RS60252B1

RS60252B1 - Orodisperzibilna dozna jedinica koja sadrži komponentu estetrola

Info

Publication number: RS60252B1
Application number: RS20200563A
Authority: RS
Inventors: Séverine Francine Isabelle Jaspart; Johannes Jan Platteeuw; Den Heuvel Denny Johan Marijn Van
Original assignee: Estetra Sprl
Priority date: 2015-06-18
Filing date: 2016-06-17
Publication date: 2020-06-30
Also published as: DOP2017000294A; KR20180019697A; AU2021203265A1; BR112017027229A2; SI3310333T1; US11964055B2; BR112017027229B1; LT3310333T; ECSP17085659A; SMT202200102T1; LTPA2022508I1; HRP20200850T1; US20230293442A1; DK3310333T3; JP2021098710A; US11147771B2; CN116077455A; SI3701944T1; SMT202000251T1; AU2016280858B2

Description

Opis

TEHNIČKA OBLAST OVOG PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak obezbeđuje orodisperzibilnu čvrstu farmaceutsku doznu jedinicu mase 30-1,000 mg i koja sadrži najmanje 0.1 mg komponente estetrola odabrane iz grupe koju čine estetrol, estri estetrola i njihove kombinacije. Ova čvrsta dozna jedinica se sastoji od:

• 0.1-25 mas.% čestica estetrola koje sadrže najmanje 90 mas.% komponente estetrola; i • 75-99.9 mas.% jednog ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

[0002] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak pripremanja gore pomenute čvrste dozne jedinice.

[0003] Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na čvrstu doznu jedinicu za upotrebu u medicinskom lečenju, hormonskoj zamenskoj terapiji kod žena i kontracepciji kod žena, pri čemu pomenuta upotreba obuhvata sublingvalno, bukalno ili sublabijalno davanje čvrste dozne jedinice.

POZADINA PRONALASKA

[0004] Estetrol je humani steroid, koji proizvodi jetra fetusa samo tokom trudnoće. Ovaj prirodni hormon su otkrili Diczfalusy i saradnici 1965. godine. Estetrol ima strukturu estrogenskog steroida sa četiri hidroksilne grupe. Dva enzima 15α- i 16α-hidroksilaze sintetišu estetrol u jetri fetusa iz estradiola i estriola. Nakon rođenja neonatalna jetra brzo gubi sposobnost da sintetiše estetrol zato što ova dva enzima više nisu eksprimirana.

[0005] Estetrol dospeva u cirkulaciju majke putem placente i već nakon devet nedelja je detektovan u urinu majke. Tokom drugog trimestra trudnoće u plazmi majke pronađeni su visoki nivoi, sa stalnim rastućim koncentracijama nekonjugovanog estetrola do oko 1 ng/mL (> 3 nmol/L) kako se kraj trudnoće bliži kraju. Do sada, fiziološka funkcija estetrola je nepoznata. Moguća upotreba estetrola kao markera dobrog stanja fetusa je u dosta velikoj meri proučavana. Međutim, usled velike intra- i inter-individualne varijacije nivoa estetrola u plazmi majke tokom trudnoće, ovo se pokazalo kao neizvodljivo.

[0006] Od 2001. godine estetrol je intenzivno proučavan. Kod ljudi se pokazalo da estetrol ima veliku i dozno-proporcionalnu oralnu bioraspoloživost i dugi poluživot eliminacije od oko 28 sati. Rezultati in vitro ispitivanja su pokazali da se estetrol vezuje za visoko selektivne receptore estrogena poželjno za ERα oblik receptora, za razliku od etinil estradiol estrogena i 17β-estradiol. Takođe za razliku od etinil estradiola i naročito 17β-estradiola, estetrol se ne vezuje za globulin (SHBG) koji se vezuje za polni hormon i ne stimuliše proizvodnju SHBG in vitro.

[0007] Svojstva estetrola su takođe ispitivana kod serije predvidivih, dobro validiranih farmakoloških in vivo modela pacova. U ovim modelima, estetrol je ispoljio estrogenske efekte na vaginu, matericu (i na mijometrijm i endometrijum), telesnu masu, koštanu masu, jačinu kostiju, valunge i na ovulaciju (inhibiciju). Svi ovi efekti estetrola su dozno zavisni sa maksimalnim efektima pri uporedivim doznim nivoima. Iznenađujuće, estetrol je sprečavao razvoj tumora u DMBA modelu tumora sisara u onoj meri i pri doznom nivou sličnom onom kod anti-estrogenog tamoksifena i kod ovariektomije. Ovaj antiestrogenski efekat estetrola u prisustvu 17β-estradiola je takođe primećen u in vitro ispitivanjima pomoću humanih ćelija kancera dojke.

[0008] Bukalno, sublingvalno ili sublabijalno davanje estetrola je pominjano u brojnim patentnim prijavama, uključujući WO 2002/094275, WO 2002/094276, WO 2002/094278 i WO 2003/018026. Dozne jedinice koje sadrže estetrol za bukalno, sublingvalno ili sublabijalno davanje nisu opisane u ovim objavama.

[0009] WO 2010/033832 opisuje oralni dozni oblik koji obuhvata jedinjenje estriola i farmaceutski prihvatljiv matrični materijal, pri čemu oralni dozni oblik otpušta najmanje oko 90% jedinjenja estriola za manje od oko 300 sekundi kada dođe do kontakta sa pljuvačkom bukalne i/ili sublingvalne šupljine.

[0010] US 2007/286829 opisuje oralno primenjeni čvrsti dozni oblik koji može da isporučuje etinil estradiol poboljšane bioraspoloživosti, pri čemu čvrsti dozni oblik obuhvata (i) oko 0.5 µg do oko 50 µg etinil estradiola i (ii) nosač koji pojačava oralno rastvaranje koji obezbeđuje za najmanje 15% apsorpcije etinil estradiola putem oralne sluzokože kada se pomenuti čvrsti dozni oblik oralno daje pacijentu sa 2 unce vode ili manje.

[0011] US 6,117,446 opisuje bukalnu doznu jedinicu za davanje kombinacije steroidnih aktivnih agenasa, koja obuhvata komprimovanu tabletu bioerodiblnog polimernog nosača i terapeutski efektivnih količina androgenskog agensa odabranog između testosterona i njegovih farmakološki prihvatljivih estara, progestina i estrogena. Primeri opisuju bukalne dozne jedinice koje su pripremljene podrobnim mešanjem sledećih komponenata: estrogen, progestogen, androgen, polietilenoksid, karbomer i magnezijumstearat. Sledeće, mešavina je granulisana pomoću fluidizacione granulacije i tako dobijen granulat je presovan u tablete.

[0012] Oralne dozne jedinice koje sadrže estetrol su opisane u nekoliko patentnih objava.

[0013] WO 2002/094276 opisuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku hormonske zamenske terapije, pri čemu postupak obuhvata davanje efektivne količine estetrola osobi kojoj je potrebna takva terapija, pri čemu pomenuta kompozicija bukvalno ne sadrži progestogen ili antiprogestin. WO 2002/094276 opisuje pripremu tableta estetrola mase 185 mg, koje sadrže 1.5 mg estetrola, na osnovu sledeće formulacije:

[0014] WO 2002/094275 opisuje upotrebu estetrola u postupku podizanja libida kod žena, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje efektivne količine estetrola pomenutoj ženi. Oralno davanje je pomenuto kao prigodan način davanja. Ova patentna prijava opisuje istu tabletu estetrola kao WO 2002/094276.

[0015] WO 2002/094279 opisuje upotrebu estetrola u postupku kontracepcije kod ženki sisara, pri čemu taj postupak obuhvata oralno davanje pomenute estrogenske komponente i progestogenske komponente ženki koja može da ostane u drugom stanju u efektivnoj količini za inhibiciju ovulacije. Sledeća formulacija za tabletu estetrola od 185 mg je opisana u međunarodnoj patentnoj prijavi.

[0016] WO 2003/041718 opisuje upotrebu estetrola u zamenskom hormonskom postupku kod sisara, pri čemu postupak obuhvata oralno davanje estetrola i progestogenske komponente sisaru u efektivnoj količini da bi se sprečili ili lečili simptomi hipoestrogenizma. Ova patentna prijava opisuje istu tabletu estetrola kao WO 2002/094279.

[0017] WO 2007/081206 opisuje upotrebu estetrola u postupku lečenja akutnog vaskularnog poremećaja kod sisara, pri čemu pomenuti postupak obuhvata oralno davanje pomenutom sisaru, na zahtev efektivne količine estetrola sisaru. Ova patentna prijava opisuje pripremu tvrdih želatinsatih kapsula, koje sadrže 100 mg estetrola i 25 mg sildenafilcitrata po kapsuli.

[0018] WO 2008/156365 opisuje upotrebu estetrola u lečenju sindroma aspiracije mekonijuma (MAS) kod novorođenčeta, pri čemu pomenuto lečenje obuhvata davanje efektivne količine estrogena pomenutom novorođenčetu u roku od 7 dana nakon rođenja. Međunarodna patentna prijava opisuje supozitoriju za upotrebu kod novorođenčadi koja obuhvata najmanje 1 µg estrogena, pri čemu je pomenuta supozitorija dalje okarakterisana maksimalnim prečnikom manjim od 10 mm i masom manjom od 0.5 g. Ekscipijens iz supozitorije može biti baziran na tečnom materijalu koji se topi na telesnoj temperaturi ili može biti baziran na hidrofilnoj komponenti koja se rastvara ili raspada kada dođe u kontakt sa vodom.

KRATAK SADRŽAJ

[0019] Ovaj pronalazak obezbeđuje orodisperzibilnu čvrstu farmaceutsku doznu jedinicu koja sadrži komponentu estetrola. Dozna jedinica brzo otpušta estetrol u vodenom okruženju. Čvrsta dozna jedinica se lako proizvodi i savršeno je pogodna za sublingvalno, bukalno ili sublabijalno davanje. I sublingvalno, i bukalno i sublabijalno davanje nudi prednosti u smislu da komponenta estretola ne mora da prolazi kroz digestivni sistem i da može da izbegne izlaganje prvom prolazu kroz jetru. Dalje, ovi režimi davanja obezbeđuju brz početak dejstva.

[0020] Čvrsta dozna jedinica prema ovom otkrivanju ima masu između 30 i 1,000 mg; sadrži najmanje 100 µg komponente estetrola odabrane iz grupe koju čine estetrol, estri estetrola i njihove kombinacije; i sastoji se od:

• 0.1-25 mas.% čestica estetrola koje sadrže najmanje 80 mas.% komponente estetrola; i • 75-99.9 mas.% jednog ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

[0021] Ova čvrsta doza se može dobiti postupkom koji obuhvata:

• dobijanje čestica estetrola koje sadrže najmanje 80 mas.% komponente estetrola i koje imaju srednji zapreminski prečnik od 2 µm do 50 µm;

• mešanje čestica estetrola sa jednim ili više ekscipijenasa za granulaciju da bi se proizvela granulaciona mešavina;

• mešanje granulacione mešavine sa granulacionom tečnošću da bi se proizvele granule koje sadrže estetrol, pri čemu pomenuta granulaciona tečnost sadrži najmanje 60 mas.% tečnog rastvarača;

• uklanjanje tečnog rastvarača iz granula koje sadrže estetrol da bi se proizvele suve granule koje sadrže estetrol;

• opciono mešanje suvih granula sa jednim ili više ekscipijenasa za tabletiranje; i

• formiranje suvih granula ili mešavine suvih granula i jednog ili više ekscipijenasa za tabletiranje u čvrstu doznu jedinicu.

[0022] Brzo i potpuno rastvaranje komponente estetrola u pljuvački je suštinsko za efikasnu isporuku komponente putem sublingvalnog, bukalnog ili sublabijalnog davanja čvrste dozne jedinice. Pronalazači su neočekivano pronašli da se komponenta estetrola brzo oslobađa i disperguje u pljuvački i apsorbuje kroz sluznicu usne duplje ukoliko je prisutna u čvrstoj doznoj jedinici u obliku veoma malih čestica.

[0023] Ovo otkrivanje takođe obezbeđuje postupak pripremanja gore pomenute čvrste dozne jedinice, pri čemu pomenuti postupak obuhvata faze:

• dobijanje čestica estetrola koje sadrži najmanje 80 mas.% komponente estetrola odabrane iz grupe koju čine estetrol, estri estetrola i njihove kombinacije i koje imaju srednji zapreminski prečnik od 2 µm do 50 µm;

• opciono mešanje suvih granula sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa; i • formiranje suvih granula ili mešavine suvih granula i jednog ili više ekscipijenasa za tabletiranje u čvrstu doznu jedinicu

[0024] Proizvodnja granula koje sadrže estetrol u ovom postupku može prigodno da se izvede, na primer, u granulatoru visokog smicanja, granulatoru niskog smicanja ili fluidizacionom granulatoru.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0025] Fig.1 ilustruje dijagram toka proizvodnog postupka iz primera 4.

DETALJAN OPIS

[0026] Prvi aspekt ovog opisa se odnosi na orodisperzibilnu čvrstu farmaceutsku doznu jedinicu mase između 30 i 1,000 mg, pri čemu se pomenuta dozna jedinica sastoji od:

• 0.1-25 mas.% čestica estetrola koje sadrže najmanje 80 mas.% komponente estetrola odabrane iz grupe koju čine estetrol, estri estetrola i njihove kombinacije; i

• 75-99.9 mas.% jednog ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka;

pri čemu čvrsta dozna jedinica obuhvata najmanje 100 µg komponente estetrola;

pri čemu čvrsta dozna jedinica može da bude dobijena postupkom koji obuhvata:

[0027] Pojam 'estetrol' kako se ovde upotrebljava se odnosi na 1,3,5 (10)-estratrien-3, 15α,16α,17βtetrol ili 15α-hidroksiestriol kao i na hidrate estetrola, npr. estetrolmonohidrat.

[0028] Pojam 'orodisperzibilna dozna jedinica' kako se ovde upotrebljava se odnosi na doznu jedinicu koja je osmišljena tako da se brzo raspada u usnoj duplji kada dođe u kontakt sa pljuvačkom i da se komponenta estetrola disperguje u pljuvački tako da može biti apsorbovana putem sluzokože usne duplje.

[0029] Pojam 'farmaceutski prihvatljivi sastojci' kako se ovde upotrebljava uključuje i farmaceutski prihvatljive ekscipijense i farmaceutski aktivne sastojke, a da to nije komponenta estetrola, kako je dalje u nastavku definisano.

[0030] Pojam 'sublingvalno' kako se ovde upotrebljava se odnosi na farmakološki put davanja putem kojeg se komponenta estetrola difuzira u krv kroz tkiva ispod jezika.

[0031] Pojam 'bukalno' kako se ovde upotrebljava se odnosi na farmakološki put davanja putem kojeg se komponenta estetrola difuzira u krv kroz tkiva bukalnog vestibuluma, deo u ustima između sluzokože obraza (bukalna sluzokoža) i zuba / desni.

[0032] Pojam 'sublabijalno' kako se ovde upotrebljava se odnosi na farmakološki put davanja putem kojeg se komponenta estetrola stavlja između usne i gingive.

[0033] Pojam "granulacija" kako se ovde upotrebljava, ukoliko nije drugačije naznačeno, se odnosi na postupak u kome su primarne čestice praška napravljene tako da prijanjaju kako bi se stvorili veći entiteti sa više čestica koji se nazivaju "granule".

[0034] Pojam 'ekscipijens za tabletiranje' kako se ovde upotrebljava se odnosi na farmaceutski prihvatljiv ekscipijens koji može da se koristi u proizvodnji čvrstih doznih jedinica kao što su tablete.

[0035] Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi ovde pomenuti procenti predstavljaju masene procente.

[0036] Primeri čvrstih doznih jedinica koji su obuhvaćeni ovim pronalaskom uključuju tablete, dražeje, lozenge i filmove. Prema poželjnom načinu ostvarivanja, dozna jedinica predstavlja tabletu, najpoželjnije komprimovanu tabletu.

[0037] Čvrsta dozna jedinica obično ima masu između 40 i 500 mg, poželjnije između 50 i 300 mg, i najpoželjnije između 70 i 150 mg.

[0038] Čvrsta dozna jedinica poželjno obuhvata najmanje 1 mas.%, poželjnije 2-25 mas.% i najpoželjnije 2.2-15 mas.% komponente estetrola.

[0039] Količina komponente estetrola u čvrstoj doznoj jedinici je poželjno u opsegu od 0.3-100 mg, poželjnije od 0.5-40 mg i najpoželjnije od 1-20 mg.

[0040] Komponenta estetrola prema ovom pronalasku poželjno je odabrana iz grupe koju čine estetrol, estri estetrola pri čemu je atom vodonika od najmanje jedne od hidroksil grupa supstituisan acilnim radikalom ugljovodonične karboksilne, sulfonske kiseline ili sulfaminske kiseline od 1-25 atoma ugljenika; i njihovim kombinacijama. Čak poželjnije, komponenta estetrola predstavlja estetrol (uključujući hidrate estetrola). Najpoželjnije, komponenta estetrola koja se nalazi u doznoj jedinici predstavlja monohidrat estetrola.

[0041] Veličina čestica čestica estetrola u čvrstoj doznoj jedinici bi trebalo da bude adekvatna za postizanje dovoljne apsorpcije komponente estetrola nakon sublingvalnog, bukalnog ili sublabijalnog davanja. Čestice estretola unutar čvrste dozne jedinice i (nezavisno) čestice estretola koje se koriste u pripremi čvrste dozne jedinice poželjno imaju srednji zapreminski prečnik u opsegu od 3 µm do 35 µm, poželjnije u opsegu od 4 µm do 25 µm i najpoželjnije u opsegu od 5 µm do 15 µm.

[0042] Čestice estretola unutar čvrste dozne jedinice i (nezavisno) čestice estretola koje se koriste u pripremi čvrste dozne jedinice poželjno sadrže ne više od ograničene količine čestica sa veličinom čestica koja je veća od 60 µm. Poželjno, ne više od 10 vol.% od više od 60 µm (D90), poželjnije ne više od 5 vol.% čestica estetrola ima veličinu čestica veću od 60 µm (D95). Čak poželjnije, ne veću od 10 vol.% od više od 40 µm (D90), poželjnije ne više od 5 vol.% čestica estetrola ima veličinu čestica veću od 40 µm (D95).

[0043] Distribucija veličine čestica estetrola, i drugih materijala čestica koji se koriste u ovom postupku, može prigodno biti određena pomoću laserske difrakcije. Distribucija veličine čestica čestica estetrola unutar čvrste dozne jedinice može prigodno da bude određena pomoću spektroskopskih tehnika, npr. Ramanovog mapiranja.

[0044] Čvrsta dozna jedinica prema ovom pronalasku nudi prednost u smislu da se komponenta estetrola brzo otpušta kada se dozna jedinica unese u usnu duplju i dođe u kontakt sa pljuvačkom. Brzina otpuštanja komponente estetrola iz dozne jedinice može prigodno biti određena pomoću ispitivanja rastvaranja koje je opisano u primerima, ili ispitivanjem raspadanja prema Ph. Eur.2.9.1 ("Disintegration of tablets and capsules") i USP <701> ("Disintegration"), takođe opisanim u primerima. Čvrsta dozna jedinica prema ovom pronalasku, kada se podvrgne gore pomenutom ispitivanju rastvaranja, obično otpušta najmanje 50%, poželjnije najmanje 70% i najpoželjnije najmanje 80% komponente estetrola nakon 5 minuta. Čvrsta dozna jedinica prema ovom pronalasku, kada se podvrgne gore pomenutom ispitivanju raspadanja, se obično raspada za manje od 5 minuta, poželjnije za manje od 2 minuta, još poželjnije manje od 1,5 minuta, još poželjnije manje od 1 minuta, i dalje poželjnije za manje od 45 sekundi, i najpoželjnije za manje od 30 sekundi.

[0045] Čestice estretola korišćene u čvrstoj doznoj jedinici i u ovom postupku prema pronalasku sadrže najmanje 90 mas.% komponente estetrola, poželjnije najmanje 95 mas.% komponente estetrola i najpoželjnije najmanje 99 mas.% komponente estetrola. Pored komponente estetrola, čestice estretola prigodno mogu da sadrže farmaceutski prihvatljive ekscipijense koji pomažu disperziju dozne jedinice i rastvaranje i apsorpciju komponenti estetrola. Primeri takvih ekscipijenasa uključuju tenzioaktivna sredstva, korastvarače, pojačivač apsorpcije, superdezintegrante i sredstva za puferisanje.

[0046] Čestice estretola obično predstavljaju između 0.5-20 mas.% dozne jedinice. Poželjnije, čestice estretola predstavljaju 1-18 mas.%, najpoželjnije 5-15 mas.% dozne jedinice.

[0047] Čvrsta dozna jedinica prema ovom pronalasku poželjno sadrži 50-99.8 mas.% ugljenog hidrata rastvorljivog u vodi odabranog iz grupe koju čine maltoza, fruktoza, saharoza, laktoza, glukoza, galaktoza, trehaloza, ksilitol, sorbitol, eritritol, maltitol, manitol, izomalt i njihove kombinacije.

Poželjnije, ugljeni hidrat rastvorljiv u vodi je odabran iz grupe koju čine laktoza, manitol, eritritol i njihove kombinacije. Čak poželjnije, ugljeni hidrat rastvorljiv u vodi je odabran iz grupe koju čine manitol, eritritol i njihove kombinacije. Najpoželjnije, ugljeni hidrat rastvorljiv u vodi je manitol.

[0048] Ugljeni hidrat rastvorljiv u vodi koji je poželjno u doznoj jedinici je u kristalnom obliku.

[0049] Prema drugom poželjnom načinu ostvarivanja, dozna jedinica sadrži 0.1-15 mas.%, poželjnije 0.2-10 mas.% i najpoželjnije 1-5 mas.% sredstva za raspadanje odabranog iz grupe koju čine skrobovi (npr. natrijumova so karboksimetil skroba), umreženi polivinilpirolidon, umrežena karmeloza i njihove kombinacije.

[0050] Čestice estretola su prisutne u čvrstoj doznoj jedinici prema ovom pronalasku kao komponenta granula koje dodatno sadrže jedan ili više ekscipijenasa za granulaciju.

[0051] Suve granule koje sadrže estetrol obično čine 20-99.9 mas.% oralne dozne jedinice. Poželjnije, ove granule predstavljaju 50-99.8 mas.%, najpoželjnije 60-99.7 mas.% oralne dozne jedinice.

[0052] Obično, suve granule koje sadrže estetrol koje sadrži čestice estretola imaju srednji zapreminski prečnik od 100-4,000 µm, poželjnije od 150-1,000 µm i najpoželjnije od 200-600 µm.

[0053] Suve granule koje sadrže estetrol obično obuhvataju 70-95 mas.% jednog ili više ekscipijenasa za granulaciju i 5-30 mas.% komponente estetrola. Čak poželjnije, ove granule obuhvataju 75-90 mas.% jednog ili više ekscipijenasa za granulaciju i 10-25 mas.% komponente estetrola.

[0054] Drugi ekscipijensi za granulaciju koji mogu prigodno da budu inkorporisani u granule koje sadrže estetrol uključuju ugljeni hidrat rastvorljiv u vodi, razblaživače/punioce (npr. kalcijumove soli, mikrokristalna celuloza), sredstva za vezivanje, sredstva za raspadanje, mukoadhezivna sredstva, arome, sredstva za davanje boje, sredstva za klizanje, lubrikante i njihove kombinacije.

[0055] Suve granule koje sadrže estetrol poželjno sadrže najmanje 20 mas.%, poželjnije najmanje 35 mas.% i najpoželjnije najmanje 45 mas.% ugljenog hidrata rastvorljivog u vodi kako je ovde prethodno definisano.

[0056] Suve granule koje sadrže estetrol poželjno sadrže najmanje 30%, poželjnije najmanje 40% i najpoželjnije najmanje 50 masenog % ugljenog hidrata rastvorljivog u vodi jednog ili više ekscipijenasa za granulaciju.

[0057] Suve granule koje sadrže estetrol obično sadrže 0-20 mas.% sredstva za vezivanje kako je ovde prethodno definisano. Čak poželjnije ove granule sadrže 0.1-15 mas.%, poželjnije 0.2-10 mas.% sredstva za vezivanje.

[0058] Prema drugom poželjnom načinu ostvarivanja, suve granule koje sadrže estetrol obuhvataju 0.1-20 mas.%, poželjnije 0.2-10 mas.% sredstva za raspadanje kako je ovde prethodno definisano.

[0059] Pored suvih granula koje sadrže estetrol, čvrsta dozna jedinica prema ovom pronalasku može prigodno da sadrži 0.1-80 mas.%, poželjnije 0.2-50 mas.% i najpoželjnije 0.3-40 mas.% ekscipijenasa za tabletiranje odabranih iz grupe koju čine laktoza, manitol, ksilitol, mikrokristalna celuloza, skrob, kroskarmelozanatrijum, polivinilpirolidon i njihove kombinacije. Prema jednom naročito poželjnom načinu ostvarivanja, ekscipijensi za tabletiranje obuhvataju najmanje 50 mas.% manitola. Prema drugom poželjnom načinu ostvarivanja, ekscipijensi za tabletiranje obuhvataju najmanje 50 mas.% laktoze.

[0060] Čvrsta dozna jedinica može da sadrži jedan ili više farmaceutski aktivnih sastojaka pored komponente estetrola. Primeri takvih drugih farmaceutski aktivnih sastojaka uključuju steroidne hormone. Čvrsta dozna jedinica prema ovom pronalasku poželjnije sadrži 0.05-10 mg, poželjnije 0.1-5 mg jednog ili više progestogena, poželjnije jednog ili više progestogena odabranih iz grupe koju čine progesteron, levonorgestrel, norgestimat, nortisteron, nortisteron-acetat (NETA), didrogesteron, drospirenon, 3-beta-hidroksidezogestrel, 3-ketodezogestrel (=etonogestrel), 17-deacetilnorgestimat, 19-norprogesteron, acetoksipregnenolon, alilestrenol, anageston, hlormadinon, ciproteron, demegeston, dezogestrel, dienogest, dihidrogesteron, dimetisteron, etisteron, etinodioldiacetat, flurogestonacetat, gastrinon, gestoden, gestrinon, hidroksimetilprogesteron, hidroksiprogesteron, linestrenol (=linoestrenol), medrogeston, medroksiprogesteron, megstrol, melengestrol, nestoron, nomegestrol, nomegestrol-acetat (NOMAC), nortindron (=nortisteron), nortinodrel, norgestrel (uključuje d-norgestrel i dl-norgestrel), norgestrienon, normetisteron, progesteron, kvingestanol, (17alfa)-17-hidroksi-11-metilen-19-norpregna-4,15-dien-20-in-3-on, tibolon, trimegeston, algestonacetofenid, nestoron, promegeston, estri 17-hidroksiprogesterona, 19-nor-17hidroksiprogesteron, 17alfa-etinil-testosteron, 17alfa-etinil-19-nor-testosteron, d-17beta-acetoksi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-on oksim i prolekovi ovih jedinjenja. Poželjno jedan ili više progestogena koji se koriste prema ovom pronalasku je odabrano iz grupe koju čine progesteron, dezogestrel, etonogestrel, gestoden, dienogest, levonorgestrel, norgestimat, nortisteron, nortisteron-acetat (NETA), nomegestrol, nomegestrol-acetat (NOMAC), drospirenon, trimegeston, nestoron i didrogesteron.

[0061] Čvrsta dozna jedinica prema ovom pronalasku poželjno sadrži 0.05-100 mg, poželjnije 0.1-50 mg jednog ili više androgena, poželjno jednog ili više androgena odabranog iz grupe koju čine testosteron, dehidroepiandrosteron (DHEA); DHEA-sulfat (DHEAS); estri testosterona (npr. testosteronundekanoat, testosteronpropionat, testosteronfenilpropionat, testosteronizoheksanoat, testosteronenantat, testosteronbukanat, testosterondekanoat, testosteronbuciklat); metiltestosteron; mesterolon; stanozolol; androstenedion; dihidrotestosteron; androstanediol; metenolon; fluoksimesteron; oksimesteron; metandrostenolol; MENT i prolekovi ovih jedinjenja. Najpoželjnije jedan ili više androgena su odabrani iz grupe koju čine testosteron, DHEA i MENT.

[0062] Drugi aspekt prema ovom pronalasku se odnosi na gore pomenutu čvrstu doznu jedinicu za upotrebu u medicinskom lečenju, u hormonskoj zamenskoj terapiji kod žena ili kontracepciji kod žena, pri čemu pomenuta upotreba obuhvata sublingvalno, bukalno ili sublabijalno davanje dozne jedinice. Primeri medicinskog lečenja u kojima čvrsta dozna jedinica prema ovom pronalasku može prigodno da se upotrebljava uključuju lečenje osteoporoze i dodatnu terapiju estrogenom kod endomterioze, kancera dojke ili kancera prostate. Prema poželjnom načinu ostvarivanja, čvrsta dozna jedinica se koristi u hormonskoj zamenskoj terapiji kod žena ili kontracepciji kod žena. Najpoželjnije, čvrsta doza se koristi u hormonskoj zamenskoj terapiji kod žena, naročito za lečenje vulvovaginalne atropije i/ili vazomotornih simptoma.

[0063] Upotreba čvrste dozne jedinice u medicinskom lečenju, u hormonskoj zamenskoj terapiji kod žena ili u kontracepciji kod žena, obično obuhvata sublingvalno, bukalno ili sublabijalno davanje dozne jedinice da bi se obezbedio najmanje 0.1 mg, poželjnije 0.5-100 mg i najpoželjnije 1-40 mg komponente estetrola.

[0064] Za lečenje vulvovaginalne atrofije dozna jedinica se poželjno daje u količini dovoljnoj da se obezbedi najmanje 0.1 mg komponente estetrola. Poželjnije, data dozna jedinica obezbeđuje najmanje 0.5 mg, najpoželjnije najmanje 1 mg komponente estetrola. U lečenju vulvovaginalne atrofije dozna jeidnica se poželjnije daje u količini koja obezbeđuje ne više od 50 mg, poželjnije ne više od 20 mg i najpoželjnije ne više od 10 mg komponente estetrola.

[0065] Za lečenje vazomotornih simptoma dozna jedinica se poželjnije daje u količini dovoljnoj da obezbedi najmanje 0.2 mg komponente estetrola. Poželjnije, data dozna jedinica obezbeđuje najmanje 1 mg, najpoželjnije od najmanje 2 mg komponente estetrola. U lečenju vazomotornih simptoma dozna jedinica se poželjnije daje u količini koja obezbeđuje ne više od 100 mg, poželjnije ne više od 40 mg i najpoželjnije ne više od 20 mg komponente estetrola.

[0066] Obično, ove upotrebe čvrste dozne jedinice obuhvataju davanje jednom dnevno dozne jedinice tokom perioda od najmanje 1 nedelje, poželjnije od najmanje 2 nedelje. Tokom ovih perioda čvrsta dozna jedinica se poželjnije daje kako bi se obezbedila dnevna doza od najmanje 0.05 mg, poželjnije od 0.1-40 mg i najpoželjnije od 0,2-20 mg komponente estetrola.

[0067] Za lečenje vulvovaginalne atrofije dozna jedinica se poželjnije daje da bi se obezbedila dnevna doza od najmanje 0.1 mg komponente estetrola. Poželjnije, dozna jedinica se daje da bi se obezbedila dnevna doza od 0.5-20 mg, najpoželjnije od 1-10 mg komponente estetrola.

[0068] Za lečenje vazomotornih simptoma dozna jedinica se poželjnije daje da bi se obezbedila dnevna doza od najmanje 0.2 mg komponente estetrola. Poželjnije, dozna jedinica se daje da bi se obezbedila doza od 1-40 mg, najpoželjnije 2-20 mg komponente estetrola.

[0069] Opet drugi aspekt ovog opisa se odnosi na postupak pripremanja čvrste dozne jedinice kako je ovde prethodno opisano, pri čemu pomenuti postupak obuhvata faze:

• dobijanje čestica estetrola koje sadrže najmanje 80 mas.% komponente estetrola odabrane iz grupe koju čine estetrol, estri estetrola i njihove kombinacije i koje imaju srednji zapreminski prečnik od 2 µm do 50 µm;

[0070] U ovom postupku granulaciona mešavina se poželjno proizvodi kombinovanjem čestica estretola sa jednim ili više ekscipijenasa za granulaciju u masenom odnosu koji je u opsegu od 1:2 do 1:1000, poželjnije u opsegu od 1:3 do 1:100 i najpoželjnije u opsegu od 1:4 do 1:10.

[0071] Jedan ili više ekscipijenasa za granulaciju koji se koriste u pripremi granulacione mešavine poželjno uključuju ugljeni hidrat rastvorljiv u vodi kako je ovde prethodno definisano. Poželjno, pomenuti ugljeni hidrat rastvorljiv u vodi čini najmanje 50 mas.%, poželjnije najmanje 60 mas.% i najpoželjnije najmanje 80 mas.% jednog ili više ekscipijenasa za granulaciju.

[0072] Jedan ili više ekscipijenasa za granulaciju granulacione mešavine poželjno uključuju 0.1-20 mas.%, poželjnije 0.15-10 mas.% i najpoželjnije 0.2-5.0 mas.% sredstva za vezivanje kako je ovde prethodno definisano; svi procenti su izračunati po masi granulacione mešavine.

[0073] Jedan ili više ekscipijenasa za granulaciju granulacione mešavine može prigodno da uključuje sredstvo za raspadanje kako je ovde prethodno definisano. Poželjno, sredstvo za raspadanje čini 0.1-20 mas.%, poželjnije 0.2-10 mas.% granulacione mešavine.

[0074] Granule koje sadrže estetrol se poželjno proizvede mešanjem granulacione mešavine sa granulacionom tečnošću u masenom odnosu koji je u opsegu od 0.5:1 do 20:1. Čak poželjnije, granulaciona mešavina i granulaciona tečnost se mešaju u masenom odnosu koji je u opsegu od 0.8:1 do 12:1, čak poželjnije u opsegu od 1:1 do 10:1 i najpoželjnije od 1.5:1 do 5:1. Gore pomenuti maseni odnos se izračunava na osnovu ukupne količine granulcione mešavine i granulacione tečnosti koja se koristi u pripremi suvih granula koje sadrže estetrol.

[0075] Granule koje sadrže estetrol se poželjno proizvode mešanjem granulacione mešavine sa granulacionom tečnošću u granulatoru visokog smicanja, granulatoru niskog smicanja ili fluidizacionom granulatoru. Najpoželjnije, granule se pripremaju u granulatoru niskog smicanja.

[0076] Granulaciona tečnost koja se koristi u ovom postupku poželjno sadrži najmanje 60 mas.%, poželjnije najmanje 80 mas.% i najpoželjnije najmanje 90 mas.% polarnog rastvarača odabranog iz grupe koju čine voda, metanol, etanol, izopropanol, aceton i njihove kombinacije.

[0077] Prema naročito poželjnom načinu ostvarivanja, granulaciona tečnost sadrži najmanje 60 mas.%, poželjnije najmanje 80 mas.% i najpoželjnije najmanje 90 mas.% polarnih rastvarača odabranih iz grupe koju čine voda, etanol i njihove kombinacije. Polarni rastvarač koji se koristi u granulacionoj tečnosti poželjno sadrži najmanje 80 mas.% vode, poželjnije najmanje 90 mas.% vode.

[0078] Granulaciona tečnost koja se koristi u ovom postupku može prigodno da sadrži dalje ekscipijense pored tečnog rastvarača. Primeri takvih dodatnih ekscipijenasa uključuju sredstva za vezivanje, sredstva za raspadanje, mukoadhezivna sredstva, sredstva za bojenje, arome i njihove kombinacije.

[0079] Poželjno, granulaciona tečnost sadrži 0.5-40 mas.%, poželjnije 1-25 mas.% i najpoželjnije 2-20 mas.% sredstva za vezivanje, pri čemu je pomenuto sredstvo za vezivanje odabrano iz grupe koju čine derivati celuloze, skrob i derivati skroba (npr. preželatinizovani skrob), polivinilalkohol (PVA), polivinilpirolidon (PVP), agar, želatin, guar guma, guma arabika, alginat, polietilenglikol (PEG), glukoza, saharoza, sorbitol i njihove kombinacije. Poželjno, sredstvo za vezivanje koje se koristi u ovom postupku je odabrano iz grupe koju čine derivati celuloze, preželatinizovani skrob, polivinilpirolidon i njihove kombinacije.

[0080] Primeri derivata celuloze koji mogu da se koriste u doznoj jedinici kao sredstvo za vezivanje uključuju hidroksipropilcelulozu, hidroksietilcelulozu, hidroksimetilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, metilcelulozu, etilcelulozu, karboksimetilcelulozu i njihove kombinacije.

[0081] U ovom postupku tečni rastvarač je poželjno uklonjen nakon završetka mešanja granulacione mešavine sa granulacionom tečnošću. U poželjnom načinu ostvarivanja primenjuje se smanjeni pritisak (npr. manji od 200 mbar) kako bi se olakšalo uklanjanje tečnog rastvarača tokom proizvodnje granula koje sadrže estetrol. Obično, tečni rastvarač je uklonjen pri povišenoj temperaturi (npr. >50 °C).

[0082] Suve granule koje sadrže estetrol proizvedene u ovom postupku obično imaju srednji zapreminski prečnik u opsegu od 100-4,000 µm. Poželjnije, srednji zapreminski prečnik ove granule je u opsegu od 200-1,000 µm, najpoželjnije u opsegu od 200-600 µm.

[0083] Primeri jednog ili više ekscipijenasa za tabletiranje koji se opciono kombinuju sa suvim granulama koje sadrže estetrol pre formiranja čvrste dozne jedinice uključuju laktozu, manitol, ksilitol, mikrokristalnu celulozu, skrob, kroskarmelozunatrijum, polivinilpirolidon i njihove kombinacije.

[0084] Poželjno, u ovom postupku suve granule koje sadrže estetrol se mešaju sa jednim ili više ekscipijenasa za tabletiranje u masenom odnosu koji je u opsegu od 1:4 do 9:1, poželjnije u opsegu od 1:2.5 do 3:1 i najpoželjnije od 1:1.5 do 1.5 do 1.

[0085] U ovom postupku čvrsta dozna jedinica može biti prigodno formirana direktnim tabletiranjem ili presovanjem. Najpoželjnije, čvrsta dozna jedinica se formira direktnim tabletiranjem.

[0086] Čvrste dozne jedinice dobijene ovim postupkom mogu da se pakuju na različite načine.

Poželjnije, dozne jedinice se pakuju u blister pakovanje koje sadrži najmanje 14 doznih jedinica.

[0087] Ovaj pronalazak je dalje ilustrovan pomoću sledećih primera.

PRIMERI

Ispitivanje rastvaranja

[0088] Ispitivanje rastvaranja opisano u nastavku može da se koristi da bi se izučavalo ponašanje orodisperzibilnih doznih jedinica prilikom rastvaranja.

Uređaj za rastvaranje

[0089]

• Uređaj za ispitivanje rastvorljivosti sa lopaticom i korpom VanKel VK 7010 ili VK 7025, autosempler VK 8000, sudovi za rastvaranje od 1000 ml i mikro porozni filteri (35 pin)

Podloga za rastvaranja

[0090]

• Preneti 9,000 ml demineralizovane vode u volumetrijski sud od 10,000 ml.

• Dodati 68.05 g KH2PO4i 8.96 g NaOH i mešati rastvor dok se sve ne rastvori.

• Mešati rastvor i podesiti pH do 6.8 sa NaOH ili fosfornom kiselinom, ukoliko je neophodno i dopuniti demineralizovanom vodom.

Postupak rastvaranja

[0091]

• Preneti 900 ml podloge za rastvaranje u svaki sud uređaja sa lopaticom.

• Sastaviti uređaj, zagrejati podlogu do 37 ± 0.5 °C, i ukloniti termometar.

• U svaki od šest sudova staviti po jednu tabletu na dno pre početka rotacije lopatica.

• Odmah započeti rotaciju lopatica.

• Koristiti brzinu mešanja od 50 rpm.

• Uzeti uzorke od 5 ml iz sudova za rastvaranje nakon 5, 10, 20, 30, 45, 60, 75 i 90 minuta radi potpunog disolucionog profila. Uzeti uzorak iz srednjeg položaja između površine podloge za rastvaranje i vrha oštrice lopatice i ne manje od 10 mm od zida suda. Uklonjena zapremina za rastvaranje nije zamenjena svežom podlogom za rastvaranje.

[0092] Koncentracije estetrola u uzorcima su određene pomoću HPLC upotrebom osnovnih rastvora estetrola kao referentnih.

Priprema fosfatnog pufera mobilne faze (MP)

[0093]

• Preneti 1.15 g NH4H2PO4(10 mM) u 1,000 ml demineralizovane vode, rastvoriti i podesiti pH do 3.0 fosfornom kiselinom.

HPLC uređaj

[0094]

• Alliance 2695 Separations modul koji se sastoji od sistema za isporuku kvaternarnog rastvarača, injektora sa promenjivom zapreminom, autosemplera sa kontrolisanom temperaturom, termostata za kolonu i detektora niza fotodioda 2996 (svi od Waters)

• Analitička kolona: simetrija C18, 3.9 x 150 mm, dp = 5 µm (ex Waters)

• Zaštitna kolona: sigurnosna zaštitna kolona C18, 4x3 mm (Phenomenex)

• Protok: 1.0 mL/min

• Detekcija: UV @ 280 nm

• Temperatura kolone: 30°C

• Temperatura autosemplera: 10°C

• Zapremina injekcije: 100 µL

• Vreme trajanja: 12 min

Elucija sa gradijentom

[0095] Ispitivanja rastvaranja se izvode tri puta.

Merenja veličine čestica

[0096] Distribucija veličine čestica estetrolmonohidrata se izvodi upotrebom laserskog analizatora veličine čestica MALVERN MASTERSIZER MICROPLUS.

Priprema podloge za disperziju:

[0097]

• Odmeriti 1 g estetrolmonohidrata i lg sorbitantrioleata u sud.

• Dodati 1 litar n-heksana i mešati najmanje 1 sat na sobnoj temperaturi

• Filtrirati kroz filter 0.45 µm.

Pripremanje uzorka:

[0098]

• Staviti 100 mg uzorka u čašu od 25 mL.

• Dodati nekoliko kapi podloge za disperziju.

• Izmešati pažljivo staklenim štapićem da bi se prašak dobro suspendovao.

• Dodati 10 mL podloge za disperziju.

• Uraditi analizu pri brzini jedinice uzorka disperzije od 3000-3500 o/min.

Analiza:

[0099] Merenja veličine čestica se izvode tri puta upotrebom iste disperzije. Konačan rezultat se dobija iz prosečne vrednosti rezultata tri određivanja.

Primer 1

[0100] Sublingvalna tableta je pripremljena upotrebom postupka opisanog u nastavku.

[0101] Granulaciona mešavina sa kompozicijom prikazanom u tabeli 1 je pripremljena suvim mešanjem sastojaka.

Tabela 1

[0102] Granulaciona tečnost sa kompozicijom prikazanom u tabeli 2 je pripremljena dispergovanjem preželatinizovanog skroba u vodi

Tabela 2

[0103] Granulaciona mešavina je granulisana u granulatoru visokog smicanja postepenim dodavanjem vodene granulacione tečnosti. Ukupna količina dodate granulacione tečnosti iznosi 25 masenih % granulacione mešavine.

[0104] Tako dobijen granulat je osušen u vakuumskoj peći za sušenje na 40°C i naknadno prosejan kroz sito 500 µm.

[0105] Mešavina za tabletiranje sa kompozicijom prikazanom u tabeli 3 je pripremljena mešanjem suvog granulata sa ekscipijensima 15 minuta (osim magnezijumstearata). Magnezijumstearat je dodat i mešanje je nastavljeno dodatnih 5 minuta.

Tabela 3

[0106] Mešavina za tabletiranje je komprimovana u okrugle tablete od 80 mg prečnika od 6.5 mm. Sadržaj estetrola u ovim tabletama je 10 mg.

Primer 2

[0107] Sublingvalna tableta je pripremljena pomoću postupka opisanog u nastavku.

[0108] Granulaciona mešavina sa kompozicijom prikazanom u tabeli 4 je pripremljena suvim mešanjem sastojaka.

Tabela 4

[0109] Granulaciona tečnost sa kompozicijom prikazanom u tabeli 5 je pripremljena dispergovanjem polivinilpirolidona (PVP) u vodi.

Tabela 5

[0110] Granulaciona mešavina je granulisana u granulatoru niskog smicanja postepenim dodavanjem granulacione tečnosti. Ukupna količina dodate granulacione tečnosti iznosi 25 masenih % granulacione mešavine.

[0111] Tako dobijen granulat je osušen u granulatoru niskog smicanja na 40°C i naknadno je prosejan kroz sito 500 µm.

[0112] Mešavina za tabletiranje sa kompozicijom prikazanom u tabeli 6 je pripremljena mešanjem suvog granulata sa ekscipijensima 15 minuta (osim magnezijumstearata). Magnezijumstearat je dodat i mešanje je nastavljeno dodatnih 5 minuta.

Tabela 6

[0113] Mešavina je komprimovana u okrugle tablete od 80 mg prečnika 6.5 mm. Sadržaj estetrola u ovim tabletama je približno 10 mg.

Primer 3

[0114] Sublingvalna tableta je pripremljena upotrebom postupka opisanog u nastavku.

[0115] Granulaciona mešavina sa kompozicijom prikazanom u tabeli 7 je pripremljena suvim mešanjem sastojaka.

Tabela 7

[0116] Granulaciona tečnost sa kompozicijom prikazanom u tabeli 8 je pripremljena dispergovanjem hidroksipropilceluloze (HPC) u vodi.

Tabela 8

[0117] Granulaciona mešavina je granulisana u fluidizacionom granulatoru postepenim dodavanjem granulacione tečnosti. Ukupna količina dodate granulacione tečnosti iznosi 35 masenih % granulacione mešavine.

[0118] Tako dobijen granulat je osušen u fluidizacionom granulatoru na 50°C i naknadno prosejan kroz sito 500 µm.

[0119] Mešavina za tabletiranje sa kompozicijom prikazanom u tabeli 9 je pripremljena mešanjem suvog granulata sa ekscipijensima iz tabele 9 tokom 15 minuta (osim magnezijumstearata). Magnezijumstearat je dodat i mešanje je nastavljeno dodatnih 5 minuta.

Tabela 9

[0120] Mešavina je komprimovana u okrugle tablete od 80 mg prečnika 6.5 mm. Sadržaj estetrola u ovim tabletama je približno 10 mg.

Primer 4

[0121] Sedam različitih skupova sublingvalnih tableta (formulacije A do G) je pripremljeno pomoću postupka opisanog u nastavku i ilustrovanog na Fig.1.

[0122] Ciljne količine estetrola po tableti su bile sledeće: 100 µg za formulaciju A, 250 mg za formulaciju B, 7,5 mg za formulaciju C, 1 mg za formulaciju D, i 10 mg za formulacije E, F i G.

[0123] Ciljne mase za tablete su bile sledeće: 30 mg za formulacije A i C, 1000 mg za formulacije B i D, i 80 mg za formulacije E, F i G.

[0124] Estetrol je mešan sa delom glavnog razblaživača i prosejan je kroz sito 800 µm. Svi drugi ekscipijensi su takođe prosejani kroz sito 800 µm.

[0125] Rastvor sredstva za vezivanje od 10% PVP (polivinilpirolidon) u demineralizovanoj vodi je pripremljen (PVP koncentracija u rastvoru sredstva za vezivanje koja se koristi za formulacije B, C i F je bila 15%).

[0126] Granulacija je započeta dodavanjem rastvora sredstva za vezivanje u suvu mešavinu koja se sastoji od intragranularnih ekscipijenasa (sa veličinom šarže od ± 100 grama). Granulat je formiran nakon 30 sekundi mešanja, i potom je dodata čista demineralizovana voda dok nije formiran prigodan granulat (kako je vizuelno detektovano, ukupno 1 minut granulacije).

[0127] Granulat je osušen preko noći u vakuumskoj peći na 40°C i naknadno mleven kroz sito 800 µm. Tako dobijena mešavina je mešana 15 minuta sa ekstragranularnim ekscipijensima (osim magnezijumstearata). Na kraju, dodat je magnezijumstearat i mešan 3 minuta.

[0128] Tabletiranje je urađeno pomoću uređaja sa jednim štiftom opremljene odgovarajućim štiftovima (štift od 5 mm za tablete od 30 mg (A i C), 6 mm za tablete od 80 mg (E, F i G) i 15 mm za tablete od 1000 mg (B i D)).

[0129] Vreme raspadanja je kvantifikovano prema poznatom protokolu opisanom u Ph. Eur.2.9.1 ("Disintegration of tablets and capsules"), i u USP <701> ("Disintegration") upotrebom vode kao specifične tečnosti.

[0130] Tvrdoća je izmerena upotrebom poznatog protokola opisanog u Ph. Eur.2.9.8 ("Resistance to crushing of tablets").

[0131] Konačne formulacije i rezultati odgovarajuće tablete se mogu naći u tabelama 10 i 11 u nastavku.

[0132] Nisu detektovani problemi tokom eksperimenata, protočnost mešavine je bila dobra i nije primećeno lepljenje.

Tabela 10 – detalji formulacija u mas.%

Tabela 11 – eksperimentalno određene karakteristike tableta

[0133] Može se videti da sve dobijene tablete imaju konačnu masu koja je blizu njihove ciljne mase i da su vremena raspadanja, čak i za najveće tablete od 1 g, bila veoma kratka, u skladu sa predviđenim sublingvalnim, bukalnim ili sublabijalnim putem davanja za ove tablete.

[0134] Na kraju, tvrdoća svih tableta je bila u okviru veoma prihvatljivog opsega.

Primer 5

[0135] Sprovedeno je randomizirano, otvoreno, dvoperiodno, unakrsno, farmakokinetičko ispitivanje kako bi se uporedila sublingvalna bioraspoloživost 10 mg estetrola datog u jednoj tableti od 80 mg (koja ima istu kompoziciju kao tablete opisane u primeru 4, formulaciji E) sa oralnom raspoloživošću estetrola koji je sadržan u tableti od 83 mg koja sadrži 10 mg estetrola. Ove tablete su date sublingvalno i oralno zdravim ženskim dobrovoljcima u uslovima gladovanja.

[0136] Deset zdravih ženskih subjekata je odabrano na osnovu sledećih kriterijuma: uzrast od 45-65 godina (uključeni), nepušači ili bivši pušači (najmanje 6 meseci pre doziranja), indeks telesne mase (BMI) = 18.5 do 30 kg/m<2>(uključeni u vreme skrininga).

[0137] Na početku prvog i drugog perioda ispitivanja, između 07:00 i 07:28 sati ujutru, 5 subjekata je primilo jednu dozu sublingvalne formulacije estetrola davanjem jedne tablete estetrola (masa tablete 80 mg; 10 mg estetrola), a 5 subjekata je primilo jednu oralnu dozu formulacije estetrola davanjem jedne tablete estetrola (masa tablete 83 mg; 10 mg estetrola), progutane zajedno sa 200 ml vode.

[0138] Od subjekata je zahtevano da gladuju najmanje 10 sati pre davanja tablete i najmanje 4 sata posle davanja. Pijenje vode ili pića nije dozvoljeno 1 sat pre davanja tablete. Subjekti primaju 200 ml vode 1 sat pre i 2 sata posle davanja tablete. Subjekti slobodno smeju da piju vodu i voćni čaj 4 sata nakon davanja tablete. Standardizovani obroci su obezbeđeni 10.5 sati pre i 4, 6, 9, i 13 sati nakon davanja tablete.

[0139] Redosled događaja koji se javljaju tokom prvog i drugog perioda je prikazan u tabeli 12:

Tabela 12

[0140] Raspored uzorkovanja krvi i urina koji se koristi u ovom ispitivanju je prikazan u tabeli 13.

Claims

Tabela 13

[0141] Koncentracija estetrola u uzetim uzorcima krvi je određena pomoću HPLC/MS/MS. Koncentracija glukuronidiranog estetrola (D-prsten) u uzorcima urina je takođe određena pomoću HPLC/MS/MS. [0142] Rezultati ovih analiza pokazuju da bioraspoloživost sublingvalno datog esterola može da se poredi ili je čak superiornija u odnosu na oralno dat estetrol. Dalje, podaci ukazuju da sublingvalno dat estetrol ima raniju bioraspoloživost u poređenju sa oralno datim estetrolom. Sublingvalni estetrol ima manji uticaj na parametar funkcije jetre. Patentni zahtevi 1. Orodisperzibilna čvrsta farmaceutska dozna jedinica mase između 30 i 1,000 mg, pri čemu se pomenuta dozna jedinica sastoji od: • 0.1-25 mas.% čestica estetrola koje sadrže najmanje 90 mas.% komponente estetrola odabrane iz grupe koju čine estetrol, estri estetrola i njihove kombinacije; i • 75-99.9 mas.% jednog ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka; pri čemu čvrsta dozna jedinica obuhvata najmanje 100 µg komponente estetrola; pri čemu čvrsta dozna jedinica može da bude dobijena postupkom koji obuhvata: • obezbeđivanje čestica estetrola koje sadrže najmanje 90 mas.% komponente estetrola i koje imaju srednji zapreminski prečnik od 2 µm do 50 µm; • mešanje čestica estetrola sa jednim ili više ekscipijenasa za granulaciju da bi se proizvela granulaciona mešavina; • mešanje granulacione mešavine sa granulacionom tečnošću da bi se proizvele granule koje sadrže estetrol, pri čemu pomenuta granulaciona tečnost sadrži najmanje 60 mas.% tečnog rastvarača; • uklanjanje tečnog rastvarača iz granula koje sadrže estetrol da bi se proizvele suve granule koje sadrže estetrol; • opciono mešanje suvih granula sa jednim ili više ekscipijenasa za tabletiranje; i • formiranje suvih granula ili mešavine suvih granula i jednog ili više ekscipijenasa za tabletiranje u čvrstu doznu jedinicu.
2. Dozna jedinica prema zahtevu 1, pri čemu je masa dozne jedinice između 40 i 500 mg.
3. Dozna jedinica prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu dozna jedinica sadrži 0.5-25 mas.% komponente estetrola.
4. Dozna jedinica prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu dozna jedinica sadrži 0.3-100 mg komponente estetrola.
5. Dozna jedinica prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu komponentu estetrola predstavlja estetrol.
6. Dozna jedinica prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu čestice estetrola imaju srednji zapreminski prečnik od 3-35 µm.
7. Dozna jedinica prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu dozna jedinica sadrži 50-99.9 mas.% ugljenog hidrata rastvorljivog u vodi odabranog iz grupe koju čine maltoza, fruktoza, saharoza, laktoza, glukoza, galaktoza, trehaloza, ksilitol, sorbitol, eritritol, maltitol, manitol, izomalt i njihove kombinacije.
8. Dozna jedinica prema zahtevu 7, pri čemu dozna jedinica sadrži najmanje 20 mas.% manitola.
9. Dozna jedinica prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu dozna jedinica sadrži 0.1-20 mas.% sredstva za raspadanje odabranog iz grupe koju čine modifikovani skrobovi, umreženi polivinilpirolidon, umrežena karmeloza i njihove kombinacije.
10. Čvrsta dozna jedinica prema bilo kom od prethodnih zahteva za upotrebu u medicinskom lečenju ili za upotrebu u hormonskoj zamenskoj terapiji kod žena, pri čemu pomenuta upotreba obuhvata sublingvalno, bukalno ili sublabijalno davanje dozne jedinice.
11. Čvrsta dozna jedinica za upotrebu prema zahtevu 10, pri čemu pomenuta upotreba obuhvata davanje jednom dnevno tokom perioda od najmanje 1 nedelje.
12. Postupak kontracepcije kod žena, pri čemu pomenuti postupak obuhvata sublingvalno, bukalno ili sublabijalno davanje dozne jedinice prema bilo kom od zahteva 1-9.
13. Postupak prema zahtevu 12, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje jednom dnevno tokom perioda od najmanje 1 nedelje.
14. Postupak pripremanja čvrste dozne jedinice prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu pomenuti postupak obuhvata faze: • obezbeđivanje čestica estetrola koje sadrže najmanje 90 mas.% komponente estetrola odabrane iz grupe koju čine estetrol, estri estetrola i njihove kombinacije i koje imaju srednji zapreminski prečnik od 2 µm do 50 µm; • mešanje čestica estetrola sa jednim ili više ekscipijenasa za granulaciju da bi se proizvela granulaciona mešavina; • mešanje granulacione mešavine sa granulacionom tečnošću da bi se proizvele granule koje sadrže estetrol, pri čemu pomenuta granulaciona tečnost sadrži najmanje 60 mas.% tečnog rastvarača; • uklanjanje tečnog rastvarača iz granula koje sadrže estetrol da bi se proizvele suve granule koje sadrže estetrol; • opciono mešanje suvih granula sa jednim ili više ekscipijenasa za tabletiranje; i • formiranje suvih granula ili mešavine suvih granula i jednog ili više ekscipijenasa za tabletiranje u čvrstu doznu jedinicu.
15. Postupak prema zahtevu 14, pri čemu čestice estetrola imaju srednji zapreminski prečnik od 3-35 µm.
16. Postupak prema zahtevu 14 ili 15, pri čemu granulaciona mešavina sadrži 0.1-20 mas.% sredstva za raspadanje odabranog iz grupe koju čine skrobovi, umrežen PVP, umrežena karmeloza i njihove kombinacije.
17. Postupak prema bilo kom od zahteva 14-16, pri čemu se granulaciona mešavina proizvodi kombinovanjem čestica estetrola sa jednim ili više ekscipijenasa za granulaciju u masenom odnosu koji je u opsegu od 1:4 do 1:1,000.
18. Postupak prema bilo kom od zahteva 14-17, pri čemu su granule koje sadrže estetrol proizvedene mešanjem granulacione mešavine sa granulacionom tečnošću u masenom odnosu koji je u opsegu od 0.5:1 do 20:1.
19. Postupak prema bilo kom od zahteva 14-18, pri čemu su granule koje sadrže estetrol proizvedene mešanjem granulacione mešavine sa granulacionom tečnošću u granulatoru visokog smicanja, granulatoru niskog smicanja ili fluidizacionom granulatoru.
20. Postupak prema bilo kom od zahteva 14-19, pri čemu granulaciona tečnost sadrži najmanje 60 mas.% polarnog rastvarača odabranog iz grupe koju čine voda, metanol, etanol, izopropanol, aceton i njihove kombinacije.
21. Postupak prema zahtevu 20, pri čemu granulaciona tečnost sadrži najmanje 60 mas.% polarnih rastvarača odabranih iz grupe koju čine voda, etanol i njihove kombinacije.
22. Postupak prema zahtevu 20 ili 21, pri čemu polarni rastvarač sadrži najmanje 80 mas.% vode.
23. Postupak prema bilo kom od zahteva 14-22, pri čemu granulaciona tečnost sadrži 0.5-40 mas.% sredstva za vezivanje, pri čemu je pomenuto sredstvo za vezivanje odabrano iz grupe koju čine derivati celuloze, skrob i derivati skroba, polivinilalkohol, polivinilpirolidon, agar, želatin, guar guma, guma arabika, alginat, polietilenglikol, glukoza, saharoza, sorbitol i njihove kombinacije.
24. Postupak prema zahtevu 23, pri čemu je sredstvo za vezivanje odabrano iz grupe koju čine derivati celuloze, preželatinizovani skrob, polivinilpirolidon i njihove kombinacije.
25. Postupak prema zahtevu 23 ili 24, pri čemu su derivati celuloze odabrani iz grupe koju čine hidroksipropilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza, etilceluloza, karboksimetilceluloza i njihove kombinacije.
26. Postupak prema bilo kom od zahteva 14-25, pri čemu suve granule koje sadrže estetrol imaju srednji zapreminski prečnik u opsegu od 100-4,000 µm.
27. Postupak prema bilo kom od zahteva 14-26, pri čemu jedan ili više ekscipijenasa za tabletiranje uključuje laktozu, manitol, ksilitol, mikrokristalnu celulozu, skrob, kroskarmelozunatrijum, polivinilpirolidon i njihove kombinacije.
28. Postupak prema bilo kom od zahteva 14-27, pri čemu se čvrsta dozna jedinica formira direktnim tabletiranjem ili presovanjem.