DE69417427T2 - Indol- und indolin-derivate als 5ht1d rezeptor antagonisten - Google Patents
Indol- und indolin-derivate als 5ht1d rezeptor antagonistenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Harnstoff-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
- EPA 0 533 266/7/8 offenbaren eine Reihe von Benzanilid-Derivaten, die 5HT1D- Rezeptorantagonisten-Aktivität besitzen sollen. Diese Verbindungen sind als nützlich bei der Behandlung zahlreicher Erkrankungen des zentralen Nervensystems, z. B. Depressionen, angegeben.
- Eine strukturell unterschiedliche Verbindungsklasse ist nun entdeckt worden, und es ist festgestellt worden, daß sie 5HT1D-Antagonisten-Aktivität zeigt. In einer ersten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon bereit:
- in der
- R ein Rest der Formel (i) ist:
- in dem P¹ eine Phenylgruppe oder ein 5- bis 7-gliedriger, heterocyclischer Ring ist, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff Stickstoff oder Schwefel; und
- R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub1;&submin; &sub6;Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;Hydroxyalkyl, Acyl, Nitro-, Trifluormethyl-, oder Cyanorest, oder der Rest SR&sup5;, SOR&sup5;, SO&sub2;R&sup5;, SO&sub2;NR&sup5;R&sup6;, CO&sub2;R&sup5;, CONR&sup5;R&sup6;, CONR&sup5;(CH&sub2;)xCO&sub2;R&sup6;, NR&sup5;R&sup6;, NR&sup5; CO&sub2;R&sup6;, oder CR&sup5;=NOR&sup6; sind, wobei R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkylrest sind und x 1 bis 3 ist;
- oder R ein Rest der Formel (ii) ist:
- in dem P² eine Phenyl- oder Biphenylgruppe ist;
- P³ eine Phenylgruppe oder ein 5- bis 7-gliedriger, heterocyclischer Ring ist, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel;
- A eine Bindung oder ein Rest (CH&sub2;)p-R&sup8;-(CH&sub2;)q ist, wobei R&sup8; ein Sauerstoffatom ist, S(O)m, wobei m 0 bis 2 ist, Carbonyl, CO&sub2; oder CH&sub2; ist und p und q unabhängig 0 bis 3 sind; und
- R¹ und R² wie in der vorstehenden Formel (i) definiert sind;
- R³ ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Hydroxygruppe, ein C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkoxyrest ist;
- n 1 oder 2 ist;
- R&sup4; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;Alkylrest ist; und
- B -CHR&sup9;CHR¹&sup0;- oder CR&sup9;=CR¹&sup0; ist, wobei R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;Alkylrest sind.
- C&sub1;&submin;&sub6;Alkylreste, entweder einzeln oder als Teil eines anderen Restes können gerade oder verzweigte Ketten sein.
- Die Reste P¹, P², und P³ können aromatische oder gesättigte heterocyclische Ringe sein. Beispiele aromatischer heterocyclischer Ringe schließen Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Triazolyl-, Diazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl- und Pyrazinylringe ein. Beispiele gesättigter Ringe schließen Piperidin-, Morpholin- und Piperazinringe ein. Jeder der Reste P¹, P², und P³ kann mit dem Rest des Moleküls durch ein Kohlenstoffatom oder, falls vorhanden, ein Stickstoffatom verknüpft sein.
- Wenn R ein Rest der Formel (i) ist, ist P¹ bevorzugt eine Phenylgruppe, R¹ bevorzugt ein Halogenatom und R² bevorzugt ein C&sub1;&submin;&sub6;Alkylrest, z. B. ein Methylrest.
- Bevorzugte Reste der Formel (ii) schließen jene ein, in denen P² und P³ beide Phenylgruppen sind und A ein Sauerstoffatom ist und jene, in denen P² eine Biphenylgruppe ist, A eine Bindung ist und P³ ein 5- bis 7- gliedriger, heterocyclischer Ring ist, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel. Stärker bevorzugt ist P³ ein 5-gliedriger Ring, der 3 Heteroatome enthält, insbesondere einen 1,2,4-Oxadiazol- 3-yl-Rest. Wenn R ein Rest der Formel (ii) ist, sind R¹ und R² bevorzugt C&sub1;&submin;&sub6;Alkylreste, insbesondere Methylreste. Wenn P² eine Biphenylgruppe ist, können ein oder mehrere R²- Substituenten vorhanden sein.
- Am meisten bevorzugt ist R ein Rest der Formel (ii), die die folgende Struktur aufweist:
- Geeigneterweise ist R³ ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Hydroxygruppe, oder ein C&sub1;&submin;&sub6;Alkylrest oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkoxyrest. Bevorzugt ist R³ ein C&sub1;&submin;&sub6;Alkoxyrest, z. B. ein Methoxyrest.
- n ist bevorzugt 1.
- Geeigneterweise ist R&sup4; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;Alkylrest. Bevorzugt ist R&sup4; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;Alkylrest, z. B. ein Methylrest.
- Bevorzugt sind R&sup9; und R¹&sup0; beide Wasserstoffatome, so daß der Rest B einen Teil eines Indol- oder Indolin-Ringes darstellt.
- Besonders bevorzugte Verbindungen schließen ein: 1-[3-Methyl-4-(4- pyridyl)benzoyl]-2,3-dihydro-5-methoxy-6-(4-methyl-1-piperazinyl)]-1H-indol, 1-(4- Brom-(4-Bromethylbenzoylbenzoyl)-dihydro-5-methoxy-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-1H-indol, 2,3- 1-(4-Brom-3-methylbenzoyl)-5-methoxy-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-1H-indol, 2,3- Dihydro-5-methoxy-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-[2'-brom-3'-methoxythiophen-4'- ylcarbonyl]indol, 2,3-Dihydro-5-methoxy-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-[4'-phenoxybenzoyl]indol, 2,3-Dihydro-5-methoxy-1-[4-(2-methyl-4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3- yl)phenyl)benzoyl]-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-1H-indol, 5-Methoxy-1-[4-(2-methyl- 4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl)benzoyl]-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-1H- indol, oder 2,3-Dihydro-5-methoxy-1-[4-(2-methyl-4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3- yl)phenyl)benzoyl]-6-(1-piperazinyl)-1-H-indol, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
- Bevorzugte Salze von Verbindungen der Formel (I) sind pharmazeutisch verträgliche Salze. Sie schließen Säuresalze ein, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Acetate, Fumarate, Maleate, Tartrate, Citrate, Oxalate, Methansulphonate und p-Toluolsulphonate.
- Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können als Stereoisomere vorliegen. Die Erfindung umfaßt selbstverständlich alle geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen mit der Formel (I) und Gemische davon, einschließlich Racemate.
- In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, umfassend:
- (a) Kuppeln einer Verbindung der Formel (II):
- R-COL
- (II)
- in der R wie in Formel (I) definiert ist und L eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III):
- in der R³, R&sup4;, B und n wie in Formel (I) definiert sind;
- (b) für Verbindungen, in denen R ein Rest der Formel (ii), A eine Bindung und P² eine Phenylgruppe sind, Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV):
- in der R², R³, R&sup4; und n wie in Formel (I) definiert sind, P² eine Phenylgruppe ist und X eine Abgangsgruppe sind mit einem Nukleophil R¹-P³, wobei R¹ und P³ wie in Formel (I) definiert sind;
- (c) Umsetzung einer Verbindung der Formel (V):
- in der R, R³, B und n wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VI):
- R&sup4;N(CH&sub2;CH&sub2;Hal)&sub2; (VI)
- in der R&sup4; wie in Formel (I) definiert ist und Hal ein Halogenatom ist, oder
- (d) für Verbindungen, in denen R ein Rest der Formel (ii) ist und A eine Bindung ist, Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII):
- in der P², R², R³, R&sup4;, B und n wie in Formel (I) definiert sind und Y ein Halogenatom oder ein Rest -OSO&sub2;CF&sub3; ist, mit einer Verbindung der Formel (VIII):
- in der R¹ und P³ wie in Formel (I) definiert sind, oder
- (e) für Verbindungen, in denen R ein Rest der Formel (ii) und A eine Bindung ist, Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX):
- in der P², R², R³, R&sup4;, B und n wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (X):
- in der R¹ und P³ wie in Formel (I) definiert sind und Y wie in Formel (VII) definiert ist, und ggf. nach einem der obenstehenden Verfahren:
- - Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I)
- - Erzeugen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
- Geeignete aktivierte Carbonsäure-Derivate der Formel (II) schließen Acylhalogenide und Säureanhydride ein. Aktivierte Verbindungen der Formel (II) können auch durch Umsetzung der korrespondierenden Carbonsäure mit einem Kupplungsreagens erzeugt werden, wie z. B. Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder Diphenylphosphorylazol. Der Rest L ist bevorzugt ein Halogenatom, insbesondere Chlor.
- Eine Verbindung der Formel (II) wird üblicherweise mit einer Verbindung der Formel (III) umgesetzt, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. DMF, THF oder Dichlormethan, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in Gegenwart einer Base, z. B. Triethylamin oder Pyridin. Im Fall von Indolen ist eine Base, wie z. B. KO-tBu, erforderlich.
- Verbindungen der Formel (II) können unter Verwendung von Standardverfahren aus einer Verbindung der Formel (XI) hergestellt werden:
- RCO&sub2;H
- (XI)
- in der R wie in Formel (I) definiert ist. Säurechloride können z. B. durch Umsetzung mit Phosphorpentachlorid, Oxalylchlorid oder Thionylchlorid hergestellt werden. Säureanhydride können durch Umsetzung mit einem geeigneten Säureanhydrid hergestellt werden, z. B. Trifluoracetanhydrid.
- Die Umsetzung der Verbindung mit der Formel (IV) mit einem Nukleophil R¹-P³ wird bevorzugt in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, in Gegenwart einer starken Base, z. B. Natriumhydrid, durchgeführt. Bevorzugt ist die Abgangsgruppe X ein Halogenatom, insbesondere Fluor. Bevorzugt ist der Rest R² ein elektronenziehender Rest, z. B. eine Nitrogruppe, COCH&sub3; oder eine Cyanogruppe, in den ortho- oder para-Positionen bezüglich des Restes X.
- Die Umsetzung der Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI) wird geeigneterweise in einem Alkohol- oder Nitril-Lösungsmittel, gegebenenfalls mit einer Base durchgeführt oder in einer anderen Ausführungsform in einem unpolaren Lösungsmittel, z. B. Chlorbenzol, ohne Base. Geeigneterweise werden die Reaktionen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, bevorzugt bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
- Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (VII) und (VIII) und die Umsetzung der Verbindungen der Formel (IX) und (X) können in der Gegenwart eines Übergangsmetallskatalysators, wie z. B. Pd(PPh&sub3;)&sub4;, in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, wie z. B. einem Ether, in Gegenwart einer Base, wie z. B. eines Alkalimetallcarbonats oder -bicabonats, z. B. Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur.
- Zwischenverbindungen der Formeln (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) und (XI) sind im Handel erhältlich oder können unter Einsatz von Standardverfahren, z. B. jenen, die in EPA 533 266/7/8 ausgeführt sind, hergestellt werden.
- Der Fachmann wird erkennen, daß es notwendig sein kann, bestimmte reaktive Substituenten während einiger der vorstehend genannten Verfahren zu schützen, z. B. wenn der Rest R&sup4; ein Wasserstoffatom ist. Geeignete Schutzgruppen und Verfahren zu ihrer Anbringung und Entfernung sind auf dem Fachgebiet der organischen Chemie üblich, z. B. jene, die in Green T. W. 'Protective groups in organic synthesis' New York, Wiley (1981) beschrieben sind.
- Sekundäre Amine können z. B. als Benzyl- Benzyloxycarbonyl- oder Trityl-Derivate geschützt werden. Diese Gruppen können durch herkömmliche Verfahren entfernt werden.
- Carboxylsäuregruppen können als Ester geschützt werden. Aldehyd- oder Ketogruppen können als Acetale, Ketale, Thioacetale oder Thioketale geschützt werden. Entfernung der Schutzgruppe wird unter Verwendung von Standardbedingungen erreicht.
- Verbindungen der Formel (I) können in weitere Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung von Standardverfahren umgewandelt werden. Falls R&sup4; Wasserstoff ist, ist es z. B. möglich einen C&sub1;&submin;&sub6;Alkylrest durch herkömmliche Alkylierung unter Verwendung von 1 Moläquivalent eines C&sub1;&submin;&sub6;Alkylhalogenids und 1 Moläquivalent einer geeigneten Base in einem inerten Lösungsmittel. Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ oder R² Säuregruppen sind, können unter Verwendung gewöhnlicher Verfahren verestert werden.
- 5HT1D-Antagonisten und insbesondere die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können daher in der Behandlung von ZNS-Erkrankungen verwendet werden, z. B. Gemütserkrankungen, einschließlich Depression, saisonal auftretende Erkrankungen und Dysthymien; Angsterkrankungen, einschließlich allgemeiner Angstzustände, Panikerkrankung, Agoraphobie, Soziophobie, Zwangsneurosen und posttraumatischer Stresserkrankung; Gedächtniserkrankungen, einschließlich Demenz, amnestischer Erkrankungen und altersbedingter Gedächtnisschwäche; und Erkrankungen des Ernährungsverhaltens, einschließlich Anorexia nervosa und Bulimia nervosa. Andere ZNS- Erkrankungen schließen die Parkinsonsche Krankheit, Demenz bei Parkinsonscher Krankheit, neuroleptisch-induzierten Parkinsonismus und retardierende motorische Fehlfunktionen, ebenso wie andere psychiatrische Erkrankungen ein.
- 5HT1D-Antagonisten und insbesondere die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch bei der Behandlung endokriner Erkrankungen verwendet werden, z. B. Hyperprolactinämie, bei der Behandlung von Gefäßspasmen (insbesondere beim Cerebral- Gefäßsystem) und Bluthochdruck, ebenso wie bei Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, wo Änderungen in der Motilität und Sekretion vorliegen. Sie können auch bei der Behandlung sexueller Dysfunktionen verwendet werden.
- Daher stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz oder ein Solvat davon, für den Einsatz in der Therapie bereit.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz oder ein Solvat davon, für den Einsatz bei der Behandlung der vorerwähnten Erkrankungen bereit.
- In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Solvat davon, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der vorerwähnten Erkrankungen bereit.
- In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der vorerwähnten Erkrankungen bereit, das das einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines Solvats davon umfaßt.
- Die Erfindung stellt insbesondere eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz oder ein Solvat davon, für den Einsatz bei der Behandlung oder Prophylaxe der Depression bereit.
- Der Fachmann wird erkennen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung vorteilhaft in Verbindung mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln, z. B. unterschiedlichen Antidepressiva, verwendet werden können.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
- Ein Arzneimittel der Erfindung, das durch Zumischung, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck, hergestellt wird, ist üblicherweise der oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung angepaßt, und kann z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, oral-flüssigen Zubereitungen, Pulvern, Körnern, Pastillen, auflösbaren Pulvern, injizierbaren oder infundierbaren Lösungen oder Suspensionen oder Zäpfchen vorliegen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen werden im allgemeinen bevorzugt.
- Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können als Einheitsdosen vorliegen und können herkömmliche Arzneimittelträger, z. B. Bindemittel, Füllstoffe, Tablettengleitmittel, Sprengmittel und verträgliche Benetzungsmittel enthalten. Die Tabletten können beschichtet sein, gemäß Verfahren, die in der gewöhnlichen pharmazeutischen Praxis bekannt sind.
- Oral-flüssige Zubereitungen können z. B. als wäßrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elexire vorliegen oder können als ein trockenes Produkt vorliegen, das vor der Verwendung mit Wasser oder einem anderen flüssigen Arzneistoffträger aufgelöst werden kann. Solche flüssige Zubereitungen können herkömmliche Zusätze, z. B. Suspendiermittel, Emulgiermittel, nicht-wäßrige Arzneistoffträger (die eßbare Öle einschließen können), Konservierungsmittel und, falls gewünscht, herkömmliche Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten.
- Zur paranteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosierungen hergestellt, unter Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und eines sterilen Arzneistoffträgers. Die Verbindung kann in dem Arzneistoffträger entweder suspendiert oder gelöst werden, abhängig vom Arzneistoffträger und den verwendeten Konzentrationen. Beim Herstellen der Lösungen kann die Verbindung zur Injektion, vor dem Füllen in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle und dem Verschließen gelöst und filtersterilisiert werden. Vorteilhaft werden Hilfsstoffe in dem Arzneistoffträger gelöst, wie z. B. ein Lokalanästhetikum, Konservierungsstoffe und Puffermittel. Um die Haltbarkeit zu erhöhen, kann die Zusammensetzung nach dem Einfüllen in das Fläschchen eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden.
- Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf die gleich Weise hergestellt, außer daß die Verbindung in dem Arzneistoffträger suspendiert statt gelöst wird und die Sterilisation nicht durch Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann sterilisiert werden, indem sie vor der Suspension in einem sterilen Arzneistoffträger Ethylenoxid ausgesetzt wird. Vorteilhaft wird ein oberflächenaktives Mittel oder ein Benetzungsmittel der Zusammensetzung beigefügt, um die gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu fördern.
- Die Zusammensetzung kann von 0.1% bis 99 Gew.-%, bevorzugt von 10 bis 60 Gew.-%, eines aktiven Materials enthalten, abhängig von dem Verfahren der Verabreichung.
- Die Dosis der Verbindung, die bei der Behandlung der vorstehenden Erkrankungen verwendet wird, wird wie üblich mit der Schwere der Erkrankungen, dem Gewicht des Erkrankten und anderen ähnlichen Faktoren variieren. Geeignete Einheitsdosen können jedoch als ein allgemeiner Anhaltspunkt 0,05 bis 1000 mg, geeigneter 1,0 bis 200 mg, betragen und solche Einheitsdosen können mehr als einmal pro Tag verabreicht werden, z. B. zwei- oder dreimal pro Tag. Eine solche Therapie kann sich über mehrere Wochen und Monate erstrecken.
- Wenn in Übereinstimmung mit der Erfindung verabreicht wird, sind keine unverträglichen toxikologischen Wirkungen durch die Verbindungen der Erfindung zu erwarten.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Verbindungen der Erfindung.
- Eine Suspension aus 4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)benzolamin (5 g, 0,023 mol) in Ethanol (150 ml) und Dimethoxyethanal (9,5 g, 1,2 äq) wurde 3 h bei Standardtemperatur und -druck über 10% Palladium auf Holzkohle (3 g) hydriert. Die Suspension wurde durch Kieselguhr filtriert, mit Methanol gewaschen und eingedampft, wobei ein blasses gelbes Öl erhalten wurde. Die Reinigung durch FCC-Eluieren mit 2% Methanol/Dichlormethan erbrachte die Titelverbindung (6,64 g, 95%).
- ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;)
- δ: 2,38 (3H, s), 2,63 (4H, br s), 3,11 (4H, br s), 3,21 (2H, d, J = 6), 3,42 (6H, s), 3,81 (3H, s), 4,58 (1H, t, J = 2), 6,27 (1H, m), 6,32 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 6).
- Eine Lösung aus Zwischenprodukt 1 (6,6 g, 0,02 mol) in TFA (27 ml) wurde in Argon- Atmosphere bei 0ºC mit TFAA (27 ml) versetzt. Zusätzliches TFA (40 ml) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde 48 h zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser (3x) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, wobei die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten wurde (1,21 g, 71%).
- ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;)
- δ: 2,70 (3H, s), 2,67 (4H, br s), 3,12 (4H, br s), 3,90 (3H, s), 6,45 (1H, m), 7,0 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,12 (1H, m), 8,21 (1H, br s).
- Zwischenprodukt 2 (0,5 g, 2 mmol) in Eisessig wurde bei Raumtemperatur 1h unter Rühren mit Natriumcyanoborhydrid (0,75 g, 1.2 mmol) versetzt.
- Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit 10% wäßriger NaOH-Lösung basisch gemacht. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert (3x), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), gefiltert und eingedampft, wobei die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten wurde (0,49 g, 99%).
- ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;)
- δ: 2,72 (3H, s), 3,0 (2H, t, J = 6), 3,15 (4H, br s), 3,23 (4H, br s), 3,55 (2H, t, J = 6), 3,80 (3H, s), 6,39 (1H, s), 6,77 (1H, s)
- Eine Lösung von Zwischenprodukt 3 (280 mg, 1,1 mmol) in 1,2-Dichlorethan (15 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur unter Argon mit 1-Chlorethylchlorformiat (0,31 ml, 2,8 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 1h bei Raumtemperatur gehalten, danach mit Diisopropylethylamin (0,25 ml, 1,5 mmol) versetzt und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, der Rückstand mit Methanol (10 ml) versetzt und 1h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit 10% Na&sub2;CO&sub3;-Lösung (20 ml) basisch gemacht und mit Dichlormethan (2 · 20 ml) extrahiert. Das vereinigte Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei die Titelverbindung als braunes Öl erhalten wurde (270 mg, 100%).
- ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;)
- δ: 6,72 (1H, s), 6,38 (1H, s), 3,79 (3H, s), 3,52 (2H, t), 2,6-3,1 (12H, m).
- Eine Lösung aus Zwischenprodukt 4 (270 mg, 1,1 mmol) und Triethylamin (0,30 ml, 2,2 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurde unter Rühren mit einer Lösung von Di-tert.- butyldicarbonat (200 mg, 1,0 mmol) in Dichlormethan (5 ml) versetzt, und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gehalten, danach mit 10% Na&sub2;CO&sub3;-Lösung (10 ml) versetzt und mit Dichlormethan (2 · 15 ml) extrahiert. Das vereinigte Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), im Vakuum konzentriert, und der auf Silicagel chromatographierte Rückstand mit Ethylacetat eluiert, wobei man die Titelverbindung als beigen Feststoff erhielt. (130 mg, 38%).
- ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;)
- δ: 6,74 (1H, s), 6,34 (1H, s), 3,80 (3H, s), 3,48-3,64 (7H, m), 2,90-3,05 (6H, m), 1,48 (9H, s)
- Eine Lösung von Zwischenprodukt 3 (220 mg, 0,89 mmol) in trockenem THF (24 ml) und Wasser (24 ml), das Natriumhydroxid (0,546 g) enthielt, wurde mit einer Lösung von 4- Brom-3-methylbenzoylchlorid (870 mg, 1,58 mmol) in trockenem THF (10 ml) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde Wasser hinzugefügt und das Gemisch mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei man die Titelverbindung als gelben Schaum erhielt. Die Reinigung durch FCC-Eluieren mit 1% Methanol/Dichlormethan ergab das Produkt als blassgelbes Öl (0,5 g, 12%).
- ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;)
- δ: 2,38 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,67 (5H, br s), 3,02-3,17 (5H, m), 3,87 (3H, s), 3,98 (1H, br s), 4,21 (1H, br s), 6,72 (1H, s), 7,21 (1H, d, J = 6), 7,41 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 6), 7,98 (1H, br s).
- Eine Mischung der Substanz aus Beispiel 1 (0,13 g, 0,29 mmol), 4-Pyridinylboronsäure (0,04 g, 0,29 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (15 mg) und wäßrigem Natriumcarbonat (2N; 1,5 ml) und DME (5 ml) wurde unter Argon 48 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, zu Wasser hinzugefügt und mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei man ein Öl erhielt. Die Reinigung durch FCC-Eluieren mit 2% Methanol/Dichlormethan ergab die Titelverbindung (0,07 g, 35%).
- ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;)
- δ: 2,32 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,68 (5H, br s), 3,07-3,18 (5H, br s), 3,85 (3H, s), 4,10 (1H, br s), 4,28 (1H, br s), 6,78 (1H, s), 7,30 (3H, m), 7,45-7,5 (2H, m), 8,02 (1H, br s), 8,7 (2H, d, J = 6).
- Zu einem Gemisch aus Zwischenprodukt 2 (0,25 g, 1,0 mmol) und Kalium-t butoxid (0,114 g, 1 mmol) in trockenem THF (15 ml) wurde 4-Brom-3-methylbenzoylchlorid (0,238 g, 1,0 mmol) in trockenem THF (10 ml) hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 72 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Wasser gegossen und mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei man ein Rohprodukt erhielt. Reinigung durch FCC-Eluieren mit 3% Methanol/Dichlormethan ergab die Titelverbindung als blassgelbes Öl (70 mg, 15%).
- ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;)
- δ: 2,41 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,12 (4H, br s), 3,44 (4H, br s), 3,92 (3H, s), 6,5 (1H, d, J = 2), 7,03 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 2), 7,39 (1H, d, J = 6), 7,53 (1H, m), 7,58 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 6).
- Eine Lösung von Zwischenprodukt 4 (0,2 g) in einem Gemisch aus THF (5ml) und wäßrigem Natriumhydroxid (0,1g in 5ml H&sub2;O) wurde mit einer Lösung von 4-Brom-3- methoxythiophen-2-carboxylsäurechlorid (0,31 g) in THF (5ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei man die Titelverbindung als braunes Öl erhielt (0,21 g, 53%).
- ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;)
- δ: 2,40 (3H, s), 2,67 (4H, br s), 3,04-3,17 (6H, m), 3,82-4,02 (8H, m), 6,78 (1H, s), 7,41 (1H, s), 8,01 (1H, s)
- Eine Lösung von Zwischenprodukt 4 (0,2 g) in THF (2 ml) und Natriumhydroxid (0,1 g in 2 ml H&sub2;O) wurde mit einer Lösung von 4-Phenoxybenzoylchlorid (0,28 g) in THF (5 ml) versetzt. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt, in Wasser gegossen und Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man ein Öl erhielt, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2; bis 96% CH&sub2;Cl&sub2;/4% MeOH als Lösungsmittel gereinigt wurde. Die Titelverbindung wurde als blassgelbes Öl erhalten.
- ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;)
- δ: 2,41 (3H, s), 2,69 (4H, br s), 2,97-3,14 (6H, m), 3,84 (3H, s), 4,11 (2H, br s), 6,77 (1H, s), 6,95-7,08 (5H, m), 7,19 (1H, t, J = 6), 7,39 (2H, t, J = b), 7,53 (2H, d, J = 6).
- 2'-Methyl-4'-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure (EP 0 533 268 A1 - Zwischenprodukt 42) (410 mg, 0,0014 mol) wurde mit Thionylchlorid (15 ml) versetzt und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wobei das Säurechlorid als gelbes Öl zurückblieb. Diese wurde in trockenem THF (5 ml) gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Zwischenprodukt 3 (300 mg, 0,0012 mol) in THF (20 ml) und H&sub2;O (10 ml), das Natriumhydroxid (100 mg, 0,0024 mol) enthielt, hinzugefügt. Das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum auf ein Volumen von etwa 15 ml konzentriert und mit Dichlormethan (2 · 40 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, so daß ein gelbes Öl zurückblieb, das aus Ethylacetate/60-80 Petrolether kristallisiert wurde, wobei man die Titelverbindung als beigen Feststoff erhielt. (500 mg, 80%), mp 213-214ºC.
- ¹H NMR (270 MHz, 80ºC, CDCl&sub3;)
- δ: 7,97 (1H, s), 7,93 (1H, d), 7,60 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,31 (1H, d), 6,73 (1H, s), 4,13 (2H, t), 3,82 (3H, s), 3,05 (2H, t), 2,97 (4H, br s), 2,63 (3H, s), 2,47-2,55 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1 Aromatisches Proton, zum Beobachten zu breit.
- Eine Lösung von Zwischenprodukt 2 (300 mg, 0,0012 mol) in trockenem THF (30 ml) wurde unter Rühren und Argon mit Natrium-tert.-butoxide (140 mg, 0,0012 mol) versetzt und 20 min bei Raumtemperatur gehalten. Das erhaltene Gemisch wurde mit einer Lösung von 4-[2-Methyl-4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]benzoylchlorid (0,0014 mol) in trockenem THF (10 ml) versetzt, und das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit 10%iger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung (20 ml) versetzt und mit Dichlormethan (2 · 40 ml) extrahiert. Das vereinigte Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), im Vakuum konzentriert und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert, durch Eluieren mit 0-3% Methanol/Dichlormethan. Die Titelverbindung wurde durch Kristallisieren aus Ethylacetat/60-80-Petrolether als gelber Feststoff erhalten (220 mg, 35%) mp 175-177ºC.
- ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;)
- δ: 2,39 (6H, s), 2,68 (7H, br s), 3,20 (4H, br s), 3,95 (3H, s), 6,55 (1H, d), 7,05 (1H, s), 7,28 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,51 (2H, d), 7,82 (2H, d), 7,99 (1H, d), 8,04 (1H, s), 8,10 (1H, s)
- 2'-Methyl-4'-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure (EP 0 533 268 A1 Zwischenprodukt 42) (205 mg, 0,70 mmol) wurde mit Thionylchlorid (5 ml) versetzt und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wonach das Säurechlorid als gelbes Öl zurückblieb. Dieses wurde in trockenem THF (5 ml) gelöst und unter Rühren einer Lösung von Zwischenprodukt 5 (205 mg, 0,61 mmol) in THF (5 ml) und H&sub2;O (5 ml), das NaOH (56 mg, 1,4 mmol) enthielt, hinzugefügt. Das Gemisch wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit H&sub2;O (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 · 25 ml) extrahiert. Das vereinigte Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert. Das zurückgebliebene Material wurde aus Ethylacetat/Ether kristallisiert, wobei ein farbloser Feststoff erhalten wurde (280 mg). Dieser wurde in Methanol (10 ml) gelöst, mit Ether/HCl (2 ml einer 3,3M Lösung) versetzt und 20 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der auskristallisierte Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man das Hydrochlorid- Salz der Titelverbindung als beigen Feststoff erhielt (190 mg) mp 153-155ºC.
- HCl-Salz: ¹H NMR (250 MHz) d&sup6;DMSO
- δ: 9,45 (2H, br s), 7,87-8,00 (3H, m), 7,68 (2H, br d), 7,52 (2H, d), 7,45 (1H, d), 7,00 (1H s), 4,06 (2H, br t), 3,80 (3H, s), 3,10-3,35 (8H, br s), 3,05 (2H, t), 2,69 (3H, s), 2,37 (3H, s).
Claims (10)
1. Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon:
in der
R ein Rest der Formel (i) ist:
in dem P¹ eine Phenylgruppe oder ein 5- bis 7-gliedriger, heterocyclischer Ring ist, der 1 bis
3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel; und
R¹ und R² unabhängig ein Wasserstoffatom, Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;Alkoxy-,
HydroxyC&sub1;&submin;&sub6;Alkyl-, Acyl-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Cyanorest oder der Rest SR&sup5;, SOR&sup5;,
SO&sub2;R&sup5;, SO&sub2;NR&sup5;R&sup6;, CO&sub2;R&sup5;, CONR&sup5;R&sup6;, CONR&sup5;(CH&sub2;)xCO&sub2;R&sup6;, NR&sup5;R&sup6;, NR&sup5;, CO&sub2;R&sup6; oder
CR&sup5;=NOR&sup6; sind, wobei R&sup5; und R&sup6; unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;Alkylrest
sind und x 1 bis 3 ist;
oder R ein Rest der Formel (ii) ist:
in dem P² eine Phenyl- oder Biphenylgruppe ist;
P³ Phenyl oder ein 5- bis 7-gliedriger, heterocyclischer Ring ist, der 1 bis 3 Heteroatome
enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel;
A eine Bindung oder ein Rest (CH&sub2;)p-R&sup8;-(CH&sub2;)q, wobei R&sup8; ein Sauerstoffatom ist, S(O)m,
wobei m 0 bis 2 ist, Carbonyl, CO&sub2; oder CH&sub2; ist und p und q unabhängig 0 bis 3 sind; und
R¹ und R² wie in der vorstehenden Formel (i) definiert sind;
R³ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, ein C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl- oder
C&sub1;&submin;&sub6;Alkoxyrest ist;
n 1 oder 2 ist;
R&sup4; ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkylrest ist; und
B -CHR&sup9;CHR¹&sup0;- oder CR&sup9;=CR¹&sup0; ist, wobei R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig ein Wasserstoffatom oder
C&sub1;&submin;&sub6;Alkylrest sind.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R ein Rest der Formel (ii) ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, in der P² eine Biphenyl- und P³ eine
Oxadiazolylgruppe ist.
4. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, in der R¹ und R² C&sub1;&submin;&sub6;Alkylreste sind.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R³ ein C&sub1;&submin;&sub6;Alkoxyrest
ist.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R&sup4; ein
Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;Alkylrest ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, die
1-[3-Methyl-4-(4-pyridyl)benzoyl]-2,3-dihydro-5-methoxy-6-(4-methyl-1-piperazinyl)]-1H-indol, 1-(4-Brom-3-methylbenzoyl)-2,3-dihydro-5-methoxy-6-(4-methyl-1-
piperazinyl)-1H-indol,
1-(4-Brom-3-methylbenzoyl)-5-methoxy-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-1H-indol, 2,3-Dihydro-5-methoxy-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-[2'-brom-3'-
methoxythiophen-4'-ylcarbonyl]indol,
2,3-Dihydro-5-methoxy-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-[4'-phenoxybenzoyl]indol, 2,3-Dihydro-5-methoxy-1-[4-(2-methyl-4-(5-methyl-
1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl)benzoyl]-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-1H-indol, 5-Methoxy-
1-[4-(2-methyl-4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl)benzoyl]-6-(4-methyl-1-
piperazinyl)-1H-indol, oder 2,3-Dihydro-5-methoxy-1-[4-(2-methyl-4-(5-methyl-1,2,4-
oxadiazol-3-yl)phenyl)benzoyl]-6-(1-piperazinyl)-1-H-indol ist, oder pharmazeutisch
verträgliche Salze davon.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), das umfaßt:
(a) Kuppeln einer Verbindung der Formel (II):
R-COL
(II)
in der R wie in Formel (I) definiert ist und L eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung
der Formel (III):
in der R³, R&sup4;, B und n wie in Formel (I) definiert sind;
(b) zu Verbindungen, in denen R ein Rest der Formel (ii), A eine Bindung und
P² eine Phenylgruppe sind, die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV):
in der R², R³, R&sup4; und n wie in Formel (I) definiert sind, P² Phenyl ist und X eine
Abgangsgruppe mit einem nukleophilen R¹-P³ ist, wobei R¹ und P³ wie in Formel (I) definiert
sind;
(c) Umsetzung einer Verbindung der Formel (V):
in der R, R³, B und n wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VI):
R&sup4;N(CH&sub2;CH&sub2;Hal)&sub2; (VI)
in der R&sup4; wie in Formel (I) definiert ist und Hal ein Halogen ist, oder
(d) zu Verbindungen, in denen R ein Rest der Formel (ii) ist und A eine
Bindung ist, Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII):
in der P², R², R³, R&sup4;, B und n wie in Formel (I) definiert sind und Y ein Halogen oder ein Rest
-OSO&sub2;CF&sub3; ist, mit einer Verbindung der Formel (VIII):
in der R¹ und P³ wie in Formel (I) definiert sind, oder
(e) zu Verbindungen, wobei R ein Rest der Formel (ii) und A eine Bindung ist,
Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX):
in der P², R², R³, R&sup4;, B und n wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der
Formel (X):
in der R¹ und P³ wie in Formel (I) definiert sind und Y wie in Formel (VII) definiert ist, und
ggf. nach einem der nachstehenden Verfahren:
- Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I)
- Erzeugen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
9. Verbindung nach einer der vorstehenden Ansprüche 1 bis 7, zur
Verwendung in der Therapie.
10. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7
in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Bindemittel.
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