[go: up one dir, main page]

EA035687B1 - Диспергируемая в полости рта единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент - Google Patents

Диспергируемая в полости рта единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент Download PDF

Info

Publication number
EA035687B1
EA035687B1 EA201890085A EA201890085A EA035687B1 EA 035687 B1 EA035687 B1 EA 035687B1 EA 201890085 A EA201890085 A EA 201890085A EA 201890085 A EA201890085 A EA 201890085A EA 035687 B1 EA035687 B1 EA 035687B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dosage unit
aestrol
aesthetic
granulating
combinations
Prior art date
Application number
EA201890085A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201890085A1 (ru
Inventor
Северин Франсин Изабелль Жаспар
Йоханнес Ян Платтеу
Денни Йохан Марейн Ван ден Хевел
Original Assignee
Эстетра Спрл
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эстетра Спрл filed Critical Эстетра Спрл
Publication of EA201890085A1 publication Critical patent/EA201890085A1/ru
Publication of EA035687B1 publication Critical patent/EA035687B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к диспергируемой в полости рта твердой фармацевтической единице дозирования с массой от 30 до 1000 мг, и указанная единица дозирования состоит из эстетрольных частиц в количестве от 0,1 до 25 мас.%, содержащих по меньшей мере 80 мас.% эстетрольного компонента, который выбран из эстетрола, сложных эфиров эстетрола и их комбинаций; и одного или нескольких фармацевтически приемлемых ингредиентов в количестве от 75 до 99,9 мас.%; при этом указанная твердая единица дозирования содержит по меньшей мере 100 мкг эстетрольного компонента, и такую твердую единицу дозирования можно получить способом, включающим влажное гранулирование эстетрольных частиц, средневзвешенный средний размер которых составляет от 2 до 50 мкм. Твердая единица дозирования проста в изготовлении и идеально подходит для сублингвального, буккального или подвального введения.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к диспергируемой в полости рта твердой фармацевтической единице дозирования с массой от 30 до 1000 мг, которая содержит эстетрольный компонент в количестве по меньшей мере 0,1 мг, и указанный компонент выбран из эстетрола, сложных эфиров эстетрола и их комбинаций. Такая твердая единица дозирования состоит из эстетрольных частиц в количестве от 0,1 до 25 мас.%, содержащих по меньшей мере 80 мас.% эстетрольного компонента; и одного или нескольких фармацевтически приемлемых ингредиентов в количестве от 75 до 99,9 мас.%.
Настоящее изобретение также относится к способу получения вышеупомянутой твердой единицы дозирования.
Кроме того, изобретение относится к применению твердой единицы дозирования для терапевтического лечения, гормональной заместительной терапии у женщин и для контрацепции у женщин, и указанное применение включает сублингвальное, буккальное или сублабиальное введения этой твердой единицы дозирования.
Предпосылки создания изобретения
Эстетрол представляет собой человеческий стероид, который вырабатывается исключительно во время беременности в печени плода. Этот природный гормон был обнаружен в моче беременных женщин в 1965 г. в исследованиях Diczfalusy и его коллег. По своей структуре эстетрол является эстрогенным стероидом с четырьмя гидроксильными группами. Эстетрол синтезируется в печени плода из эстрадиола и эстриола посредством двух ферментов: 15а-гидроксилазы и 16а-гидроксилазы. После рождения печень новорожденного быстро теряет способность синтезировать эстетрол, поскольку эти два фермента больше не экспрессируются.
Эстетрол попадает в материнское циркуляторное русло через плаценту и обнаруживается в материнской моче уже на девятой неделе беременности. Во втором триместре беременности большое содержание эстетрола выявляют в материнской плазме, при этом концентрация неконъюгированного эстетрола постоянно возрастает приблизительно до 1 нг/мл (> 3 нмоль/л) в конце беременности. Физиологическая функция эстетрола до сих пор неизвестна. Достаточно широко изучено возможное использование эстетрола в качестве маркеров благополучия плода. Тем не менее, оказалось, что такое использование не целесообразно по причине большой изменчивости содержания эстетрола в материнской плазме во время беременности как для каждого индивида, так и между индивидами.
С 2001 г. проводилось тщательное изучение эстетрола. Было обнаружено, что при пероральном введении человеку эстетрол обладает высокой и дозозависимой биодоступностью и продолжительным конечным периодом полувыведения, составляющим приблизительно 28 ч. Результаты исследования in vitro показали, что эстетрол с высокой селективностью связывается с рецепторами эстрогена, с предпочтительным связыванием с ERa-формой рецептора, в отличие от эстрогенов этинилэстрадиола и 17βэстрадиола. Дополнительно, в отличие от этинилэстрадиола и особенно в отличие от 17β-эстрадиола эстетрол не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG) и не стимулируют выработку SHBG in vitro.
Свойства эстетрола также были исследованы in vivo в серии прогностических высокодостоверных фармакологических крысиных моделях. В этих моделях эстетрол проявляет эстрогенное действие на матку (и миометрий и эндометрий), влагалище, влияет на массу тела, костную массу, прочность костей, на овуляцию (ингибирование) и возникновение приливов. Все указанные эффекты эстетрола имеют зависимость от дозы с максимальным эффектом при сопоставимых уровнях дозы. К удивлению, было выявлено, что эстетрол предотвращает развитие опухоли в модели опухоли молочной железы, индуцированной диметилбензантраценом (ДМБА) в такой степени и на таком уровне дозы, которые аналогичны эффекту и дозе антиэстрогенного препарата тамоксифен и овариэктомии. Антиэстрогенный эффект эстетрола в присутствии 17β-эстрадиола также наблюдался в исследованиях in vitro с использованием раковых клеток молочной железы человека.
Буккальное, сублингвальное или сублабиальное введение эстетрола упоминается в ряде патентных заявок, в том числе в заявках WO 2002/094275, WO 2002/094276, WO 2002/094278 и WO 2003/018026. В этих публикациях не описаны содержащие эстетрол единицы дозирования для буккального, сублингвального или сублабиального введения.
В заявке WO 2010/033832 описана пероральная лекарственная форма, содержащая эстриольное соединение и фармацевтически приемлемый связующий материал, и при контакте с слюной в буккальной и/или сублингвальной полости из указанной пероральной лекарственной формы высвобождается по меньшей мере приблизительно 90% эстриольного соединения за период времени менее чем приблизительно 300 с.
В патенте США 2007/286829 описана пероральная твердая лекарственная форма с возможностью доставки этинилэстрадиола с улучшенной биодоступностью, при этом указанная твердая лекарственная форма содержит (I) приблизительно от 0,5 приблизительно до 50 мкг этинилэстрадиола и (II) носитель,
- 1 035687 усиливающий пероральную растворимость, с помощью которого достигается по меньшей мере 15%-ная абсорбция этинилэстрадиола через слизистую оболочку полости рта при пероральном введении пациенту указанной твердой лекарственной формы вместе с 2 унциями воды или меньше.
В патенте США 6117446 описана единица дозирования для буккального введения комбинации стероидных активных веществ, содержащая прессованную таблетку биоразлагаемого полимерного носителя и терапевтически эффективное количество андрогенного вещества, выбранного из тестостерона и его фармакологически приемлемых сложных эфиров, прогестина и эстрогена. В примерах описаны единицы дозирования для буккального применения, которые получают путем тщательного смешивания следующих компонентов: эстроген, прогестин, андрогены, полиэтиленоксид, карбомер и стеарат магния. Затем полученную смесь гранулируют путем грануляции с псевдоожиженным слоем и полученный таким образом гранулят прессуют в таблетки.
В ряде патентных публикаций были описаны содержащие эстетрол единицы дозирования для перорального применения.
В заявке WO 2002/094276 описана фармацевтическая композиция для применения в способе гормональной заместительной терапии, и указанный способ включает ведение нуждающемуся в таком лечении человеку эффективного количества эстетрола, при этом указанная композиция практически не содержит прогестаген или антипрогестин. В заявке WO 2002/094276 описано получение таблеток эстетрола с массой 185 мг, содержащих 1,5 мг эстетрола, на основе следующей композиции. __________
мг
Эстетрол 1,5
Поливинилпирролидон (Kollidon 25® ex BASF) 12,5
Лактоза 135,795
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 101 ®) 26, 25
Глицерил пальмитостеарат (Precirol ®) 2,775
Безводный коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200 ®) 1,0
Кросповидон (Polyplasdone XL ®) 4,0
Краситель 0, 18
В заявке WO 2002/094275 описано применение эстетрола в способе повышения либидо у женщины, при этом указанный способ включает введение указанной женщине эффективного количества эстетрола. В качестве подходящего способа введения указано пероральное введение. В данной патентной заявке описана та же самая таблетка эстетрола, как и в заявке WO 2002/094276.
В заявке WO 2002/094279 описано применение эстетрола в качестве способа контрацепции у самок млекопитающих, и указанный способ включает пероральное введение указанного эстрогенного компонента и прогестагенного компонента самкам с репродуктивным потенциалом в количестве, эффективном для ингибирования овуляции. В указанной международной патентной заявке описана следующая композиция для таблетки эстетрола массой 185 мг.
мг
Эстетрол 1,5
Левоноргестрел 0, 15
Поливинилпирролидон (Kollidon 25® от фирмы BASF) 13,5
Лактоза 135,645
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 101 ®) 26, 25
Глицерил пальмитостеарат (Precirol ®) 2,775
Безводный коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200 ®) 1,0
Кросповидон (Polyplasdone XL ®) 4,0
Краситель 0, 18
В заявке WO 2003/041718 описано применение эстетрола в способе гормональной заместительной терапии у млекопитающих, и указанный способ включает пероральное введение эстетрольного и прогестагенного компонентов в организм млекопитающего в количестве, эффективном для профилактики или лечения симптомов гипоэстрогенемии. В данной патентной заявке описана та же самая таблетка эстетрола, как и в заявке WO 2002/094279.
В заявке WO 2007/081206 описано применение эстетрола в способе лечения острого сосудистого расстройства у млекопитающего, и указанный способ включает пероральное введение указанному млекопитающему, при необходимости, эффективного количества эстетрола. В указанной патентной заявке
- 2 035687 описано получение твердых желатиновых капсул, содержащих 100 мг эстетрола и 25 мг силденафила цитрата в каждой капсуле.
В заявке WO 2008/156365 описано применение эстетрола в лечении синдрома аспирации мекония (MAS) у новорожденного, и указанное лечение включает введение эффективного количества эстрогена указанному новорожденному в течение 7 дней после родов. В этой международной патентной заявке описан суппозиторий для применения у новорожденных, содержащий по меньшей мере 1 мкг эстрогена, и указанный суппозиторий дополнительно отличается максимальным диаметром менее 10 мм и массой менее 0,5 г. Содержащееся в суппозитории вспомогательное вещество может иметь основу из липидного материала, который плавится при температуре тела или может иметь основу из гидрофильного компонента, который растворяется или разрушается при контакте с водой.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к диспергируемой в полости рта твердой фармацевтической единице дозирования, содержащей эстетрольный компонент. В водной среде эстетрол быстро высвобождается из единицы дозирования. Твердая единица дозирования проста в изготовлении и идеально подходит для сублингвального, буккального или сублабиального введения. Преимущество и сублингвального, и трансбуккального и сублабиального введения состоит в том, что эстетрольный компонент не должен проходить через пищеварительную систему и можно избежать влияния первого прохождения через печень. Кроме того, при таких способах введения обеспечивается быстрое начало действия.
Твердая единица дозирования согласно настоящему изобретению имеет массу в диапазоне от 30 до 1000 мг, содержит по меньшей мере 100 мкг эстетрольного компонента, выбранного из эстетрола, сложных эфиров эстетрола и их комбинаций, и состоит из эстетрольных частиц в количестве от 0,1 до 25 мас.%, содержащих по меньшей мере 80 мас.% эстетрольного компонента; и одного или нескольких фармацевтически приемлемых ингредиентов в количестве от 75 до 99,9 мас.%.
Эта твердая единица дозирования может быть получена способом, включающим получение эстетрольных частиц, содержащих эстетрольный компонент в количестве по меньшей мере 80 мас.% и имеющих объемный медианный диаметр от 2 до 50 мкм;
смешивание эстетрольных частиц с одним или несколькими гранулирующими вспомогательными веществами для получения гранулируемой смеси;
смешивание гранулируемой смеси с гранулирующей жидкостью для получения эстетролсодержащих гранул, при этом указанная гранулирующая жидкость содержит жидкий растворитель в количестве по меньшей мере 60 мас.%;
удаление жидкого растворителя из эстетрол-содержащих гранул для получения сухих эстетролсодержащих гранул;
необязательно, смешивание этих сухих гранул с одним или несколькими вспомогательными веществами для таблетирования и формование сухих гранул или смеси из сухих гранул и одного или нескольких вспомогательных веществ для таблетирования в твердую единицу дозирования.
Быстрое и полное растворение эстетрольного компонента в слюне имеет важное значение для эффективной доставки указанного компонента твердой единицы дозирования путем сублингвального, буккального или сублабиального введения. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что эстетрольный компонент быстро высвобождается и диспергируется в слюне и всасывается через слизистую оболочку полости рта, если этот компонент присутствует в твердой единице дозирования в виде очень мелких частиц.
Настоящее изобретение также относится к способу получения вышеупомянутой твердой единицы дозирования, при этом указанный способ включает следующие этапы:
получение эстетрольных частиц, содержащих эстетрольный компонент в количестве по меньшей мере 80 мас.%, выбранный из эстетрола, сложных эфиров эстетрола и их комбинаций, и указанные частицы имеют объемный медианный диаметр от 2 до 50 мкм;
смешивание эстетрольных частиц с одним или несколькими гранулирующими вспомогательными веществами для получения гранулируемой смеси;
смешивание гранулируемой смеси с гранулирующей жидкостью для получения эстетролсодержащих гранул, при этом указанная гранулирующая жидкость содержит жидкий растворитель в количестве по меньшей мере 60 мас.%;
удаление жидкого растворителя из эстетрол-содержащих гранул для получения сухих эстетролсодержащих гранул;
необязательно, смешивание этих сухих гранул с одним или несколькими вспомогательными веществами для таблетирования и формование сухих гранул или смеси из сухих гранул и одного или нескольких вспомогательных веществ для таблетирования в твердую единицу дозирования.
Производство эстетрол-содержащих гранул таким способом можно осуществлять подходящим об- 3 035687 разом, например, в грануляторе с высоким усилием сдвига, грануляторе с низким усилием сдвига или в грануляторе с псевдоожиженным слоем.
Краткое описание чертежа
На чертеже показана схема способа производства, применяемого в примере 4.
Подробное описание изобретения
В первом аспекте настоящее изобретение относится к диспергируемой в полости рта твердой фармацевтической единице дозирования, имеющей массу от 30 до 1000 мг, и указанная единица дозирования состоит из эстетрольных частиц в количестве от 0,1 до 25 мас.%, содержащих эстетрольный компонент в количестве по меньшей мере 80 мас.%, выбранный из эстетрола, сложных эфиров эстетрола и их комбинаций; и одного или нескольких фармацевтически приемлемых ингредиентов в количестве от 75 до 99,9 мас.%;
при этом твердая единица дозирования содержит по меньшей мере 100 мкг эстетрольного компонента и твердая единица дозирования может быть получена способом, включающим получение эстетрольных частиц, содержащих эстетрольный компонент в количестве по меньшей мере 80 мас.% и имеющих объемный медианный диаметр от 2 до 50 мкм;
смешивание эстетрольных частиц с одним или несколькими гранулирующими вспомогательными веществами для получения гранулируемой смеси;
смешивание гранулируемой смеси с гранулирующей жидкостью для получения эстетролсодержащих гранул, при этом указанная гранулирующая жидкость содержит жидкий растворитель в количестве по меньшей мере 60 мас.%;
удаление жидкого растворителя из эстетрол-содержащих гранул для получения сухих эстетролсодержащих гранул;
необязательно, смешивание этих сухих гранул с одним или несколькими вспомогательными веществами для таблетирования и формование сухих гранул или смеси из сухих гранул и одного или нескольких вспомогательных веществ для таблетирования в твердую единицу дозирования.
Используемый в изобретении термин эстетрол относится к 1,3,5(10)-эстратриен-3,15а,16а,17тетролу или 15а-гидроксиэстриолу, а также к гидратам эстетрола, например к эстетролу моногидрату.
Используемый в изобретении термин диспергируемая в полости рта единица дозирования относится к единицам дозирования, которые предназначены для быстрой дезинтеграции в ротовой полости при контакте со слюной и для распределения эстетрольного компонента в слюне, чтобы указанный компонент мог всасываться через слизистую оболочку ротовой полости.
Используемый в изобретении термин фармацевтически приемлемые ингредиенты включает в себя как фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, так и их фармацевтически активные ингредиенты, отличные от эстетрольного компонента, что дополнительно описано ниже.
Используемый в изобретении термин сублингвальный относится к фармакологическому пути введения, посредством которого эстетрольный компонент диффундирует в кровь через ткань под языком.
Используемый в изобретении термин буккальный относится к фармакологическому пути введения, посредством которого эстетрольный компонент диффундирует в кровь через ткань преддверия рта, внутренней области ротовой полости между покровами щеки (слизистая оболочка щеки) и зубами/деснами.
Используемый в изобретении термин сублабиальный относится к фармакологическому пути введения, посредством которого эстетрольный компонент размещается между губой и десной.
Используемый в изобретении термин гранулирование, если не указано иное, относится к способу, с помощью которого получают первичные частицы порошка, которые путем адгезии образуют более крупные, состоящие из множества частиц элементы, называемые гранулами.
Используемый в изобретении термин вспомогательное вещество для таблетирования относится к фармацевтически приемлемому вспомогательному веществу, которое может быть использовано при производстве твердых единиц дозирования, таких как таблетки.
Если не указано иное, все процентные значения, указанные в изобретении, относятся к процентному содержанию по массовой доле.
Примеры твердых единиц дозирования, охватываемых настоящим изобретением, включают таблетки, драже, пастилки и пленки. Согласно предпочтительному варианту осуществления единица дозирования представляет собой таблетку и наиболее предпочтительно представляет собой прессованную таблетку.
Масса твердой единицы дозирования обычно составляет от 40 до 500 мг, более предпочтительно от 50 до 300 мг и наиболее предпочтительно от 70 до 150 мг.
- 4 035687
Твердая единица дозирования предпочтительно содержит эстетрольный компонент в количестве по меньшей мере 1 мас.%, более предпочтительно от 2 до 25 мас.% и наиболее предпочтительно от 2,2 до 15 мас.%.
Количество эстетрольного компонента, содержащегося в твердой единице дозирования, предпочтительно находится в диапазоне от 0,3 до 100 мг, более предпочтительно от 0,5 до 40 мг и наиболее предпочтительно от 1 до 20 мг.
Эстетрольный компонент согласно настоящему изобретению предпочтительно выбран из группы, состоящей из эстетрола, сложных эфиров эстетрола, при этом атом водорода по меньшей мере одной из гидроксильных групп замещен на ацильный углеводородный радикал карбоновой, сульфоновой кислоты или сульфаминовой кислоты, имеющий от 1 до 25 атомов углерода; и их комбинаций. Еще более предпочтительно, если эстетрольный компонент представляет собой эстетрол (в том числе гидраты эстетрола). Наиболее предпочтительно, если содержащийся в единице дозирования эстетрольный компонент представляет собой моногидрат эстетрола.
Размер частиц эстетрола в твердой единице дозирования должен быть подходящим для достижения достаточной абсорбции эстетрольного компонента после сублингвального, трансбуккального или сублабиального введения. Эстетрольные частицы в твердой единице дозирования и (независимо) эстетрольные частицы, используемые при изготовлении твердой единицы дозирования, предпочтительно имеют объемный медианный диаметр в диапазоне от 3 до 35 мкм, более предпочтительно в диапазоне от 4 до 25 мкм и наиболее предпочтительно в диапазоне от 5 до 15 мкм.
Эстетрольные частицы в твердой единице дозирования и (независимо) эстетрольные частицы, используемые при изготовлении твердой единицы дозирования, предпочтительно содержат не более чем ограниченное количество частиц, при этом размер частиц превышает 60 мкм. Предпочтительно, чтобы не более 10 об.% эстетрольных частиц имели размер более 60 мкм (D90), более предпочтительно, чтобы не более 5 об.% эстетрольных частиц имели размер частиц более 60 мкм (D95). Еще более предпочтительно, чтобы не более 10 об.% эстетрольных частиц имели размер более 40 мкм (D90), более предпочтительно, чтобы не более 5 об.% эстетрольных частиц имели размер частиц более 40 мкм (D95).
Распределение по размеру эстетрольных частиц и частиц из других материалов, используемых в способе по изобретению, можно определять с помощью лазерной дифракции подходящим образом. Распределение эстетрольных частиц по размерам частиц в твердой единице дозирования можно определять подходящим образом с помощью спектроскопических технологий, например комбинационного (Рамановского) рассеяния.
Преимущество твердой единицы дозирования по настоящему изобретению состоит в быстром высвобождении эстетрольного компонента при введении единицы дозирования в полость рта и контакте со слюной. Скорость высвобождения эстетрольного компонента из единицы дозирования можно определять подходящим образом с помощью теста на растворимость, описанного в разделе примеров, или теста на распадаемость в соответствии с Европейской фармакопеей Ph. Eur. 2.9.1 (Распадаемость таблеток и капсул) и Фармакопеей США USP <701> (Распадаемость), которые также описаны в разделе примеров. При испытании на вышеупомянутую растворимость из твердой единицы дозирования по настоящему изобретению обычно через 5 мин высвобождается по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 70% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 80% эстетрольного компонента. Обычно при испытании на вышеупомянутую распадаемость твердая единица дозирования по настоящему изобретению разрушается в течение менее чем 5 мин, более предпочтительно в течение менее 2 мин, еще более предпочтительно, если дезинтеграция происходит менее чем за 1,5 мин, еще более предпочтительно в течение менее 1 мин, еще более предпочтительно в течение менее 45 с, и наиболее предпочтительно в течение менее 30 с.
Эстетрольные частицы, используемые в твердой единице дозирования и в способе по изобретению, предпочтительно содержат эстетрольный компонент в количестве по меньшей мере 90 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 95 мас.% эстетрольного компонента и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99 мас.% эстетрольного компонента. Кроме эстетрольного компонента, эстетрольные частицы могут подходящим образом содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, которые способствуют дисперсии единицы дозирования, растворению и абсорбции эстетрольного компонента. Примеры таких вспомогательных веществ включают поверхностно-активные вещества, сорастворители, усилитель абсорбции, супердезинтегрирующие вещества и буферные вещества.
Эстетрольные частицы в единице дозирования обычно составляют от 0,5 до 20 мас.%. Более предпочтительно количество эстетрольных частиц в единице дозирования составляет от 1 до 18 мас.%, наиболее предпочтительно от 5 до 15 мас.%.
Твердая единица дозирования по настоящему изобретению предпочтительно содержит от 50 до 99,8 мас.% водорастворимых углеводов, выбранных из мальтозы, фруктозы, сахарозы, лактозы, глюкозы, галактозы, трегалозы, ксилита, сорбита, эритрита, мальтита, маннита, изомальта и их комбинаций. Более предпочтительные водорастворимые углеводы выбраны из лактозы, маннита, эритрита и их комбинации. Еще более предпочтительный водорастворимый углевод выбран из маннита, эритрита и их комбинации. Наиболее предпочтительным водорастворимым углеводом является маннит.
- 5 035687
Водорастворимый углевод в единице дозирования предпочтительно присутствует в кристаллической форме. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления в единице дозирования содержится от 0,1 до 15 мас.%, более предпочтительно от 0,2 до 10 мас.% и наиболее предпочтительно от 1 до 5 мас.% дезинтегрирующего вещества, выбранного из модифицированных крахмалов (например, натриевой соли карбоксиметилкрахмала), сшитого поливинилпирролидона, сшитой кармеллозы и их комбинации.
Эстетрольные частицы присутствуют в твердой единице дозирования по настоящему изобретению в качестве компонента гранул, в которых дополнительно содержится одно или несколько гранулирующих вспомогательных веществ. В пероральной единице дозирования сухие эстетрол-содержащие гранулы обычно составляют от 20 до 99,9 мас.%. Более предпочтительно доля этих гранул от массы пероральной единицы дозирования составляет от 50 до 99,8 мас.%, наиболее предпочтительно от 60 до 99,7%.
Обычно сухие эстетрол-содержащие гранулы, в которых содержатся эстетрольные частицы, имеют объемный медианный диаметр от 100 до 4000 мкм, более предпочтительно от 150 до 1000 мкм и наиболее предпочтительно от 200 до 600 мкм.
Сухие эстетрол-содержащие гранулы обычно содержат одно или несколько гранулирующих вспомогательных веществ в количестве от 70 до 95 мас.% и эстетрольный компонент в количестве от 5 до 30 мас.%. Более предпочтительно, если упомянутые гранулы содержат от 75 до 90 мас.% одного или нескольких гранулирующих вспомогательных веществ и от 10 до 25 мас.% эстетрольного компонента.
Другие гранулирующие вспомогательные вещества, которые можно подходящим образом вводить в состав эстетрол-содержащих гранул, включают водорастворимые углеводы, разбавители/наполнители (например, соли кальция, микрокристаллическую целлюлозу), связующие вещества, дезинтегрирующие вещества, мукоадгезивные вещества, ароматизаторы, красители, вещества, способствующие скольжению, смазывающие вещества и их комбинации.
Сухие эстетрол-содержащие гранулы предпочтительно содержат водорастворимые углеводы в количестве по меньшей мере 20 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 35 мас.% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 45 мас.%, как указано выше.
Сухие эстетрол-содержащие гранулы предпочтительно содержат по меньшей мере 30%, более предпочтительно по меньшей мере 40% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 50% водорастворимых углеводов по отношению к массе одного или нескольких гранулирующих вспомогательных веществ.
Сухие эстетрол-содержащие гранулы обычно содержат связующее вещество в количестве от 0 до 20 мас.%, как указано выше. Более предпочтительно упомянутые гранулы содержат от 0,1 до 15 мас.% и более предпочтительно от 0,2 до 10 мас.% связующего вещества.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления сухие эстетрол-содержащие гранулы содержат дезинтегрирующее вещество в количестве от 0,1 до 20 мас.%, более предпочтительно от 0,2 до 10 мас.%, как указано выше.
Кроме сухих эстетрол-содержащих гранул, твердая единица дозирования по настоящему изобретению может подходящим образом содержать от 0,1 до 80 мас.%, более предпочтительно от 0,2 до 50 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,3 до 40 мас.% вспомогательных веществ для таблетирования, выбранных из лактозы, маннита, ксилита, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, натрийкроскармеллозы, поливинилпирролидона и их комбинаций. Согласно одному из особенно предпочтительных вариантов осуществления вспомогательные вещества для таблетирования содержат по меньшей мере 50 мас.% маннита. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления вспомогательные вещества для таблетирования содержат по меньшей мере 50 мас.% лактозы.
Твердая единица дозирования может содержать, помимо эстетрольного компонента, один или несколько других фармацевтически активных ингредиентов. Примеры таких других фармацевтически активных ингредиентов включают стероидные гормоны. Твердая единица дозирования по настоящему изобретению предпочтительно содержит от 0,05 до 10 мг, более предпочтительно от 0,1 до 5 мг одного или нескольких прогестагенов, предпочтительно содержит один или несколько прогестагенов, выбранных из следующих соединений: прогестерон, левоноргестрел, норгестимат, норэтистерон, норэтистерон ацетат (NETA), дидрогестерон, дроспиренон, 3-в-гидроксидезогестрел, 3-кетодезогестрел (= этоногестрел), 17-деацетил норгестимат, 19-норпрогестерон, ацетоксипрегненолон, аллилэстренол, анагестон, хлормадинон, ципротерон, демегестон, дезогестрел, диеногест, дигидрогестерон, диметистерон, этистерон, этинодиол диацетат, фторгестон ацетат, гастринон, гестоден, гестринон, гидроксиметилпрогестерон, гидроксипрогестерон, линестренол (= линоэстренол), медрогестон, медроксипрогестерон, мегестрол, меленгестрол, несторон, номегестрол, номегестрол-ацетат (NOMAC), норэтиндрон (= норэтистерон), норэтинодрел, норгестрел (включает D-норгестрел и DL-норгестрел), норгестриенон, норметистерон, прогестерон, квингестанол, (17а)-17-гидрокси-11-метилен-19-норпрегна-4,15-диен-20-ин-3-он, тиболон, тримегестон, альгестон ацетофенид, несторон, промегестон, сложные эфиры 17-гидроксипрогестерона, 19-нор-17-гидроксипрогестерон, 17а-этинил-тестостерон, 17а-этинилэстрадиол-19-нор-тестостерон, d17в-ацетокси-13в-этил-17а-этинилэстрадиол-гон-4-ен-3-он оксим и пролекарства указанных соедине- 6 035687 ний. Предпочтительно, если один или несколько прогестагенов, используемых согласно настоящему изобретению, выбраны из группы, состоящей из прогестерона, дезогестрела, этоногестрела, гестодена, диеногеста, левоноргестрела, норгестимата, норэтистерона, норэтистерон-ацетата (NETA), номегестрола, номегестрола-ацетата (NOMAC), дроспиренона, тримегестона, несторона и дидрогестерона.
Твердая единица дозирования согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит от 0,05 до 100 мг, более предпочтительно от 0,1 до 50 мг одного или нескольких андрогенов, предпочтительно один или несколько андрогенов, выбранных из следующих соединений: тестостерон, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), ДГЭА-сульфат (ДГЭА-С), сложные эфиры тестостерона (например, тестостерона ундеканоат, тестостерона пропионат, тестостерона фенилпропионат, тестостерона изогексаноат, тестостерона энантат, тестостерона буканат, тестостерона деканоат, тестостерона буциклат), метилтестостерон, местеролон, станозолол, андростендион, дигидротестостерон, андростендиол, метонолол, флюоксиместерон, оксиместерон, метандростенолол, MENT (7а-метил-19-нортестостерон) и пролекарства указанных соединений. Наиболее предпочтительно, если один или несколько андрогенов выбраны из группы, состоящей из тестостерона, ДГЭА и MENT.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению вышеуказанной твердой единицы дозирования для терапевтического лечения, для гормональной заместительной терапии у женщин или контрацепции у женщин, и указанное применение включает сублингвальное, буккальное или сублабиальное введение этой единицы дозирования. Примеры терапевтического лечения, для которого подходящим образом можно применять твердую единицу дозирования по настоящему изобретению, включают лечение остеопороза и терапию прикрытия эстрогенами при эндометриозе, раке молочной железы или раке предстательной железы. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления твердая единица дозирования применяется для гормональной заместительной терапии у женщин или для женской контрацепции. Наиболее предпочтительно твердая единица дозирования применяется для гормональной заместительной терапии у женщин, в частности для лечения вульвовагинальной атрофии и/или вазомоторных симптомов.
Использование твердой единицы дозирования для терапевтического лечения, для гормональной заместительной терапии у женщин или контрацепции у женщин обычно включает сублингвальное, буккальное или сублабиальное введение единицы дозирования с целью достижения дозы эстетрольного компонента по меньшей мере 0,1 мг, более предпочтительно от 0,5 до 100 мг и наиболее предпочтительно от 1 до 40 мг.
Для лечения вульвовагинальной атрофии единицу дозирования предпочтительно вводят в количестве, достаточном для достижения дозы эстетрольного компонента по меньшей мере 0,1 мг. Более предпочтительно вводимая единица дозирования содержит эстетрольный компонент в количестве по меньшей мере 0,5 мг, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1 мг. При лечении вульвовагинальной атрофии единицу дозирования предпочтительно вводят в таком количестве, чтобы получить дозу эстетрольного компонента не более 50 мг, более предпочтительно не более чем 20 мг и наиболее предпочтительно не более чем 10 мг.
Для лечения вазомоторных симптомов единицу дозирования предпочтительно вводят в количестве, достаточном для достижения дозы эстетрольного компонента по меньшей мере 0,2 мг. Более предпочтительно при введении единицы дозирования получают количество эстетрольного компонента по меньшей мере 1 мг, наиболее предпочтительно по меньшей мере 2 мг. При лечении вазомоторных симптомов единицу дозирования предпочтительно вводят в таком количестве, чтобы получить дозу эстетрольного компонента не более 100 мг, более предпочтительно не более чем 40 мг и наиболее предпочтительно не более чем 20 мг.
Обычно упомянутые виды применения твердой единица дозирования включают введение единицы дозирования один раз в день в течение периода по меньшей мере 1 неделю, более предпочтительно по меньшей мере в течение 2 недель. В течение этих периодов твердую единицу дозирования предпочтительно вводят таким образом, чтобы суточная доза эстетрольного компонента составляла по меньшей мере 0,05 мг, более предпочтительно от 0,1 до 40 мг и наиболее предпочтительно от 0,2 до 20 мг.
Для лечения вульвовагинальной атрофии единицу дозирования предпочтительно вводят для достижения суточной дозы эстетрольного компонента по меньшей мере 0,1 мг. Более предпочтительно, если единицу дозирования вводят для достижения суточной дозы эстетрольного компонента от 0,5 до 20 мг и наиболее предпочтительная суточная доза эстетрольного компонента составляет от 1 до 10 мг.
Для лечения вазомоторных симптомов единицу дозирования предпочтительно вводят для достижения суточной дозы эстетрольного компонента по меньшей мере 0,2 мг. Более предпочтительно, если единицу дозирования вводят для достижения суточной дозы эстетрольного компонента от 1 до 40 мг и наиболее предпочтительная суточная доза эстетрольного компонента составляет от 2 до 20 мг.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения твердой единицы дозирования, описанной в изобретении выше, при этом указанный способ включает следующие этапы:
получение эстетрольных частиц, содержащих эстетрольный компонент в количестве по меньшей мере 80 мас.%, выбранный из эстетрола, сложных эфиров эстетрола и их комбинаций, и объемный медианный диаметр указанных частиц составляет от 2 до 50 мкм;
- 7 035687 смешивание эстетрольных частиц с одним или несколькими гранулирующими вспомогательными веществами для получения гранулируемой смеси;
смешивание гранулируемой смеси с гранулирующей жидкостью для получения эстетролсодержащих гранул, при этом указанная гранулирующая жидкость содержит жидкий растворитель в количестве по меньшей мере 60 мас.%;
удаление жидкого растворителя из эстетрол-содержащих гранул для получения сухих эстетролсодержащих гранул;
необязательно, смешивание этих сухих гранул с одним или несколькими вспомогательными веществами для таблетирования; и формование сухих гранул или смеси из сухих гранул и одного или нескольких вспомогательных веществ для таблетирования в твердую единицу дозирования.
В способе по изобретению гранулируемую смесь предпочтительно получают путем объединения эстетрольных частиц с одним или несколькими гранулирующими вспомогательными веществами в массовом соотношении, которое находится в диапазоне от 1:2 до 1:1000, более предпочтительно в диапазоне от 1:3 до 1:100, и наиболее предпочтительно в диапазоне от 1:4 до 1:10.
Одно или несколько гранулирующих вспомогательных веществ, используемых для приготовления гранулируемой смеси, предпочтительно включает водорастворимый углевод, как указано выше. Предпочтительно количество указанного водорастворимого углевода составляет по меньшей мере 50 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 60 мас.% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 80% от массы одного или нескольких гранулирующих вспомогательных веществ.
Одно или несколько гранулирующих вспомогательных веществ в гранулируемой смеси предпочтительно включает связующее вещество в количестве от 0,1 до 20 мас.%, более предпочтительно от 0,15 до 10 мас.%, и наиболее предпочтительно от 0,2 до 5,0 мас.%, как указано выше; все процентные значения рассчитываются по массе гранулируемой смеси.
Одно или несколько гранулирующих вспомогательных веществ в гранулируемой смеси может подходящим образом включать дезинтегрирующее вещество, как указано выше. Предпочтительно количество этого дезинтегрирующего вещества составляет от 0,1 до 20 мас.%, более предпочтительно от 0,2 до 10% от массы гранулируемой смеси.
Эстетрол-содержащие гранулы предпочтительно получают путем смешивания гранулируемой смеси с гранулирующей жидкостью в массовом соотношении, которое находится в диапазоне от 0,5:1 до 20:1. Еще более предпочтительно, если гранулируемая смесь и гранулирующая жидкость смешаны в массовом соотношении, которое находится в диапазоне от 0,8:1 до 12:1, еще более предпочтительный диапазон составляет от 1:1 до 10:1 и наиболее предпочтительный диапазон составляет от 1,5:1 до 5:1. Вышеуказанное массовое соотношение рассчитывается исходя из общего количества гранулируемой смеси и гранулирующей жидкости, используемого при изготовлении сухих эстетрол-содержащих гранул.
Эстетрол-содержащие гранулы предпочтительно получают путем смешивания гранулируемой смеси с гранулирующей жидкостью в грануляторе с высоким усилием сдвига, грануляторе с низким усилием сдвига или в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Наиболее предпочтительным является изготовление гранул в грануляторе с низким усилием сдвига. Гранулирующая жидкость, используемая в настоящем способе, предпочтительно содержит полярный растворитель в количестве по меньшей мере 60 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 80 мас.% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90 мас.%, и указанный растворитель выбран из воды, метанола, этанола, изопропанола, ацетона и их комбинаций.
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления гранулирующая жидкость содержит полярные растворители в количестве по меньшей мере 60 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 80 мас.% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90 мас.%, и указанные растворители выбраны из воды, этанола и их комбинаций. Используемый в гранулирующей жидкости полярный растворитель предпочтительно содержит по меньшей мере 80 мас.% воды, более предпочтительно по меньшей мере 90 мас.% воды.
Используемая в способе по изобретению гранулирующая жидкость может подходящим образом содержать другие вспомогательные вещества, отличные от жидкого растворителя. Примеры таких дополнительных вспомогательных веществ включают связующие вещества, дезинтегрирующие вещества, мукоадгезивные вещества, красители, вкусовые добавки и их комбинации.
Гранулирующая жидкость предпочтительно содержит связующее вещество в количестве от 0,5 до 40 мас.%, более предпочтительно от 1 до 25 мас.% и наиболее предпочтительно от 2 до 20 мас.%, при этом связующее вещество выбрано из следующего: производные целлюлозы, крахмал и производные крахмала (например, предварительно желатинизированный крахмал), поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), агар, желатин, гуаровая камедь, гуммиарабик, альгинат, полиэтиленгликоль (ПЭГ), глюкоза, сахароза, сорбит и их комбинации. Используемое в способе по изобретению связующее вещество предпочтительно выбрано из производных целлюлозы, предварительно желатинизированного крахмала, поливинилпирролидона и их комбинаций.
Примеры производных целлюлозы, которые могут быть использованы в единице дозирования в ка- 8 035687 честве связующего вещества, включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и их комбинации.
В способе настоящего изобретения жидкий растворитель предпочтительно удаляют после завершения смешивания гранулируемой смеси с гранулирующей жидкостью. В предпочтительном варианте применяют пониженное давление (например, менее 200 мбар), чтобы облегчить удаление жидкого растворителя в ходе изготовления эстетрол-содержащих гранул.
Обычно жидкий растворитель удаляют при повышенной температуре (например, > 50°С).
Сухие эстетрол-содержащие гранулы, полученные способом по изобретению, обычно имеют объемный медианный диаметр в диапазоне от 100 до 4000 мкм. Более предпочтительно объемный медианный диаметр этих гранул находится в диапазоне от 200 до 1000 мкм, наиболее предпочтительно в диапазоне от 200 до 600 мкм.
Примеры одного или нескольких вспомогательных веществ для таблетирования, которые необязательно объединяют с сухими эстетрол-содержащими гранулами перед формовкой твердой единицы дозирования, включают лактозу, маннит, ксилит, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, натрийкроскармеллозу, поливинилпирролидон и их комбинацию.
Согласно способу по изобретению сухие эстетрол-содержащие гранулы предпочтительно смешивают с одним или несколькими вспомогательными веществами для таблетирования в массовом соотношении, которое находится в диапазоне от 1:4 до 9:1, более предпочтительно в диапазоне от 1:2,5 до 3:1 и наиболее предпочтительный диапазон составляет от 1:1,5 до 1,5:1.
Согласно способу по изобретению, твердую единицу дозирования можно подходящим образом формовать путем прямого прессования или компрессионного формования. Наиболее предпочтительным способом является получение твердой единицы дозирования путем прямого прессования.
Упаковка твердых единиц дозирования, полученных способом по изобретению, может быть разной. Предпочтительным способом является блистерная упаковка единиц дозирования, содержащая по меньшей мере 14 единиц дозирования.
Изобретение дополнительно проиллюстрировано с помощью следующих примеров, не ограничивающих объем изобретения.
Примеры
Испытание на растворимость.
Описанный ниже тест на растворимость может быть использован для изучения характера растворения диспергируемых в полости рта единиц дозирования.
Устройство для теста на растворимость:
лопастной и корзиночный тестер на растворимость Vankel VK 7010 или VK 7025, автоматический пробоотборник VK 8000, сосуды для теста на растворимость объемом 1000 мл и пористые микронные фильтры (35-контактные).
Среда растворения.
9000 мл деминерализованной воды переносят в мерную колбу объемом 10000 мл.
Добавляют 68,05 г KH2PO4 и 8,96 г NaOH и перемешивают раствор до полного растворения.
Смешивают раствор и при необходимости доводят уровень pH до 6,8 с помощью NaOH или фосфорной кислоты и доводят до объема путем добавления деминерализованной воды.
Методика определения растворимости.
Вносят 900 мл среды растворения в каждый сосуд лопастного устройства.
Собирают устройство, нагревают среду до температуры 37 ± 0,5°С и удаляют термометр.
Помещают одну таблетку на дно каждого из шести сосудов перед началом вращения лопастей.
Немедленно запускают вращение лопастей.
Используют скорость перемешивания 50 об/мин.
Отбирают пробы по 5 мл из сосудов через 5, 10, 20, 30, 45, 60, 75 и 90 мин после растворения для получения полного профиля растворения. Забирают образец из положения посередине между поверхностью среды растворения и верхней поверхностью лопасти мешалки и не менее 10 мм от стенки сосуда. Не добавляют свежую среду растворения для замещения удаленного объема растворения.
Концентрации эстетрола в образцах определяют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием стоковых растворов эстетрола в качестве эталона.
Приготовление подвижной фазы (МР) фосфатного буфера.
Вносят 1,15 г NH4H2PO4 (10 мМ) в 1000 мл деминерализованной воды, растворяют его и доводят уровень pH до 3,0 с помощью фосфорной кислоты.
Устройство для ВЭЖХ:
модуль для разделения Alliance 2695 Separations, состоящий из системы доставки четырехкомпонентного растворителя, инжектора переменного объема, автоматического пробоотборника с регулируемой температурой, колоночного термостата и детектора с фотодиодной матрицей 2996 (все от фирмы Waters),
- 9 035687 аналитическая колонка: симметрия С18, 3,9x150 мм, dp=5 мкм (все от фирмы Waters), предохранительная колонка: защитная колонка С18, 4x3 мм (Phenomenex), расход: 1,0 мл/мин, обнаружение: УФ, длина волны 280 нм, температура колонки: 30°С, температура автоматического пробоотборника: 10°С, объем впрыска: 100 мкл, время работы: 12 мин.
Г радиент элюирования.______________________________________________
Время (мин) Ацетонитрил (%) Фосфатный буфер (%)
0 20 80
9 75 25
10 20 80
12 20 80
Испытания на растворимость проводились в трех повторах.
Измерение размера частиц.
Распределение размера частиц эстетрола моногидрата выполняли с помощью лазерного анализатора размера частиц Malvern Mastersizer MicroPlus.
Получение дисперсионной среды.
В колбу отвешивали 1 г эстетрола моногидрата и 1 г сорбитантриолеата.
Добавляли 1 л n-гексана и перемешивали в течение по меньшей мере 1 ч при комнатной температуре.
Фильтровали через фильтр 0,45 мкм.
Приготовление образца.
Помещали 100 мг образца в химический стакан объемом 25 мл.
Добавляли несколько капель дисперсионной среды.
Тщательно перемешивали стеклянной палочкой для получения надлежащей суспензии порошка.
Добавляли 10 мл дисперсионной среды.
Выполняли анализ с помощью устройства для дисперсионного анализа при скорости 3000-3500 об/мин.
Анализ.
Измерения размера частиц проводили три раза с использованием одной и той же дисперсии. Окончательный результат получали в виде усредненного значения результатов трех определений.
Пример 1.
Сублингвальные таблетки получают с помощью описанной ниже методики.
Гранулируемую смесь, композиция которой указана в табл. 1, получают путем сухого смешивания ингредиентов.
Таблица 1
Ингредиенты % масс.
Измельченный эстетрол1 25
Маннит 40
Лактоза 35
1D (v; 0,5)=приблизительно 15 мкм.
Гранулирующую жидкость, композиция которой указана в табл. 2, получают путем диспергирования прежелатинизированного крахмала в воде.
Таблица 2
Ингредиенты % масс.
Прежелатинизированный крахмал 2
Очищенная вода 98
Гранулируемую смесь гранулируют в грануляторе с высоким усилием сдвига при постепенном добавлении водной гранулирующей жидкости. Общее количество добавленной гранулирующей жидкости составляет 25% от массы гранулируемой смеси.
Полученный таким образом гранулят подвергают сушке в вакуумной сушильной печи при 40°С и затем просеивают через сито 500 мкм.
Смесь для таблетирования, композиция которой указана в табл. 3, получают путем перемешивания сухого гранулята с вспомогательными веществами в течение 15 мин (за исключением стеарата магния). После добавления стеарата магния перемешивание продолжают в течение дополнительных 5 мин.
- 10 035687
Таблица 3
Ингредиенты % масс.
Гранулированный эстетрол 50
Лактоза 10
Ludiflash ® 2 38,5
Стеарат магния 1,5
2Смесь маннита (90 мас.%), кросповидона (5 мас.%) и поливинилацетата ( 5 мас.%).
Смесь для таблетирования прессуют в круглые таблетки массой 80 мг и диаметром 6,5 мм. Содержание эстетрола в этих таблетках составляет 10 мг.
Пример 2.
Сублингвальные таблетки получают с помощью описанной ниже методики.
Гранулируемую смесь, композиция которой указана в табл. 4, получают путем сухого смешивания ингредиентов.
Таблица 4
Ингредиенты % масс.
Измельченный эстетрол1 25
Лактоза 75
1D (v; 0,5)=приблизительно 15 мкм.
Гранулирующую жидкость, композиция которой указана в табл. 5, получают путем диспергирования поливинилпирролидона (ПВП) в воде.
Таблица 5
Ингредиенты % масс.
ПВП (поливинилпирролидон) 3
Очищенная вода 97
Гранулируемую смесь гранулируют в грануляторе с низким усилием сдвига при постепенном добавлении гранулирующей жидкости. Общее количество добавленной гранулирующей жидкости составляет 25% от массы гранулируемой смеси.
Полученный таким образом гранулят высушивают в грануляторе с низким усилием сдвига при 40°С и затем просеивают через сито 500 мкм.
Смесь для таблетирования, композиция которой указана в табл. 6, получают путем перемешивания сухого гранулята с вспомогательными веществами в течение 15 мин (за исключением стеарата магния). После добавления стеарата магния перемешивание продолжают в течение дополнительных 5 мин.
Таблица 6
Ингредиенты % масс.
Гранулированный эстетрол 50
Маннит 43,5
Кросповидон 5
Стеарат магния 1,5
Смесь для таблетирования прессуют в круглые таблетки массой 80 мг и диаметром 6,5 мм. Содержание эстетрола в этих таблетках составляет приблизительно 10 мг.
Пример 3.
Сублингвальные таблетки получают с помощью описанной ниже методики.
Гранулируемую смесь, композиция которой указана в табл. 7, получают путем сухого смешивания ингредиентов.
Таблица 7
Ингредиенты % масс.
Измельченный эстетрол1 25
Лактоза 75
1D (v; 0,5)=приблизительно 15 мкм.
Гранулирующую жидкость, композиция которой указана в табл. 8, получают путем диспергирования гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ) в воде.
- 11 035687
Таблица 8
Ингредиенты % масс.
Гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) 2
Очищенная вода 97
Гранулируемую смесь гранулируют в грануляторе с псевдоожиженным слоем с постепенным добавлением гранулирующей жидкости. Общее количество добавленной гранулирующей жидкости составляет 35% от массы гранулируемой смеси.
Полученный таким образом гранулят высушивают в грануляторе с псевдоожиженным слоем при 50°С, после чего просеивают через сито 500 мкм.
Смесь для таблетирования, композиция которой указана в табл. 9, получают путем перемешивания сухого гранулята с вспомогательными веществами согласно табл. 9 в течение 15 мин (за исключением стеарата магния). После добавления стеарата магния перемешивание продолжают в течение дополнительных 5 мин.
Таблица 9
Ингредиенты % масс.
Гранулированный эстетрол 50
Маннит 43,5
Натрия крахмалгликолят 5
Стеарат магния 1,5
Смесь для таблетирования прессуют в круглые таблетки массой 80 мг и диаметром 6,5 мм. Содержание эстетрола в этих таблетках составляет приблизительно 10 мг.
Пример 4.
Семь разных наборов сублингвальных таблеток (композиции А-G) получают в соответствии с описанной ниже методикой, показанной на фиг. 1.
Было запланировано следующее содержание эстетрола в одной таблетке: 100 мкг для композиции А, 250 мг для композиции В, 7,5 мг для композиции С, 1 мг для композиции D и 10 мг для композиций E, F и G.
Были запланированы следующие показатели массы для таблеток: 30 мг для композиций А и С, 1000 мг для композиций В и D и 80 мг для композиций E, F и G.
Эстетрол смешивают с частью основного разбавителя и просеивают через сито 800 мкм. Все другие вспомогательные вещества также просеивают через сито 800 мкм.
Получают раствор связующего вещества из 10% ПВП (поливинилпирролидон) в деминерализованной воде (концентрация ПВП в растворе связующего вещества, используемого для композиций В, С и F составляет 15%). Гранулирование начинают с добавления связующего раствора к сухой смеси, состоящей из внутригранулярных вспомогательных веществ (вес партии составляет± 100 г). После 30 с перемешивания образуется гранулят, затем добавляют чистую деминерализованную воду до момента образования подходящего гранулята (что выявляют визуально, общая продолжительность гранулирования составляет 1 мин).
Гранулят подвергают сушке в течение ночи в вакуумной печи при 40°С, а затем измельчают с помощью сита 800 мкм. Полученную таким образом смесь перемешивают в течение 15 мин с внегранулярными вспомогательными веществами (за исключением стеарата магния). В конце добавляют стеарат магния и перемешивают в течение 3 мин.
Осуществляют прессование с использованием таблеточной машины с одним пуансоном, снабженной соответствующими пуансонами (пуансон 5 мм для таблетки 30 мг (А и С), пуансон 6 мм для таблетки 80 мг (Е, F и G) и пуансон 15 мм для таблетки 1000 мг (В и D)).
Время распадаемости подсчитывали в соответствии с известным протоколом, описанным в Европейской фармакопее Ph. Eur. 2.9.1 (Распадаемость таблеток и капсул), и согласно Фармакопее США USP <701> (Распадаемость) с использованием в качестве жидкости воды согласно спецификации.
Твердость измеряли в соответствии с известным протоколом, описанным в Ph. Eur. 2.9.8 (Сопротивление таблеток раздавливанию).
С окончательными композициями и соответствующими результатами для таблеток можно ознакомиться в табл. 10 и 11 ниже.
В ходе экспериментов не было обнаружено каких-либо проблем, сыпучесть смеси была хорошей и прилипание не наблюдалось.
- 12 035687
Таблица 10
Подробное описание композиций, мас.% __________
КомпоЗиция № А В С D Е F G
Внутри гранулы
Измельченный эстетрол 1 0,33 24,92 25,00 0,10 12,49 12,48 12,49
Маннит 91,17 65,89 65,49 91,90 79,25 18,99
поливинилпирролидон (ПВП) 2,00 2,99 3,00 2,00 2,01 1,46
Прежелатинизированны й крахмал 1,01
Кросповидон 4,01 4,00 4,00 4,00 4,00
Лактоза 17,51 36, 04
Деминерализованная вода (на 100 г гранулируемой смеси) 22 26 26 23 19 16 24
Вне гранулы
Кросповидон 0,99 1,10 1,00 1,01 0,99 5,00
Лактоза 10,01
Ludiflash ® 2 38,49
Маннит 43,49
Стеарат магния 1,49 1,10 1,50 0,99 1,25 1,50 1,52
1D (v; 0,5)=15 мкм.
2Смесь маннита (90 мас.%), кросповидона (5 мас.%) и поливинилацетата (5 мас.%).
Таблица 11 _________Экспериментально определенные свойства таблеток________
Тест (средний результат от 6 образцов) Время распадаемости Твердость Масса
Композиция № (мин:сек) (N) (мг)
А 0:39 14,17 28,2
В 1: 44 85, 85 1058,6
С 1:05 28,46 30, 1
D 0:40 66, 74 1048,9
Е 0:32 29,70 78,9
F 0:41 30, 97 82,2
G 0:33 22, 69 78,1
Можно отметить, что конечная масса всех полученных таблеток была близка к их целевой массе, и время распадаемости было очень коротким, даже для самых больших таблеток массой в 1 г, в соответствии с предполагаемым подъязычным, буккальным или сублабиальным путем введения для этих таблеток. Твердость всех таблеток также была в очень приемлемом диапазоне.
Пример 5.
Рандомизированное открытое перекрестное фармакокинетическое двухэтапное исследование проводят для сравнения биодоступности эстетрола в дозе 10 мг при сублингвальном введении в одной таблетке 80 мг (имеющей ту же композицию, что и таблетки, описанные в примере 4, композиция Е) с биодоступностью при пероральном введении эстетрола, входящего в состав таблетки 83 мг, содержащей 10 мг эстетрола. Эти таблетки принимались сублингвально и перорально здоровыми женщинамидобровольцами натощак.
Десять здоровых женщин были отобраны исходя из следующих критериев: возраст от 45 до 65 лет (включительно), некурящие или курильщики в прошлом (по меньшей мере за 6 месяцев до введения), индекс массы тела (ИМТ)=от 18,5 до 30 кг/м2 (включительно на момент скрининга).
В начале первого и второго этапа исследования в период между 07:00 и 07:28 утра 5 женщин получали одну дозу сублингвальной композиции эстетрола путем введения одной таблетки эстетрола (масса
- 13 035687 таблетки 80 мг, 10 мг эстетрола) и 5 женщин получали одну пероральную дозу пероральной композиции эстетрола путем введения одной таблетки эстетрола (масса таблетки 83 мг, 10 мг эстетрола), запивая ее водой в объеме 200 мл.
Испытуемые должны были воздерживаться от приема пищи в течение по меньшей мере 10 ч до приема таблетки и по меньшей мере в течение 4 ч после приема. Употребление воды или напитков не допускалось в течение 1 ч до приема таблетки. Испытуемые получали 200 мл воды за 1 ч перед приемом таблетки и через 2 ч после приема. Испытуемые могли свободно пить воду и фруктовый чай через 4 ч после приема таблетки. Стандартизированное питание предоставлялось за 10,5 ч перед приемом таблетки и через 4, 6, 9 и 13 ч после приема таблетки.
Последовательность событий, происходивших в течение первого и второго этапов, показана в табл. 12.
Таблица 12
Событие
Первый этап
День 1 Соблюдение режима с 19:00
День 2 Введение, взятие образцов крови и мочи, соблюдение режима
День 3 Процедура выхода, соблюдение режима до 8 утра
Дни 4-8 Повторные обращения
Дни 9-13 Период отмывания
Второй этап
День 14 Соблюдение режима с 19:00
День 15 Введение, взятие образцов крови и мочи, соблюдение режима
День 16 Процедура выхода, соблюдение режима до 8 утра
Дни 17-21 Повторные обращения
Дни 22-26 Период отмывания
День 27 Введение прогестина
День 28 Телефонный звонок, проверка теста на прогестин
График отбора образцов крови и мочи, используемый в этом исследовании, приведен в табл. 13.
Таблица 13
Взятие Взятие крови (4 мл) проводят до ι зведения таблетки
образцов (0), и затем через 0:10, 0:15, 0 :20, 0:25, 0:30,
крови 0:35, 0:40, 0:45, 0:50, 0:55, 1 1:30, 2, 3, 4, 6, 10, 16, 24, 48, часа после введения. Общее количество образцов крови составляет 27. :00, 1:10, 72, 96, 120 на каждом 1:20, , 144 этапе
Взятие Сбор мочи проводится до введения таблетки и через
образцов мочи 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 введения. Общее количество образцов мочи составляет 11. и 144 часа на каждом после этапе
Концентрацию эстетрола в собранных образцах крови определяют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС). Концентрации глюкоуронидизированного эстетрола (D-кольцо) в образцах мочи также определяется с помощью ВЭЖХ-МС/МС.
Результаты этих анализов показывают, что биодоступность эстетрола при сублингвальном введении сравнима или даже превосходит биодоступность пероральной формы эстетрола. Кроме того, полученные данные свидетельствуют о том, что при сублингвальном введении эстетрола наблюдается более ранняя биологическая доступность по сравнению с пероральной формой эстетрола. Эстетрол для сублингвального применения оказывает меньшее влияние на функциональные показатели печени.

Claims (29)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Диспергируемая в полости рта твердая фармацевтическая единица дозирования, имеющая массу в диапазоне от 30 до 1000 мг, где указанная единица дозирования состоит из эстетрольных частиц в количестве от 0,1 до 25 мас.%, содержащих эстетрольный компонент в количестве по меньшей мере 90 мас.%, выбранный из эстетрола, сложных эфиров эстетрола и их комбинаций; и одного или нескольких фармацевтически приемлемых ингредиентов в количестве от 75 до 99,9 мас.%;
    при этом твердая единица дозирования содержит по меньшей мере 100 мкг эстетрольного компонента.
  2. 2. Единица дозирования согласно п.1, при этом масса единицы дозирования составляет от 40 до 500 мг.
  3. 3. Единица дозирования согласно п.1 или 2, при этом единица дозирования содержит эстетрольный компонент в количестве от 0,5 до 25 мас.%.
  4. 4. Единица дозирования согласно любому из предшествующих пунктов, при этом единица дозирования содержит эстетрольный компонент в количестве от 0,3 до 100 мг.
  5. 5. Единица дозирования согласно любому из предшествующих пунктов, в которой эстетрольным компонентом является эстетрол.
  6. 6. Единица дозирования согласно любому из предшествующих пунктов, в которой эстетрольные частицы имеют объемный медианный диаметр от 3 до 35 мкм.
  7. 7. Единица дозирования согласно любому из предшествующих пунктов, при этом единица дозирования содержит от 50 до 99,9 мас.% водорастворимого углевода, выбранного из мальтозы, фруктозы, сахарозы, лактозы, глюкозы, галактозы, трегалозы, ксилита, сорбита, эритрита, мальтита, маннита, изомальта и их комбинаций.
  8. 8. Единица дозирования по п.7, при этом единица дозирования содержит маннит в количестве по меньшей мере 20 мас.%.
  9. 9. Единица дозирования согласно любому из предшествующих пунктов, при этом единица дозирования содержит от 0,1 до 20 мас.% дезинтегрирующего вещества, выбранного из модифицированных крахмалов, сшитого поливинилпирролидона, сшитой кармеллозы и их комбинаций.
  10. 10. Применение твердой единицы дозирования по любому из предшествующих пунктов для терапевтического лечения или для гормональной заместительной терапии у женщин, при этом указанное применение включает сублингвальное, буккальное или сублабиальное введение единицы дозирования.
  11. 11. Применение по п.10, при этом указанное применение включает однократное ежедневное введение в течение по меньшей мере 1 недели.
  12. 12. Способ контрацепции у женщин, при этом указанный способ включает сублингвальное, буккальное или сублабиальное введение единицы дозирования согласно любому из пп.1-9.
  13. 13. Способ по п.12, где указанный способ включает однократное ежедневное введение в течение по меньшей мере 1 недели.
  14. 14. Способ получения твердой единицы дозирования согласно любому из пп.1-9, где указанный способ включает следующие этапы:
    получение эстетрольных частиц, содержащих по меньшей мере 90 мас.% эстетрольного компонента, выбранного из эстетрола, эфиров эстетрола и их комбинаций и имеющего объемный медианный диаметр от 2 до 50 мкм;
    смешивание эстетрольных частиц с одним или несколькими гранулирующими вспомогательными веществами для получения гранулируемой смеси;
    смешивание гранулируемой смеси с гранулирующей жидкостью для получения эстетролсодержащих гранул, при этом указанная гранулирующая жидкость содержит по меньшей мере 60 мас.% жидкого растворителя;
    удаление жидкого растворителя из эстетрол-содержащих гранул для получения сухих эстетролсодержащих гранул и формование сухих гранул в твердую единицу дозирования.
  15. 15. Способ по п.14, в котором последнему этапу предшествует дополнительный этап смешивания сухих гранул с одним или несколькими вспомогательными веществами для таблетирования, и последним этапом является формование смеси из сухих гранул и одного или нескольких вспомогательных веществ для таблетирования в твердую единицу дозирования.
  16. 16. Способ по п.14 или 15, в котором эстетрольные частицы имеют объемный медианный диаметр от 3 до 35 мкм.
  17. 17. Способ по любому из пп.14-16, в котором гранулируемая смесь содержит от 0,1 до 20 мас.% дезинтегрирующего вещества, выбранного из модифицированных крахмалов, сшитого ПВП, сшитой кросскармеллозы и их комбинаций.
  18. 18. Способ согласно любому из пп.14-17, в котором гранулируемую смесь получают путем объеди-
    - 15 035687 нения эстетрольных частиц с одним или несколькими гранулирующими вспомогательными веществами в массовом соотношении, которое находится в диапазоне от 1:4 до 1:1000.
  19. 19. Способ согласно любому из пп.14-18, в котором эстетрол-содержащие гранулы получают путем смешивания гранулируемой смеси с гранулирующей жидкостью в массовом соотношении, которое находится в диапазоне от 0,5:1 до 20:1.
  20. 20. Способ согласно любому из пп.14-19, в котором эстетрол-содержащие гранулы получают смешиванием гранулируемой смеси с гранулирующей жидкостью в грануляторе с высоким усилием сдвига, грануляторе с низким усилием сдвига или в грануляторе с псевдоожиженным слоем.
  21. 21. Способ по любому из пп.14-20, в котором гранулирующая жидкость содержит по меньшей мере 60 мас.% полярного растворителя, выбранного из воды, метанола, этанола, изопропанола, ацетона и их комбинаций.
  22. 22. Способ по п.21, в котором гранулирующая жидкость содержит по меньшей мере 60 мас.% полярных растворителей, выбранных из воды, этанола и их комбинаций.
  23. 23. Способ по п.21 или 22, в котором полярный растворитель содержит по меньшей мере 80 мас.% воды.
  24. 24. Способ согласно любому из пп.14-23, в котором гранулирующая жидкость содержит от 0,5 до 40 мас.% связующего вещества, при этом указанное связующее вещество выбрано из производных целлюлозы, крахмала и производных крахмала, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, агара, желатина, гуаровой камеди, гуммиарабика, альгината, полиэтиленгликоля, глюкозы, сахарозы, сорбита и их комбинаций.
  25. 25. Способ по п.24, в котором связующее вещество выбрано из производных целлюлозы, предварительно желатинизированного крахмала, поливинилпирролидона и их комбинаций.
  26. 26. Способ по п.24 или 25, в котором производные целлюлозы выбраны из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и их комбинаций.
  27. 27. Способ согласно любому из пп.14-26, в котором сухие эстетрол-содержащие гранулы имеют объемный медианный диаметр в диапазоне от 100 до 4000 мкм.
  28. 28. Способ согласно любому из пп.14-27, в котором одно или несколько вспомогательных веществ для таблетирования включает лактозу, маннит, ксилит, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, кроскармеллозу натрия, поливинилпирролидон и их комбинации.
  29. 29. Способ согласно любому из пп.14-28, в котором твердую единицу дозирования формуют путем прямого прессования или компрессионного формования.
EA201890085A 2015-06-18 2016-06-17 Диспергируемая в полости рта единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент EA035687B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15172767 2015-06-18
PCT/EP2016/064065 WO2016203006A1 (en) 2015-06-18 2016-06-17 Orodispersible dosage unit containing an estetrol component

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201890085A1 EA201890085A1 (ru) 2018-05-31
EA035687B1 true EA035687B1 (ru) 2020-07-27

Family

ID=53496426

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201890085A EA035687B1 (ru) 2015-06-18 2016-06-17 Диспергируемая в полости рта единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент
EA202090984A EA202090984A1 (ru) 2015-06-18 2016-06-17 Диспергируемая в полости рта единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202090984A EA202090984A1 (ru) 2015-06-18 2016-06-17 Диспергируемая в полости рта единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент

Country Status (42)

Country Link
US (4) US11147771B2 (ru)
EP (2) EP3310333B1 (ru)
JP (2) JP6866560B2 (ru)
KR (2) KR102662025B1 (ru)
CN (2) CN116077455A (ru)
AU (4) AU2016280858B2 (ru)
BR (1) BR112017027229B1 (ru)
CA (1) CA2988495C (ru)
CL (1) CL2017003209A1 (ru)
CO (1) CO2017012670A2 (ru)
CR (1) CR20180041A (ru)
CU (1) CU24504B1 (ru)
CY (2) CY1123006T1 (ru)
DK (2) DK3310333T3 (ru)
DO (1) DOP2017000294A (ru)
EA (2) EA035687B1 (ru)
EC (1) ECSP17085659A (ru)
ES (2) ES2800774T3 (ru)
GE (1) GEP20217243B (ru)
HR (2) HRP20211968T1 (ru)
HU (3) HUE049232T2 (ru)
IL (1) IL256282B (ru)
LT (3) LT3701944T (ru)
MA (1) MA45972B1 (ru)
MD (1) MD3310333T2 (ru)
ME (1) ME03728B (ru)
MX (1) MX384904B (ru)
MY (1) MY186164A (ru)
NO (1) NO2022020I1 (ru)
NZ (2) NZ776452A (ru)
PE (2) PE20180522A1 (ru)
PH (1) PH12017502326A1 (ru)
PL (2) PL3310333T3 (ru)
PT (2) PT3701944T (ru)
RS (2) RS60252B1 (ru)
SI (2) SI3310333T1 (ru)
SM (2) SMT202200102T1 (ru)
SV (1) SV2017005596A (ru)
TN (1) TN2017000497A1 (ru)
UA (1) UA123099C2 (ru)
WO (1) WO2016203006A1 (ru)
ZA (2) ZA201708286B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107266514A (zh) 2011-06-01 2017-10-20 埃斯特拉私人有限责任公司 用于产生雌四醇中间体的方法
BR112013030833B1 (pt) 2011-06-01 2019-09-03 Estetra S A processo para a preparação de um composto de fórmula (i) e processo para a preparação de estetrol
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
PL3310333T3 (pl) * 2015-06-18 2020-07-13 Estetra Sprl Ulegająca rozpadowi w jamie ustnej jednostka dawkowana zawierająca składnik estetrolowy
WO2016203009A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Mithra Pharmaceuticals S.A. Orodispersible tablet containing estetrol
EP3310346B1 (en) 2015-06-18 2021-03-24 Estetra SPRL Orodispersible tablet containing estetrol
US20160367567A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Mithra Pharmaceuticals S.A. Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
CA3178291A1 (en) 2016-08-05 2018-04-12 Estetra Srl Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain
JOP20200260A1 (ar) * 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
HU231240B1 (hu) 2019-09-03 2022-04-28 Richter Gedeon Nyrt. Ipari eljárás nagytisztaságú ösztetrol hatóanyag előállítására
TWI893101B (zh) 2020-04-16 2025-08-11 比利時商埃斯特拉有限責任公司 具有降低之副作用之避孕組成物
JP2023543953A (ja) * 2020-09-29 2023-10-18 ミリセント・ファーマ・リミテッド 口腔内分散性配合物
US11672761B2 (en) 2020-11-16 2023-06-13 Orcosa Inc. Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans
WO2022103635A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 Orcosa Inc. Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans
CL2021001762A1 (es) * 2021-07-01 2022-01-21 Univ Pontificia Catolica Chile Uso del estetrol como tratamiento para la endometriosis

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000042955A1 (en) * 1999-01-26 2000-07-27 Place Virgil A Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents
WO2002094276A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
US20050070488A1 (en) * 2001-11-15 2005-03-31 Coelingh Bennik Herman Jan Tijmen Estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
US20070286819A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-13 Warner Chilcott Company, Inc. Methods to administer ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability
WO2015086643A1 (en) * 2013-12-12 2015-06-18 Donesta Bioscience B.V. Orally disintegrating solid dosage unit containing an estetrol component

Family Cites Families (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3138588A (en) 1962-08-24 1964-06-23 American Home Prod 17-ketals of estrone and derivatives thereof
US3433785A (en) 1966-07-11 1969-03-18 Sterling Drug Inc 15,16-disubstituted aromatic steroids,intermediates and processes
US4826831A (en) 1983-08-05 1989-05-02 Pre Jay Holdings Limited Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens
CA1306950C (en) 1987-04-10 1992-09-01 Alec D. Keith Buccal administration of estrogens
US5073374A (en) 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
BE1003647A5 (fr) 1989-02-28 1992-05-12 Syntex Inc Composition pharmaceutique de nicardipine pour administration parenterale.
JPH03237557A (ja) 1990-02-14 1991-10-23 Oki Electric Ind Co Ltd ニューラルネットワークシミュレータ及び計算機システム
US5340586A (en) 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Methods and formulations for use in treating oophorectomized women
US5340585A (en) 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Method and formulations for use in treating benign gynecological disorders
US5468736A (en) 1993-02-25 1995-11-21 The Medical College Of Hampton Road Hormone replacement therapy
US5895783A (en) 1993-07-16 1999-04-20 Schering Aktiengesellschaft Treatment of preeclampsia and preterm labor with combination of progestational agent and a nitric oxide synthase substrate and/or donor
JPH07101977A (ja) 1993-10-05 1995-04-18 Kureha Chem Ind Co Ltd ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤
DE4344405C2 (de) 1993-12-24 1995-12-07 Marika Dr Med Ehrlich Ovulationshemmendes Mittel und Verfahren zur hormonalen Kontrazeption
AU2103495A (en) 1994-08-04 1996-03-04 Biex, Inc. Method for prediction of premature delivery using estetrol (e4) as an indicator
WO1997004752A1 (en) 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
FR2772272B1 (fr) 1997-12-16 2000-01-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions pharmaceutiques a base de dalfopristine et de quinupristine et leur preparation
AU1931999A (en) 1997-12-19 1999-07-12 Smithkline Beecham Corporation Process for manufacturing bite-dispersion tablets
US7815937B2 (en) 1998-10-27 2010-10-19 Biovail Laboratories International Srl Quick dissolve compositions and tablets based thereon
US6180682B1 (en) * 1999-01-26 2001-01-30 Virgil A. Place Buccal drug delivery system for use in male contraception
TW548277B (en) 1999-07-16 2003-08-21 Akzo Nobel Nv Orally active androgens
AU778017B2 (en) 1999-12-02 2004-11-11 N.V. Organon 14,15-beta-methylene substituted androgens
NZ520630A (en) 2000-01-18 2004-09-24 Schering Ag Drospirenone for hormone replacement therapy
US20020132801A1 (en) 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
FR2809619B1 (fr) 2000-06-06 2004-09-24 Pharmatop Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention
EP1216713A1 (en) * 2000-12-20 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
EP1260225A1 (en) 2001-05-18 2002-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
ES2296943T3 (es) 2001-05-23 2008-05-01 Pantarhei Bioscience B.V. Sistema de administracion de un medicamento estrogeno tetrahidroxilado destinado a la contracepcion hormonal.
TR200400183T4 (tr) 2001-05-23 2004-02-23 Pantarhei Bioscience B.V. Hormonal kontrasepsiyon için vasıta ve metot
EP1390041B1 (en) 2001-05-23 2009-11-25 Pantarhei Bioscience B.V. Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception
US20020193356A1 (en) 2001-05-23 2002-12-19 Van Beek Agatha Antonia Magdalena Means and method for hormonal contraception
WO2002094277A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Pantarhei Bioscience B.V. Means and method for hormonal contraception
WO2003018026A1 (en) 2001-08-31 2003-03-06 Pantarhei Bioscience B.V. Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
US6723348B2 (en) 2001-11-16 2004-04-20 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
HU227198B1 (en) 2001-11-27 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical composition for emergency contraception containing levonorgestrel
EP1478373B1 (en) 2002-02-21 2006-10-04 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions comprising one or more steroids one or more tetrahydrofolate components and vitamin b12
US20050147670A1 (en) * 2002-05-29 2005-07-07 Impax Laboratories Inc. Oral disintegrating dosage forms
SI1511496T1 (sl) 2002-06-11 2007-04-30 Pantarhei Bioscience Bv Metoda zdravljenja ali prevencije imunsko mediiranih motenj in farmacevtska formulacija za njeno uporabo
WO2003103685A1 (en) 2002-06-11 2003-12-18 Pantarhei Bioscience B.V. A method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method
CA2492287C (en) 2002-07-12 2011-12-13 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutical composition comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy
WO2004019954A1 (en) 2002-08-28 2004-03-11 Robert Casper Estrogen replacement regimen
SI1556058T1 (sl) 2002-10-23 2008-02-29 Pantarhei Bioscience Bv Farmacevtski sestavki, ki obsegajo estetrolne derivate, za uporabo pri zdravljenju raka
ATE454155T1 (de) 2002-11-05 2010-01-15 Bayer Schering Pharma Ag Verwendung von drospirenon zur behandlung von hypertension
CA2505190C (en) 2002-11-08 2012-07-10 Pantarhei Bioscience B.V. Synthesis of estetrol via estrone derived steroids
JP2006525306A (ja) 2003-04-30 2006-11-09 デビオファーム ソシエテ アノニム ゴナドトロピン・ホルモン放出ホルモンを使用する方法及び組成物
CN100431545C (zh) 2003-05-22 2008-11-12 潘塔希生物科学股份有限公司 雌激素成分在制备用于治疗及预防肌与骨疼痛中的组合物中的应用
EP1673071A1 (en) 2003-09-29 2006-06-28 Novo Nordisk Femcare AG Improved stability of progestogen formulations
AU2004275469B2 (en) 2003-09-29 2010-07-15 Novo Nordisk Health Care Ag HRT formulations
JP3841804B2 (ja) 2003-10-15 2006-11-08 富士化学工業株式会社 口腔内速崩壊性錠剤用の組成物
EP1535618A1 (en) 2003-11-26 2005-06-01 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparation for continuous hormonal treatment over a period of longer than 21-28 days comprising two estrogen and/or progestin compositions
US20050113350A1 (en) 2003-11-26 2005-05-26 Bernd Duesterberg Extended use combination comprising estrogens and progestins
MY151322A (en) 2004-04-30 2014-05-15 Bayer Ip Gmbh Management of breakthrough bleeding in extended hormonal contraceptive regimens
GB0410616D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Unilever Plc Antiperspirant or deodorant compositions
DE102004026670A1 (de) 2004-05-28 2005-12-15 Grünenthal GmbH Hormonales Kontrazeptivum enthaltend eine Kombination aus Ethinylestradiol und Chlormadinonacetat
SI1755562T1 (sl) 2004-05-28 2014-02-28 Richter Gedeon Nyrt. Kontracepcijsko sredstvo, ki vsebuje folno kislino
DE602005013232D1 (de) 2004-07-01 2009-04-23 Lek Pharmaceuticals Schnell zerfallende im mund dispergierbare zusammensetzung mit nicht-filamentösen mitverarbeiteten polyol-teilchen und verkieselter mikrokristalliner cellulose
UA89964C2 (ru) 2004-09-08 2010-03-25 Н.В. Органон 15β-ЗАМЕЩЕННЫЕ СТЕРОИДЫ, КОТОРЫЕ ИМЕЮТ СЕЛЕКТИВНУЮ ЭСТРОГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ
CN103479582A (zh) 2005-02-03 2014-01-01 武田奈科明有限公司 制备含钙组合物的快速湿聚结方法
WO2006085497A1 (ja) * 2005-02-09 2006-08-17 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 口腔内崩壊錠
IS7724A (is) 2005-03-02 2006-09-03 Actavis Group Samsetning á töflum með hraða sundrun sem innihalda þungt magnesíum karbónat
UY29527A1 (es) 2005-05-13 2006-12-29 Schering Ag Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.
AU2006251154B2 (en) 2005-05-26 2012-06-28 Solvay Pharmaceuticals Gmbh 17beta-HSD1 and STS inhibitors
BRPI0612586A2 (pt) 2005-06-29 2010-11-23 Wyeth Corp formulações de estrogênios conjugados e bazedoxifeno
US20070048369A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Mucosal delivery tablet
ATE481973T1 (de) 2006-01-09 2010-10-15 Pantarhei Bioscience Bv Verfahren zur behandlung einer akuten gefässerkrankung
EP1971344B1 (en) 2006-01-09 2010-09-22 Pantarhei Bioscience B.V. A method of treating an acute vascular disorder
EP1993531B1 (en) 2006-03-02 2015-10-14 Warner Chilcott Company, LLC Extended cycle multiphasic oral contraceptive method
US20080113953A1 (en) 2006-06-08 2008-05-15 Warner Chilcott Company, Inc. Methods to administer solid dosage forms of ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability
CA2649361C (en) 2006-06-08 2014-09-30 Warner Chilcott Company, Inc. Methods to administer solid dosage forms of ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability
CN101489563A (zh) 2006-07-06 2009-07-22 拜耳先灵医药股份有限公司 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂
JP2009542588A (ja) 2006-07-06 2009-12-03 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 避妊及び先天的異常の危険性の予防のための医薬製剤
BRPI0719675A2 (pt) 2006-11-29 2013-12-24 Wyeth Corp Comprimido com bicamada de estrogênio/serm e estrogênio/progestina
BRPI0719486A2 (pt) 2006-12-20 2014-02-18 Duramed Pharmaceuticals Inc "forma farmacêutica sólida oral desitegrante, não-efervescente, métodos para tratar uma mulher que necessite de um contraceptivo de emergência, pacote terapêutico para tratar uma mulher que necessite de contracepção de emergência e processo para a preparação de uma forma sólida de dosagem farmacêutica oral desintegrante, não-efervescente"
DE602008001783D1 (de) 2007-01-08 2010-08-26 Pantarhei Bioscience Bv Verfahren zur behandlung oder prävention von unfruchtbarkeit bei weiblichen säugern und pharmazeutisches kit zur anwendung dieses verfahrens
WO2008089087A2 (en) 2007-01-12 2008-07-24 Wyeth Tablet-in-tablet compositions
EP1972618A1 (en) 2007-03-20 2008-09-24 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes
EP2155205B1 (en) 2007-06-21 2011-12-21 Pantarhei Bioscience B.V. Treatment of meconium aspiration syndrome with estrogens
WO2009011576A1 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Pantarhei Bioscience B.V. Treatment or prevention of hypertensive disorders of pregnancy or fetal growth retardation
FR2920311B1 (fr) 2007-08-31 2010-06-18 Galenix Innovations Composition solide, orodispersible et/ou dispersible, sans excipient a effet notoire et son procede de preparation
JP5399749B2 (ja) 2008-03-27 2014-01-29 沢井製薬株式会社 プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子
PT2262486E (pt) 2008-08-01 2013-03-27 Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Krka Composição de quetiapina
US20110250274A1 (en) * 2008-09-19 2011-10-13 Shaked Ze Ev Estriol formulations
CN101780073B (zh) 2009-01-21 2013-07-03 重庆圣华曦药业股份有限公司 非布司他分散片药物及其制备方法
EP3031451B1 (en) 2009-01-26 2018-03-07 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd Wet granulation tableting method using aqueous dispersion of low-substituted hydroxypropyl cellulose
DE102009007771B4 (de) 2009-02-05 2012-02-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bukkales Applikationssystem, 17α-Estradiol enthaltend
US20120077888A1 (en) 2009-03-26 2012-03-29 Royal College Of Surgeons In Ireland Orodispersible tablets
EP3178476A1 (de) 2009-06-23 2017-06-14 Bayer Intellectual Property GmbH Pharmazeutische zusammensetzung und behandlungsverfahren zur notfallempfängnisverhütung
ITMI20091109A1 (it) 2009-06-23 2010-12-24 Wyeth Corp Forma polimorfa d di bazedoxifene acetato e metodi per la sua preparazione
CN102058604A (zh) 2009-11-17 2011-05-18 北京万全阳光医学技术有限公司 一种含有地诺孕素和戊酸雌二醇的药物组合物及其制备方法
US8901185B2 (en) 2010-04-12 2014-12-02 Universite Claude Bernard Lyon I Hybrid organic-inorganic material constituted by a silica network having photochromic agents and optical power limiting agents as a doping agent in the material
CN102985070A (zh) 2010-04-15 2013-03-20 拜耳知识产权有限责任公司 用于hrt的极低剂量的固体口服剂型
EP2399904A1 (en) 2010-05-26 2011-12-28 Nabriva Therapeutics AG Process for the preparation of pleuromutilins
US10849857B2 (en) 2010-07-28 2020-12-01 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
AR081670A1 (es) 2010-06-29 2012-10-10 Leon Farma Sa Lab Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo
US9603860B2 (en) 2010-07-28 2017-03-28 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
WO2012055840A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Composition and preparation for treatment of dysmenorrhea and menstrual pain and use of a hormonal agent and a zinc salt for treatment of menstrual disorders
EP2646003B1 (en) 2010-12-02 2020-06-03 Adare Pharmaceuticals, Inc. Rapidly dispersing granules, orally disintegrating tablets and methods
JP2012240917A (ja) 2011-05-16 2012-12-10 Zensei Yakuhin Kogyo Kk 製剤化用微粒子とそれを含む製剤
CL2013003435A1 (es) 2011-06-01 2014-08-01 Estetra Sprl Proceso de preparacion de intermediarios de estetrol utilizando catalizadores de paladio y grupos protectores acilantes o sililantes; y uso de dicho proceso para preparar estetrol.
BR112013030833B1 (pt) 2011-06-01 2019-09-03 Estetra S A processo para a preparação de um composto de fórmula (i) e processo para a preparação de estetrol
CN107266514A (zh) 2011-06-01 2017-10-20 埃斯特拉私人有限责任公司 用于产生雌四醇中间体的方法
ES2545337T3 (es) 2011-07-19 2015-09-10 Pantarhei Bioscience B.V. Comprimido que contiene dehidroepiandrosterona (DHEA)
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
HUE033590T2 (hu) 2011-08-11 2017-12-28 Estetra Sprl Esztetrol alkalmazása sürgõsségi fogamzásgátlóként
CA2848785A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Ferring B.V. A fast dissolving pharmaceutical composition
PT2764008T (pt) 2011-10-07 2016-11-10 Estetra Sprl Processo para a produção de estetrol
EP2790688B1 (en) 2011-12-13 2019-11-20 Arstat, Inc. A multiphasic contraceptive regimen for an oral formulation of progestin and estrogen
EP2653163A1 (en) * 2012-04-19 2013-10-23 Université de Liège Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders
US9808470B2 (en) 2012-04-19 2017-11-07 Universite De Liege Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders
US9238265B2 (en) 2012-09-27 2016-01-19 General Electric Company Backstrike protection during machining of cooling features
WO2014159377A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Teva Women's Health, Inc. Compositions containing tanaproget and natural estrogens
JP6126456B2 (ja) 2013-05-17 2017-05-10 東和薬品株式会社 打錠用顆粒とその製造方法、その打錠用顆粒を用いた口腔内崩壊錠
US20140341326A1 (en) 2013-05-20 2014-11-20 Qualcomm Incorporated Channel estimation with discontinuous pilot signals
EP2999474A4 (en) 2013-05-21 2016-12-28 Predictive Therapeutics Llc THERAPEUTIC AND METHOD FOR USE
WO2015040051A1 (en) 2013-09-18 2015-03-26 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of estetrol
US12274276B2 (en) 2013-10-03 2025-04-15 Altria Client Services Llc Dissolvable-chewable tablet
EP3076944A1 (fr) * 2013-12-04 2016-10-12 Galderma Research & Development Microcapsules lipidiques comprenant de preference un actif lipophile et composition les contenant, leur procede de preparation et leur utilisation en dermatologie et en cosmetique
US10571371B2 (en) 2014-08-07 2020-02-25 Wake Forest University Health Sciences Compositions and methods for clearing a biological sample
US9962395B2 (en) 2014-09-29 2018-05-08 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for maintaining cognitive function
BR112017024783A2 (pt) 2015-05-18 2018-08-07 Agile Therapeutics Inc composições contraceptivas e métodos para eficácia melhorada e modulação dos efeitos colaterais
PL3310333T3 (pl) 2015-06-18 2020-07-13 Estetra Sprl Ulegająca rozpadowi w jamie ustnej jednostka dawkowana zawierająca składnik estetrolowy
WO2016203009A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Mithra Pharmaceuticals S.A. Orodispersible tablet containing estetrol
US20160367567A1 (en) * 2015-06-18 2016-12-22 Mithra Pharmaceuticals S.A. Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
EP3310346B1 (en) 2015-06-18 2021-03-24 Estetra SPRL Orodispersible tablet containing estetrol
JP6827962B2 (ja) 2015-06-23 2021-02-10 ラボラトリオス レオン ファーマ エスエー 過剰体重に影響される女性患者のためのドロスピレノン系避妊薬
US20200046729A1 (en) 2016-08-05 2020-02-13 Estetra Sprl Methods using combined oral contraceptive compositions with reduced cardiovascular effects
JP2018533542A (ja) 2016-10-28 2018-11-15 エステトラ ソシエテ プリーヴ ア レスポンサビリテ リミテ 月経困難症および月経痛の管理のための方法
CA3178291A1 (en) 2016-08-05 2018-04-12 Estetra Srl Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain
JP2021513507A (ja) 2018-02-07 2021-05-27 エステトラ ソシエテ プリーヴ ア レスポンサビリテ リミテ 心臓血管系への影響を低減した避妊薬組成物
JOP20200260A1 (ar) 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
US10929286B2 (en) 2018-06-29 2021-02-23 Seagate Technology Llc Arbitrated management of a shared non-volatile memory resource
TWI893101B (zh) 2020-04-16 2025-08-11 比利時商埃斯特拉有限責任公司 具有降低之副作用之避孕組成物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000042955A1 (en) * 1999-01-26 2000-07-27 Place Virgil A Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents
WO2002094276A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
US20050070488A1 (en) * 2001-11-15 2005-03-31 Coelingh Bennik Herman Jan Tijmen Estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
US20070286819A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-13 Warner Chilcott Company, Inc. Methods to administer ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability
WO2015086643A1 (en) * 2013-12-12 2015-06-18 Donesta Bioscience B.V. Orally disintegrating solid dosage unit containing an estetrol component

Also Published As

Publication number Publication date
DOP2017000294A (es) 2018-02-15
KR20180019697A (ko) 2018-02-26
AU2021203265A1 (en) 2021-06-17
BR112017027229A2 (pt) 2018-08-21
SI3310333T1 (sl) 2020-08-31
US11964055B2 (en) 2024-04-23
BR112017027229B1 (pt) 2023-12-05
LT3310333T (lt) 2020-06-25
ECSP17085659A (es) 2018-03-31
SMT202200102T1 (it) 2022-05-12
LTPA2022508I1 (ru) 2022-06-27
HRP20200850T1 (hr) 2020-10-02
US20230293442A1 (en) 2023-09-21
DK3310333T3 (da) 2020-06-02
JP2021098710A (ja) 2021-07-01
US11147771B2 (en) 2021-10-19
CN116077455A (zh) 2023-05-09
SI3701944T1 (sl) 2022-04-29
SMT202000251T1 (it) 2020-07-08
AU2016280858B2 (en) 2021-06-24
NO2022020I1 (no) 2022-06-07
AU2024201228A1 (en) 2024-03-14
PH12017502326B1 (en) 2018-06-25
PE20180522A1 (es) 2018-03-14
AU2022283615A1 (en) 2023-02-02
RS60252B1 (sr) 2020-06-30
ZA202303338B (en) 2025-12-17
CN107787224A (zh) 2018-03-09
MD3310333T2 (ro) 2020-06-30
CO2017012670A2 (es) 2018-03-28
LT3701944T (lt) 2022-04-11
AU2024201228B2 (en) 2025-04-24
PH12017502326A1 (en) 2018-06-25
DK3701944T3 (da) 2022-03-14
EP3701944B1 (en) 2021-12-08
EA201890085A1 (ru) 2018-05-31
HUE049232T2 (hu) 2020-10-28
HK1254650A1 (en) 2019-07-26
US20240238209A1 (en) 2024-07-18
CU20170161A7 (es) 2018-07-05
AU2021203265B2 (en) 2023-06-08
MA45972B1 (fr) 2020-06-30
CY1124878T1 (el) 2022-11-25
JP6866560B2 (ja) 2021-04-28
EA202090984A1 (ru) 2021-02-26
HUE057741T2 (hu) 2022-06-28
LTC3701944I2 (ru) 2023-12-27
HUS2200027I1 (hu) 2022-07-28
IL256282B (en) 2022-01-01
WO2016203006A1 (en) 2016-12-22
ME03728B (me) 2021-01-20
ES2800774T3 (es) 2021-01-04
AU2022283615B2 (en) 2023-11-23
KR20230074847A (ko) 2023-05-31
PL3310333T3 (pl) 2020-07-13
RS62844B1 (sr) 2022-02-28
CA2988495C (en) 2022-02-08
EP3701944A1 (en) 2020-09-02
AU2016280858A1 (en) 2018-01-18
JP7140355B2 (ja) 2022-09-21
GEP20217243B (en) 2021-04-26
SV2017005596A (es) 2018-06-20
CR20180041A (es) 2018-05-03
CA2988495A1 (en) 2016-12-22
UA123099C2 (uk) 2021-02-17
PL3701944T3 (pl) 2022-04-04
NZ776452A (en) 2024-11-29
CL2017003209A1 (es) 2018-04-13
KR102735893B1 (ko) 2024-11-29
MX2017016274A (es) 2018-06-19
PT3701944T (pt) 2022-01-11
PE20231714A1 (es) 2023-10-23
TN2017000497A1 (en) 2019-04-12
ZA201708286B (en) 2024-11-27
US20180169022A1 (en) 2018-06-21
HRP20211968T1 (hr) 2022-03-18
KR102662025B1 (ko) 2024-05-02
MX384904B (es) 2025-03-14
US11793760B2 (en) 2023-10-24
ES2906228T3 (es) 2022-04-13
CY1123006T1 (el) 2021-10-29
JP2018521985A (ja) 2018-08-09
US12427114B2 (en) 2025-09-30
MY186164A (en) 2021-06-30
PT3310333T (pt) 2020-06-08
CU24504B1 (es) 2021-04-07
EP3310333A1 (en) 2018-04-25
NZ737945A (en) 2023-06-30
EP3310333B1 (en) 2020-04-29
IL256282A (en) 2018-02-28
US20220096385A1 (en) 2022-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2022283615B2 (en) Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
US10888518B2 (en) Orodispersible tablet containing estetrol
EP3310345B1 (en) Orodispersible tablet containing estetrol
KR20160102212A (ko) 에스테트롤 성분을 함유하는 경구적으로 분해하는 고체 투여량 단위
EA035651B1 (ru) Диспергируемая в полости рта единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент
EA045941B1 (ru) Диспергируемая в полости рта единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент
HK1254486B (en) Orodispersible tablet containing estetrol
HK1254486A1 (en) Orodispersible tablet containing estetrol
HK1254650B (en) Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
HK1254649B (en) Orodispersible tablet containing estetrol