[go: up one dir, main page]

RU2017139008A - Гуманизированные мыши с нокином sirpa-il15 и способы их использования - Google Patents

Гуманизированные мыши с нокином sirpa-il15 и способы их использования Download PDF

Info

Publication number
RU2017139008A
RU2017139008A RU2017139008A RU2017139008A RU2017139008A RU 2017139008 A RU2017139008 A RU 2017139008A RU 2017139008 A RU2017139008 A RU 2017139008A RU 2017139008 A RU2017139008 A RU 2017139008A RU 2017139008 A RU2017139008 A RU 2017139008A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
human
animal
genetically modified
protein
sirpα
Prior art date
Application number
RU2017139008A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017139008A3 (ru
RU2730599C2 (ru
Inventor
Дитмар ХЕРНДЛЕР-БРЕНДСТЕТТЕР
Ричард А. ФЛАВЕЛЛ
Давор ФРЛЕТА
Каган ГУРЕР
Маркус Гэбриэл МАНЦ
Эндрю Дж. МЁРФИ
Ноа В. ПАЛМ
Лян ШАНЬ
Шон СТИВЕНС
Тилль ШТРОВИГ
Джордж Д. Янкопулос
ЗУТЕ Марсел ДЕ
Original Assignee
Ридженерон Фармасьютикалз, Инк.
Йель Юниверсити
Инститьют Фор Рисерч Ин Байомедсин (Ирб)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ридженерон Фармасьютикалз, Инк., Йель Юниверсити, Инститьют Фор Рисерч Ин Байомедсин (Ирб) filed Critical Ридженерон Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2017139008A publication Critical patent/RU2017139008A/ru
Publication of RU2017139008A3 publication Critical patent/RU2017139008A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2730599C2 publication Critical patent/RU2730599C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
    • A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
    • A01K67/0278—Knock-in vertebrates, e.g. humanised vertebrates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
    • A01K67/0271—Chimeric vertebrates, e.g. comprising exogenous cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • A61K49/0008—Screening agents using (non-human) animal models or transgenic animal models or chimeric hosts, e.g. Alzheimer disease animal model, transgenic model for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/54—Interleukins [IL]
    • C07K14/5443—IL-15
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2207/00—Modified animals
    • A01K2207/12—Animals modified by administration of exogenous cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/07—Animals genetically altered by homologous recombination
    • A01K2217/072—Animals genetically altered by homologous recombination maintaining or altering function, i.e. knock in
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/15—Animals comprising multiple alterations of the genome, by transgenesis or homologous recombination, e.g. obtained by cross-breeding
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2227/00—Animals characterised by species
    • A01K2227/10—Mammal
    • A01K2227/105—Murine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
    • A01K2267/0331—Animal model for proliferative diseases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
    • A01K2267/0337—Animal models for infectious diseases

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Claims (94)

1. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, которое содержит:
последовательность нуклеиновой кислоты, встроенную в геном генномодифицированного животного, не относящегося к человеку, причем указанная последовательность кодирует белок SIRPα человека и функционально связана с промотором гена SIRPα; а также
последовательность нуклеиновой кислоты, встроенную в геном генномодифицированного животного, не относящегося к человеку, причем указанная последовательность кодирует белок IL-15 человека и функционально связана с промотором гена IL-15, и при этом генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, экспрессирует белок SIRPα человека и белок IL-15 человека.
2. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по п. 1, отличающееся тем, что промотор гена SIRPα представляет собой эндогенный промотор гена SIRPα, не относящийся к человеку.
3. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по п. 2, отличающееся тем, что промотор гена SIRPα является эндогенным промотором гена SIRPα, не относящимся к человеку, в локусе гена SIRPα животного, не относящегося к человеку.
4. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по п. 3, содержащее нулевую мутацию в гене SIRPα, не относящемся к человеку, в локусе гена SIRPα животного, не относящегося к человеку.
5. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по п. 4, отличающееся тем, что генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, является мышью, а нулевая мутация является делецией по меньшей мере экзонов 2-4 SIRPα мыши.
6. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по п. 4, отличающееся тем, что генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, является гетерозиготным по аллелю, содержащему последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует белок SIRPα человека.
7. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по п. 4, отличающееся тем, что генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, является гомозиготным по аллелю, содержащему последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует белок SIRPα человека.
8. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что белок SIRPα человека является функциональным фрагментом полноразмерного белка SIRPα человека.
9. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по п. 8, отличающееся тем, что функциональный фрагмент содержит внеклеточный домен SIRPα человека.
10. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по любому из пп. 1-9, отличающееся тем, что промотор гена IL-15 представляет собой эндогенный промотор гена IL-15, не относящийся к человеку.
11. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по п. 10, отличающееся тем, что промотор гена IL-15 является эндогенным промотором гена IL-15, не относящимся к человеку, в локусе гена IL-15 животного, не относящегося к человеку.
12. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по п. 11, содержащее нулевую мутацию в гене IL-15, не относящемся к человеку, в локусе гена IL-15 животного, не относящегося к человеку.
13. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по п. 12, отличающееся тем, что генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, является мышью, а нулевая мутация является делецией по меньшей мере экзонов 5-8 IL-15 мыши.
14. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по п. 12, отличающееся тем, что генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, является гетерозиготным по аллелю, содержащему последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует белок IL-15 человека.
15. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по п. 12, отличающееся тем, что генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, является гомозиготным по аллелю, содержащему последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует белок IL-15 человека.
16. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по любому из пп. 1-15, отличающееся тем, что последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует белок IL-15 человека, содержит геномную кодирующую и некодирующую последовательность IL-15 человека.
17. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по любому из пп. 1-16, отличающееся тем, что белок IL-15 человека является функциональным фрагментом полноразмерного белка IL-15 человека.
18. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по любому из пп. 1-17, отличающееся тем, что генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, является иммунодефицитным.
19. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по п. 18, отличающееся тем, что генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, содержит нокаут гена Rag2.
20. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по п. 18 или 19, отличающееся тем, что генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, содержит нокаут гена IL2rg.
21. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по любому из пп. 1-20, отличающееся тем, что животное, не относящееся к человеку, является млекопитающим.
22. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по п. 21, отличающееся тем, что млекопитающее является грызуном.
23. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по п. 22, отличающееся тем, что грызун является мышью.
24. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по любому из пп. 1-23, отличающееся тем, что генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, содержит трансплантат гемопоэтических клеток человека.
25. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по п. 24, отличающееся тем, что генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, инфицировано патогеном человека.
26. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по п. 25, отличающееся тем, что патоген человека активирует, индуцирует и/или направленно действует на Т-клетки и/или природные клетки-киллеры (ПК).
27. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по п. 25, отличающееся тем, что патоген человека является патогеном, который инфицирует кишечник человека.
28. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по п. 27, отличающееся тем, что патоген человека представляет собой ротавирус человека.
29. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по п. 25, отличающееся тем, что патоген инфицирует легкое человека.
30. Генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, по п. 29, отличающееся тем, что патоген человека является вирусом гриппа.
31. Способ получения животного, не относящегося к человеку, которое экспрессирует белок IL-15 человека и белок SIRPα человека, причем способ включает:
введение в геном первого животного, не относящегося к человеку, последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей белок SIRPα человека, причем последовательность, кодирующая белок SIRPα человека, функционально связана с последовательностью промотора гена SIRPα;
введение в геном второго животного, не относящегося к человеку, последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей белок IL-15 человека, и при этом последовательность, кодирующая белок IL-15 человека, функционально связана с последовательностью промотора IL-15; и
получение третьего животного, не относящегося к человеку, которое содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую белок IL-15 человека, и последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую белок SIRPα человека, причем третье животное, не относящееся к человеку, экспрессирует белок IL-15 человека и белок SIRPα человека.
32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что стадии введения включают получение животного, не относящегося к человеку, из плюрипотентной стволовой клетки, которая содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую IL-15 человека или SIRPα человека.
33. Способ по п. 31 или 32, отличающийся тем, что первое животное отличается от второго животного, и стадия получения третьего животного включает скрещивание первого и второго животного.
34. Способ по п. 31, отличающийся тем, что первое животное и второе животное являются одинаковыми, стадия введения в геном первого животного включает приведение в контакт первой плюрипотентной стволовой клетки с последовательностью нуклеиновой кислоты, кодирующей белок SIRPα человека, с получением второй плюрипотентной стволовой клетки, стадия введения в геном второго животного включает приведение в контакт второй плюрипотентной стволовой клетки с последовательностью нуклеиновой кислоты, кодирующей белок SIRPα человека, с получением третьей плюрипотентной стволовой клетки, и третье животное, не относящееся к человеку, получают из третьей плюрипотентной стволовой клетки.
35. Способ по любому из пп. 31-34, отличающийся тем, что плюрипотентная стволовая клетка представляет собой эмбриональную стволовую (ЭС)-клетку или индуцированную плюрипотентную стволовую (иПС)-клетку.
36. Способ по любому из пп. 31-34, отличающийся тем, что в плюрипотентной стволовой клетке присутствует дефицит Rag2.
37. Способ по любому из пп. 31-36, отличающийся тем, что в плюрипотентной стволовой клетке присутствует дефицит IL2rg.
38. Способ по любому из пп. 31-37, отличающийся тем, что у третьего животного, не относящегося к человеку, присутствует дефицит одного или обоих из Rag2 и IL2rg.
39. Способ по любому из пп. 31-38, отличающийся тем, что последовательность промотора IL-15 представляет собой последовательность промотора IL-15 человека.
40. Способ по любому из пп. 31-38, отличающийся тем, что последовательность промотора IL-15 представляет собой эндогенную последовательность промотора IL-15 животного, не относящегося к человеку.
41. Способ по любому из пп. 31-38, отличающийся тем, что интеграция приводит к замене гена IL-15, не относящегося к человеку, в локусе гена IL-15, не относящемся к человеку.
42. Способ по любому из пп. 31-41, отличающийся тем, что последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует белок IL-15 человека, содержит геномную кодирующую и некодирующую последовательность IL-15 человека.
43. Способ трансплантации генномодифицированному животному, не относящемуся к человеку, которое экспрессирует белок IL-15 человека, причем способ включает:
трансплантацию популяции клеток, содержащей гемопоэтические клетки человека, генномодифицированному животному, не относящемуся к человеку, которое получено согласно способу по любому из пп. 31-42.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что трансплантация включает инъекцию в хвостовую вену, инъекцию в печень плода или ретроорбитальную инъекцию.
45. Способ по п. 43 или 44, отличающийся тем, что генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, перед трансплантацией подвергают облучению сублетальными дозами.
46. Способ по любому из пп. 43-45, отличающийся тем, что гемопоэтические клетки человека являются клетками CD34+.
47. Способ по любому из пп. 43-46, отличающийся тем, что гемопоэтические клетки человека получены из печени плода, костного мозга взрослого человека или пуповинной крови.
48. Способ трансплантации генномодифицированному животному, не относящемуся к человеку, которое экспрессирует белок IL-15 человека, причем способ включает:
трансплантацию популяции клеток, содержащей гемопоэтические клетки человека, генномодифицированному животному, не относящемуся к человеку, по любому из пп. 18-23.
49. Животная модель трансплантации, включающая генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, которое содержит:
последовательность нуклеиновой кислоты, встроенную в геном генномодифицированного животного, не относящегося к человеку, причем указанная последовательность кодирует белок SIRPα человека и функционально связана с промотором гена SIRPα;
последовательность нуклеиновой кислоты, встроенную в геном генномодифицированного животного, не относящегося к человеку, причем указанная последовательность кодирует белок IL-15 человека и функционально связана с промотором гена IL-15; и
трансплантат гемопоэтических клеток человека, причем генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, (i) экспрессирует белок SIRPα человека и белок IL-15 человека, и (ii) содержит внутриэпителиальные лимфоциты (ВЭЛ) человека в тонком кишечнике и пейеровых бляшках генномодифицированного животного, не относящегося к человеку.
50. Модель по п. 49, отличающаяся тем, что генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, инфицировано патогеном человека.
51. Модель по п. 49, отличающаяся тем, что патоген человека является кишечным патогеном.
52. Модель по п. 50, отличающаяся тем, что кишечный патоген выбран из: Campylobacter jejuni, Clostridium difficile, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escherichia coli, ротавируса человека, Listeria monocytogenes, вируса Норуолка, Salmonella enterica, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Shigella dysenteriae, Yersinia pestis, Yersinia enterocolitica и Helicobacter pylori.
53. Животная модель трансплантации, включающая генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, которое содержит:
последовательность нуклеиновой кислоты, встроенную в геном генномодифицированного животного, не относящегося к человеку, причем указанная последовательность кодирует белок SIRPα человека и функционально связана с промотором гена SIRPα;
последовательность нуклеиновой кислоты, встроенную в геном генномодифицированного животного, не относящегося к человеку, причем указанная последовательность кодирует белок IL-15 человека и функционально связана с промотором гена IL-15; и
трансплантат гемопоэтических клеток человека, причем генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, (i) экспрессирует белок SIRPα человека и белок IL-15 человека, и (ii) содержит внутриэпителиальные лимфоциты (ВЭЛ) человека в легком генномодифицированного животного, не относящегося к человеку.
54. Модель по п. 53, отличающаяся тем, что генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, инфицировано патогеном человека.
55. Модель по п. 54, отличающаяся тем, что патоген человека является легочным патогеном.
56. Модель по п. 55, отличающаяся тем, что легочный патоген выбран из: Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenza, Corynebacterium diphtheria, коронавируса атипичной пневмонии, Bordetella pertussis, Moraxella catarrhalis, вируса гриппа (A, B, C), коронавируса, аденовируса, респираторного синцитиального вируса, вируса парагриппа, вируса свинки, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Legionella pneumophila, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma pneumonia, Mycobacterium tuberculosis, Chlamydia pneumoniae, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans и Aspergillus fumigatus.
57. Способ идентификации агента, подавляющего инфекцию патогеном, который активирует, индуцирует и/или направленно действует на Т-клетки и/или природные клетки-киллеры (ПК) человека, причем способ включает:
введение агента генномодифицированному животному, не относящемуся к человеку, при этом у генномодифицированного животного, не относящегося к человеку, имеется недостаточность эндогенной иммунной системы и:
(i) последовательность нуклеиновой кислоты, встроенная в геном генномодифицированного животного, не относящегося к человеку, причем указанная последовательность кодирует белок SIRPα человека и функционально связана с промотором гена SIRPα,
(ii) последовательность нуклеиновой кислоты, встроенная в геном генномодифицированного животного, не относящегося к человеку, причем указанная последовательность кодирует белок IL-15 человека и функционально связана с промотором гена IL-15,
(iii) трансплантат гемопоэтических клеток человека, и
(iv) инфекция патогеном, который активирует, индуцирует и/или направленно действует на Т-клетки и/или природные клетки-киллеры человека, при этом генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, экспрессирует белок SIRPα человека и белок IL-15 человека; и
определение того, будет ли агент уменьшать количество патогена в организме инфицированного патогеном животного, не относящегося к человеку.
58. Способ определения эффективности потенциального терапевтического антитела или антигенсвязывающего белка при опосредованном ПК-клеткой уничтожении клетки-мишени, включающий:
введение потенциального терапевтического антитела или антигенсвязывающего белка генномодифицированному животному, не относящемуся к человеку, при этом у генномодифицированного животного, не относящегося к человеку, имеется недостаточность эндогенной иммунной системы и:
(i) последовательность нуклеиновой кислоты, встроенная в геном генномодифицированного животного, не относящегося к человеку, причем указанная последовательность кодирует белок SIRPα человека и функционально связана с промотором гена SIRPα,
(ii) последовательность нуклеиновой кислоты, встроенная в геном генномодифицированного животного, не относящегося к человеку, причем указанная последовательность кодирует белок IL-15 человека и функционально связана с промотором гена IL-15, и
(iii) трансплантат гемопоэтических клеток человека, при этом генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, экспрессирует белок SIRPα человека и белок IL-15 человека; и
определение того, будет ли потенциальное терапевтическое антитело или антигенсвязывающий белок активировать опосредованную ПК-клеткой антителозависимую клеточную цитотоксичность в отношении клетки-мишени в организме генномодифицированного животного, не относящегося к человеку.
59. Способ по п. 58, отличающийся тем, что клетка-мишень выбрана из группы, состоящей из опухолевой клетки, инфицированной вирусом клетки, инфицированной бактерией клетки, бактериальной клетки, грибковой клетки и паразитарной клетки.
60. Способ по п. 59, отличающийся тем, что клетка-мишень является опухолевой клеткой.
61. Способ по п. 60, отличающийся тем, что опухолевая клетка является клеткой В-клеточной лимфомы.
62. Модель опосредованной ПК-клеткой антителозависимой клеточной цитотоксичности, включающая генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, причем у генномодифицированного животного, не относящегося к человеку, имеется недостаточность эндогенной иммунной системы и:
последовательность нуклеиновой кислоты, встроенная в геном генномодифицированного животного, не относящегося к человеку, при этом указанная последовательность кодирует белок SIRPα человека и функционально связана с промотором гена SIRPα;
последовательность нуклеиновой кислоты, встроенная в геном генномодифицированного животного, не относящегося к человеку, причем указанная последовательность кодирует белок IL-15 человека и функционально связана с промотором гена IL-15; и
трансплантат гемопоэтических клеток человека, при этом генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, (i) экспрессирует белок SIRPα человека и белок IL-15 человека, (ii) содержит лимфоциты человека и (iii) содержит клетку-мишень, выбранную из группы состоящей из опухолевой клетки, инфицированной вирусом клетки, инфицированной бактерией клетки, бактериальной клетки, грибковой клетки и паразитарной клетки.
63. Модель по п. 62, отличающаяся тем, что клетка-мишень является опухолевой клеткой.
64. Модель по п. 63, отличающаяся тем, что опухолевая клетка представляет собой клетку В-клеточной лимфомы.
65. Модель по п. 63 или 64, отличающаяся тем, что модель содержит экзогенное потенциальное терапевтическое антитело или антигенсвязывающий белок.
66. Модель по любому из пп. 62-65, отличающаяся тем, что генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, содержит внутриэпителиальные лимфоциты (ВЭЛ) человека в тонком кишечнике и пейеровых бляшках генномодифицированного животного, не относящегося к человеку.
67. Модель по любому из пп. 62-66, отличающаяся тем, что генномодифицированное животное, не относящееся к человеку, содержит внутриэпителиальные лимфоциты (ВЭЛ) человека в легком генномодифицированного животного, не относящегося к человеку.
RU2017139008A 2015-04-13 2016-04-12 Гуманизированные мыши с нокином sirpa-il15 и способы их использования RU2730599C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562146938P 2015-04-13 2015-04-13
US62/146,938 2015-04-13
US201562148667P 2015-04-16 2015-04-16
US62/148,667 2015-04-16
US201662287842P 2016-01-27 2016-01-27
US62/287,842 2016-01-27
PCT/US2016/027164 WO2016168212A1 (en) 2015-04-13 2016-04-12 Humanized sirpa-il15 knockin mice and methods of use thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020124128A Division RU2822370C2 (ru) 2015-04-13 2016-04-12 Гуманизированные мыши с нокином sirpa-il15 и способы их использования

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017139008A true RU2017139008A (ru) 2019-05-13
RU2017139008A3 RU2017139008A3 (ru) 2019-07-17
RU2730599C2 RU2730599C2 (ru) 2020-08-24

Family

ID=55910354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017139008A RU2730599C2 (ru) 2015-04-13 2016-04-12 Гуманизированные мыши с нокином sirpa-il15 и способы их использования

Country Status (16)

Country Link
US (4) US10123518B2 (ru)
EP (2) EP4248740A3 (ru)
JP (4) JP6752221B2 (ru)
KR (2) KR20240060648A (ru)
CN (3) CN113424798B (ru)
AU (3) AU2016247892B2 (ru)
CA (1) CA2981186A1 (ru)
DK (1) DK3282835T3 (ru)
ES (1) ES2950399T3 (ru)
FI (1) FI3282835T3 (ru)
IL (3) IL302370B1 (ru)
MX (3) MX389758B (ru)
PT (1) PT3282835T (ru)
RU (1) RU2730599C2 (ru)
SG (2) SG10202103445QA (ru)
WO (1) WO2016168212A1 (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3056082T (pt) 2009-10-06 2018-12-12 Univ Yale Ratinhos modificados geneticamente e enxerto
EP2675271B1 (en) 2011-02-15 2018-06-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Humanized m-csf mice
KR101823513B1 (ko) * 2011-09-21 2018-01-30 엘지전자 주식회사 히트 펌프, 이를 구비한 공기 조화기, 및 온수 순환 시스템
NZ741951A (en) 2012-09-07 2020-04-24 Institute For Res In Biomedicine Irb Genetically modified non-human animals and methods of use thereof
IL311744B1 (en) 2012-11-05 2025-06-01 Regeneron Pharma Genetically modified non-human animals and methods of using them
KR102627332B1 (ko) 2014-05-19 2024-01-26 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 인간 epo를 발현하는 유전자 변형된 비-인간 동물
CN113424798B (zh) 2015-04-13 2023-01-13 再生元制药公司 人源化SIRPα-IL15敲入小鼠及其使用方法
CN108467873B (zh) * 2017-03-17 2020-03-13 百奥赛图江苏基因生物技术有限公司 一种cd132基因缺失的免疫缺陷动物模型的制备方法及应用
CN108588126B (zh) 2017-03-31 2020-04-10 北京百奥赛图基因生物技术有限公司 Cd47基因人源化改造动物模型的制备方法及应用
SG11202001109PA (en) * 2017-08-09 2020-03-30 Jackson Lab Immunodeficient mice expressing human interleukin 15
IL315703A (en) 2018-07-16 2024-11-01 Regeneron Pharma Non-human animal models of DITRA disease and their uses
CN111837036B (zh) * 2018-12-17 2024-06-18 百奥赛图江苏基因生物技术有限公司 具有人或嵌合基因的基因修饰的非人动物
CN111304248B (zh) * 2018-12-25 2021-08-24 百奥赛图江苏基因生物技术有限公司 人源化细胞因子il15基因改造非人动物的构建方法及应用
WO2021129766A1 (zh) * 2019-12-25 2021-07-01 江苏集萃药康生物科技股份有限公司 一种il-15人源化小鼠模型及其用途
CN113122574A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司 一种免疫缺陷型人源化非人动物的构建方法
CN111485001A (zh) * 2020-04-14 2020-08-04 澎立生物医药技术（上海）有限公司 具有nk细胞及adcc能力的人源化免疫系统小鼠的构建方法
CN116075221A (zh) * 2020-04-21 2023-05-05 瑞泽恩制药公司 具有人源化cxcl13基因的非人动物
CN111926039B (zh) * 2020-09-23 2021-03-16 百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司 Il-13基因人源化的非人动物的构建方法和应用
AU2023310163A1 (en) 2022-07-19 2025-01-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified animal model and its use to model the human immune system
EP4573515A1 (en) * 2022-08-16 2025-06-25 Ourotech, Inc. Methods of forming patient-derived 3d cell cultures for tracking live immune-tumor interactions
WO2024123682A1 (en) * 2022-12-05 2024-06-13 Shoreline Biosciences, Inc. Methods and compositions for generating modified pluripotent cells and derivates thereof
WO2024259354A1 (en) 2023-06-16 2024-12-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vectors, genetically modified cells, and genetically modified non-human animals comprising the same
CN117625480B (zh) * 2023-11-30 2024-05-31 吉林农业大学 一株粪肠球菌及其在抗猪轮状病方面的应用

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4870009A (en) 1982-11-22 1989-09-26 The Salk Institute For Biological Studies Method of obtaining gene product through the generation of transgenic animals
US4736866A (en) 1984-06-22 1988-04-12 President And Fellows Of Harvard College Transgenic non-human mammals
US5573930A (en) 1985-02-05 1996-11-12 Cetus Oncology Corporation DNA encoding various forms of colony stimulating factor-1
WO1988003173A2 (en) 1986-10-24 1988-05-05 Cetus Corporation New forms of colony stimulating factor-1
ATE119197T1 (de) 1987-12-23 1995-03-15 Univ Leland Stanford Junior Schimäre immunkompromittierende säugetiere und ihre verwendung.
JP2981486B2 (ja) 1988-06-14 1999-11-22 メディカル・バイオロジー・インスティチュート 哺乳動物の免疫系研究方法
US5849288A (en) 1990-01-15 1998-12-15 Yeda Research And Development Co. Ltd. Method for production of monoclonal antibodies in chimeric mice or rats having xenogeneic antibody-producing cells
DK0438053T3 (da) 1990-01-15 1999-11-22 Yeda Res & Dev Varig transplantation og udvikling af humane hæmopoietiske cellelinjer i normale pattedyr
US5652373A (en) 1990-01-15 1997-07-29 Yeda Research And Development Co. Ltd. Engraftment and development of xenogeneic cells in normal mammals having reconstituted hematopoetic deficient immune systems
DK0481058T3 (da) 1990-05-03 1996-12-02 Systemix Inc Humant, lymfatisk væv i en immunokompromitteret vært
US5633426A (en) 1990-05-25 1997-05-27 Systemix, Inc. In vivo use of human bone marrow for investigation and production
EP0484512A4 (en) 1990-05-25 1993-05-05 Systemix, Inc. Human peripheral blood cells in an immunocompromised host
US5770429A (en) * 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5222982A (en) 1991-02-11 1993-06-29 Ommaya Ayub K Spinal fluid driven artificial organ
JPH06505186A (ja) 1991-02-11 1994-06-16 オマーヤ，アユブ　ケー． 脊髄液駆動式人工器官
EP0517199A1 (en) 1991-06-04 1992-12-09 Yeda Research And Development Company, Ltd. Durable engraftment of human tissue and cells in normal mammals
WO1993005796A1 (en) 1991-09-19 1993-04-01 The Scripps Research Institute Method for producing human antibodies in a non-human animal, and animals therefor
DE69229254T2 (de) 1991-10-30 1999-09-23 Idemitsu Kosan Co. Ltd., Tokio/Tokyo Verfahren zur Herstellung von menschlichen Lymphozyten und menschlichen Antikörpern; und so hergestellte Antikörper
US6353150B1 (en) 1991-11-22 2002-03-05 Hsc Research And Development Limited Partnership Chimeric mammals with human hematopoietic cells
WO1993018144A1 (en) 1992-03-05 1993-09-16 The Trustees Of Columbia University Of The City Of New York Recombination activating gene deficient animal
US5866757A (en) 1992-06-02 1999-02-02 Yeda Research And Development Co. Ltd. Engraftment and development of xenogeneic cells in normal mammals having reconstituted hematopoetic deficient immune systems
US6018096A (en) 1993-05-03 2000-01-25 Surrogen, Inc. Animal model for engraftment, proliferation and differentiation of human hematopoietic stem cells
US5663481A (en) 1993-08-06 1997-09-02 Mount Sinai Hospital Corporation Animal model of the human immune system
JPH10503092A (ja) 1994-07-27 1998-03-24 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ブラジキニンｂ２受容体が改変されたトランスジェニック非ヒト動物
US6455756B1 (en) 1994-08-12 2002-09-24 Novartis Ag Long term xenogeneic myeloid and lymphoid cell production in chimeric immunocompromised mice
US7273753B2 (en) 1996-08-02 2007-09-25 Center Of Blood Research Purification and uses of dendritic cells and monocytes
JP4312265B2 (ja) 1997-04-09 2009-08-12 ラング−ジ チャン ワクチン評価のための動物モデル
US6248721B1 (en) 1997-04-09 2001-06-19 Lung-Ji Chang Method of using mouse model for evaluation of HIV vaccines
CA2382383A1 (en) 1999-08-31 2001-03-08 Genencor International, Inc. Transgenic mammal capable of facilitating production of donor-specific functional immunity
US20030028911A1 (en) 1999-08-31 2003-02-06 Manley Huang Transgenic mammal capable of facilitating production of donor-specific functional immunity
AU2066301A (en) 1999-12-09 2001-06-18 Human Genome Sciences, Inc. Il-6 like polynucleotide
AU2001290855A1 (en) 2000-09-14 2002-03-26 Genetrol Biotherapeutics, Inc. Method and cell composition for screening compounds for anti-inflammatory activity
US6586251B2 (en) 2000-10-31 2003-07-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US20030124091A1 (en) * 2001-10-26 2003-07-03 Large Scale Biology Corporation Endothelial cell derived hematopoietic growth factor
EP1994824A1 (en) 2001-11-15 2008-11-26 Kirin Pharma Kabushiki Kaisha Chimeric non-human animal
JPWO2004005496A1 (ja) 2002-07-05 2005-11-04 麒麟麦酒株式会社 臍帯血、骨髄、末梢血等に含まれる新規な未分化幹細胞集団
CN101250553A (zh) 2002-07-13 2008-08-27 上海医学遗传研究所 一种促人血小板生成素表达载体及其构建方法
US20040128703A1 (en) 2002-09-09 2004-07-01 Hiroaki Shizuya Methods and compositions for the generation of humanized mice
IL152232A0 (en) * 2002-10-10 2003-05-29 Yeda Res & Dev Promoter to il-18bp, its preparation and use
EP1418185A1 (en) 2002-11-11 2004-05-12 Aventis Pharma Deutschland GmbH Use of EDG2 receptor in an animal model of heart failure
EP1573314B1 (en) 2002-12-16 2008-07-23 Genentech, Inc. Transgenic mice expressing human cd20
CN1748143A (zh) 2002-12-16 2006-03-15 健泰科生物技术公司 表达人cd20和/或cd16的转基因小鼠
CU23472A1 (es) * 2004-09-17 2009-12-17 Ct Ingenieria Genetica Biotech Péptido antagonista de la interleucina-15
ES2667169T3 (es) 2004-10-19 2018-05-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Método para generar un animal no humano homocigótico para una modificación genética
US7759541B2 (en) 2004-12-13 2010-07-20 Iti Life Sciences Transgenic animals for assessing drug metabolism and toxicity
GB2434578A (en) 2006-01-26 2007-08-01 Univ Basel Transgenic animals
PL2019683T5 (pl) 2006-04-25 2022-12-05 The Regents Of The University Of California Podawanie czynników wzrostu do leczenia zaburzeń OUN
EP1878342A1 (en) 2006-07-13 2008-01-16 Institut Pasteur Immunodeficient mice transgenic for HLA class I and HLA class II molecules and their uses
WO2008060360A2 (en) 2006-09-28 2008-05-22 Surmodics, Inc. Implantable medical device with apertures for delivery of bioactive agents
WO2008069659A1 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Improved xenogenic immune system in a non-human mammal
CA2687688C (en) 2007-05-23 2017-03-28 Sangamo Biosciences, Inc. Methods and compositions for increased transgene expression in t cells
TW200848431A (en) * 2007-06-12 2008-12-16 Trubion Pharmaceuticals Inc Single-chain multivalent binding proteins with effector function
JP2010534828A (ja) * 2007-07-23 2010-11-11 ビオエクセル エスピーエー スクリーニング、療法及び診断
GB0718029D0 (en) 2007-09-14 2007-10-24 Iti Scotland Ltd Two step cluster deletion and humanisation
WO2009042917A1 (en) 2007-09-28 2009-04-02 The General Hospital Corporation Methods and compositions for antibody production
EP2257250A2 (en) 2008-01-29 2010-12-08 Gilbert H. Kliman Drug delivery devices, kits and methods therefor
EP2262898B1 (en) 2008-03-07 2018-01-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Es cell-derived mice from diploid host embryo injection
AU2013204613A1 (en) * 2008-12-24 2013-05-16 The Kingdom of The Netherlands, Represented by The Minister of Health, Welfare and Sport Modified Streptococcus pneumonia pneumolysin (PLY) polypeptides
EP2414523B1 (en) 2009-04-03 2020-07-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Dendritic cell-boosted humanized immune system mice
SG176117A1 (en) 2009-06-29 2011-12-29 Ilya B Leskov Non-human mammal model of human hematopoietic cancer
SG176118A1 (en) 2009-06-29 2011-12-29 Qingfeng Chen Methods of producing humanized non-human mammals
RU2425880C2 (ru) * 2009-07-30 2011-08-10 Учреждение Российской академии наук Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН Способ получения трансгенных мышей
CA2769822C (en) * 2009-08-13 2019-02-19 The Johns Hopkins University Methods of modulating immune function
CA3104704A1 (en) * 2009-08-14 2011-02-17 Revivicor, Inc. Multi-transgenic pigs for diabetes treatment
PT3056082T (pt) 2009-10-06 2018-12-12 Univ Yale Ratinhos modificados geneticamente e enxerto
EP3498730A1 (en) * 2009-12-21 2019-06-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Humanized fc gamma r mice
US9402377B2 (en) * 2010-09-20 2016-08-02 Yale University Human SIRPAalpha transgenic animals and their methods of use
WO2012051572A1 (en) 2010-10-15 2012-04-19 Massachusetts Institute Of Technology A humanized non-human mammal model of malaria and uses thereof
EP2675271B1 (en) 2011-02-15 2018-06-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Humanized m-csf mice
JP6484444B2 (ja) * 2011-08-26 2019-03-13 イエキュリス コーポレーションＹｅｃｕｒｉｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ フマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ（ｆａｈ）欠損及び免疫不全ラット、並びにそれらの使用
CA2850387A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified major histocompatibility complex mice
MY172726A (en) 2011-10-28 2019-12-11 Regeneron Pharma Humanized il-6 and il-6 receptor
EP2644027A1 (en) * 2012-03-26 2013-10-02 Institut Pasteur Transgenic immunodefficient mouse expressing human SIRPalpha.
US8962913B2 (en) * 2012-06-18 2015-02-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Humanized IL-7 rodents
NZ741951A (en) 2012-09-07 2020-04-24 Institute For Res In Biomedicine Irb Genetically modified non-human animals and methods of use thereof
IL311744B1 (en) 2012-11-05 2025-06-01 Regeneron Pharma Genetically modified non-human animals and methods of using them
PL3434101T3 (pl) 2013-09-23 2024-02-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Zwierzęta inne niż ludzie posiadające humanizowany gen białka regulacji sygnału
RS55472B1 (sr) * 2013-10-15 2017-04-28 Regeneron Pharma Životinje sa humanizovanim il-15
KR102627332B1 (ko) 2014-05-19 2024-01-26 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 인간 epo를 발현하는 유전자 변형된 비-인간 동물
CN113424798B (zh) * 2015-04-13 2023-01-13 再生元制药公司 人源化SIRPα-IL15敲入小鼠及其使用方法
KR20190039936A (ko) * 2016-06-29 2019-04-16 멘로 쎄라퓨틱스 인크. 다양한 소양증성 병태를 치료하기 위한 뉴로키닌-1 길항제의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
IL254727B1 (en) 2023-06-01
CN107896479A (zh) 2018-04-10
RU2017139008A3 (ru) 2019-07-17
EP4248740A3 (en) 2023-12-27
MX389758B (es) 2025-03-20
DK3282835T3 (da) 2023-06-26
JP2024138061A (ja) 2024-10-07
IL302370A (en) 2023-06-01
EP4248740A2 (en) 2023-09-27
WO2016168212A1 (en) 2016-10-20
JP2018512156A (ja) 2018-05-17
AU2016247892A1 (en) 2017-10-19
US20230292721A1 (en) 2023-09-21
US20160295844A1 (en) 2016-10-13
RU2730599C2 (ru) 2020-08-24
CN107896479B (zh) 2021-07-13
KR20240060648A (ko) 2024-05-08
RU2020124128A (ru) 2020-09-22
CN115943929B (zh) 2025-01-10
PT3282835T (pt) 2023-07-25
MX2022001201A (es) 2022-02-22
MX2017013285A (es) 2018-08-01
FI3282835T3 (fi) 2023-07-20
US11576356B2 (en) 2023-02-14
JP7526227B2 (ja) 2024-07-31
IL302370B1 (en) 2025-06-01
KR102658190B1 (ko) 2024-04-17
IL320450A (en) 2025-06-01
CN113424798B (zh) 2023-01-13
AU2025204753A1 (en) 2025-07-17
KR20180019521A (ko) 2018-02-26
US10123518B2 (en) 2018-11-13
US20180295820A1 (en) 2018-10-18
AU2016247892B2 (en) 2022-05-26
SG11201708380WA (en) 2017-11-29
MX2022001202A (es) 2022-02-22
EP3282835B1 (en) 2023-05-31
SG10202103445QA (en) 2021-05-28
US20200229410A1 (en) 2020-07-23
EP3282835A1 (en) 2018-02-21
CN113424798A (zh) 2021-09-24
JP6752221B2 (ja) 2020-09-09
CN115943929A (zh) 2023-04-11
AU2022221378A1 (en) 2022-09-15
CA2981186A1 (en) 2016-10-20
JP7088992B2 (ja) 2022-06-21
IL254727B2 (en) 2023-10-01
ES2950399T3 (es) 2023-10-09
IL254727A0 (en) 2017-11-30
JP2022111334A (ja) 2022-07-29
AU2022221378B2 (en) 2025-04-03
JP2020202853A (ja) 2020-12-24
US10561126B2 (en) 2020-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017139008A (ru) Гуманизированные мыши с нокином sirpa-il15 и способы их использования
JP6665269B2 (ja) ヒト化シグナル調節タンパク質遺伝子を有する非ヒト動物
US11766032B2 (en) Genetically modified non-human animals expressing human EPO
KR102319069B1 (ko) 조작된 면역글로불린 람다 경쇄 유전자좌를 갖는 비인간 동물
KR20230037044A (ko) 인간 hla-a201 제한 유전자를 발현하는 트랜스제닉 마우스 모델
NZ735806A (en) Humanized sirpa-il15 knockin mice and methods of use thereof
NZ735806B2 (en) Humanized sirpa-il15 knockin mice and methods of use thereof
HK40056478A (en) Genetically modified mice expressing human epo
HK40009016B (en) Genetically modified non-human animals expressing human epo
HK40009016A (en) Genetically modified non-human animals expressing human epo
NZ774854A (en) Humanized sirpa-il15 knockin mice and methods of use thereof
NZ774854B2 (en) Humanized sirpa-il15 knockin mice and methods of use thereof
Zhou Chemokine ccl33 is a key regulator of fish barbel development
HK1234602B (en) Genetically modified non-human animals expressing human epo
HK1234602A1 (en) Genetically modified non-human animals expressing human epo