより、化合物３（１．１４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（２．５６ｇ）をトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）に溶解させ、室温で一終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル及びテトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製することにより、化合物４（１．９０ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（１．８８ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、２８％アンモニア水（４０ｍＬ）を加え、４０℃で一終夜撹拌した。さらに、２８％アンモニア水（１０ｍＬ）を２回に分けて加え、４０℃で一終夜攪拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチル、テトラヒドロフランおよび水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９６：４）で精製することにより、化合物５（１．１６ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物５（８５４ｍｇ）を用いて、実施例６（２）と同様に処理することにより、 化合物６（１．０９ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物６（１．０８ｇ）を用いて、参考例７－１（４）と同様に処理することにより、化合物７（１．１４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）化合物７（１．１４ｇ）に無水酢酸（１５ｍＬ）を加えて、１２０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下溶媒を留去（トルエンによる共沸操作（３回）含む）し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、このときの水層をさらに酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、化合物８（６７９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
（７）化合物８（６７２ｍｇ）を用いて、実施例６（７）と同様に処理することにより、 化合物９（３８９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
（１）化合物１（１０２ｍｇ）と化合物２（１１９ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解させ、塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体（１０ｍｇ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えて、窒素雰囲気下、７０℃にて８時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加えて分液し、有機層にヘキサンを加え、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６７：３３）で精製することにより、化合物３（８１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５８２[Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（８０ｍｇ）を用いて、実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物４（５１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５２[Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（４３ｍｇ）を用いて、実施例１－１（２）と同様に処理することにより、化合物５（３６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３８[Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
（１）化合物１（９．４３ｇ）、化合物２（１０ｇ）および炭酸ナトリウム（８．７７ｇ）を、トルエン（２８５ｍＬ）、エタノール（１４３ｍＬ）および水（１４３ｍＬ）の混合溶媒に加え、窒素雰囲気に置換した。これにテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．４８ｇ）を加え、１６時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルにより結晶化させることで、化合物３（１０．５５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３４０/３４２[Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１０００ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（９３３ｍｇ）および酢酸カリウム（８６５ｍｇ）を１，４－ジオキサン（２９ｍＬ）に加え、窒素置換した。これに塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体（７２ｍｇ）およびｄｐｐｆ(４９ｍｇ)を加えてさらに窒素置換し、８０℃で一終夜撹拌した。反応液へ水および酢酸エチルを加えてかき混ぜた後、セライトろ過した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムおよび活性炭を加えた後、セライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査にメタノールを加え、固体をろ取することにより、化合物４（８０３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３８８[Ｍ＋Ｈ］＋
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
（３）化合物５（１０ｇ）を用いて、実施例６（２）と同様に処理することにより、化合物６および化合物７の混合物（１３．２７ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２３/４２５[Ｍ＋Ｈ］＋
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
（４）化合物４（８００ｍｇ）ならびに化合物６および化合物７の混合物（１１３９ｍｇ）を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４１３１μＬ）およびジメトキシエタン（１７ｍＬ）の混合溶媒に加え、窒素置換した。これにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４ｍｇ）を加えて、８０℃で１２時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルおよび水を加え攪拌し、不溶物をろ去した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９１：９→６７：３３）で精製することにより、化合物８および化合物９の混合物（７４９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６０４/６０６[Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物８および化合物９の混合物（５００ｍｇ）、フェニルボロン酸（１５１ｍｇ）ならびに２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１６５４μＬ）を、ジメトキシエタン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合溶媒に加え、窒素置換した。これに塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体（６８ｍｇ）を加え、８０℃で一終夜撹拌した。反応液へ酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８５：１５）で精製することにより、化合物１０および化合物１１の混合物（４０３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６０２[Ｍ＋Ｈ］＋
（６）化合物１０および化合物１１の混合物（４００ｍｇ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解させ、パラジウム－炭素（８０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下室温で５時間撹拌した。不溶物をメンブランフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、化合物１２および化合物１３の混合物（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５１２[Ｍ＋Ｈ］＋
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
（７）化合物１２および化合物１３の混合物（３００ｍｇ）を用いて、参考例７－１（１）と同様に処理することにより、化合物１４および化合物１５の混合物（５８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６２６[Ｍ＋Ｈ］＋
（８）化合物１４および化合物１５の混合物（５８ｍｇ）を用いて、実施例１－１（２）と同様に処理することにより、化合物１６および化合物１７の混合物（５７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６１２[Ｍ＋Ｈ］＋
（９）化合物１６および化合物１７の混合物（５７ｍｇ）を用いて、実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物１８（３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４８２[Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
（１）化合物１（６．６９ｇ）および化合物２（６．０４ｇ）を用いて、実施例７（１）と同様に処理することにより、化合物３（６．５４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６２２[Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１．１４ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（１０４ｍｇ）を加えた後、０℃で２０分間撹拌した。反応液へ水（１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）を順に加え、氷冷下で３０分間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残査をテトラヒドロフランに溶解させ、１０％クエン酸水溶液でｐＨ４未満に調整した後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８５：１５）で精製し、得られた固体へ、氷冷した酢酸エチルおよびｎ－ヘキサンを加えてろ取することにより、化合物４（８７２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５１８[Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（２９０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、６０％水素化ナトリウム（３４ｍｇ）を加え、１分間超音波処理した。これに臭化ベンジル（１２５ｍｇ）を室温にて加え、さらに室温で６時間かき混ぜた。反応液にジエチルエーテル、ｎ－ヘキサン、酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣へジイソプロピルエーテルおよびｎ－ヘキサンを加えて、ろ取することにより、化合物５（２９３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６０８[Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物５（２９０ｍｇ）を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、そのまま１時間撹拌した。反応混合物へ飽和重曹水を加えて塩基性（＞ｐＨ８）とし、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０）で精製し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルおよびｎ－ヘキサンを加えて、ろ取することにより、化合物６（２０９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４８８[Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物６（２０８ｍｇ）および化合物７（１１３ｍｇ）を用いて、参考例７－１（１）と同様に処理することにより、化合物８（１２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６０２[Ｍ＋Ｈ］＋
（６）化合物８（１２７ｍｇ）を用いて、実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物９（６７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４７２[Ｍ＋Ｈ］＋
（７）化合物９（６７ｍｇ）を用いて、実施例１－１（２）と同様に処理することにより、化合物１０（３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５８[Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
（１）化合物１（２．４６ｇ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷冷下にて６０％水素化ナトリウム（２７６ｍｇ）を加えた。５分間撹拌した後、反応液に臭化ベンジル（１．１８ｇ）を加え、さらに氷冷下で２時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えてｐＨ４に調整し、ジエチルエーテルを加え分液した。有機層を分離して、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１００：０→８５：１５）で精製することにより、化合物２（２．８２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５１８[Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（２．８２ｇ）を用いて、実施例１－１（２）と同様に処理することにより、化合物３（２．５８ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５０４[Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物３（２００ｍｇ）、化合物４（８３ｍｇ）、１－ヒドロキシベンズトリアゾール（１０７ｍｇ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１５２ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに加え、室温で２日間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣へ酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を分離し、１０％クエン酸水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８５：１５）で精製することにより、化合物５（１１９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９１[Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物５（１１５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、２０％水酸化パラジウム－炭素（１３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で８時間撹拌した。溶媒をエタノール（１０ｍＬ）に置換し、水素雰囲気下７５℃で４時間撹拌した。反応液を窒素ガスにて置換した後、クロロホルムおよびメタノールで希釈し、ろ過した。減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８５：１５）で精製し、得られた油状物をジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルで固体化させ、得られた固体をろ取することにより、化合物６（３６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５０１[Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
（１）化合物１（実施例１－１化合物３参照）（２００ｍｇ）およびＮ－クロロコハク酸イミド（１０２ｍｇ）を、クロロホルム（３０ｍＬ）に加え、室温で一終夜撹拌した。Ｎ－クロロコハク酸イミド（１０２ｍｇ）を追加し、さらに４時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０）で精製し、得られた油状物をジイソプロピルエーテルで固体化させ、ｎ－ヘキサンで希釈後ろ取することにより、化合物２（２０７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４６２/４６４[Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１００ｍｇ）、メタノール（５００μＬ）、および６０％水素化ナトリウム（２６ｍｇ）を、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に加え、９５℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）を加え、９５℃で一終夜撹拌した。反応混合物へ１０％クエン酸水溶液、ｎ－ヘキサン、および酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離して、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０）で精製し、得られた固体へジイソプロピルエーテルおよびイソプロピルアルコールを加え、ろ過することにより、化合物３（５１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４８/４５０[Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
（１）化合物１（２５０ｍｇ）、アセトアミジン塩酸塩（７０ｍｇ）、臭化銅（４ｍｇ）、炭酸セシウム（４８２ｍｇ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に加え、１２０℃で一終夜撹拌した。反応液へ水および酢酸エチルを加えて攪拌し、不溶物をろ過した。ろ液の有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０）、ＬＣ－ＭＳ分取、およびジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で精製することにより、化合物２（２０．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５６３[Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１９ｍｇ）を用いて、実施例６（７）と同様に処理することにより化合物３（１１．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４１９[Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
（１）化合物１（１２０ｍｇ）を用いて、実施例６（２）と同様に処理することにより、化合物２（１１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６３６/６３８[Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１１０ｍｇ）、Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］３Ｈ２Ｏ（３７ｍｇ）、酢酸パラジウム（４ｍｇ）、ブチルジ－１－アダマンチルホスフィン（１９ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４ｍｇ）をＮ－メチルピロリドン（２ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下１４０℃で２．５時間、１６０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０）で精製することにより、化合物３（３２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６２７[Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物３（３０ｍｇ）に１Ｍテトラブチルアンモニウムフロリド－テトラヒドロフラン溶液（２３９μＬ）を加え、室温で２．５時間、さらに６０℃で４時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４７９μＬ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸（４７９μＬ）を加えた後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０）で精製した後、ジエチルエーテルを加えてろ取、乾燥することにより、化合物４（１３．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４８３[Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
（１）化合物１（１３９４ｍｇ）をメタノール（１４ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメチラート（３５ｍｇ）を加え、室温で一終夜撹拌した。反応液へ塩化アンモニウム（３７７ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌し、さらに７時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残査へ酢酸エチルを加え、固体をろ取、乾燥することにより、化合物２（１２６８ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２３４/２３６[Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（６００ｍｇ）および化合物３（５３３ｍｇ）を用いて、実施例３－１（１）と同様に処理することにより、化合物４（４６５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３６４/３６６[Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（４５０ｍｇ）を用いて、実施例６（２）と同様に処理することにより、化合物５（６０５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４９４/４９６[Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物５（３００ｍｇ）および化合物６（２５３ｍｇ）を用いて、実施例７（１）と同様に処理することにより、化合物７（８８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６３４/６３５[Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物７（８５ｍｇ）を用いて、実施例６（７）と同様に処理することにより、化合物８（５９ｍｇ)を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４９１/４９３[Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５－２
　前記実施例１５－１と同様に処理することにより、後記表６、実施例１５－２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
実施例１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　化合物１（参考例７－１１参照）（２００ｍｇ）、化合物２（１７５ｍｇ）および炭酸カリウム（２４２ｍｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）の混合溶媒に加え、７０℃で７時間撹拌した。反応液より有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をメタノール（７ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２１８６μＬ）を加え５０℃で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残査にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温で７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残査にテトラヒドロフラン少量を加えた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。反応液に酢酸を数滴加えた後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９４：６）で精製し、ジエチルエーテルから固化させ、ろ取することにより、化合物３（１２．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５１０[Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
（１）化合物１および化合物２の混合物（３００ｍｇ）と化合物３（３５７ｍｇ）を用いて、実施例７（１）と同様に処理することにより、化合物４および化合物５の混合物（３１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物４および化合物５の混合物（３６９ｍｇ）を用いて、実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物６（２３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物６（１９５ｍｇ）を用いて、実施例１－１（２）と同様に処理することにより、化合物７（１６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
（１）化合物１（１．０ｇ）および化合物２（１．０８ｇ）を用いて、実施例７（１）と同様に処理することにより、化合物３（１．０４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（７７０ｍｇ）をメタノール（８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で１０％パラジウム－炭素（１５４ｍｇ）を加え、水素雰囲気に置換して室温で５時間撹拌した。反応混合物をメンブランフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノールで希釈し、これに活性炭を加えてセライトろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。超音波処理により結晶化させることにより、化合物４（６１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（１５０ｍｇ）、化合物５（１１９ｍｇ）および１、１’－（アゾジカルビニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）（２１７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中で混合させ、これにトリブチルホスフィン（２１３μＬ）を加えて、７０℃で８時間撹拌した。化合物５（１１９ｍｇ）、１、１’－（アゾジカルビニル）ジピペリジン（２１７ｍｇ）およびトリブチルホスフィン（２１３μＬ）を追加して、７０℃でさらに２．５時間撹拌した。反応液へジエチルエーテルを加え、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→６７：３３）で精製することにより、化合物６（１１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９０［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物６（１１７ｍｇ）を用いて、実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物７（７４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物７（７３ｍｇ）を用いて、実施例１－１（２）と同様に処理することにより、化合物８（２７．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８－２
　前記実施例１８－１と同様に処理することにより、後記表７、実施例１８－２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
実施例１９－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
（１）化合物１（１００ｍｇ）および化合物２（１６８ｍｇ）を用いて、実施例１８－１（３）と同様に処理することにより、化合物３（１５２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６６２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１５１ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解させ、室温で一終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮して得た残渣をテトラヒドロフランに溶解させ、０．１Ｎリン酸緩衝液（ｐＨ７）および酢酸エチルを加えて混合した。有機層を分離して減圧濃縮した。得られた残渣へ冷却したメタノールを加えて固体をろ取することにより、化合物４（８９．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９－２～１９－４
　前記実施例１９－１と同様に処理することにより、後記表８、実施例１９－２～１９－４の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
実施例２０－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
（１）化合物１（２００ｍｇ）および化合物２（３２３ｍｇ）を用いて、実施例１８－１（３）と同様に処理することにより、化合物３（２３２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６５２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（２３０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶解させ、室温で一日静置した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をメタノール（４．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム－炭素（４６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で７時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた固体をろ取し、乾燥することにより化合物４（１４５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０－２
　前記実施例２０－１と同様に処理することにより、後記表９、実施例２０－２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
実施例２１－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
（１）化合物１（３００ｍｇ）および化合物２（３４３ｍｇ）を用いて、実施例１８－１（３）と同様に処理することにより、化合物３（４３８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６６６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（４３８ｍｇ）を用いて、実施例１８－１（２）と同様に処理することにより化合物４（２６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（２６０ｍｇ）を用いて、実施例７（２）と同様に処理することにより、ラセミ体である化合物５（１８５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１－２～２１－４
　前記実施例２１－１と同様に処理することにより、後記表１０、実施例２１－２～２１－４の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
実施例２２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
（１）化合物１（１．５５ｇ）および４－ブロモフェノール（１．６２ｇ）を用いて、実施例１８－１（３）と同様に処理することにより、化合物２（０．４０８ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２０/４２２［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（２）化合物２（４００ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８ｍｇ）、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（Ｘ－ＰＨＯＳ）（１９ｍｇ）、酢酸カリウム（２９２ｍｇ）およびビスピナコラトジボロン（５０４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下で一終夜加熱還流させた。反応液を室温まで冷却後、セライトにてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→９３：７）で精製することにより化合物３（４６１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４６８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（３）化合物３（４６０ｍｇ）および化合物４（２８７ｍｇ）を用いて、実施例７（１）と同様に処理することにより、化合物５（５２１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６６６［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物５（５２０ｍｇ）を用いて、実施例１８－１（２）および実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物６（２０３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
（１）化合物１および化合物２の混合物（１．１４ｇ）ならびに化合物３（０．８ｇ）を用いて、実施例７（１）と同様に処理することにより、化合物４および化合物５の混合物（７４９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６０４/６０６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物４および化合物５の混合物（７４８ｍｇ）、メチルボロン酸（１４８ｍｇ）ならびに炭酸セシウム（８０６ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に加え、窒素雰囲気とした後、塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体（１０１ｍｇ）を加え、８０℃で一終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ＮＨ－シリカゲルで処理し酢酸エチルで溶出した。溶出液を濃縮して得られた残査と、メチルボロン酸（１４８ｍｇ）および炭酸セシウム（８０６ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に加え、窒素雰囲気とした後、塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体（１０１ｍｇ）を加え、８０℃で２．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ＮＨ－シリカゲルで処理し酢酸エチルで溶出した。溶出液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→７０：３０）で精製することにより、化合物６および化合物７混合物（５７９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物６および化合物７の混合物（５７９ｍｇ）を用いて、実施例１８－１（２）と同様に処理することにより、化合物８および化合物９の混合物（４７６ｍｇ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物８および化合物９の混合物（１６１ｍｇ）ならびに化合物１０（２３１ｍｇ）を用いて、実施例１８－１（３）と同様に処理することにより、化合物１１および化合物１２の混合物（１３１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６７６［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物１１および化合物１２の混合物（１０９ｍｇ）を用いて、実施例１９－１（２）と同様に処理することにより、化合物１３（３９．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３－２
　前記実施例２３－１と同様に処理することにより、後記表１１、実施例２３－２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
実施例２４－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
（１）化合物１（１００ｍｇ）および化合物２（６４ｍｇ）を用いて、実施例１－１（１）と同様に処理することにより、化合物３（９６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１２８ｍｇ）を用いて、実施例１－１（２）と同様に処理することにより、化合物４（１０２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４－２
　前記実施例２４－１と同様に処理することにより、後記表１２、実施例２４－２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
実施例２５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
（１）化合物１（１．０ｇ）を用いて、実施例１１（１）と同様に処理することにより、化合物２（２．６８ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３８２/３８４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１．２８ｇ）および化合物３（２．２４ｇ）を用いて、実施例７（１）および実施例１－１（２）と同様に処理することにより、化合物４（１．５１ｇ）を得た
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（６００ｍｇ）および化合物５（３５１ｍｇ）を用いて、実施例１１（３）と同様に処理することにより、化合物６（５３１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物６（５３０ｍｇ）を用いて、実施例１１（４）と同様に処理することにより、化合物７（１６１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物７（１４０ｍｇ）を酢酸（２ｍＬ）および水（４００μＬ）に溶解させ、室温で６時間撹拌した。反応液へ水、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを加え分液した。有機層を分離して、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製した後、残渣にｔ－ブチルアルコールおよびｎ－ヘキサンを加えて固化させた後、これをろ取することにより、化合物８（３８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　化合物１（３００ｍｇ）および化合物２（９９ｍｇ）を用いて、実施例１１（３）と同様に処理することにより、化合物３（１６１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６－２
　前記実施例２６－１と同様に処理することにより、後記表１３、実施例２６－２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
実施例２７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　化合物１（６０ｍｇ）、トリエチルアミン（１７６μＬ）、塩化アンモニウム（６８ｍＬ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（１７３ｍｇ）および１－ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）（５１ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に加え、室温で一終夜撹拌した。反応液へ酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１）で精製することにより、化合物２（５１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
（１）化合物１（３００ｍｇ）およびヨウ化エチル（７０μＬ）を用いて、実施例３１－１（３）と同様に処理することにより、化合物２（２７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（２６８ｍｇ）を用いて、実施例１０－（４）と同様に処理することにより、化合物３（１８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物３（１７９ｍｇ）を用いて、参考例７－１（１）および実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物４（２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物４（１９ｍｇ）を用いて、実施例１－１（２）と同様に処理することにより、化合物５（１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
（１）化合物１（実施例２４－２参照）（５０ｍｇ）およびＮ－クロロコハク酸イミド（１６．３ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）に加え、室温で一終夜撹拌した。別途用意した化合物１（２５０ｍｇ）およびＮ－クロロコハク酸イミド（８１．３ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．１ｍＬ）に加え、室温で一終夜撹拌した。上記反応液を合わせて、酢酸エチルおよび飽和重曹水を加えて分液した。有機層を分離し、飽和食塩水および水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→６７：３３）で精製することにより、化合物２（２３６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４８６/４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（２３５ｍｇ）を用いて、実施例１－１（２）と同様に処理することにより、化合物３（２３７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４７２/４７４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９－２～２９－３
　前記実施例２９－１と同様に処理することにより、後記表１４、実施例２９－２および２９－３の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
実施例３０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
（１）化合物１（２．０ｇ）および化合物２（２．４２ｇ）を用いて、実施例７（１）と同様に処理することにより化合物３（２．００ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５１６/５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（９５０ｍｇ）を用いて、実施例７（２）と同様に処理することにより化合物４（６６５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３８６/３８８［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（３３μＬ）およびトリエチルアミン（１．８μＬ）をトルエン（１ｍＬ）に加え、１１０℃で一終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、１Ｎ塩酸（１．３ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応液へ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ）および酢酸エチルを加え分液した。有機層を分離して、０．１Ｎリン酸緩衝液（ｐＨ７）で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→７０：３０）で精製することにより、化合物５（３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４１４/４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物５（３４ｍｇ）をメタノール（１．４ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（３１．１ｍｇ）と混合させ、これにテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加え、６５℃で１分間、その後室温で１５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離して、減圧下溶媒を留去した。得られた固体へアセトニトリルを加えて、ろ取、乾燥することにより化合物６（３０．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４１６/４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物６（３０．５ｍｇ）を用いて、実施例１－１（２）と同様に処理することにより化合物７（２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０２/４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
（１）化合物１（４０９ｍｇ）を用いて、実施例６（２）と同様に処理することにより、化合物２（４１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５４４/５４６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（４０８ｍｇ）を用いて、実施例３０（４）と同様に処理することにより、化合物３（３５７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５４６/５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物３（１７７ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）中に溶解させ、６０％水素化ナトリウム（１９．４ｍｇ）を氷冷下で加え、５分間撹拌した。ヨウ化メチル（４０μＬ）を加え、氷冷下で１０分間撹拌後、室温で２時間撹拌した。反応液へ水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え分液した。有機層を分離して、食塩水で洗浄した後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をメタノール（１．８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２９ｍＬ）を加え、室温で一終夜撹拌した。反応液に酢酸を加えた後、食塩水および酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離して、０．１Ｎリン酸緩衝液（ｐＨ７）で洗浄後、減圧下溶媒を留去することにより、化合物４（１９９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５４６/５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物４（１９９ｍｇ）を用いて、実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物５（６３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４１６/４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１－２
　前記実施例３１－１と同様に処理することにより、後記表１５、実施例３１－２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
実施例３２－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　化合物１（ＰＣＴ／ＪＰ２０１１／０７９９５８参照）（４７０ｍｇ）を２８％アンモニア水（２０ｍＬ）中に溶解させ、室温で４日間、４０℃で一終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８５：１５）で精製した後、得られた固体へイソプロピルアルコールおよびジイソプロピルエーテルを加えてろ取することにより、化合物２（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２－２～３２－４
　前記実施例３２－１と同様に処理することにより、後記表１６、実施例３２－２～３２－４の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
実施例３３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
（１）化合物１（５７０ｍｇ）および２Ｍジメチルアミン－テトラヒドロフラン溶液（３．２ｍＬ）を用いて、実施例１１（３）と同様に処理することにより、化合物２（１３９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２９５/２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（２６０ｍｇ）を用いて、実施例６（２）と同様に処理することにより、化合物３（２９２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２５/４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物３（２９２ｍｇ）および化合物４（３４４ｍｇ）を用いて、実施例７（１）と同様に処理することにより、化合物５（３５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物５（３５０ｍｇ）を用いて、実施例６（７）と同様に処理することにより、化合物６（１７８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
（１）化合物１（参考例１５－１参照）（１．５ｇ）および化合物２（１．４ｇ）を用いて、実施例７（１）と同様に処理することにより、化合物３（１．３５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１．３０ｇ）を用いて、実施例１８－１（２）と同様に処理することにより、化合物４（８６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（４８０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０８μＬ）、およびヨウ化エチル（１８７μＬ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物へ水を加え、上澄み液を捨てて得られた油状沈殿物を水およびｎ－ヘキサンで洗浄した後、酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液を加えて分液した。有機層を分離して、水、および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝０：１００→４０：６０）で精製することにより、化合物５（３５９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物５（３５９ｍｇ）および化合物６（３４０ｍｇ）を用いて、参考例７－１（１）および実施例７（２）と同様に処理することで、化合物７（２２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５００［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物７（２２５ｍｇ）を用いて、実施例１８－１（２）と同様に処理することにより、化合物８（１６５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
（１）化合物１（８０ｍｇ）、化合物２（２６ｍｇ）、１－ヒドロキシベンズトリアゾール（２５ｍｇ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３６ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(１ｍＬ)に加え、室温で一終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製することにより、化合物３（４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５０/４５２[Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（４０ｍｇ）をエタノールおよびジクロロメタンの混合溶媒に溶解させ、４Ｎ塩酸－１，４－ジオキサン溶液（２３μＬ）を加えた。反応液を減圧濃縮して得られた固体残渣へジエチルエーテルを加えて、粉砕、ろ過、乾燥することにより、化合物４（４２．８ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５０/４５２[Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５－２
　前記実施例３５－１と同様に処理することにより、後記表１７、実施例３５－２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
実施例３６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
（１）化合物１（４１４ｍｇ）、化合物２（５００ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジミン（１９μＬ）およびリン酸カリウム（８６８ｍｇ）をトルエン（２．３ｍＬ）に加え、８０℃で一終夜撹拌した。反応液を冷却した後、セライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３→３８：６２）で精製することにより、化合物３（３８５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（３８５ｍｇ）を用いて、実施例３７－１（３）と同様に処理することにより、化合物４（２６８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（２６８ｍｇ）および化合物５（４００ｍｇ）を用いて、実施例３９（１）と同様に処理することにより、化合物６（８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６０４［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物６（７９ｍｇ）を用いて、実施例６（７）と同様に処理することにより、化合物７（２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
（１）化合物１（１８．５ｇ）、化合物２（２０ｇ）および炭酸カリウム（１６．３５ｇ）をジメチルスルホキシド（２８０ｍＬ）に加え、９０℃で一終夜撹拌した。反応液を冷却後、水および酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査へｎ－ヘキサンおよび酢酸エチルを加えかき混ぜた後、固体をろ取することにより、化合物３（２３．２１ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物４（７．４４ｇ）および酢酸ナトリウム（４．４８ｇ）を水（１５．２ｍＬ）中で混合し、９５℃で３０分間撹拌した後、冷却した。化合物３（４ｇ）を２８％アンモニア水およびメタノール（２００ｍＬ）中に溶解させ、上記で調整した反応液を加え、室温で一終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製した後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄、ろ取、乾燥することにより、化合物５（４．１４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物５（４．１４ｇ）へトリフルオロ酢酸（２１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液へジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。析出した固体をろ取、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥することにより、化合物６（６．３３ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物６（１．５０ｇ）およびトリエチルアミン（１．４７ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に混合させ、氷冷下にベンジルクロロホルメート（０．６３ｍＬ）を加え、室温で一終夜撹拌した。反応液へ水および酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体残渣へメタノールを加えて、ろ取することにより化合物７（７０９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物７（８８９ｍｇ）を用いて、実施例６（２）と同様に処理することにより、化合物８（１．１１７ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）化合物８（１．１１ｇ）を用いて、実施例１８－１（２）と同様に処理することにより、化合物９（８３３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
（７）窒素雰囲気下で酢酸パラジウム（２．７ｍｇ）、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（Ｘ－ＰＨＯＳ）（１７．３ｍｇ）および水（１．１μＬ）を１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）に加え、８０℃で２分間撹拌した。別途化合物９（１７０ｍｇ）、化合物１０（１５３ｍｇ）および炭酸セシウム（１９７ｍｇ）を窒素雰囲気下で混合し、８０℃で上記調製液を加えた後、混合物を１００℃で一終夜撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７０：３０）で精製することにより、化合物１１（１６３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６１８［Ｍ＋Ｈ］＋
（８）化合物１１（１６３ｍｇ）を用いて、実施例１９－１（２）と同様に処理することにより、化合物１２（７３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７－２～３７－６
　前記実施例３７－１と同様に処理することにより、後記表１８、実施例３７－２～３７－６の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000142
実施例３８－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
（１）化合物１（１．０ｇ）および化合物２（８１８ｍｇ）を用いて、実施例３７－１（１）と同様に処理することにより、化合物３（１．４５７ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（４．０ｇ）を用いて、参考例７－１（４）と同様に処理することにより、化合物４（４．２３ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（２．２３ｇ）を用いて、参考例７－１（５）と同様に処理することにより、化合物５（２．５１ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物５（２．９４ｇ）および化合物６（１．９９ｇ）を用いて、実施例１－１（１）と同様に処理することにより、化合物７（３４５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物７（３３７ｍｇ）を用いて、実施例６（２）と同様に処理することにより、化合物８（４２２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）化合物８（４１６ｍｇ）へ４Ｎ塩酸－１，４－ジオキサン溶液（４ｍＬ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加えて、析出固体をろ取、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することにより化合物９（３４５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
（７）化合物９（３３８ｍｇ）、化合物１０（２９０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３３ｍｇ）、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（Ｘ－ＰＨＯＳ）（３３ｍｇ）および炭酸セシウム（９２８ｍｇ）を、窒素雰囲気下でトルエン（４ｍＬ）に加え、８０℃で一終夜撹拌した。反応液をＮＨ－シリカゲルを用いてろ過し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→５０：５０）で精製することにより化合物１１（１５６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋
（８）化合物１１（１５０ｍｇ）を用いて、実施例１９－１（２）と同様に処理することにより、化合物１２（４２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８－２～３８－５
　前記実施例３８－１と同様に処理することにより、後記表１９、実施例３８－２～３８－５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000144
実施例３９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
（１）化合物１（３３０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（７ｍＬ）に溶解させ、化合物２(２９０ｍｇ)および炭酸カリウム（１４０ｍｇ）を加えて、１００℃で一終夜撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝７８：２２→６３：３７）で精製することにより、化合物３（２６３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９０［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）水素化リチウムアルミニウム（１６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁させ、化合物３（２５６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を室温で滴下した。１時間撹拌した後、水素化リチウムアルミニウム（１６ｍｇ）を少しずつ追加し、さらに３０分間撹拌した。反応液に、氷冷下で硫酸ナトリウム（０．２ｇ）および水（０．２ｇ）を加え、室温にて３０分かき混ぜた。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→２５：７５）で精製することにより、化合物４（２１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（２１４ｍｇ）を用いて、実施例７（２）と同様に処理することにより化合物５（５４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
（１）化合物１（２００ｍｇ）、化合物２（１２３ｍｇ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１７８ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（６ｍｇ）をジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に加え、室温で２日間撹拌した。反応液へ酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液を加えて分液した。有機層を分離して、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→３０：７０）で精製した後、ジイソプロピルエーテルおよびｎ－ヘキサンを加えて固体をろ取することにより、化合物３（１９１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１５７ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解させ、これに１Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加え、室温で一終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残査へ、氷冷下、飽和重曹水、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを加えて分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製した後、イソプロピルエーテルおよびｎ－ヘキサンを加えて固体をろ取することにより、化合物４（７５ｍｇ）および化合物５（２０ｍｇ）を得た。
化合物４　ＭＳ（ｍ/ｚ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物５　ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０－２
　前記実施例４０－１と同様に処理することにより、後記表２０、実施例４０－２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
実施例４１－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
（１）化合物１（２００ｍｇ）、化合物２（１２２ｍｇ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１７８ｍｇ）および１－ヒドロキシベンズトリアゾール（１２５ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、室温で一終夜撹拌した。反応液へ酢酸エチル、ｎ－ヘキサンおよび水を加えて分液した。有機層を分離して、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０）で精製した後、ジイソプロピルエーテルおよびｎ－ヘキサンを加えて固体をろ取することにより、化合物３（２４１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１６４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および濃塩酸（５ｍＬ）に溶解させ、室温で６時間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、さらに酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを加えて分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査へジイソプロピルエーテルおよびイソプロピルアルコールを加え、固体をろ取することにより、化合物４（５８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１－２～４１－３
　前記実施例４１－１と同様に処理することにより、後記表２１、実施例４１－２および４１－３の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
実施例４２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
（１）化合物１（２００ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液へ、イミダゾール（１５３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５９０ｍｇ）およびヨウ素（４５７ｍｇ）を順次加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、これに亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて攪拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
　化合物２（１８０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液へ、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（４３ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、上記残査のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加え、室温で一終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３→４０：６０）で精製することにより、化合物３（４４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（５０ｍｇ）を４Ｎ塩酸－１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）に溶解させ、室温で一終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残査をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（５１ｍｇ）および６－ブロモニコチンアルデヒド（３０ｍｇ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離して、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
　化合物４（１００ｍｇ）および酢酸ナトリウム（７１ｍｇ）を水（１ｍＬ）に加え、９５℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却し、これに上記残査の２５％アンモニア水（１ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）溶液を加え、室温で一終夜撹拌した。反応液へ酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、化合物５（３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物５（３０ｍｇ）を用いて、実施例１８－１（２）と同様に処理することにより、化合物６（１８．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
（１）化合物１（５８９ｍｇ）、化合物２（３９０ｍｇ）および炭酸カリウム（３７１ｍｇ）をジメチルスルホキシド（８ｍＬ）に加え、１００℃で一終夜撹拌した。反応液へ水および酢酸エチルを加え分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→７０：３０）で精製することにより、化合物３（４６７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（４６７ｍｇ）を用いて、実施例１－１（２）と同様に処理することにより、化合物４（４４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（４４０ｍｇ）を用いて、実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物５（２９２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３－２～４３－７
　前記実施例４３－１と同様に処理することにより、後記表２２、実施例４３－２～４３－７の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
実施例４４－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
（１）化合物１（１ｇ）および化合物２（０．５４５ｇ）を用いて、実施例４３－１（１）と同様に処理することにより、化合物３（１．９５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（０．２４６ｇ）および化合物４（０．１７９ｇ）を用いて、実施例１８－１（３）と同様に処理することにより、化合物５（０．２５３ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６０５［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物５（０．２５２ｇ）を用いて、実施例１－１（２）と同様に処理することにより、化合物６（０．２４２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物６（０．２４１ｇ）を用いて、実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物７（０．１６４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４－２～４４－１１
　前記実施例４４－１と同様に処理することにより、後記表２３、実施例４４－２～４４－１１の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000155
実施例４５－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
（１）化合物１（３９５ｍｇ）、化合物２（５００ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２ｍｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（４１ｍｇ）およびｔ－ブトキシナトリウム（３４２ｍｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルおよび水を加え分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）で精製することにより、化合物３（１２１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６１８［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１２０ｍｇ）を用いて、実施例６（７）と同様に処理することにより、化合物４（３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５－２～４５－３
　前記実施例４５－１と同様に処理することにより、後記表２４、実施例４５－２および４５－３の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
実施例４６－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
（１）化合物１（５ｇ）および２，６－ルチジン（５．１３ｍＬ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で３０分間かけてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．８８ｍＬ）を滴下した後、室温で１時間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．４ｍＬ）をさらに滴下し、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製することにより、化合物２（５．４４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（５．４ｇ）を用いて、実施例９（２）と同様に処理することにより、化合物３（４．４２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物３（４．４ｇ）および化合物４（６．１５ｇ）を用いて、実施例７（１）と同様に処理することにより、化合物５（６．０６ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物５（５．７３ｇ）および１０％パラジウム－炭素（０．５７ｇ）をエタノール（１１５ｍＬ）中で混合し、水素雰囲気下室温で６時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６６：３４）で精製することにより、化合物６（５．３５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物６（０．９０６ｇ）を用いて、実施例１０（２）と同様に処理することにより、化合物７（４４６ｍｇ）および化合物８（１７６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
（６）化合物８（１６５ｍｇ）を塩化メチレン（３．３ｍＬ）に溶解させ、氷冷下にジイソプロピルエチルアミン（１２６μＬ）および塩化メタンスルホニル（４２μＬ）を加え、室温で５０分間撹拌した。反応液へジエチルエーテルおよび水を加えて分液した。有機層を分離して、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。化合物９（８３ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）へ溶解させ、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（２４．６ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。これに上記残査のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）溶液を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応液を冷却した後、水および酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）で精製することにより、化合物１０（１０７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９０［Ｍ＋Ｈ］＋
（７）化合物１０（９７ｍｇ）を用いて、実施例１－１（２）および実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物１１（７９ｍｇ）得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６－２～４６－７
　前記実施例４６－１と同様に処理することにより、後記表２５、実施例４６－２～４６－７の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000160
実施例４７－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
（１）化合物１（９１ｍｇ）および化合物２（６１ｍｇ）を用いて、実施例１８－１（３）と同様に処理することにより、化合物３（７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物（６７ｍｇ）を用いて、実施例１－１（２）および実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物４（４１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７－２
　前記実施例４７－１と同様に処理することにより、後記表２６、実施例４７－２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
実施例４８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
（１）化合物１（ＵＳ２０１０／２６７６８９参照）（３２０ｍｇ）および２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－メチルピリジン（１９７μＬ）を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２３８μＬ）を加え室温で一終夜撹拌した。反応液へ水を加え分液した。有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査へジイソプロピルエーテルを加えて混合し、不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５）で精製することにより、化合物２（１８１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１８０ｍｇ）を用いて、実施例９（２）と同様に処理することにより、化合物３（２０２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３８８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（３）化合物３（２１０ｍｇ）および化合物４（１５０ｍｇ）を用いて、実施例７（１）と同様に処理することにより、化合物５（５６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５８６［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物５（５６ｍｇ）をエタノール（２．２ｍＬ）および酢酸エチル（０．５６ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム－炭素（１１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で６時間撹拌した。反応液をメンブランフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、化合物６（５５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５８８［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物６（５４ｍｇ）を用いて、実施例１－１（２）および実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物７（２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
（１）化合物１（４．５ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）に溶解させ、これに水素化ナトリウム（１．３７ｇ）を氷冷下にて加え、窒素気流下で３０分間撹拌した。これに化合物２（５．０９ｇ）を滴下した後、０℃で３０分間、さらに室温で１時間撹拌した。反応液へ水および酢酸エチルを加え分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→６５：３５）で精製することにより、化合物３（３．１３ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）６０％水素化ナトリウム（５３７ｍｇ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に懸濁させ、ヨウ化トリメチルスルホニウム（２．９５ｇ）を加えて、室温で１時間撹拌した。これに化合物３（３．１３ｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液を滴下し、室温で３日間撹拌した。反応液へ水およびジエチルエーテルを加え分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６５：３５）で精製することにより、化合物４（８９８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（１００ｍｇ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で酸化白金（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で８時間撹拌した。反応液をメンブランフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→３５：６５）で精製することにより、化合物５（４１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物５（３５５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、６５℃で３時間撹拌した。反応液へ水、飽和重曹水および酢酸エチルを加え分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６５：３５）で精製することにより、化合物６（２４２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物６（２３０ｍｇ）およびＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）（７１９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、－７８℃で０．５Ｎカリウムヘキサミチルジシラザン（４．０３ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌した。反応液へ水、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９６：４→８０：２０）およびＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→９２：８）で精製することにより、化合物７（６２３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）化合物７を用いて、実施例９（２）と同様に処理することにより、化合物８を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
（７）化合物８を用いて、実施例７（１）と同様に処理することにより、化合物１０を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
（８）化合物１０（２５７ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に懸濁させ、窒素雰囲気下で１０％パラジウム－炭素（２６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応液をメンブランフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→６０：４０）で精製することにより、化合物１１（２２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
（９）化合物１１（２１８ｍｇ）を用いて、実施例１－１（２）と同様に処理することにより、化合物１２（１３１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋
（１０）化合物１２（１３０ｍｇ）を用いて、実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物１３（４．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
　エタノール（２５０ｍＬ）に化合物１（１０ｇ）を加え、氷冷し、塩酸ガスを１０分間吹き込んだ。反応液を室温にて終夜撹拌後、減圧濃縮し、白色粉末として化合物２（１２．５３ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２２８／２３０［Ｍ＋Ｈ]＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　化合物２（１２．５３ｇ）をエタノール（９４ｍＬ）に溶解し、７Ｎアンモニア／メタノール溶液（３１．５ｍＬ）を室温にて５分間かけて滴下した。反応液を室温にて３時間撹拌後、７Ｎアンモニア／メタノール溶液（１５．７ｍＬ）を追加し、終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた白色固体にジエチルエーテルを加えて撹拌後、ろ取し、乾燥することにより、白色粉末として化合物３（１３．２５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：１９９／２０１［Ｍ＋Ｈ]＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　化合物３（１３．２５ｇ）を水（４０ｍＬ）に懸濁し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。析出物をろ取し、水洗した。得られた白色固体をアセトンに溶解し、活性炭を加えて１０分間撹拌後、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粉末をジエチルエーテルで洗浄した後、ろ取し、乾燥することにより、白色粉末として化合物４（９．５８ｇ）を得た。
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　テトラヒドロフラン（６ｍＬ）にトリフルオロ酢酸エチル（５９８μＬ）、抱水ヒドラジン（２３２μＬ）を加え、６５℃にて１時間撹拌した。反応液に化合物４（１ｇ）を加え、６５℃にて４.５時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチルに溶解し、活性炭を加えて撹拌後、セライトにてろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８０：２０）で精製することにより、化合物５（１．０８２ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２９２／２９４［Ｍ＋Ｈ]＋
（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
　化合物５（１ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて水素化ナトリウム（２１２ｍｇ）を加え、４０分間撹拌した。同温にて２－（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（９１０μＬ）を加え、室温に昇温し、５時間撹拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８０：２０）で精製することにより、無色液体として化合物６aおよび６ｂの混合物（１０：９）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２２／４２４［Ｍ＋Ｈ]＋
（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　化合物６aおよび６ｂの混合物（２０２ｍｇ）、化合物７（２４２ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体 （２０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（９５０μＬ）の混合液を８０℃にて１９時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８５：１５）で精製することにより、淡黄色固体として化合物８aおよび８ｂの混合物（２７８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５７４［Ｍ＋Ｈ]＋
（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
　化合物８aおよび８ｂの混合物（２７２ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（５．４ｍＬ）、水（５４０μＬ）を加え、室温にて７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた固体に冷メタノールを加え、超音波にかけた。得られた懸濁液をろ取し、冷メタノールで洗浄することにより、白色固体として化合物９（１５２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ]＋
（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
　化合物９（１５０ｍｇ）にテトラヒドロフラン（６ｍＬ）、メタノール（６ｍＬ）、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１７５ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。得られた固体を冷メタノールに懸濁し、ろ取し、水およびメタノールで洗浄した。得られた白色粉末をＬＣ－ＭＳを用いて精製し、得られたフラクションを濃縮し、水（３ｍＬ）、メタノール（０.５ｍＬ）を加えた後、超音波をあてて懸濁し、酢酸（２００μＬ）を加えて撹拌した。得られた粉末をろ取し、水およびメタノールで洗浄し、乾燥することにより、化合物１０（２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ]＋
実施例５１
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　窒素気流下、水素化ナトリウム（１５．６ｇ）をテトラヒドロフラン３００ｍＬに懸濁し、氷冷下にて化合物１（３０ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。氷冷下にて３０分間撹拌後、ヨウ化メチル（２４．３ｍＬ）を滴下し、室温にて１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、化合物２（２４．７６ｇ）を得た。得られた化合物２（２４．７６ｇ）をテトラヒドロフラン（３２０ｍＬ）に溶解し、窒素気流下、室温にて１Ｍ水素化リチウムトリ－tert－ブトキシアルミニウム（３００ｍＬ）を４５分間かけて滴下後、２時間加熱還流した。反応液に飽和食塩水を加え、セライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣を減圧蒸留することによって、化合物３（１３．５２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：１７５［Ｍ＋Ｈ]＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
　化合物３（１００５ｍｇ）、化合物４（５００ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、４０％アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（２．６５ｍＬ）を加え、８０℃にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７→９０：１０）で精製することにより、桃色液体として化合物５（８１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３３０／３３２［Ｍ＋Ｈ]＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
　化合物６ａおよび６ｂの混合物（１０００ｍｇ）、酢酸カリウム（７００ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７５５ｍｇ）に１，４－ジオキサン（２４ｍＬ）を加え、窒素置換した。ついで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体 （５８ｍｇ）、（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４０ｍｇ）を加え、再び窒素置換後、８０℃にて２１時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、撹拌後、セライトでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５）で精製することにより、白色固体として化合物７ａおよび７ｂの混合物（９８６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４７０［Ｍ＋Ｈ]＋
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
　化合物７ａおよび７ｂの混合物（１５０ｍｇ）、化合物５（１３５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６４ｍＬ）の混合物を窒素置換後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体 （２９ｍｇ）を加え、８０℃にて１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→９０：１０）で精製することにより、淡黄色粘体として化合物８ａおよび８ｂの混合物（１２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９３［Ｍ＋Ｈ]＋
（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
　化合物８ａおよび８ｂの混合物（１２５ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ），水（０．２５ｍＬ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、テトラヒドロフランに溶解した後、１Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、０．１Ｍ　ｐＨ７のリン酸緩衝液（２ｍＬ）を加えた。これを酢酸エチルで洗浄し、水層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→６０：４０）で精製することにより、白色固体として化合物９（２６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ]＋
実施例５２
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　化合物１（５ｇ）を用いて実施例５０－（１）と同様に反応することにより、淡黄色粉末として化合物２（７．９８ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：１８５／１８７［Ｍ＋Ｈ]＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
　化合物２（７．９８ｇ）を用いて実施例５０－（２）と同様に反応することにより、赤色粉末として化合物３（６．２９ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：１５６／１５８［Ｍ＋Ｈ]＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
　化合物３（６．２９ｇ）を用いて実施例５０－（３）と同様に反応することにより、桃色粉末として化合物４（２．４９ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：１５６／１５８［Ｍ＋Ｈ]＋
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　化合物４（２．４８ｇ）を用いて実施例５０－（４）と同様に反応することにより、桃色粉末として化合物５（２．９１ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２４９［Ｍ＋Ｈ]＋
（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
　化合物５（２．９１ｇ）を用いて実施例５０－（５）と同様に反応することにより、無色固体として化合物６ａ（２．１８ｇ）および無色油状物として化合物６ｂ（２．０９ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３７９／３８１［Ｍ＋Ｈ]＋
（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
　化合物６ａ（５００ｍｇ）および化合物７（８８１ｍｇ）を用いて実施例５０－（６）と同様に反応することにより、無色粉末として化合物８（５６３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５７５［Ｍ＋Ｈ]＋
（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　化合物８（５６３ｍｇ）、メタノール（５．６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（９．６ｍＬ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．９２ｍＬ）の混合物を室温にて１４時間撹拌した。酢酸を加えて中和後、減圧濃縮し、得られた残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を０．１Ｎ、ｐＨ７のリン酸緩衝液で洗浄し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた固体をメタノールから再結晶することにより、無色粉末として化合物９（３５３ｍｇ）を得た。さらに母液の濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９６：４）で精製することにより、白色固体として化合物９（６７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ]＋
（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
　化合物９（４１９ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（８．３８ｍＬ）および水（０．８４ｍＬ）に溶解し、室温にて１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた析出物をアセトニトリルで洗浄後、アセトニトリルから再結晶した。結晶をろ取し、５０℃にて減圧乾燥することにより、白色固体として化合物１０（２２３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ]＋
実施例５３
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
　化合物１（１０００ｍｇ）、化合物２（１０８５ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４７３６μＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合液を窒素置換後［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（１９３ｍｇ）を加え、８０℃にて終夜撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、室温にて３０分間撹拌後、セライトでろ過した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）で精製することにより、無色固体として化合物３（１２８８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５２７［Ｍ＋Ｈ]＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
 　化合物３（１２８５ｍｇ）をエタノール（２６ｍＬ）に溶解し、窒素置換後、パラジウム炭素（３８６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→６０：４０）で精製することにより、無色固体として化合物４（９６６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ]＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
　化合物５（２０．０４ｇ）、イミダゾール（１５．８４ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１１６ｍＬ）に溶解し、氷冷下にてtert－ブチルジメチルシリルクロライド（１９．４７ｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を氷水に加え、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、無色油状物として化合物６（３４．９４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２８７［Ｍ＋Ｈ]＋
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
　化合物６（３４．９３ｇ）をテトラヒドロフラン（２４１ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２４４ｍＬ）を加え、７０℃にて１５時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧留去し、水溶液をｎ－ヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄した。水層を１Ｎクエン酸水溶液でｐＨ＝４とし、ジエチルエーテルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、無色固体として化合物７（２６．１７ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２５９［Ｍ＋Ｈ]＋
（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
　化合物７（３３．７５ｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３４．２ｇ）をtert－ブタノール（３３８ｍＬ）に溶解し、４－ジメチルアミノミリジン（４．７９ｇ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→９１：９）で精製することにより、無色油状物として化合物８（４０．６８ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３１５［Ｍ＋Ｈ]＋
（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
　ジイソプロピルアミン（１．９４ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を－７０℃に冷却し、２．６Ｍ　ｎ－ブチルリチウム（５．３ｍＬ）を滴下し、同温にて１０分間撹拌後、０℃まで昇温した。再び反応液を－７０℃に冷却し、化合物８（２．９ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。同温にて１０分間撹拌後、０℃まで昇温した。再び反応液を－７０℃に冷却し、メトキシメチルクロリド（１．４ｍＬ）を滴下した。同温にて３０分間撹拌後、室温に昇温して１３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色油状物として化合物９のシス体（１．５ｇ）得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３５９［Ｍ＋Ｈ]＋
（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
　化合物９（３１．５６ｇ）に１Ｍ ｎ－テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン（１７５ｍＬ）溶液を加え、室温にて２１時間撹拌した。さらに１Ｍ ｎ－テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン（８５ｍＬ）溶液を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色油状物として化合物１０（１８．５６ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２４５［Ｍ＋Ｈ]＋
（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　化合物４（１５０ｍｇ）、化合物１０（１２６ｍｇ）、トリブチルホスフィン（１２７μＬ）、ＡＤＤＰ（１３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を終夜加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８０：２０）で精製することにより、無色粘体として化合物１１（１６２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６６３［Ｍ＋Ｈ]＋
（９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
　化合物１１（１６２ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解し、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化し、ろ過した。得られた固体を乾燥し、象牙固体として化合物１２（９６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４７７［Ｍ＋Ｈ]＋
実施例５４
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　化合物１（２０７ｍｇ）および化合物２（２９３ｍｇ）を用いて実施例５２－（６）と同様に反応することにより、無色固体として化合物３（２５２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ]＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
　化合物３（２４４ｍｇ）を用いて実施例５２－（７）と同様に反応することにより、無色固体として化合物４（２２３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ]＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
　化合物４（２１６ｍｇ）を用いて実施例５２－（８）と同様に反応することにより、無色固体として化合物５（１５７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ]＋
実施例５５
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
　化合物１（１０００ｍｇ）および化合物２（７０２ｍｇ）を用いて実施例５１－（２）と同様に反応することにより、無色粘体として化合物３（５３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４００／４０２［Ｍ＋Ｈ]＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
　化合物３（２００ｍｇ）および化合物４ａおよび４ｂの混合物（４６９ｍｇ）を用いて実施例５１－（４）と同様に反応することにより、化合物５ａ（１５１ｍｇ）および化合物５ｂ（１０４ｍｇ）をそれぞれ無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６６３［Ｍ＋Ｈ]＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
　化合物５ａおよび化合物５ｂの混合物（２５０ｍｇ）を用いて実施例５３－（９）と同様に反応することにより、化合物６（１５８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４７７［Ｍ＋Ｈ]＋
実施例５６
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
　化合物２（４．２１ｇ）に、室温にてトルエン（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（９．９ｍＬ）を加え、５分間撹拌後、化合物１（５ｇ）を加えて、室温にて５日間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に四塩化炭素（６６．４ｍＬ）および抱水ヒドラジン（１．４２ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣に水、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、ろ過することにより、薄桃色粉体として化合物３（９２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：１９５／１９７［Ｍ＋Ｈ]＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
　化合物３（８１９ｍｇ）を用いて実施例５０－（５）と同様に反応することにより、無色結晶として化合物４ａおよび４ｂの混合物（１．０１４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３２５／３２７［Ｍ＋Ｈ]＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
　化合物４ａおよび４ｂの混合物（２００ｍｇ）および化合物５（３０９ｍｇ）を用いて実施例５２－（６）と同様に反応することにより、化合物６ａ（８４ｍｇ）および化合物６ｂ（７８ｍｇ）をそれぞれ無色粉体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５２１［Ｍ＋Ｈ]＋
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
　化合物６ａ（８３ｍｇ）を用いて実施例５２－（７）と同様に反応することにより、無色粉体として化合物７ａ（７７ｍｇ）を得た。また、化合物６ｂ（８３ｍｇ）を用いて同様に反応することにより、無色粉体として化合物７ｂ（６９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ]＋
（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
　化合物７ａおよび７ｂの混合物（１４６ｍｇ）を用いて実施例５２－（８）と同様に反応することにより、無色粉体として化合物８（９４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ]＋
実施例５７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
　化合物１（７３ｍｇ）、ＥＤＣ－ＨＣｌ（８８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（６２ｍｇ）、塩化アンモニウム（２５ｍｇ）およびトリエチルアミン（６４μＬ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗した。乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３→９０：１０）にて精製し、無色固体として化合物２（４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ]＋
実施例５８
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
　化合物１（５ｇ）のテトラヒドロフラン（９６ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（１８．３ｍＬ）を１０分間かけて滴下後、同温にて２０分間撹拌した。ついで、同温にて、ｓｅｃ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（４０．７ｍＬ）を１０分間かけて滴下後、同温にて1時間撹拌した。さらに、同温にて化合物２（６．７３ｇ）のテトラヒドロフラン（４４ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下後、同温にて３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニア水溶液（６０ｍＬ）を滴下後、室温に昇温した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：２－プロパノール＝８５：１５→７０：３０およびクロロホルム：メタノール＝１００：０→９３：７）にて精製し、無色粉末として化合物３（２．２０７ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２５２［Ｍ＋Ｈ]＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
　化合物３（１．９４４ｇ）のテトラヒドロフラン（５７ｍＬ）溶液にＢｕｒｇｅｓｓ試薬を加え、２０時間加熱還流した。反応液を氷冷し、飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：２－プロパノール＝９１:９→８０:２０）にて精製し、黄色粘体として化合物４（９５３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２３４［Ｍ＋Ｈ]＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
　化合物４（９５３ｍｇ）のメタノール（３３ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（２８６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２．５時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、無色粉体として化合物５（６２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２３６［Ｍ＋Ｈ]＋
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
　化合物５（９１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（２３３ｍｇ）を加え、同温にて３０分間撹拌した。ついで同温にて、臭化ベンジル（５０９μＬ）のジメチルスルホキシド（４．２ｍＬ）溶液を滴下後、室温にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、黄色固体（１．４５ｇ）を得た。この黄色固体（１．２６ｇ）をテトラヒドロフラン（３８ｍＬ）に溶解し、２Ｎ塩酸（１９ｍＬ）を加え、５０℃にて１９時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ過した。得られた粉体を５０℃にて真空乾燥し、淡黄色粉体として化合物６（９７９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２８２［Ｍ＋Ｈ]＋
（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
　化合物７（７６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を氷冷し、６０％水素化ナトリウム（１７４ｍｇ）を加えた後、室温にて３０分間撹拌した。ついで、化合物６（９７９ｍｇ）を加え、１７時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ取した。５０℃にて真空乾燥し、淡黄色粉体として化合物８（１．００５ｇ）を得た。さらに、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０:２０→６７:３３）にて精製し、淡黄色粉体として化合物８（１２９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３３８［Ｍ＋Ｈ]＋
（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
　化合物８（１１３３ｍｇ）の酢酸エチル（２３ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（３４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３日間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄後、５０℃にて真空乾燥することにより、淡黄色粉末として化合物９（４９７ｍｇ）を得た。さらに、ろ液を濃縮し、同様の操作にて化合物９（３２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２５０［Ｍ＋Ｈ]＋
（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
　化合物９（８２４ｍｇ）の塩化メチレン（１６ｍＬ）懸濁液を氷冷し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（６９５μＬ）を加え、ついでトリエチルアミン（６９１μＬ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５:５→７５:２５）にて精製し、淡黄色油状物として化合物１０（１．２１４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ]＋
（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
　化合物１０（１２１４ｍｇ）、化合物１１（８８９ｍｇ）、（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５３ｍｇ）および酢酸カリウム（９３７ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）に加え、窒素置換した。ついで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体 （７８ｍｇ）を加え、再度、窒素置換後、８０℃にて１６時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、撹拌後、セライトでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８３：１７→６７：３３）で精製することにより、淡黄色油状物として化合物１２（５７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３６０［Ｍ＋Ｈ]＋
（９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
　化合物１３ａおよび１３ｂの混合物（２５０ｍｇ）ならびに化合物１２（２５５ｍｇ）を用いて実施例５０－（６）と同様に反応することにより、無色油状物として化合物１４ａおよび１４ｂの混合物（１９９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５７５［Ｍ＋Ｈ]＋
（１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
　化合物１４ａおよび１４ｂの混合物（１９９ｍｇ）を用いて実施例５２－（７）と同様に反応することにより、淡黄色油状物として化合物１５ａおよび１５ｂの混合物（１９７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ]＋
（１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
　化合物１５ａおよび１５ｂの混合物（１９６ｍｇ）を用いて実施例５２－（８）と同様に反応することにより、無色粉末のシス体／トランス体の混合物として化合物１６（６７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ]＋
実施例５９
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
　化合物１（５００ｍｇ）、化合物２(４５８ｍｇ)、ナトリウムメチラート（８２１ｍｇ）およびエタノール（７ｍＬ）の混合物を４日間加熱還流した。反応液を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、析出物をろ取し、水洗後、４５℃にて終夜乾燥した。乾燥後、テトラヒドロフランに溶解し、炭酸カリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより淡黄色固体として化合物３（５０５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３００／３０２［Ｍ＋Ｈ]＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
　化合物１（５０５ｍｇ）用いて実施例５０－（５）と同様に反応することにより、淡黄色油状物として化合物２ａおよび２ｂの混合物（３９７ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３０／４３２［Ｍ＋Ｈ]＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
 　化合物３（１０１１ｍｇ）を用いて実施例５１－（３）と同様に反応することにより、無色固体として化合物５（９５２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３７８［Ｍ＋Ｈ]＋
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
　化合物２ａおよび２ｂの混合物（３００ｍｇ）を用いて実施例５１－（４）と同様に反応することにより、淡黄色油状物として化合物６ａおよび６ｂの混合物（２９８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６０１［Ｍ＋Ｈ]＋
（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
　化合物６ａおよび６ｂの混合物（２９８ｍｇ）を用いて実施例５１－（５）と同様に反応することにより、象牙色固体として化合物７（１８６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４１５［Ｍ＋Ｈ]＋
実施例６０
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
　ベンゾトリアゾール（１１２．５ｇ）をエタノール（２Ｌ）に溶解し、氷冷下にてシアン化臭素（５０ｇ）のアセトン（２００ｍＬ）溶液を滴下した。ついで、水酸化ナトリウム（１８．９ｇ）を水（１７０ｍＬ）に溶解した水溶液を滴下後、同温にて１５分間撹拌した。析出物をろ過し、冷エタノールで洗浄後、乾燥することにより、無色固体として化合物１（７１．２１ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２６４［Ｍ＋Ｈ]＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
　化合物１（１０００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液に、化合物２（５９９ｍｇ）およびトリエチルアミン（５２９μＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩化メチレンおよび炭酸カリウム水溶液を加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルム２０ｍＬを加え、氷冷下にて化合物３（８３４ｍｇ）およびトリエチルアミン（５２９μＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン:２－プロパノール＝９７：３→５５：４５）で精製することにより、無色固体として化合物４（３１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４８／４５０［Ｍ＋Ｈ]＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
　化合物４（３１１ｍｇ）のクロロホルム（６ｍＬ）溶液に、抱水ヒドラジン（２２μＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、氷冷した。これに水素化ナトリウム（６９ｍｇ）を加えた後、室温にて１時間撹拌した。反応液を氷冷し、（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（３０７μＬ）を滴下した。反応液を室温に昇温し、３日間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン:２－プロパノール＝９９：１→８５：１５）で精製することにより、無色油状物として化合物５ａおよび５ｂの混合物（１２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４７３／４７５［Ｍ＋Ｈ]＋
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
　化合物５ａと５ｂの混合物（１２５ｍｇ）および化合物６（１５０ｍｇ）を用いて実施例５０－（６）と同様に反応させた後、反応液をシリカゲルでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸を加えて溶解後、再び減圧濃縮した。得られた残渣をＬＣ－ＭＳで精製し、ベージュ色固体として化合物８（３２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ]＋
実施例６１
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
　化合物１（２．００ｇ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に対して炭酸水素ナトリウム（７８１ｍｇ）および水（１５ｍＬ）から調製した炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温にて５分間撹拌した。これにシアン化臭素（９８５ｍｇ）を加えて室温にて２時間撹拌した後、６５℃に昇温して２日間撹拌した。生じた結晶をろ取した後、水およびジエチルエーテルにて順次洗浄し、乾燥することにより、化合物２（１．８１g）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０／２４２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
　化合物２（５００ｍｇ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（４６７ｍｇ）を加えて９０℃として８時間撹拌した。室温に放冷した後、２Ｎ塩酸水溶液を加えて中和した。反応液に酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９３：７）で精製することにより、化合物３（３９６ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８／２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した化合物３（５００ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（１１２ｍｇ）を加え、１５分間撹拌した。２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４９１μＬ）を氷冷下で加え、１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→６０：４０）で精製することにより、化合物４ａおよび４ｂの混合物（７７３ｍｇ）を淡黄色粉体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８／４００［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
　化合物４ａおよび４ｂの混合物（７４０ｍｇ）、酢酸パラジウム（２１ｍｇ）、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（７６ｍｇ）、化合物５（７４７ｍｇ）およびリン酸三カリウム（７８９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、５０℃として終夜撹拌した。室温に放冷した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮した。得られた残渣にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）を加えて室温にて終夜撹拌した。反応溶液に対して２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを２から３程度に調整し、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）で精製することにより、化合物６（３５１ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
　化合物６（３４８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えて、５０℃にて２時間撹拌した。反応液へ２Ｎ塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンと少量のメタノールを加えて粉砕し、ろ取することにより、化合物７（１８６ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６２
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
　化合物１（２．００ｇ）と２－プロパノール（６０ｍＬ）を用いて実施例６１－（２）と同様に処理することにより、化合物２（６１８ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２／２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
　化合物２（６１０ｍｇ）から実施例６１－（３）と同様に処理することにより、化合物３ａおよび３ｂの混合物（４７６ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２／４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
　化合物３ａおよび３ｂの混合物（４７３ｍｇ）、酢酸パラジウム（１３ｍｇ）、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（４７ｍｇ）、化合物４（４６１ｍｇ）およびリン酸三カリウム（４８７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、７０℃として終夜撹拌した。室温に放冷した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→６５：３５）で精製することにより、化合物５ａおよび５ｂの混合物（４６０ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
　化合物５ａおよび５ｂの混合物（４６０ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を加えて室温にて終夜撹拌した。反応溶液に対して２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを２から３程度に調整し、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）で精製することにより、化合物６（１４４ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
　化合物６（１４３ｍｇ）から実施例６１－（５）と同様に処理することにより、化合物７（１２４ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６３
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
　化合物１ａおよび１ｂの混合物（５００ｍｇ）と化合物２（５２６ｍｇ）から実施例６２－（３）と同様に処理することにより、化合物３ａおよび３ｂの混合物（３５５ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
　化合物３ａおよび３ｂの混合物（３５２ｍｇ）から実施例６２－（４）と同様に処理することにより、化合物４（４３．５ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
　化合物４（４３．０ｍｇ）から実施例６１－（５）と同様に処理することにより、化合物５（３２．９ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６４
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
　化合物１ａおよび１ｂの混合物（５００ｍｇ）と化合物２（５２６ｍｇ）から実施例６２－（３）と同様に処理することにより、化合物３ａおよび３ｂの混合物（７０８ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
　化合物３ａおよび３ｂの混合物（７０５ｍｇ）から実施例６２－（４）と同様に処理することにより、化合物４（４８０ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
　化合物４（４７８ｍｇ）から実施例６１－（５）と同様に処理することにより、化合物５（２８８ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６５
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
　化合物１ａおよび１ｂの混合物（５００ｍｇ）と化合物２（５２６ｍｇ）から実施例６２－（３）と同様に処理することにより、化合物３ａおよび３ｂの混合物（７２３ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
　化合物３ａおよび３ｂの混合物（７２０ｍｇ）から実施例６２－（４）と同様に処理することにより、化合物４（４６３ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
　化合物４（４６３ｍｇ）から実施例６１－（５）と同様に処理することにより、化合物５（３５６ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６６
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
　化合物１ａおよび１ｂの混合物（１５００ｍｇ）と化合物２（１０３５ｍｇ）から実施例６２－（３）と同様に処理することにより、化合物３ａおよび３ｂの混合物（１２２６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
　化合物３ａおよび３ｂの混合物（１２２０ｍｇ）にメタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、１０％パラジウム炭素（２４４ｍｇ）を加え、室温にて６時間撹拌した。メンブレンフィルターにて触媒をろ去した後、減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９３：７）で精製することにより、化合物４ａおよび４ｂの混合物（９０２ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
　化合物４ａおよび４ｂの混合物（５００ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．３４ｍＬ）を加え、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２４ｍＬ）を滴下して1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて抽出した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６５：３５）で精製することにより、化合物５ａおよび５ｂ（５４２ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
　化合物５ａおよび５ｂの混合物（５３５ｍｇ）と化合物６（３３０ｍｇ）から実施例６２－（３）と同様に処理することにより、化合物７ａおよび７ｂの混合物（３８２ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
　化合物７ａおよび７ｂの混合物（３８２ｍｇ）から実施例６２－（４）と同様に処理することにより、化合物８（２７７ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
　化合物７（２５０ｍｇ）にメタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の懸濁液に窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素置換後、水素雰囲気下、室温にて４時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮することによって、化合物８の幾何異性体混合物（２１９ｍｇ）を無色液体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
　化合物８（２１８ｍｇ）から実施例６１－（５）と同様に処理することにより、化合物９の幾何異性体混合物（１９９ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６７
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
　化合物１ａおよび１ｂの（４００ｍｇ）、化合物２（２００ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（７６３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレートの４０重量％トルエン溶液（１３２４μＬ）を滴下し、７０℃にて終夜撹拌した。室温に放冷した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８３：１７→５０：５０）で精製することにより、化合物３ａおよび３ｂの混合物（４２１ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
　化合物３ａおよび３ｂの混合物（４１５ｍｇ）を実施例６２－（４）と同様に処理することにより、化合物４（３２８ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
　化合物４（３２４ｍｇ）を実施例６１－（５）と同様に処理することにより、化合物５（１８３ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６８
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
　化合物１（１９．０ｇ）、二硫化炭素（２２．９ｍＬ）およびヨウ化メチル（１７．７ｍＬ）のテトロヒドロフラン（３８０ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（７．６ｇ）を加えて室温とした後、８時間撹拌した。水および酢酸エチルを加えて撹拌した後、分液した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→８５：１５）で精製することにより、化合物２（１０．８ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４／３０６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
　化合物２（１０．８ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にヒドラジン・一水和物（１．９０ｍＬ）を滴下して室温にて１時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣にジエチルエーテルを加えて撹拌し、結晶をろ取した後、真空乾燥することにより、化合物３（９．１３ｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０／２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
　化合物３（７ｇ）を実施例６１－（３）と同様に処理することにより、化合物４ａ（６．５３ｇ）を無色粘体として、化合物４ｂ（３．０２ｇ）を無色固体として、それぞれを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００／４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
　化合物４ａ（６．５３ｇ）の塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液に０℃で３－クロロ過安息香酸（１１．２ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後、塩化メチレンにて抽出した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８→８０：２０）で精製することにより、化合物５（７．４４ｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２／４３４［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
　水素化ナトリウム（１４．６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に氷冷下、２、２、２－トリフルオロエタノール　６（２６．１μＬ）を滴下して同温にて１５分間撹拌した。これに化合物５（７９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を加えて、室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌した後、水および酢酸エチルを加えて撹拌し、分液した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→９２：８）で精製することにより、化合物７（７７．３ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２／４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
　化合物７（７５ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（６．８ｍｇ）および化合物８（６７ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に窒素気流下にて２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（２４９μＬ）を滴下し、６０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えて撹拌し、分液した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５）で精製することにより、化合物９（７４．３ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋
（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
　化合物９（７３ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）を加えて室温で６時間撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ２－３程度に調整した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（０．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸水溶液を加えて中和した後、抽出した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて撹拌し、生じた結晶をろ取し、真空乾燥することにより化合物１０（３４ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６９
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
　化合物１（５．００ｇ）および化合物２（４．６５ｇ）から、実施例６８－（６）と同様の処理を行うことにより、化合物３（４．４５ｇ）を淡黄色粉体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
　化合物３（４８ｍｇ）、化合物４（１９．２ｍｇ）および炭酸ナトリウム（５９ｍｇ）のＮ－メチルピロリドン（０．５ｍＬ）懸濁液を１２０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えて撹拌し、分液した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→７０：３０）で精製することにより、化合物５（４０ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９３［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
　化合物５（２１．０ｍｇ）から実施例６８－（７）と同様の処理を行うことにより、化合物６（１１．８ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
　化合物６（２６６ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５９３μＬ）を滴下して室温にて８時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣の結晶をジエチルエーテルにてトリチュレートし、ろ取し、真空乾燥することにより、化合物７（２５３ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ－Ｎａ］－
実施例７０
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
　化合物１（４００ｍｇ）および化合物２（１８６ｍｇ）から、実施例６９－（２）と同様の処理を行うことにより、化合物３（３６３ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
　化合物３（３６０ｍｇ）から、実施例６８－（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（２０５ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７１
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
　化合物１（４００ｍｇ）および化合物２（１８６ｍｇ）から、実施例６９－（２）と同様の処理を行うことにより、化合物３（４０３ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
　化合物３（４００ｍｇ）から、実施例６８－（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（２２０ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７２
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
　化合物１（１００ｍｇ）および化合物２（３３．９ｍｇ）から、実施例６９－（２）と同様の処理を行うことにより、化合物３（８３ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
　化合物３（８２ｍｇ）から、実施例６８－（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（５２ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７３
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
　化合物１（４００ｍｇ）および化合物２（１６３ｍｇ）から、実施例６８－（５）と同様の処理を行うことにより、化合物３（２６２ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
　化合物３（２６０ｍｇ）から、実施例６８－（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（１５７ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７４
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
　化合物１（４００ｍｇ）および化合物２（２１４ｍｇ）から、実施例６８－（５）と同様の処理を行うことにより、化合物３（４０６ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
　化合物３（４０２ｍｇ）から、実施例６８－（７）と同様の処理を行うことにより合成されるカルボン酸化合物をアセトニトリル１ｍＬと等量の１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、さらにジエチルエーテルを完溶するまで加えた。減圧下で溶媒を留去した後、少量の酢酸エチルとジエチルエーテルにて残渣を撹拌し、結晶をろ取し、減圧乾燥することにより、化合物４（２７１ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ－Ｎａ］－
実施例７５
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
　化合物１（３００ｍｇ）および化合物２（１２８ｍｇ）から、実施例６９－（２）と同様の処理を行うことにより、化合物３（１４４ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６００［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
　化合物３（１４２ｍｇ）から、実施例６８－（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（５７ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７６
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
　化合物１（１００ｍｇ）および化合物２（３３．９ｍｇ）から、実施例６９－（２）と同様の処理を行うことにより、化合物３（１３．９ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
　化合物３（３０ｍｇ）から、実施例６８－（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（１８．７ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７７
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
　化合物１（２００ｍｇ）および化合物２（７７．８ｍｇ）から、実施例６９－（２）と同様の処理を行うことにより、化合物３（３８ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
　化合物３（３６ｍｇ）から、実施例６８－（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（２４．８ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７８
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000283
　化合物１（３．００ｇ）および炭酸カリウム（３１１ｍｇ）のジメチルスルホキシド（４５ｍＬ）溶液に氷冷下、３０％過酸化水素水（１．７ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。これに３０％過酸化水素水（０．５ｍＬ）を追加して、さらに室温４日間撹拌した。水をゆっくり滴下し、生じた結晶をろ取し、ジエチルエーテルにて洗浄した後、真空乾燥することにより、化合物２（１２８４ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８／２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000284
　化合物２（１２００ｍｇ）から、実施例６８－（１）と同様の処理を行うことにより、化合物３（６２１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２／３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
　化合物３（６４０ｍｇ）から、実施例６８－（２）と同様の処理を行うことにより、化合物４（４７９ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８／２９０［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
　化合物４（４４５ｍｇ）から、実施例６１－（３）と同様に処理することにより、化合物５ａ（３２８ｍｇ）および化合物５ｂ（３５１ｍｇ）をどちらも無色粘体として得た。
　化合物５ａ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８／４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
　化合物５ｂ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８／４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
　化合物５ａ（３２５ｍｇ）から、実施例６８－（４）と同様の処理を行うことにより、化合物６ａ（３３１ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０／４５２［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
　化合物６ａ（３３０ｍｇ）および化合物７（１１２μＬ）から、実施例６８－（５）と同様の処理を行うことにより、化合物８ａ（２６５ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０／４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
　化合物８ａ（２６０ｍｇ）および化合物９（２５３ｍｇ）から、実施例６８－（６）と同様の処理を行うことにより、化合物１０ａ（３３３ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
　化合物１０ａ（３３０ｍｇ）から、実施例６２－（４）と同様に処理することにより、化合物１１（１６７ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
（９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
　化合物１１（１６６ｍｇ）から、実施例６１－（５）と同様に処理することにより、化合物１２（１３２ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７９
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
　化合物１（３０００ｍｇ）から、実施例７８－（１）と同様に処理することにより、化合物２（２８４２ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０１／２０３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
 　化合物２（２８００ｍｇ）から、実施例６８－（１）と同様に処理することにより、化合物３（２５７ｍｇ）を淡黄橙色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５／３０７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
　化合物３（２５５ｍｇ）から、実施例６８－（２）と同様に処理することにより、化合物４（１６６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１／２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
　化合物５（１６２ｍｇ）から、実施例６１－（３）と同様に処理することにより、化合物６ａ（９２．９ｍｇ）を無色粘体として、化合物６ｂ（８９．１ｍｇ）を淡黄色固体としてそれぞれ得た。
　化合物６ａ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１／４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
　化合物６ｂ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１／４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
　化合物６ｂ（８８．０ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に酢酸（５０μＬ）を加え、氷冷下、３－クロロ過安息香酸（１５１ｍｇ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後、塩化メチレンにて抽出した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→６６：３４）で精製することにより、化合物７ｂ（５３．２ｍｇ）を淡黄橙色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３／４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
　化合物７ｂ（５３．０ｍｇ）および化合物８（１９μＬ）から、実施例６８－（５）と同様の処理を行うことにより、化合物９ｂ（２７．０ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３／４１５［Ｍ＋Ｈ］＋
（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
　化合物９ｂ（２６．０ｍｇ）および化合物１０（４３．９ｍｇ）から、実施例６８－（６）と同様の処理を行うことにより、化合物１１ｂ（３１．６ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
　化合物１１ｂ（３１．０ｍｇ）から、実施例６８－（７）と同様の処理を行うことにより、化合物１２（１３．８ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８０
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000300
　化合物１（２０００ｍｇ）から、実施例６８－（１）と同様に処理することにより、化合物２（１１５３ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１／２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000301
　化合物２（１１５０ｍｇ）から、実施例６８－（２）と同様に処理することにより、化合物３（８２９ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２７／２２９［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000302
　化合物３（５００ｍｇ）から、実施例６１－（３）と同様に処理することにより、化合物４ａ（４７８ｍｇ）、化合物４ｂ（２１５ｍｇ）をどちらも無色粘体として得た。
　化合物４ａ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７／３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
　化合物４ｂ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７／３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000303
　化合物４ａ（４７０ｍｇ）から、実施例７９－（５）と同様に処理することにより、化合物５ａ（３６３ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９／３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000304
　化合物５ａ（３６０ｍｇ）および化合物６（１４１μＬ）から、実施例６８－（５）と同様の処理を行うことにより、化合物７ａ（２７２ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９／３７１［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
　化合物７ａ（２００ｍｇ）および化合物８（４５４ｍｇ）から、実施例６８－（６）と同様の処理を行うことにより、化合物９ａ（２５８ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
　化合物９ａ（２５４ｍｇ）から、実施例６８－（７）と同様の処理を行うことにより、化合物１０（１５６ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８１
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
　化合物２（４００ｍｇ）、化合物１ａおよび１ｂの混合物（３６３ｍｇ）を用いて実施例６８－（６）と同様に反応することにより、無色粘体として化合物３ａおよび３ｂの混合物（３７９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000308
　化合物３ａおよび３ｂの混合物（３７５ｍｇ）を用いて実施例５２－（７）と同様に反応することにより、無色粘体として化合物４ａおよび４ｂの混合物（３６６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000309
　化合物４ａおよび４ｂの混合物（３６３ｍｇ）を用いて実施例５２－（８）と同様に反応することにより、無色固体として化合物５（２１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８２
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
　化合物１（５００ｍｇ）から、実施例６８－（５）と同様の処理を行うことにより、化合物３（３４３ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０／４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
 　化合物３（３４１ｍｇ）および化合物４（３０４ｍｇ）から、実施例６８－（６）と同様の処理を行うことにより、化合物５（４３６ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１３［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
　化合物５（４３５ｍｇ）から、実施例６８－（７）と同様の処理を行うことにより、化合物６（２９０ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８３
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000313
　化合物１（５００ｍｇ）から、実施例６９－（２）と同様の処理を行うことにより、化合物３（３５７ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２／４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000314
　化合物３（３５５ｍｇ）および化合物４（３０８ｍｇ）から、実施例６８－（６）と同様の処理を行うことにより、化合物５（４６４ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000315
　化合物５（４５０ｍｇ）から、実施例６８－（７）と同様の処理を行うことにより、化合物６（２９３ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８４
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000316
　氷冷下、化合物１（２ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１．６Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（７．５ｍＬ）を滴下後、室温にて３時間撹拌した。反応液を氷冷し、４Ｎ塩酸－１，４－ジオキサン（６．２ｍＬ）を加えた。ジエチルエーテルを加え、析出物をろ取した。ろ液を減圧濃縮し、析出物をジエチルエーテルで洗浄し、ろ取した。得られた析出物を合わせて次の反応に用いた。化合物３（０．７５ｍＬ）および抱水ヒドラジン（０．２９ｍＬ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液を６５℃にて１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、先に得られた析出物を加え、６５℃にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製することにより、無色固体として化合物５（１６５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０／３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000317
　化合物５（１６４ｍｇ）を用いて実施例５０－（５）と同様に反応することにより、無色粘体として化合物６ａおよび６ｂの混合物（２２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０／４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000318
 　化合物６ａおよび６ｂの混合物（２２０ｍｇ）、化合物７（１７４ｍｇ）を用いて実施
例５０－（６）と同様に反応することにより、無色粘体として化合物８ａおよび８ｂの混合物（２６３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000319
　化合物８ａおよび８ｂの混合物（２６０ｍｇ）を用いて実施例５２－（７）と同様に反応することにより、無色粘体として化合物９ａおよび９ｂの混合物（２５９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000320
　化合物９ａおよび９ｂの混合物（２５４ｍｇ）を用いて実施例５２－（８）と同様に反応することにより、無色固体として化合物１０（１３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８５
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000321
　化合物１（１０ｇ）の塩化メチレン(２００ｍＬ）溶液に室温にて塩化オキサリル（４．４３ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１６ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、これを氷冷下にて、チオセミカルバジド（３．８５ｇ）およびピリジン（７５ｍＬ）の懸濁液に１０分間かけて滴下した。滴下後、室温にて２時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２１０ｍＬ）に溶解し、１６時間加熱還流した。反応液を氷冷し、濃塩酸（３５ｍＬ）で中和した。析出物をろ取し、水およびメタノールで洗浄した。得られた固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で懸洗し、ろ過し、５０℃にて減圧乾燥することにより、化合物２（９．４６ｇ）をベージュ色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１／２９３／２９５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000322
　化合物２（９．４４ｇ）をエタノール（２４ｍＬ）に懸濁し、室温にて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１７．８ｍＬ）およびヨウ化メチル（２．２ｍＬ）を加えた。反応液を室温にて３０分間撹拌後、析出物をろ取し、エタノールで洗浄し、５０℃にて真空乾燥することにより、ベージュ色固体として化合物３（７．８１５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５／３０７／３０９［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000323
　化合物３（７．８１５ｇ）を用いて、実施例６１－（３）と同様に反応し、化合物４ａ（７．３３５ｇ）および化合物４ｂ（４．２９４ｇ）をそれぞれ黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５／４３７／４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000324
　化合物４ｂ（３．６９ｇ）を用いて実施例６８－（４）と同様に反応することにより、無色固体として化合物５（３．３２３ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６／４６８／４７０［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000325
　化合物５（１ｇ）を用いて実施例６８－（５）と同様に反応することにより、無色粘体として化合物６（８２６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７／４４９／４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000326
　化合物６（４００ｍｇ）を用いて実施例６８－（６）と同様に反応することにより、無色粘体として化合物８（４２９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０／５９２［Ｍ＋Ｈ］＋
（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000327
　化合物８（２４２ｍｇ）を用いて実施例６８－（７）と同様に反応することにより、無色固体として化合物９（２１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６／５７８［Ｍ＋Ｈ］＋
（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000328
　化合物９（２０５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に１Ｍテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液（１．７８ｍＬ）を加え、７０℃にて２３時間撹拌した。飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００／０→９０／１０）で精製し、化合物９と１０の混合物を得た。これにトリフルオロ酢酸２ｍＬおよび水０．２ｍＬを加え、室温にて２時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、1Ｎ塩酸でｐＨ＝４とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００／０→９０／１０）で精製し、無色固体として化合物１０（１０９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６／４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８６
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000329
　化合物１（４４００ｍｇ）から、実施例６８－（６）と同様に処理することにより、化合物３（４７５０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000330
　化合物３（４７４０ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えて室温にて４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、トルエンにて共沸した。残渣にジエチルエーテルを加えて撹拌し、生じた結晶をろ取した後、真空乾燥することにより、化合物４（３１４４ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000331
　化合物４（２００ｍｇ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７μＬ）を加え、塩化チオニル（２６６μＬ）を滴下して室温にて２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、トルエンにて共沸することで乾固させた。残渣にトルエン（８ｍＬ）およびカリウムチオシアナート（３５４ｍｇ）を加えて室温にて１時間撹拌した。上澄み液（４ｍＬ）を除いた後、残りの不溶の塩を含む溶液にメタノール（０．４ｍＬ）を加えて７０℃として２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液にヒドラジン・１水和物（５９μＬ）を加えて室温にて１時間撹拌した。酢酸エチルおよび飽和食塩水を加えて撹拌した後、分液した。有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→４０：６０）で精製することにより、化合物５（２９．４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000332
　化合物５（２９．０ｍｇ）から、実施例６１－（５）と同様に処理することにより、化合物６（２１．８ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８７
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000333
　化合物１（３００ｍｇ）および化合物２（３０９ｍｇ）から、実施例６８－（６）と同様の処理を行うことにより、化合物３（２９４ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000334
　化合物３（２９３ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）を加えて室温にて３時間撹拌した。反応溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、室温にて１時間撹拌した後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０→２０：８０）で精製した。目的物を含むフラクションを減圧下溶媒を留去し、残渣にジイソプロピルエーテルと少量の酢酸エチルを加え、生じた結晶をろ取し、真空乾燥することにより、化合物４（１４７ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８８
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000335
　化合物１（１０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加え、塩化チオニル（１２．４ｍＬ）を滴下し、５０℃として２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、化合物２（３．８７ｇ）のピリジン（５０ｍＬ）懸濁液にゆっくり滴下した。同温にて３０分撹拌した後、室温として３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、水（５０ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて１１０℃にて３時間撹拌した。氷冷下にて濃塩酸（約４０ｍＬ）をゆっくり加えて中和し、生じた結晶をろ取した。ジエチルエーテルにて洗浄し、真空乾燥することにより、化合物３（８．３６ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０／２９２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000336
　化合物３（８．２０ｇ）のエタノール（１９ｍＬ）懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５．５ｍＬ）を滴下し、さらにヨウ化メチル（１．９３ｍＬ）を加えて室温５分間撹拌した。生じた結晶をろ取し、水およびジエチルエーテルにて洗浄した後、乾燥することにより、化合物４（３．９５ｇ）を淡黄褐色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４／３０６［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000337
　化合物４（３９４０ｍｇ）から、実施例６１－（３）と同様に処理することにより、化合物５ａ（１３５３ｍｇ）および化合物５ｂ（１０２０ｍｇ）をそれぞれ無色粘体として得た。
　化合物５ａ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４／４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
　化合物５ｂ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４／４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000338
　化合物５ａ（１３３０ｍｇ）から、実施例６８－（４）と同様の処理を行うことにより、化合物６ａ（１２２１ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６／４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000339
　化合物６ａ（８００ｍｇ）および化合物７（２６１μＬ）から、実施例６８－（５）と同様の処理を行うことにより、化合物８ａ（４８１ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６／４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000340
　化合物８ａ（４７９ｍｇ）および化合物９（３９３ｍｇ）から、実施例６８－（６）と同様の処理を行うことにより、化合物１０ａ（５３８ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９／５９１［Ｍ＋Ｈ］＋
（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000341
　化合物１０ａ（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）にテトラブチルアンモニウムフロリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（２．５ｍＬ）を滴下して７０℃にて４日間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、フェーズセパレーターに通し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５→５：９５）で精製することにより、化合物１１（１３６ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５／４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８９
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000342
　化合物１（４００ｍｇ）および化合物２（２０９ｍｇ）から、実施例６８－（５）と同様の処理を行うことにより、化合物３（３６８ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000343
　化合物３（３６６ｍｇ）から、実施例６８－（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（２１８ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９０
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000344
　化合物１（３００ｍｇ）から、実施例６９－（２）と同様の処理を行うことにより、化合物３（２５７ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000345
　化合物３（２５５ｍｇ）から、実施例６８－（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（１５０ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９１
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000346
　化合物１（２６０ｍｇ）および化合物２（３０４ｍｇ）から、実施例６８－（６）と同様の処理を行うことにより、化合物３（２７９ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000347
　化合物３（２７８ｍｇ）から、実施例８７－（２）と同様に処理することにより、化合物４（８３．４ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９２
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000348
　化合物１（３３０ｍｇ）および化合物２（４７３ｍｇ）から、実施例６８－（６）と同様の処理を行うことにより、化合物３（５１１ｍｇ）を淡茶色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３０［Ｍ＋Ｈ］＋＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000349
　化合物３（５０８ｍｇ）から、実施例８８－（７）と同様に処理することにより、化合物４（２１７ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９３
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000350
　化合物１（３８０ｍｇ）および化合物２（５２３ｍｇ）から、実施例６８－（６）と同様の処理を行うことにより、化合物３（４３２ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000351
　化合物３（４２８ｍｇ）から、実施例８８－（７）と同様に処理することにより、化合物４（２０４ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９４
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000352
　化合物１（２００ｍｇ）および化合物２（１０４ｍｇ）から、実施例６８－（５）と同様の処理を行うことにより、化合物３（８５．２ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000353
　化合物３（８５．０ｍｇ）から、実施例８８－（７）と同様に処理することにより、化合物４（３６．５ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９５
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000354
　化合物１（４００ｍｇ）および化合物２（９９μＬ）から、実施例６８－（５）と同様の処理を行うことにより、化合物３（３８５ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000355
 　化合物３（３３８ｍｇ）から、実施例６８－（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（２５２ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９６
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000356
　化合物１（２３０ｍｇ）および化合物２（３０２ｍｇ）から、実施例６８－（６）と同様の処理を行うことにより、化合物３（２７４ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000357
　化合物３（２７３ｍｇ）から、実施例８７－（２）と同様に処理することにより、化合物４（１０９ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９７
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000358
　化合物１（２３０ｍｇ）および化合物２（２９２ｍｇ）から、実施例６８－（６）と同様の処理を行うことにより、化合物３（１９５ｍｇ）を淡黄褐色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000359
　化合物３（１９４ｍｇ）から、実施例６８－（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（１０９ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９８
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000360
　化合物１（２３０ｍｇ）および化合物２（３１４ｍｇ）から、実施例６８－（６）と同様の処理を行うことにより、化合物３（１４５ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000361
　化合物３（１４４ｍｇ）から、実施例８７－（２）と同様に処理することにより、化合物４（６５．８ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９９
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000362
　化合物１（１３５０ｍｇ）および化合物２（１２７３ｍｇ）から、実施例６８－（６）と同様の処理を行うことにより、化合物３（１６１０ｍｇ）を淡黄褐色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000363
　化合物３（４００ｍｇ）および化合物４（２０９ｍｇ）から、実施例６８－（５）と同様の処理を行うことにより、化合物５（３３１ｍｇ）を淡黄褐色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４６［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000364
　化合物５（３２９ｍｇ）から、実施例６８－（７）と同様の処理を行うことにより、化合物６（２０８ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１００
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000365
　化合物１（４００ｍｇ）および化合物２（１５６ｍｇ）から、実施例６９－（２）と同様の処理を行うことにより、化合物３（２６０ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000366
　化合物３（２５８ｍｇ）から、実施例６８－（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（１７５ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０１
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000367
　化合物１（４００ｍｇ）および化合物２（９９μＬ）から、実施例６８－（５）と同様の処理を行うことにより、化合物３（３４０ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000368
　化合物３（３３８ｍｇ）から、実施例６８－（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（２００ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０２
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000369
　化合物１（２６０ｍｇ）および化合物２（３１７ｍｇ）から、実施例６８－（６）と同様の処理を行うことにより、化合物３（２５９ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000370
　化合物３（２５８ｍｇ）から、実施例８７－（２）と同様に処理することにより、化合物４（１４３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０３
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000371
　化合物１（２．０３ｇ）から、実施例８８－（１）と同様に処理することにより、化合物３（７９１ｍｇ）を黄褐色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８／２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000372
　化合物３（７８５ｍｇ）から、実施例８８－（２）と同様に処理することにより、化合物４（５９３ｍｇ）を黄褐色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２／２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000373
　化合物４（５６０ｍｇ）から、実施例６１－（３）と同様に処理することにより、化合物５ａ（１３１ｍｇ）を無色固体として、化合物５ｂ（３６９ｍｇ）を淡黄色固体としてそれぞれ得た。
　化合物５ａ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２／４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
　化合物５ｂ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２／４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000374
　化合物５ａ（１２７ｍｇ）から、実施例７９－（５）と同様に処理することにより、化合物６ａ（１１０ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４／４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000375
　化合物６ａ（１０８ｍｇ）および化合物７（７４．６ｍｇ）から、実施例６８－（５）と同様の処理を行うことにより、化合物８ａ（１２１ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４／５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000376
　化合物８ａ（１２０ｍｇ）および化合物９（８７．３ｍｇ）から、実施例６８－（６）と同様の処理を行うことにより、化合物１０ａ（１２３ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４７［Ｍ＋Ｈ］＋
（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000377
　化合物１０ａ（１２３ｍｇ）から、実施例６８－（７）と同様の処理を行うことにより、化合物１１（８４．２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０４
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000378
　化合物１（３．００ｇ）および化合物２（６．０３ｇ）から、実施例６８－（６）と同様の処理を行うことにより、化合物３（２．０７ｇ）を淡黄色粉体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000379
　化合物３（２０６０ｍｇ）から、実施例６８－（１）と同様に処理することにより、化合物４（８５３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000380
　化合物４（８５０ｍｇ）から、実施例６８－（２）と同様に処理することにより、化合物５（４８０ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000381
　化合物５から（６４．０ｍｇ）から、実施例６１－（５）と同様に処理することにより、化合物６（５２．４ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０５
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000382
　化合物１ａおよび１ｂの混合物（２００ｍｇ）および化合物２（２１６ｍｇ）を用いて、実施例５３－（１）と同様に反応することにより、淡黄色固体として化合物３ａおよび３ｂの混合物（２４３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ]＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000383
　化合物３ａおよび３ｂの混合物（２４０ｍｇ）を用いて、実施例５３－（２）と同様に反応することにより、淡黄色油状物として化合物４ａおよび４ｂの混合物（２４５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ]＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000384
　化合物４ａおよび４ｂの混合物（１４０ｍｇ）および化合物５（１４０ｍｇ）を用いて、実施例５５－（１）と同様の方法によって淡黄色油状物として化合物６ａおよび６ｂの混合物（１１１ｍｇ）を得た。化合物６ａおよび６ｂの混合物（１１０ｍｇ）を用いて、実施例５１－（５）と同様に反応することにより、白色固体として化合物７（１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１０６
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000385
　化合物１ａおよび１ｂの混合物（１５０ｍｇ）および化合物２（１２０ｍｇ）を用いて、実施例５５－（１）と同様に反応することにより、化合物３ａおよび３ｂの混合物（１４０ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９３［Ｍ＋Ｈ]＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000386
　化合物３ａおよび３ｂの混合物（１４０ｍｇ）を用いて、実施例５１－（５）と同様に反応することにより、化合物４（３９ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１０７
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000387
　化合物１（１．０２ｇ）、化合物２（１．１０ｇ）、臭化銅（Ｉ）（４０ｍｇ）、炭酸セシウム（５．４５ｇ）およびジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）の混合物を１００℃にて１６時間撹拌した。反応液に1Ｎ塩酸および酢酸エチルを加え、不溶物をセライトろ過で除去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０－７０：３０）で精製することにより、化合物３（７２１ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２９３／２９５［Ｍ＋Ｈ]＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000388
　化合物３（７１５ｍｇ）を用いて、実施例５０－（５）と同様に反応することにより、無色油状物として化合物４ａ（８２７ｍｇ）および化合物４ｂ（１４４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２３／４２５［Ｍ＋Ｈ]＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000389
　化合物４ａ（２８５ｍｇ）および化合物５（３６２ｍｇ）を用いて、実施例５０－（６）と同様に反応することにより、化合物６ａ（２９４ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ]＋
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000390
　化合物６ａ（２８７ｍｇ）を用いて、実施例５２－（７）と同様に反応することにより、化合物７（２５１ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ]＋
（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000391
　化合物７（２４３ｍｇ）を用いて、実施例５２－（８）と同様に反応することにより、化合物８（１１４ｍｇ）を無色粉体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１０８
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000392
　化合物１（５ｇ）、ＥＤＣ塩酸塩（７．４６ｇ）およびＨＯＢｔ（５．２６ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を室温にて２時間撹拌した。この溶液を抱水ヒドラジン（３．１６ｍＬ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に０℃で滴下し、同温にて１時間、さらに室温にて３０分間撹拌した。析出物をろ過で除去し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物に４Ｎ塩酸／ジオキサン（３ｍＬ）およびジエチルエーテルを加えて撹拌した。析出物をろ過し、真空乾燥することによって、化合物２（１３３５ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ]＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000393
　化合物３（４ｇ）および化合物４（７．３７ｇ）を用いて、実施例５０－（６）と同様に反応することによって、化合物５（６．２６ｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３１１［Ｍ＋Ｈ]＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000394
　化合物５（６．２４ｇ）、５０％ヒドロキシアミン水溶液（２６．６ｇ）、メタノール（４５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）の混合物を８０℃にて２時間撹拌した。溶媒を留去後、クロロホルムおよび水を加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、真空乾燥することによって化合物６（６．９３ｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３４４［Ｍ＋Ｈ]＋
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000395
　化合物６（６．９２ｇ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に無水酢酸（３．３４ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、窒素気流下、１０％パラジウム－炭素を加えた後、水素雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。メンブランフィルターで触媒をろ去し、溶媒を留去後、ジエチルエーテルを加えた。析出物をろ過し、真空乾燥することによって化合物７（６．７１ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３２８［Ｍ＋Ｈ]＋
（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000396
　化合物７（４００ｍｇ）、化合物２（２１１ｍｇ）、ナトリウムメチラート（１６７ｍｇ）およびエタノール（６ｍＬ）の混合物を１００℃にて１７時間撹拌した。反応液を室温とし、酢酸エチル、１Ｎ塩酸および水を加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→４５：５５）で精製することにより、化合物８（２７６ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ]＋
（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000397
　化合物８（２７５ｍｇ）を用いて、実施例５０－（８）と同様に反応することにより、化合物９（２６２ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１０９
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000398
　化合物１（４００ｍｇ）、化合物２（１２７ｍｇ）、ナトリウムメチラート（１１２ｍｇ）、塩化アンモニウム（５５ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）の混合物を１００℃にて２５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→４５：５５）で精製することにより、化合物３（１１２ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ]＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000399
 　化合物３（１１２ｍｇ）を用いて、実施例５０－（８）と同様に反応することにより、化合物４（７２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１１０
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000400
　化合物１（２００ｍｇ）および化合物２（１０３ｍｇ）を用いて、実施例１０９－（１）と同様に反応することにより、化合物３（６５ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５９［Ｍ＋Ｈ]＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000401
　化合物３（１８０ｍｇ）を用いて実施例５０－（８）と同様に反応することにより、化合物４（１４５ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４５［Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１１１
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000402
　化合物１（４００ｍｇ）、化合物２（１８０ｍｇ）を用いて実施例１０９－（１）と同様に反応することにより、化合物３（２３４ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ]＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000403
　化合物３（２１８ｍｇ）を用いて実施例５０－（８）と同様に反応することにより、化合物４（１４９ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１１２
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000404
　化合物１（２９７ｍｇ）および化合物２（３００ｍｇ）を用いて、実施例５０－（６）と同様に反応することにより、化合物３（２９２ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ]＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000405
　化合物３（２８８ｍｇ）を用いて、実施例５２－（７）と同様に反応することにより、化合物４（３０５ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ]＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000406
　化合物４（２８０ｍｇ）を用いて、実施例５２－（８）と同様に反応することにより、化合物５（１４９ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１１３
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000407
　化合物１（５．３ｇ）を用いて実施例８５－（１）と同様に反応することにより、化合物２（４．０５ｇ）をベージュ色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５／２７７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000408
　化合物２（４．０３ｇ）を用いて実施例８５－（２）と同様に反応することにより、化合物３（３．１３ｇ）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９／２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000409
　化合物３（３．１ｇ）を用いて、実施例５０－（５）と同様に反応し、化合物４ａ（２．５５g）を無色粘体として、４ｂ（１．７０ｇ）を無色固体として得た。
４ａ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９／４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
４ｂ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９／４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000410
　化合物４ｂ（１．６２ｇ）を用いて実施例６８－（４）と同様に反応することにより、化合物５（１．３５５ｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１／４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000411
　化合物５（３００mｇ）および化合物６（２５５ｍｇ）を用いて実施例５０－（６）と同様に反応を行うことにより、化合物７（３４７mｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000412
　イソプロパノール（７７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に０℃にて６０％水素化ナトリウム（３５ｍｇ）を加え、１０分間撹拌した。これに化合物７（３４５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加え、１０分間撹拌した。次いで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．９ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００:０→９０：１０）で精製することにより、化合物８（２７９ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］＋
（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000413
　化合物８（２７８ｍｇ）を用いて実施例８８－（７）と同様に反応を行うことにより、化合物９（６０ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１４
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000414
　化合物１（３８９ｍｇ）および３－ペンタノール（１２０ｍｇ）から、実施例１１３－（６）と同様に反応を行うことにより、化合物２（２９２ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000415
　化合物２（２９０ｍｇ）から、実施例８８－（７）と同様に反応を行うことにより、化合物３（６０ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１５
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000416
　化合物１（２３０ｍｇ）、フェリシアン化鉄（II）カリウム４水和物（６６ｍｇ）、酢酸パラジウム（９ｍｇ）、ブチルジ－１－アダマンチルホスフィン（４２ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１７ｍｇ）およびＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１６０℃にて１８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００:０→８０：２０）で精製することにより、無色粘体として化合物２（２４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000417
　化合物２（２０ｍｇ）を用いて、実施例８８－（７）と同様に反応を行うことにより、化合物３（１１ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１６
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000418
　化合物１（３００ｍｇ）およびシクロブタノール（７５ｍｇ）から、実施例１１３－（６）と同様に反応を行うことにより、化合物２（２７０ｍｇ）を無色粉体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000419
　化合物２（２７０ｍｇ）を用いて、実施例８８－（７）と同様に反応を行うことにより、化合物３（１１０ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１７
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000420
　化合物１（２．１５ｇ）および化合物２（２．８ｇ）を用いて、実施例５１－（２）と同様に反応を行うことにより、化合物３（２．８２ｇ）を淡桃色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４／３１６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000421
　化合物３（２．８１ｇ）、化合物４（２．７３ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１９０ｍｇ）、酢酸カリウム（２．６３ｇ）およびジオキサン（５６ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃にて４時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０）で精製することにより、無色固体として化合物５（１．３８４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000422
　化合物５（３９２ｍｇ）および化合物６（４００ｍｇ）を用いて、実施例５０－（６）と同様に反応することにより、無色粘体として化合物７（３８３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５８８［Ｍ＋Ｈ]＋
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000423
　化合物７（３８０ｍｇ）およびシクロブタノール（９３ｍｇ）を用いて、実施例１１３－（６）と同様に反応を行うことにより、化合物８（２９３ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000424
　化合物８（２９０ｍｇ）から、実施例８８－（７）と同様に反応を行うことにより、化合物９（１９０ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１８
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000425
　化合物１（３００ｍｇ）およびシクロブタノール（５６ｍｇ）を用いて、実施例１１３－（６）と同様に反応を行うことにより、化合物２（３０５ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000426
　化合物２（３０４ｍｇ）を用いて、実施例８８－（７）と同様に反応を行うことにより、化合物３（１４２ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１９
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000427
　化合物１（３６７ｍｇ）および化合物２（４００ｍｇ）を用いて、実施例５０－（６）と同様に反応することにより、無色粘体として化合物３（５１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５８８［Ｍ＋Ｈ]＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000428
　化合物３（５１３ｍｇ）およびシクロブタノール（１２６ｍｇ）を用いて、実施例１１３－（６）と同様に反応を行うことにより、化合物４（４６３ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000429
　化合物４（４６０ｍｇ）を用いて、実施例８８－（７）と同様に反応を行うことにより、化合物５（２８６ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２０
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000430
　化合物１（２９０ｍｇ）および２－メチル－１－プロパノール（５６ｍｇ）から、実施例１１３－（６）と同様に反応を行うことにより、化合物２（１９９ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000431
　化合物２（１９８ｍｇ）から、実施例８８－（７）と同様に反応を行うことにより、化合物３（７４ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２１
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000432
　化合物１（２９０ｍｇ）およびシクロプロピルメタノール（５４ｍｇ）を用いて、実施例１１３－（６）と同様に反応を行うことにより、化合物２（２８７ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000433
　化合物２（２８６ｍｇ）から、実施例８８－（７）と同様に反応を行うことにより、化合物３（６１ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２２
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000434
　化合物１（２９０ｍｇ）およびシクロブチルメタノール（６５ｍｇ）を用いて、実施例１１３－（６）と同様の処理を行うことにより、化合物２（２７９ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000435
　化合物２（２７８ｍｇ）を用いて、実施例８８－（７）と同様に反応を行うことにより、化合物３（１０７ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２３
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000436
　化合物１（３５０ｍｇ）および２－メチル－１－プロパノール（９０ｍｇ）から、実施例１１３－（６）と同様に反応を行うことにより、化合物２（３１９ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000437
　化合物２（３１７ｍｇ）を用いて、実施例８８－（７）と同様の反応を行うことにより、化合物３（１１１ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２４
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000438
　化合物１（３５０ｍｇ）およびシクロプロピルメタノール（８８ｍｇ）を用いて、実施例１１３－（６）と同様の反応を行うことにより、化合物２（３４５ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000439
　化合物２（３４３ｍｇ）から、実施例８８－（７）と同様の反応を行うことにより、化合物３（１２９ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２５
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000440
　化合物１（３５０ｍｇ）およびシクロブチルメタノール（２０９ｍｇ）を用いて、実施例１１３－（６）と同様の反応を行うことにより、化合物２（３４５ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000441
　化合物２（３４３ｍｇ）から、実施例８８－（７）と同様の反応を行うことにより、化合物３（１１５ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２６
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000442
　化合物１（３００ｍｇ）およびシクロペンタノール（１１９ｍｇ）から、実施例６８－（５）と同様の反応を行うことにより、化合物２（３００ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９／４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000443
　化合物２（２９８ｍｇ）および化合物３（２６１ｍｇ）を用いて、実施例６８－（６）と同様の反応を行うことにより、化合物４（３５９ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000444
　化合物２（３５５ｍｇ）を用いて、実施例８８－（７）と同様の反応を行うことにより、化合物４（１７８ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２７
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000445
　化合物１（４００ｍｇ）およびシクロペンタノール（１７７ｍｇ）を用いて、実施例６８－（５）と同様の処理を行うことにより、化合物２（３３２ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５／３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000446
　化合物２（３３０ｍｇ）および化合物３（３５０ｍｇ）から、実施例６８－（６）と同様の処理を行うことにより、化合物４（３０４ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000447
　化合物４（３０３ｍｇ）を用いて、実施例８８－（７）と同様の処理を行うことにより、化合物５（１３９ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000448
　化合物１（２’－（トリフルオロメチル）アセトフェノン）（１．００ｇ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．８７ｇ）およびびトシル酸一水和物（８４ｍｇ）を室温で一終夜撹拌した。反応液にジクロロメタンと飽和食塩水を加えて分液した。有機層分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→９４：６）で精製することにより、化合物２（１．１４ｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．９７（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｓ）
参考例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000449
（１）化合物１（２’－ヒドロキシアセトフェノン）（１．２０ｍＬ）、２－ブロモエチルメチルエーテル（１．８８ｍＬ）及び炭酸セシウム（３．２６ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、９０℃で一終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチル及び水を加えて分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）で精製することにより、化合物２（１．７５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：１９５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１．７４ｇ）を用いて、参考例１と同様に処理することにより、 化合物３（２．２４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２７３／２７５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000450
（１）化合物１（２’－ヒドロキシアセトフェノン）（０．６０ｍＬ）をジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）に溶解させ、２－ヨードプロパン（１．７０ｇ）及びリン酸カリウム（２．１２ｇ）を加えて６０ ℃で４時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチル及び水を加えて分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→９２：８）で精製することにより、化合物２（０．７４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（２００ｍｇ）を酢酸エチル（２．５ｍＬ）及びクロロホルム（２．５ｍＬ）に溶解させ、臭化銅（０．５０ｇ）を加えて、窒素雰囲気下で４時間加熱還流した。室温に戻した後、反応液をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→９２：８）で精製することにより、化合物３（２６７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２５７／２５９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000451
　化合物１（２’－フルオロ－６’－（トリフルオロメチル）アセトフェノン）（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（１．０４ｇ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて、生じた固形物をろ過、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→９５：５）で精製することにより、化合物２（６３２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．７７（３Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
参考例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000452
　化合物１（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸）（０．５０ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、塩化オキサリル（０．４０ｍＬ）を滴下した。これにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５滴）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、アセトニトリル（１０ｍＬ）を加えた。２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン－ｎ－ヘキサン溶液（２．４ｍＬ）を氷冷下で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を氷冷し、４８％臭化水素酸（０．３９ｍＬ）を滴下して、１時間撹拌した。反応液へ酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→９２：８）で精製することにより、化合物２（０．４４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２９７／２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000453
（１）化合物１（３－アセチル安息香酸）（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４２１ｍｇ）及びベンジルブロミド（３６２μＬ）を加えて、室温で一終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→８５：１５）で精製し、化合物２を（７６３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２７２［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（２）化合物２（７６０ｍｇ）を用いて、参考例１と同様に処理することにより、 化合物３（６６８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３３３／３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000454
（１）化合物１（４－ブロモフェノール）（６１．０ｇ）、化合物２（ヒドロキシピバル酸メチル）（６９．９ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１３８．７ｇ）をテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で、０℃に冷却した後、４０％アゾジカルボン酸ジエチル－トルエン溶液（２４０ｍＬ）を滴下し、室温に戻しながら攪拌し、その後８０℃で一終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（５００ｍＬ）加え、生じた固体をろ過し、ジエチルエーテルにて洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→１９：１→９：１）で精製することにより、化合物３（１０２．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３０４／３０６［Ｍ＋ＮＨ４]＋
（２）化合物３（１０２．２ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９８．５ｇ）、[１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロリド（７．７３ｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５．８６ｇ）、酢酸カリウム（１０３．８ｇ）を１，４－ジオキサン（４７０ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、８０℃で一終夜撹拌した。室温に戻した後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル及び水を加えて分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９：１→４：１）で精製し、得られた残渣にｎ－ヘキサンを加え、氷冷下で１時間攪拌し、固体をろ取、乾燥することで、化合物４（９５．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（８７．６ｇ）、化合物５（２－クロロ－５－シアノピリジン）（４０．０ｇ）、をジメトキシエタン（５５０ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（５２５ｍＬ）を加えた。これに、窒素雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１．２ｇ）を加えて、９０℃で一終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチル及び水を加えて分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１→２：１）で精製することにより、化合物６（７７．４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物６（６．２７ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）とメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（４０ｍＬ）を加えて、８０℃で４時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、減圧濃縮し、得られた残渣にクロロホルム及び水を加えて分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、化合物７（６．７０ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物７（６．６８ｇ）を酢酸（６０ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸（４ｍＬ）を加えて、室温で１．７５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣にテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）とメタノール（３００ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、１０％パラジウム／炭素（１．２５ｇ）を加え、水素置換し、室温で２時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ物をメタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加えて析出した、酢酸エチルで洗浄、乾燥させることにより、化合物８（６．８１ｇ）を酢酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７－２～７－１９
　前記参考例７－１と同様に処理することにより、後記表２７、参考例７－２～７－１９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000455
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000456
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000457
参考例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000458
　化合物１（４．９ｇ）、化合物２（５ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で少量ずつ６０％水素化ナトリウム（１．１６ｇ）を加えた。反応液を室温まで昇温させ、４時間撹拌した。氷冷下にて、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離し、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９７：３）で精製することにより、化合物３（６．７１ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３５６/３５８[Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000459
　化合物１（１．４６ｇ）、化合物２（１．４６ｇ）、ジクロロ〔１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））・塩化メチレン錯体（３９９ｍｇ）および２Ｎ炭酸セシウム水溶液（７．３３ｍＬ）を１，４－ジオキサン（２９ｍＬ）に加え、１００℃で５時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液へ酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）で精製後、ｎ－ヘキサンで固化させることにより、化合物３（１．３９ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３６７[Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９－２～９－３
　前記参考例９－１と同様に処理することにより、後記表２８、参考例９－２および９－３の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000460
参考例１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000461
（１）化合物１（８５０ｍｇ）を用いて、参考例７－１（４）と同様に処理することにより、化合物２（９４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３９２/３９４[Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（９２５ｍｇ）を酢酸（９ｍＬ）および無水酢酸（２６８μＬ）中に溶解させ、室温で３０分間撹拌した。塩化パラジウム（４６ｍｇ）およびトリエチルシラン（５３５μＬ）を加えて、７０℃で４時間撹拌した。トリエチルシラン（２８８μＬ）を追加し、さらに同温で３０分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残査へ飽和食塩水および酢酸エチルを加え分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０）ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６７：３３）で精製することにより、化合物３（２０１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３７６/３７８[Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000462
（１）化合物１（１．４ｇ）を用いて、参考例７－１（４）と同様に処理することにより、化合物２（１．５１ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５１[Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１．３２ｇ）を酢酸（３０ｍＬ）および無水酢酸（６１０μＬ）に溶解させ、室温で６時間撹拌した。反応液へメタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で１０％パラジウム－炭素（２６５ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残査にエタノール（２０ｍＬ）および４Ｎ塩化水素－ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加えて、室温で一終夜、さらに６０℃で８時間撹拌した。反応液へクロロホルム、メタノール、飽和重曹水を加えて分液した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残査をジエチルエーテルで固化させることにより、化合物３（６７５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３７３[Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000463
（１）化合物１（１．８６ｇ）、化合物２（３．０２ｇ）および２８％アンモニア水（２５ｍＬ）を、水（２５ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）の混合溶媒に加え、室温で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残査へ、クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→２０：８０）で精製することにより、化合物３（４９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３００/３０２[Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（４７５ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（９５ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。これに、氷冷下、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４２０μＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、このときの水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３→７４：２６）で精製することにより、化合物４（６５１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３０/４３１[Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１３－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000464
（１）水（１５ｍＬ）に化合物１（３，３－ジブロモ－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン）（４．０５ｇ）および酢酸ナトリウム（２．４６ｇ）を加えて９５℃で３０分撹拌した。反応液を氷冷し、これを２８％アンモニア水溶液（２０ｍＬ）及びメタノール（６０ｍＬ）に化合物２（６－ブロモ－ニコチンアルデヒド）（１．８６ｇ）を溶解した溶液へ、氷冷下にて加え、室温へ徐々に昇温させながら一終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水および酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた固形残渣へジエチルエーテルを加えて粉砕、濾取、乾燥することにより、化合物３（２－ブロモ－５－[５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル]ピリジン）（１．２５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２/２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解した化合物３（２－ブロモ－５－[５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル]ピリジン）（１３．６５ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（２．６２ｇ）を加え、３０分間攪拌した。これに２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１２．４ｍＬ）を氷冷下で加え、徐々に室温に戻しつつ一終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、このときの水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、化合物４（２－ブロモ－５－[４－（トリフルオロメチル）－１－｛[２－（トリメチルシリル）エトキシ]メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル]ピリジン）（９．４２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２/４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１３－２～１３－３
　前記参考例１３－１と同様に処理することにより、後記表２９、参考例１３－２～１３－３の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000465
参考例１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000466
　化合物１（１．０ｇ）を用いて、実施例１１（１）と同様に処理することにより、化合物２（２．６８ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３８２/３８４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000467
（１）化合物１（５．９ｇ）をエタノール（７０ｍＬ）へ溶解させ、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、７０℃で１９時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得た残査に酢酸エチルおよび水を加えて分液した。水層を分離して、これに６Ｍ塩酸を加えｐＨ５～６に調整し、さらにリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を加えて中和した後、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して得られた残査にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取することにより、化合物２（２．５６ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２６８/２７０[Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（２．６２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．２１ｍＬ）および臭化ベンジル（２．０１ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）に加え、室温で一終夜撹拌した。反応混合物を氷冷し、水（２７０ｍＬ）を加えて生じた固体をろ取、ｎ－ヘキサンで洗浄することにより、化合物３（３．０６ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３５８/３６０[Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物３（２．８８ｇ）を用いて、実施例６（２）と同様に処理することにより、化合物４（１．７６ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４８８/４９０[Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５－２
　前記参考例１５－１と同様に処理することにより、後記表３０、参考例１５－２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000468
参考例１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000469
（１）ナトリウムメチラート（１．３９ｇ）のメタノール（２８．９ｍＬ）溶液へ化合物１（６－クロロニコチノニトリル）（１０ｇ）を加え、４０℃で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残査へテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加えて混合した後、減圧濃縮した。残査にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加えグリシンメチルエステル塩酸塩（９．０６ｇ）およびトリエチルアミン（１１．０７ｍＬ）を加え、５５℃で６．５時間撹拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄、乾燥することにより、化合物２（１９．０５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：１９６/１９８［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１９．０５ｇ）をオキシ塩化リン（４５．４ｍＬ）中で１．５時間加熱還流した。不溶物をろ過し、ろ液へ酢酸エチルおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液加えて中和した。テトラヒドロフランおよび活性炭を加え撹拌後にセライトを用いてろ過し、ろ液へ水および酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離し、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体へアセトニトリルを加えてろ取、乾燥することにより化合物３（４．８７ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２１４/２１６［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物３（５．０９ｇ）を用いて、実施例６（２）と同様に処理することにより化合物４（５．９６ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３４４/３４６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１７－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000470
（１）酢酸パラジウム（９２４ｍｇ）および２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（Ｘ－ＰＨＯＳ）（５．８８ｇ）を窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）および水（２９７μＬ）の混合溶媒に加え、８０℃で１０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、別途調製した化合物１（５０．００ｇ）、化合物２（４５．９７ｇ）および炭酸セシウム（１００．５２ｇ）の１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）溶液を加え、１００℃で４時間撹拌した。反応液を冷却した後、セライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液を水、ついで飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製することにより、化合物３（６９．１４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３４９[Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１８６．８０ｇ）をテトラヒドロフラン（５２５ｍＬ）に溶解させ、氷冷した。４Ｎ塩酸－１，４－ジオキサン溶液（６５６ｍＬ）をゆっくり加えた後、室温で一終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残査へｔ－ブチルメチルエーテルを加えて結晶化させ、ろ取した。得られた結晶を酢酸エチルに懸濁させ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→０：１００）で精製することにより、化合物４（１２９．６４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２４９[Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（３．３２ｇ）、化合物５（２．３６ｇ）および炭酸カリウム（２．３５ｇ）をジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）に加え、１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→０：１００）で精製後にジエチルエーテルで粉砕、ろ取することにより、化合物６（３．２４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３５１[Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１７－２
　前記参考例１７－１と同様に処理することにより、後記表３１、参考例１７－２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000471
参考例１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000472
（１）化合物１（７．０８ｇ）および化合物２（２．５ｇ）を用いて、参考例７－１）と同様に処理することにより、化合物３（２．７８ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３５０[Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（２．７８ｇ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、４Ｎ塩酸－１，４－ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を氷冷下で加えた。反応液を室温で一終夜撹拌した後、ジエチルエーテルを加えた。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することにより、化合物４（２．２７ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２５０[Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（６００ｍｇ）、化合物５（５００ｍｇ）、炭酸カリウム（８７１ｍｇ）および１，８－ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ－７－エン（３４５μＬ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に加え、９９℃で２日間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製した。得られた固体に、氷冷下、酢酸エチルおよびｎ－ヘキサンを加え、析出物をろ取することにより化合物６（５１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３５２[Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000473
（１）化合物１（７．６４ｇ）および化合物２（５．０ｇ）を用いて、参考例７－１（１）と同様に処理することにより、化合物３（８．２７ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２１０[Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（３．０ｇ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解させ、臭化ベンジル（３．４ｍＬ）を加えて室温で２日間撹拌した後、析出した固体をろ取した。固体をメタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２．１７ｇ）を少量ずつ加えた後、室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液および塩化メチレンを加えて分液した後、有機層を分離、飽和食塩水で洗浄、減圧濃縮した。得られた残査をメタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム－炭素（３００ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下で７時間撹拌した。１０％パラジウム－炭素をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残査を酢酸（５０ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム－炭素（３００ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下７０℃で７時間撹拌した。１０％パラジウム－炭素をろ別し、ろ液を減圧濃縮して得られた残査をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９８：２）で精製することにより、化合物４（１．３４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２１６[Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２０－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000474
　化合物１（５１４ｍｇ）を用いて、参考例７－１（４）および参考例７－１（５）と同様に処理することにより、化合物２（４１６ｍｇ）を酢酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３６９[Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２０－２～２０－３
　前記参考例２０－１と同様に処理することにより、後記表３２、参考例２０－２および２０－３の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000475
参考例２１－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000476
（１）化合物１（４－ブロモフェノール）（６１．０ｇ）、化合物２（ヒドロキシピバル酸メチル）（６９．９ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１３８．７ｇ）をテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で、０℃に冷却した後、４０％アゾジカルボン酸ジエチル－トルエン溶液（２４０ｍＬ）を滴下し、室温に戻しながら攪拌し、その後８０℃で一終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（５００ｍＬ）加え、生じた固体をろ過し、ジエチルエーテルにて洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→１９：１→９：１）で精製することにより、化合物３（１０２．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４／３０６［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（２）化合物３（１０２．２ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９８．５ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（７．７３ｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５．８６ｇ）、酢酸カリウム（１０３．８ｇ）を１，４－ジオキサン（４７０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、８０℃で一終夜撹拌した。室温に戻した後、減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル及び水を加えて分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９：１→４：１）で精製し、得られた残渣にｎ－ヘキサンを加え、氷冷下で１時間攪拌し、固体をろ取、乾燥することで、化合物４（９５．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２１－２～２１－９
　以下の原料１および原料２を用いて参考例２１－１と同様に反応させることにより、後記表３３、参考例２１－２～２１－９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000477
参考例２２－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000478
（１）１，１－シクロヘキサンジカルボン酸ジメチル（２．０８ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３．２ｍＬ）を加え、室温にて２３時間撹拌した。メタノールを減圧留去し、残渣をｎ－ヘキサンで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥後、減圧濃縮し、化合物２（１．５８ｇ）を無色油状物として得た。
（２）化合物２（１．５７ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を窒素気流下、氷冷し、１Ｍボラン／テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１２ｍＬ）を滴下した。滴下後、反応液を室温にて１．５時間撹拌した。反応液を氷冷し、メタノールを加えた。減圧濃縮後、残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、２０％塩酸／メタノール（４ｍＬ）を加え、７０℃にて１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これにＮＨシリカゲルを加えて静置後、ろ過し、減圧濃縮することによって、化合物３（１．１４ｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２２－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000479
（１）マロン酸ジベンジル（２５ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１２１．５ｇ）およびジブロモエタン（２２．７ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８０：２０）で精製することにより、無色油状物として化合物２（２５．３３ｇ）を得た。
（２）化合物２（１６．９ｇ）の塩化メチレン（３３８ｍＬ）溶液を－６５℃以下に冷却し、１Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド／トルエン溶液（１１９．８ｍＬ）を滴下した。滴下後、反応液を３０分かけて－１５℃まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニア水溶液（１７０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（１７０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。得られたゲル状の混合物に、さらに１Ｎ塩酸（３００ｍＬ）を加えて溶解した。有機層を分離し、飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０）で精製することにより、無色油状物として化合物３（５．１８ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２２－３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000480
（１）ジエチルマロン酸ジメチル（２５ｇ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３２．８ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。メタノールを減圧留去し、残渣を塩化メチレンで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸を加え、ｐＨ＝３に調整し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥後、減圧濃縮し、化合物２（２３．１ｇ）を無色油状物として得た。
（２）無水硫酸マグネシウム（６３．８５ｇ）を塩化メチレン（２３０ｍＬ）に懸濁し、室温にて濃硫酸（７．０７ｍＬ）を滴下し、１５分間撹拌した。これに化合物２（２３．１ｇ）の塩化メチレン（１１５ｍＬ）溶液を加え、次いでtert－ブタノール（６３．５ｍＬ）を加えた。反応液を室温にて終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液氷冷し、飽和重曹水でアルカリとした。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することによって化合物３（２６．０９ｇ）を無色油状物として得た。
（３）得られた化合物３（１４ｇ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）溶液に室温にて１Ｍリチウムトリ（tert－ブトキシ）アルミニウムヒドリドのテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）を滴下後、徐々に加温し、８時間加熱還流した。反応液を氷冷し、１Ｎ塩酸（５００ｍＬ）を滴下した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８０：２０）で精製することにより、無色油状物として化合物４（７．４１ｇ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ４．４８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）
参考例２２－４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000481
（１）１，１－シクロブタンジカルボン酸ジエチル（２５ｇ）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２５ｍＬ）を加え、室温にて６日間撹拌した。エタノールを減圧留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸を加え、ｐＨ＝３に調整し、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥後、減圧濃縮し、化合物２（２０．６７ｇ）を無色油状物として得た。
（２）無水硫酸マグネシウム（５２ｇ）を塩化メチレン（１８６ｍＬ）に懸濁し、室温にて濃硫酸（５．８ｍＬ）を滴下し、１５分間撹拌した。これに化合物２（１８．６ｇ）の塩化メチレン（９３ｍＬ）溶液を加え、次いでtert－ブタノール（５２ｍＬ）を加えた。反応液を室温にて終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液氷冷し、飽和重曹水でアルカリとした。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することによって化合物３（２４．７ｇ）を無色油状物として得た。
（３）得られた化合物３（１５．９ｇ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）溶液に室温にて１Ｍリチウムトリ（tert－ブトキシ）アルミニウムヒドリド（１５３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下後、徐々に加温し、３．５時間加熱還流した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温にて撹拌した。得られたゲル状混合物をろ過し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７５：２５）で精製することにより、無色油状物として化合物４（１１．０２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８７［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物４（３ｇ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸／メタノール（６ｍＬ）を加え、５．５時間加熱還流した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、化合物５（２．１６ｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４９［Ｍ＋Ｈ］＋
実験例１（ＤＧＡＴ１阻害活性）
＜実験方法＞
（１）ヒトＤＧＡＴ１遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
　ヒトＤＧＡＴ１遺伝子は、ヒトｃＤＮＡライブラリを鋳型とし、ＤＧＡＴ１をコードする塩基配列（Genbank Accession No. NM_012079における245-1711）をＰＣＲ反応で増幅することにより取得した。
　得られたヒトＤＧＡＴ１遺伝子をプラスミドｐＶＬ１３９２(BD Biosciences)へライゲーションし、発現プラスミドｐＶＬ１３９２－ＤＧＡＴ１を作製した。さらにBD BaculoGold Baculovirus Expression vector system (BD Biosciences)を用いて、組換えバキュロウイルスを調製した。
（２）ヒトＤＧＡＴ１酵素高発現昆虫細胞のミクロゾームの調製
　ヒトＤＧＡＴ１酵素の調製は、前項で得られた組み換えバキュロウイルスを、ｅｘｐｒｅｓＳＦ＋（Ｒ）昆虫細胞（日本農産工業（株））に感染させることにより行った。ｅｘｐｒｅｓＳＦ＋（Ｒ）細胞へ組換えバキュロウイルスを添加して７２時間培養した後、遠心分離によって細胞を回収し、－８０℃で凍結保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、Complete Protease Inhibitor（Roche）を添加した緩衝液 （２００ｍＭ　Sucrose、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、１００ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４））に懸濁した後、超音波破砕を行った。その後、常法によりミクロゾーム画分を取得し、ＤＧＡＴ１高発現ミクロゾームとして－８０℃で凍結保存した。
（３）ＤＧＡＴ１阻害活性の測定
　ＤＧＡＴ１の酵素反応に用いる緩衝液として、１００ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、２００ｍＭ Sucrose、２０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、０．１２５％　Bovin Serum Albumin (BSA)を使用した。この緩衝液に、所定濃度の試験化合物、および１５μＭ ジオレイルグリセロール、５μＭ ［１４Ｃ］－パルミトイル－ＣｏＡ、１００μgタンパク/ｍＬ ＤＧＡＴ１高発現ｅｘｐｒｅｓＳＦ＋（Ｒ）ミクロゾーム、０．７５％アセトン、１％ジメチルスルホキシドを添加し、１００μＬの容量で、トリグリセライド（ＴＧ）合成反応を３０℃で２０分間行った。９０μＬの反応液を８１０μＬのメタノールに添加し、反応を停止させた。反応液をＯａｓｉｓ（Ｒ）　μElutionプレート（ウォーターズ社製）に添加し、１５０μＬのアセトニトリル：イソプロパノール（＝２：３）の混合液で溶出した。溶出液にＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔｉＴＭ－４０（パーキンエルマー社製）を１５０μＬ添加し、十分に攪拌した後、ＴｏｐＣｏｕｎｔＴＭ－ＮＸＴ（パーキンエルマー社製）を用いて測定することにより、反応で生成した［１４Ｃ］－ＴＧ量を定量した。
　阻害率は以下の式で計算した。
阻害率（％）=（１－（試験化合物添加時TG量－ブランクTG量）÷（対照TG量－ブランクTG量））×１００
　ここで、試験化合物を添加せずに反応させた溶液中の［１４Ｃ］－ＴＧのカウントを「対照ＴＧ量」とし、試験化合物とＤＧＡＴ１高発現ｅｘｐｒｅｓｓＳＦ＋（Ｒ）ミクロゾームを添加しなかった溶液中の［１４Ｃ］－ＴＧのカウントを「ブランクＴＧ量」とした。また、［１４Ｃ］－ＴＧ合成を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０値）をＰｒｉｓｍ　５．０１（グラフパッド　ソフトウェア社製）にて算出した。
＜実験結果＞
　実験結果を下表３４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000482
実験例２（脂質投与による血漿中トリグリセリド（ＴＧ）上昇抑制作用）
＜実験方法＞
　６～９週齢の雄性ＩＣＲマウスを一晩絶食後、試験化合物を０．２％カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁させ、経口投与した。３０分後に脂質（イントラリポス２０％、大塚製薬、１０ｍＬ／ｋｇ）を経口投与した。脂質投与直前、および２時間後に尾静脈より採血を行い、血漿を得た。血漿中ＴＧの測定は、トリグリセリドＥテストワコー（和光純薬）を用い、脂質投与による血漿中ＴＧ上昇値を算出した。溶媒対照群における血漿ＴＧ上昇値を対照とし、試験物質投与群における血漿ＴＧ上昇抑制率を算出した。
＜実験結果＞
　上記の結果、投与量５ｍｇ／ｋｇにおいて、実施例の化合物は下表３５に示す血漿ＴＧ上昇抑制率を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000483
実験例３（摂食抑制作用）
＜実験方法＞
　７～１０週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを一晩絶食後、試験化合物を０．２％カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁させ、経口投与した。直後に高脂肪食（オリエンタル酵母、６０ｃａｌ％　ｆａｔ）を与え、自由に摂取させた。４時間後までの摂食量を測定し、溶媒対照群における摂食量を対照としたときの試験物質投与群における摂餌量の低下率（摂食抑制率）を算出した。
＜実験結果＞
　投与量５ｍｇ／ｋｇにおいて、実施例の化合物は下表３６に示す摂食抑制率を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000484
実験例４（ＫＫ－Ａｙマウスにおける体重増加抑制作用、血糖低下作用、血漿中インスリン低下作用）
＜実験方法＞
　８週齢の雄性ＫＫ－Ａｙマウスに、高脂肪食（オリエンタル酵母、６０ｃａｌ％　ｆａｔ）を与え、試験化合物を０．２％カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁させたものを、一日一回経口投与した。２週間の反復経口投与を行い、試験期間内の溶媒対照群の体重増加量を１００％として、試験物質の体重増加抑制率を算出した。最終投与後、一晩絶食し、尾静脈より採血を行った。血糖値の測定はグルコースＣＩＩテストワコー（和光純薬）、血漿中インスリンの測定はマウスインスリン測定キット（森永生化学研究所）を用いて行った。
＜実験結果＞
　上記の結果、投与量３０ｍｇ／ｋｇ／日において、溶媒対照群と比較して、実施例の化合物は次表３７に示す血糖降下作用及び血漿インスリン低下作用、体重増加抑制作用を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000485
　本発明の連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩は、優れたＤＧＡＴ１阻害作用を有し、肥満症の予防・治療剤として使用することができる。

Claims (22)

  1. 　一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [式中、
    　環Ａは、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環であり；
    　環Ｂは、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環であり；
    　Ｘは、単結合手、または－Ｏ－であり；
    　Ｙは、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルであり；
    　Ｚは、ＣＲ１または窒素原子であり；
    　Ｒ１は、水素、ハロゲン原子、アルコキシまたは置換されていてもよいアルキルであり；
    （ｉ）ＺがＣＲ１のとき、Ｒ２は、下式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ｛式中、Ｚ’は単結合手、アルキレン、－Ａｌｋ－Ｏ－または－Ａｌｋ１－Ｏ－Ａｌｋ２－
    （Ａｌｋ、Ａｌｋ１およびＡｌｋ２はそれぞれ独立してアルキレンを示し、右端に記載した結合手は環Ｃとの結合を示す。）
    を示し、
    　環Ｃは、芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を示し、
    　Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、非芳香族複素環置換アルキルまたは非芳香族複素環置換カルボニルを示す。｝
    であり；
    （ｉｉ）Ｚが窒素原子のとき、Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシまたはシクロアルキルアルコキシである。]
    で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  2. 　一般式（１－Ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     [式中、
    　環Ａは、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環であり；
    　環Ｂ１は、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環であり；
    　Ｒ１は、水素、ハロゲン原子、アルコキシまたは置換されていてもよいアルキルであり；
    　Ｒ２ａは、下式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ｛式中、Ｚ’は単結合手、アルキレン、－Ａｌｋ－Ｏ－または－Ａｌｋ１－Ｏ－Ａｌｋ２－
    （Ａｌｋ、Ａｌｋ１およびＡｌｋ２はそれぞれ独立してアルキレンを示し、右端に記載した結合手は環Ｃとの結合を示す。）
    を示し、
    　環Ｃは、芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を示し、
    　Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、非芳香族複素環置換アルキルまたは非芳香族複素環置換カルボニルを示す。｝
    であり；
    　Ｘは、単結合手、または－Ｏ－であり；
    　Ｙａは、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキル
    である。]
    で示される請求項１に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  3. 　環Ａが置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよいピリジンである、請求項２に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  4. 　環Ｂ１が置換されていてもよいベンゼン、置換されていてもよいピリジンまたは置換されていてもよいピリミジンである、請求項２または３に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  5. 　Ｘが－Ｏ－であり；
    　Ｙａがカルボキシで置換されたアルキルである、請求項２～４のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  6. 　１－｛［(５’－フルオロ－４－メチル－６’－｛５－[２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－３，３’－ビピリジン－６－イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸、
    　２，２－ジメチル－３－｛［４－メチル－５－（２－｛５－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル］オキシ｝プロパン酸、
    　３－｛［５’－フルオロ－４－メチル－６’－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３，３’－ビピリジン－６－イル］オキシ｝－２，２－ジメチルプロパン酸、
    　２－エチル－２－［（｛５－［６－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］ピラジン－２－イル｝オキシ）メチル］ブタン酸、
    　３－［４－（５－｛５－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル）フェノキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、
    　２，２－ジメチル－３－［４－（５－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル）フェノキシ］プロパン酸、
    　２，２－ジメチル－３－（４－｛５－［５－（２－フェノキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジン－２－イル｝フェノキシ）プロパン酸、
    　２，２－ジメチル－３－（｛４－メチル－５－［２－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン－５－イル］ピリジン－２－イル｝オキシ）プロパン酸、
    　２，２－ジメチル－３－（｛４－メチル－５－［３－メチル－４－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル］ピリジン－２－イル｝オキシ）プロパン酸、
    　２，２－ジメチル－３－（｛５－［３－メチル－４－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル］ピリジン－２－イル｝オキシ）プロパン酸、
    　３－（４－｛５－［５－（２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジン－２－イル｝フェノキシ）－２，２－ジメチルプロパン酸、
    　２－エチル－２－［（｛４－メチル－５－［２－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン－５－イル］ピリジン－２－イル｝オキシ）メチル］ブタン酸、
    　１－［（｛４－メチル－５－［２－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン－５－イル］ピリジン－２－イル｝オキシ）メチル］シクロブタンカルボン酸、
    　２，２－ジメチル－３－（｛５－［４－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル］ピリジン－２－イル｝オキシ)プロパン酸、
    　３－［（５－｛４－［５－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］フェニル｝ピリジン－２－イル）オキシ]－２，２－ジメチルプロパン酸、
    　１－（｛［５’－フルオロ－４－メチル－６’－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３，３’－ビピリジン－６－イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸、
    　３－［（５－｛３－シアノ－４－［４－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］フェニル｝－４－メチルピリジン－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、
    　２，２－ジメチル－３－［４－（５－｛５－［２－（トリフルオロメチル）ベンジル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル）フェノキシ］プロパン酸、
    　３－（４－｛５－［５－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジン－２－イル｝フェノキシ）－２，２－ジメチルプロパン酸、
    　２，２－ジメチル－３－（｛４－メチル－５－［４－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル］ピリジン－２－イル｝オキシ)プロパン酸、
    　３－［４－（５－｛５－［（ベンジルオキシ）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル）フェノキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、
    　３－｛４－［５－（４－クロロ－５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］フェノキシ｝－２，２－ジメチルプロパン酸、
    　２，２－ジメチル－３－（４－｛５－［５－（チオフェン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジン－２－イル｝フェノキシ)プロパン酸、
    　３－［（５－｛４－［５－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］フェニル｝－４－メチルピリジン－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、および
    　２，２－ジメチル－３－｛４－［５－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］フェノキシ｝プロパン酸
    から選ばれる請求項２に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  7. 　一般式（１－Ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、環Ａは、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環を示し、
    　環Ｂ２は、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環を示し、
    　Ｒ２ｂは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシまたはシクロアルキルアルコキシを示し、
    　Ｘは、単結合手または－Ｏ－を示し、
    　Ｙｂは、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルを示す。）
    で示される請求項１に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  8. 　環Ａが、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよいピリジンである、請求項７に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  9. 　環Ｂ２が、置換されていてもよいベンゼン、置換されていてもよいピリジンまたは置換されていてもよいピリミジンである、請求項７または８に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  10. 　Ｒ２ｂが、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよいアリールオキシである、請求項７～９のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  11. 　Ｘが－Ｏ－であり、Ｙｂがカルボキシで置換されていてもよいアルキルである、請求項７～１０のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  12. 　２，２－ジメチル－３－［（５－｛４－［３－（プロパン－２－イルオキシ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］フェニル｝ピリジン－２－イル）オキシ］プロパン酸、
    　３－［（５－｛３－フルオロ－４－［３－（プロパン－２－イルオキシ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］フェニル｝－４－メチルピリジン－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、
    　２，２－ジメチル－３－（｛４’－メチル－５－［３－（プロパン－２－イルオキシ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－２，３’－ビピリジン－６’－イル｝オキシ）プロパン酸、
    　３－［（５－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］フェニル｝ピリジン－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、
    　３－［（５－｛４－［３－（４－シアノフェノキシ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］フェニル｝ピリジン－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、
    　２，２－ジメチル－３－［（５－｛４－［３－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］フェニル｝ピリジン－２－イル）オキシ］プロパン酸ナトリウム塩、
    　（トランス－４－｛４’－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］ビフェニル－４－イル｝シクロヘキシル）酢酸、
    　（トランス－４－｛４－｛５－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］ピリジン－２－イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸、
    　［４－（５－｛４－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］フェニル｝ピリジン－２－イル）シクロヘキシル］酢酸、
    　２，２－ジメチル－３－（｛５－［４－（５－フェニル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］ピリジン－２－イル｝オキシ］プロパン酸、
    　（４－｛５－［４－（３－エトキシ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）フェニル］ピリジン－２－イル｝シクロヘキシル）酢酸、
    　３－（｛５－［４－（３－エトキシ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）フェニル］－４－メチルピリジン－２－イル｝オキシ）－２，２－ジメチルプロパン酸、
    　２，２－ジメチル－３－（｛４－メチル－６’－［３－（プロパン－２－イルオキシ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－３，３’－ビピリジン－６－イル｝オキシ）プロパン酸、
    　３－［（５－｛４－［３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］フェニル｝ピリジン－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、および
    　３－［（５－｛３－フルオロ－４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］フェニル｝－４－メチルピリジン－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸
    から選ばれる請求項７に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  13. 　請求項１～１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなるジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）１阻害剤。
  14. 　肥満症の予防・治療剤である請求項１３に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
  15. 　高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、脂肪肝の予防・治療剤である請求項１３に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
  16. 　２型糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症の予防・治療剤である請求項１３に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
  17. 　２型糖尿病、糖尿病合併症の予防・治療剤である請求項１３に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
  18. 　家族性高カイロミクロン血症の予防・治療剤である請求項１３に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
  19. 　請求項１～１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容しうる塩の高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、脂肪肝、２型糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症の予防・治療のための使用。
  20. 　請求項１～１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容しうる塩の家族性高カイロミクロン血症の予防・治療のための使用。
  21. 　請求項１～１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容しうる塩を患者に投与することを特徴とする高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、脂肪肝、２型糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症の予防・治療方法。
  22. 　請求項１～１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容しうる塩を患者に投与することを特徴とする家族性高カイロミクロン血症の予防・治療方法。
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