MD3310333T2 - Unitate de dozare orodispersabilă care conține un component estetrol - Google Patents

Abstract

Invenţia furnizează o unitate de dozare farmaceutică orodispersabilă având o greutate între 30 şi 1.000 mg, numita unitate de dozare constând din:unitatea de dozare solidă cuprinzând cel puţin 100µg din componentul estetrol; şi în care unitatea de dozare solidă poate fi obţinută printr-un procedeu cuprinzând granularea umedă a unor particule de estetrol având o mărime a volumului particulei de greutate medie de 2 µm la 50 µm.Unitatea de dozare solidă este uşor de fabricat şi este perfect potrivită pentru administrare sublinguală, bucală sau sublabială.

Description

DOMENIUL TEHNIC AL INVENŢIEI

Prezenta invenţie furnizează o unitate de dozaj farmaceutică solidă orodispersabilă având o greutate de 30-1.000 mg şi conţinând cel puţin 0,1 mg dintr-un component estetrol ales dintre estetrol, esteri ai estetrolului şi combinaţii ale acestora. Această unitate de dozaj solidă constă din:

• 0,1-25%gr. particule de estetrol conţinând cel puţin 90%gr. component estetrol; şi • 75-99,9%gr. din unul sau mai multe ingrediente acceptabile din punct de vedere farmaceutic. Invenţia furnizează de asemenea un procedeu pentru prepararea unităţii de dozaj menţionate mai sus. Mai mult, invenţia se referă la unitatea de dozaj solidă pentru utilizarea în tratamentul medical, în terapia de substituţie hormonală la femei şi în contracepţia feminină, utilizarea menţionată constând în administrarea sublinguală, bucală sau sublabială a unităţii de dozaj solide.

STADIUL TEHNICII

Estetrolul este un steroid uman, produs de ficatul fetal numai în timpul sarcinii. Acest hormon natural a fost descoperit în urina femeilor însărcinate de Diczfalusy et al. în 1965. Estetrolul are structura unui steroid estrogenic cu patru grupe hidroxil. Estetrolul este sintetizat în ficatul fetal din estradiol şi estriol de două enzime 15α- şi 16α-hidroxilaza. După naştere ficatul neonatal îşi pierde repede capacitatea de a sintetiza estetrolul deoarece aceste două enzime nu mai sunt exprimate.

Estetrolul ajunge în circulaţia maternă prin placentă şi este deja detectat la nouă săptămâni de sarcină în urina maternă. In timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină au fost găsite nivele ridicate în plasma maternă, cu concentraţii în creştere constantă de estetrol neconjugat până la aproximativ 1 ng/mL (> 3 nmol/L) către sfârşitul sarcinii. Până acum funcţia fiziologică a estetrolului este necunoscută. Utilizarea posibilă a estetrolului ca un marker pentru bunăstarea fătului a fost studiată destul de intens. Totuşi, datorită variaţiei mari intra- şi inter-individuale a nivelelor de estetrol matern în plasmă în timpul sarcinii acest lucru nu a părut fezabil.

Din 2001 estetrolul a fost studiat intens. La oameni s-a arătat că estetrolul are o biodisponibilitate orală ridicată şi proporţională cu doza şi un timp de înjumătăţire lung la eliminarea terminală de aproximativ 28 ore. Rezultate din studiile in vitro au arătat că estetrolul se leagă foarte selectiv de receptorii estrogenului cu o preferinţă pentru forma ERα a receptorului, spre deosebire de estrogenii etinil estradiol şi 17β-estradiol. De asemenea, spre deosebire de etinil estradiol şi în special de 17β-estradiol, estetrolul nu se leagă de globulina care se leagă de hormonul sexual (SHBG) şi nu stimulează producerea de SHBG in vitro.

Proprietăţile estetrolului au fost de asemenea investigate într-o serie de modele farmacologice de şobolani in vivo predictive, bine validate. In aceste modele, estetrolul a prezentat efecte estrogenice asupra vaginului, uterului (atât asupra miometrului cât şi a endometrului), a greutăţii corporale, a masei osoase, a tăriei oaselor, a bufeurilor şi asupra ovulaţiei (inhibare). Toate aceste efecte ale estetrolului au fost dependente de doză cu efecte maxime la nivele de doză comparabile. In mod surprinzător, estetrolul a prevenit dezvoltarea tumorii într-un model de tumoare mamară DMBA într-o măsură şi la un nivel de dozaj similar anti-estrogenului tamoxifen şi ovarectomiei. Acest efect anti-estrogenic al estetrolului în prezenţă de 17β-estradiol a fost de asemenea observat în studii in vitro utilizând celule de cancer mamar uman.

Administrarea bucală, sublinguală sau sublabială de estetrol este menţionată într-un număr de cereri de brevet, incluzând WO 2002/094275, WO 2002/094276, WO 2002/094278 şi WO 2003/018026. Unităţile de dozaj conţinând estetrol pentru administrarea bucală, sublinguală sau sublabială nu sunt descrise în aceste publicaţii.

WO 2010/033832 descrie o formă orală de dozaj conţinând un compus estriol şi un material matrice acceptabil din punct de vedere farmaceutic, unde forma orală de dozaj eliberează cel puţin aproximativ 90% din compusul estriol într-un timp mai mic de aproximativ 300 secunde când este contactat cu saliva din cavitatea bucală şi/sau sublinguală.

US 2007/286829 descrie o formă solidă de dozaj administrată oral capabilă să livreze etinil estradiol cu biodisponibilitate îmbunătăţită, forma de dozaj solidă menţionată conţinând (i) aproximativ 0,5 µg până la aproximativ 50 µg etinil estradiol şi (ii) un purtător care amplifică dizolvarea orală care asigură cel puţin 15% din absorbţia de etinil estradiol prin mucoasa orală când forma de dozaj orală menţionată este administrată oral pacientului cu 2 uncii de apă sau mai puţin.

US 6.117.446 descrie o unitate de dozaj bucal pentru administrarea unei combinaţii de agenţi activi steroidieni, conţinând o tabletă comprimată dintr-un purtător polimeric bioerodabil şi cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic dintr-un agent androgenic ales dintre testosteron şi esteri acceptabili din punct de vedere farmacologic ai acestuia, o progestină şi un estrogen. Exemplele descriu unităţi de dozaj bucal care au fost preparate prin amestecarea foarte bună a următoarelor componente: estrogen, progestogen, androgen, polietilen oxid, carbomer şi stearat de magneziu. Apoi, amestecul a fost granulat cu ajutorul granulării în pat fluidizat şi granulatul astfel obţinut a fost presat în tablete.

Unităţi de dozaj orale conţinând estetrol au fost descrise în mai multe publicaţii de brevet.

WO 2002/094276 descrie o compoziţie farmaceutică pentru utilizarea într-o metodă de terapie de substituţie hormonală, metodă care constă în administrarea unei persoane care necesită o astfel de terapie a unei cantităţi eficiente de estetrol, compoziţia menţionată neconţinând practic progestogen sau anti-progestin. WO 2002/094276 descrie prepararea de tablete de estetrol având o greutate de 185 mg, conţinând 1,5 mg estetrol, pe baza următoarei formulări:

mg Estetrol 1,5 Polivinilpirolidonă (Kollidon 25® ex BASF) 12,5 Lactoză 135,795 Celuloză microcristalină (Avicel PH 101 ®) 26,25 Gliceril palmitostearat (Precirol ®) 2,775 Silice coloidală anhidră (Aerosil 200 ®) 1,0 Crospovidonă (Poliplasdonă XL ®) 4,0 Agent colorant 0,18

WO 2002/094275 descrie utilizarea unui estetrol într-o metodă de creştere a libidoului la o femeie, metoda menţionată constând în administrarea femeii menţionate a unei cantităţi eficiente de estetrol. Administrarea orală este menţionată ca un mod adecvat de administrare. Această cerere de brevet descrie aceeaşi tabletă de estetrol ca WO 2002/094276.

WO 2002/094279 descrie utilizarea de estetrol într-o metodă de contracepţie la femelele mamiferelor, metodă care constă în administrarea orală a componentului estrogenic menţionat şi a unui component progestogenic unei femei fertile într-o cantitate eficientă pentru a inhiba ovulaţia. Următoarea formulare pentru o tabletă de estetrol de 185 mg este descrisă în această cerere de brevet internaţională.

mg Estetrol 1,5 Levonorgestrel 0,15 Polivinilpirolidonă (Kollidon 25® ex BASF) 13,5 Lactoză 135,645 Celuloză microcristalină (Avicel PH 101 ®) 26,25 Gliceril palmitostearat (Precirol ®) 2,775 Silice coloidală anhidră (Aerosil 200 ®) 1,0 Crospovidonă (Poliplasdonă XL ®) 4,0 Agent colorant 0,18

WO 2003/041718 descrie utilizarea de estetrol într-o metodă de înlocuire a hormonilor la mamifere, metodă care constă în administrarea orală de estetrol şi o componentă progestogenică unui mamifer într-o cantitate eficientă pentru a preveni sau trata simptomele de hipoestrogenie. Această cerere de brevet descrie aceeaşi tabletă de estetrol ca şi WO 2002/094279.

WO 2007/081206 descrie utilizarea estetrolului într-o metodă de tratare a unei tulburări vasculare acute la un mamifer, metoda menţionată constând în administrarea orală mamiferului menţionat, la cerere, a unei cantităţi eficiente de estetrol. Această cerere de brevet descrie prepararea de capsule de gelatină tare, conţinând 100 mg estetrol şi 25 mg sildenafil citrat per capsulă.

WO 2008/156365 descrie utilizarea de estetrol în tratamentul sindromului de aspiraţie de meconiu (MAS) la un bebeluş nou născut, tratamentul menţionat constând în administrarea unei cantităţi eficiente de estrogen bebeluşului nou născut menţionat în intervalul de 7 zile după naştere. Cererea de brevet internaţional descrie un supozitor pentru utilizarea la bebeluşi nou născuţi conţinând cel puţin 1 µg estrogen, supozitorul menţionat fiind caracterizat printr-un diametru maxim mai mic de 10 mm şi o greutate mai mică de 0,5 g. Excipientul conţinut în supozitor poate fi bazat pe material lipidic care se topeşte la temperatura camerei sau poate fi bazat pe un component hidrofil care se dizolvă sau se dezintegrează când vine în contact cu apa.

REZUMAT

Prezenta invenţie furnizează o unitate de dozaj farmaceutică solidă orodispersabilă conţinând un component estetrol. Unitatea de dozaj eliberează rapid estetrolul în mediul apos. Unitatea de dozaj solidă este uşor de fabricat şi perfect adecvată pentru administrarea sublinguală, bucală sau sublabială. Administrarea sublinguală, bucală şi sublabială oferă fiecare avantajele că componentul estetrol nu trebuie să treacă prin sistemul digestiv şi evită expunerea la prima trecere hepatică. Mai mult, aceste moduri de administrare asigură un debut rapid al acţiunii.

Unitatea de dozaj solidă conform prezentei dezvăluiri are o greutate între 30 şi 1.000 mg; conţine cel puţin 100 µg dintr-un component estetrol ales dintre estetrol, estetrol esteri şi combinaţii ale acestora; şi constă din:

• 0,1-25%gr. particule de estetrol conţinând cel puţin 80%gr. din componentul estetrol; şi • 75-99,9%gr. din unul sau mai multe ingrediente acceptabile din punct de vedere farmaceutic. Acest dozaj solid poate fi obţinut printr-un procedeu constând din: • furnizarea de particule de estetrol conţinând cel puţin 80%gr. component estetrol şi având un diametru mediu volumetric de 2 µm până la 50 µm; • amestecarea particulelor de estetrol cu unul sau mai mulţi excipienţi de granulare pentru a produce un amestec de granulare; • amestecarea amestecului de granulare cu un lichid de granulare pentru a produce granule conţinând estetrol, lichidul de granulare menţionat conţinând cel puţin 60%gr. solvent lichid; • îndepărtarea solventului lichid din granulele conţinând granulele de estetrol pentru a produce granule uscate conţinând estetrol; • amestecarea opţională a granulelor uscate cu unul sau mai mulţi excipienţi de tabletare; şi • formarea granulelor uscate sau a amestecului de granule uscate şi unul sau mai mulţi excipienţi de tabletare într-o unitate de dozaj solidă. Dizolvarea rapidă şi completă a componentului estetrol în salivă este esenţială pentru livrarea eficientă a componentului prin administrarea sublinguală, bucală sau sublabială a unităţii de dozaj solide. Inventatorii au găsit în mod neaşteptat că componentul estetrol este eliberat rapid şi dispersat în salivă şi absorbit prin stratul de mucoasă care acoperă cavitatea orală dacă este prezent în unitatea de dozaj solidă sub formă de particule foarte mici. Dezvăluirea furnizează de asemenea un procedeu pentru prepararea unităţii de dozaj solide menţionate mai sus, procedeul menţionat constând în etapele de: • furnizarea de particule de estetrol conţinând cel puţin 80%gr. dintr-un component estetrol ales dintre estetrol, estetrol esteri şi combinaţii ale acestora şi având un diametru mediu volumetric de 2 µm până la 50 µm; • amestecarea particulelor de estetrol cu unul sau mai mulţi excipienţi de granulare pentru a produce un amestec de granulare; • amestecarea amestecului de granulare cu un lichid de granulare pentru a produce granule conţinând estetrol, lichidul de granulare menţionat conţinând cel puţin 60%gr. solvent lichid; • îndepărtarea solventului lichid din granulele conţinând estetrol pentru a produce granule uscate conţinând estetrol; • amestecarea opţională a granulelor uscate cu unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili din punct de vedere farmaceutic; şi • formarea granulelor uscate sau a amestecului de granule uscate şi a unuia sau mai multor excipienţi de tabletare într-o unitate de dozaj solidă Producerea de granule conţinând estetrol în acest procedeu poate fi efectuată, de exemplu într-un granulator cu forţe de forfecare mari, într-un granulator cu forţe de forfecare mici sau într-un granulator în pat fluidizat.

SCURTĂ DESCRIERE A FIGURII

Figura 1 ilustrează diagrama de flux a procesului de producţie utilizat în Exemplul 4.

DESCRIERE DETALIATĂ

Un prim aspect al dezvăluirii se referă la o unitate de dozaj farmaceutică solidă orodispersabilă având o greutate între 30 şi 1.000 mg, unitatea de dozaj menţionată constând din:

• 0,1-25%gr. particule de estetrol conţinând cel puţin 80%gr. dintr-un component estetrol ales dintre estetrol, estetrol esteri şi combinaţii ale acestora; şi • 75-99,9%gr. din unul sau mai multe ingrediente acceptabile din punct de vedere farmaceutic; unitatea de dozaj solidă conţinând cel puţin 100 µg component estetrol; unde unitatea de dozaj solidă poate fi obţinută printr-un procedeu constând din: • furnizarea de particule de estetrol conţinând cel puţin 80%gr. component estetrol şi având un diametru mediu volumetric de 2 µm până la 50 µm; • amestecarea particulelor de estetrol cu unul sau mai mulţi excipienţi de granulare pentru a produce un amestec de granulare; • amestecarea amestecului de granulare cu un lichid de granulare pentru a produce granule conţinând estetrol, lichidul de granulare menţionat conţinând cel puţin 60%gr. solvent lichid; • îndepărtarea solventului lichid din granulele conţinând estetrol pentru a produce granule uscate conţinând estetrol; • în mod opţional amestecând granulele uscate cu unul sau mai mulţi excipienţi de tabletare; şi • formarea granulelor uscate sau a amestecului de granule uscate şi a unuia sau mai multor excipienţi de tabletare într-o unitate de dozaj solidă. Termenul 'estetrol' aşa cum este utilizat aici se referă la 1,3,5 (10)-estratrien-3, 15α,16α,17β-tetrol sau 15α-hidroxiestriol ca şi la hidraţi de estetrol, de ex. estetrol monohidrat. Termenul 'unitate de dozaj orodispersabilă' aşa cum este utilizat aici se referă la o unitate de dozaj care este proiectată pentru a se dezintegra rapid în cavitatea orală când vine în contact cu saliva şi să disperseze componentul estetrol în salivă astfel încât să fie absorbit prin mucoasa cavităţii orale. Termenii 'ingrediente acceptabile din punct de vedere farmaceutic' aşa cum sunt utilizaţi aici includ atât excipienţi acceptabili din punct de vedere farmaceutic cât şi ingrediente active farmaceutic altele decât componentul estetrol, aşa cum este definit în continuare mai jos. Termenul 'sublingual' aşa cum este utilizat aici se referă la calea farmaceutică de administrare prin care componentul estetrol difuzează în sânge prin ţesuturile de sub limbă. Termenul 'bucal' aşa cum este utilizat aici se referă la calea farmaceutică de administrare prin care componentul estetrol difuzează în sânge prin ţesuturile vestibulului bucal, suprafaţa din interiorul gurii între mucoasa obrazului (mucoasa bucală) şi dinţi / gingii. Termenul 'sublabial' aşa cum este utilizat aici se referă la calea farmacologică de administrare prin care componentul estetrol este plasat între buză şi gingie. Termenul 'granulare' aşa cum este utilizat aici, în afara cazului în care este indicat altceva, se referă la un proces în care particulele pudră primare sunt făcute să adere pentru a forma entităţi mai mari, multiparticule denumite 'granule'. Termenul 'excipient de tabletare' aşa cum este utilizat aici se referă la un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic care poate fi utilizat în fabricarea de unităţi de dozaj solide ca tablete. In afara cazului în care este indicat altceva, toate procentele menţionate aici sunt procente de greutate. Exemple de unităţi de dozaj solide acoperite de prezenta invenţie includ tablete, drajeuri, pastile de supt şi filme. Conform unui exemplu de realizare preferat, unitatea de dozaj este o tabletă, preferabil în mod special o tabletă comprimată. Unitatea de dozaj solidă are în general o greutate între 40 şi 500 mg, mai bine între 50 şi 300 mg, şi cel mai bine între 70 şi 150 mg. Unitatea de dozaj solidă conţine preferabil cel puţin 1%gr., mai bine 2-25%gr. şi preferabil în mod special 2,2-15%gr. din componentul estetrol. Cantitatea de component estetrol conţinută în unitatea de dozaj solidă este preferabil în intervalul 0,3-100 mg, mai bine 0,5-40 mg şi cel mai bine 1-20 mg. Componentul estetrol al prezentei invenţii este preferabil ales din grupul constând din estetrol, esteri ai estetrolului în care atomul de hidrogen al cel puţin uneia din grupele hidroxil a fost substituit cu un radical acil al unei hidrocarburi carboxilice, acid sulfonic sau acid sulfamic cu 1-25 atomi de carbon; şi combinaţii ale acestora. Chiar mai bine, componentul estetrol este estetrol (incluzând estetrol hidraţi). Cel mai bine, componentul estetrol conţinut în unitatea de dozaj este estetrol monohidrat. Dimensiunea particulei a particulelor de estetrol în unitatea de dozaj solidă ar trebui să fie adecvată pentru a realiza o absorbţie suficientă a componentului estetrol după administrarea sublinguală, bucală sau sublabială. Particulele de estetrol din unitatea solidă de dozaj şi (independent) particulele de estetrol utilizate în prepararea unităţii solide de dozaj au preferabil un diametru mediu volumetric în intervalul 3 µm până la 35 µm, mai bine în intervalul 4 µm până la 25 µm şi cel mai bine în intervalul 5 µm până la 15 µm. Particulele de estetrol din unitatea solidă de dozaj şi particulele de estetrol (independente) în prepararea unităţii solide de dozaj conţin preferabil nu mai mult de o cantitate limitată de particule cu o dimensiune a particulelor mai mare de 60 µm. Preferabil, nu mai mult de 10%vol. sunt mai mari de 60 µm (D90), preferabil nu mai mult de 5%vol. din particulele de estetrol au o dimensiune a particulelor mai mare de 60 µm (D95). Chiar mai bine, nu mai mult de 10%vol. sunt mai mari de 40 µm (D90), preferabil nu mai mult de 5%vol. din particulele de estetrol au o dimensiune a particulei mai mare de 40 µm (D95). Distribuţia dimensiunii particulelor a particulelor de estetrol, şi a altor materiale sub formă de particule utilizate în prezentul procedeu, poate fi determinată în mod adecvat cu ajutorul difracţiei laser. Distribuţia dimensiunii particulelor pentru particulele de estetrol din unitatea solidă de dozaj poate fi determinată în mod adecvat utilizând tehnici spectroscopice, de ex. cartografierea Raman. Unitatea de dozaj solidă a prezentei invenţii oferă avantajul că componentul estetrol este eliberat rapid când unitatea de dozaj este introdusă în cavitatea orală şi vine în contact cu saliva. Viteza de eliberare a componentului estetrol din unitatea de dozaj poate fi determinată în mod adecvat utilizând testul de dizolvare descris în Exemple, sau un test de dezintegrare conform Ph. Eur. 2.9.1 ("Dezintegrarea tabletelor şi capsulelor") şi USP <701> ("Dezintegrare"), descris de asemenea în Exemple. Unitatea de dozaj solidă a prezentei invenţii, când este supusă testului de dizolvare menţionat mai sus, eliberează în general cel puţin 50%, mai bine cel puţin 70% şi cel mai bine cel puţin 80% din componentul estetrol după 5 minute. Unitatea de dozaj solidă a prezentei invenţii, când a fost supusă testului de dezintegrare menţionat anterior, se dezintegrează în general în mai puţin de 5 minute, mai bine în mai puţin de 2 minute, chiar mai bine în mai puţin de 1,5 minute, chiar mai bine în mai puţin de 1 minut, chiar mai bine în mai puţin de 45 secunde, şi cel mai bine în mai puţin de 30 secunde. Particulele de estetrol utilizate în unitatea solidă de dozaj şi în prezentul procedeu conform invenţiei conţin cel puţin 90%gr. din componentul estetrol, mai bine cel puţin 95%gr. din componentul estetrol şi cel mai bine cel puţin 99%gr. din componentul estetrol. In afara componentului estetrol, particulele de estetrol pot conţine în mod adecvat excipienţi acceptabili din punct de vedere farmaceutic care ajută la dispersia unităţii de dozaj şi la dizolvarea şi absorbţia componentului estetrol. Exemple de astfel de excipienţi includ agenţi tensioactivi, cosolvenţi, amplificator de absorbţie, superdezintegranţi şi agenţi de tamponare. Particulele de estetrol reprezintă în general între 0,5-20%gr. din unitatea de dozaj. Mai bine, particulele de estetrol reprezintă 1-18%gr., cel mai bine 5-15%gr. din unitatea de dozaj. Unitatea de dozaj solidă a prezentei invenţii conţine preferabil 50-99,8%gr. carbohidrat solubil în apă ales dintre maltoză, fructoză, sucroză, lactoză, glucoză, galactoză, trehaloză, xilitol, sorbitol, eritritol, maltitol, manitol, izomalt şi combinaţii ale acestora. Mai bine, carbohidratul solubil în apă este ales dintre lactoză, manitol, eritritol şi combinaţii ale acestora. Chiar mai bine, carbohidratul solubil în apă este ales dintre manitol, eritritol şi combinaţii ale acestora. Cel mai bine, carbohidratul solubil în apă este manitol. Carbohidratul solubil în apă este conţinut preferabil în unitatea de dozaj în formă cristalină. Conform unui alt exemplu de realizare preferat, unitatea de dozaj conţine 0,1-15%gr., preferabil 0,2-10%gr. şi cel mai bine 1-5%gr. dintr-un agent de dezintegrare ales dintre amidonuri modificate (de ex. sarea de sodiu a carboximetil amidonului), polivinilpirolidonă reticulată, carmeloză reticulată şi combinaţii ale acestora. Particulele de estetrol sunt prezente în unitatea de dozaj solidă a prezentei invenţii ca un component al granulelor care conţin în plus unul sau mai mulţi excipienţi de granulare. Granulele uscate conţinând estetrol constituie în general 20-99,9%gr. din unitatea orală de dozaj. Mai bine, aceste granule reprezintă 50-99,8%gr., cel mai bine 60-99,7%gr. din unitatea orală de dozaj. In general, granulele uscate conţinând estetrol care conţin particule de estetrol au un volum mediu volumetric de 100-4.000 µm, mai bine de 150-1.000 µm şi cel mai bine de 200-600 µm. Granulele uscate conţinând estetrol conţin în general 70-95%gr. unul sau mai mulţi excipienţi de granulare şi 5-30%gr. component estetrol. Chiar mai preferabil, aceste granule conţin 75-90%gr. unul sau mai mulţi excipienţi de granulare şi 10-25%gr. component estetrol. Alţi excipienţi de granulare care pot fi în mod adecvat incorporaţi în granulele conţinând estetrol includ un carbohidrat solubil în apă, diluanţi/agenţi de umplere (de ex. săruri de calciu, celuloză microcristalină), lianţi, agenţi de dezintegrare, agenţi mucoadezivi, aromatizanţi, coloranţi, agenţi de alunecare, lubrefianţi şi combinaţii ale acestora. Granulele uscate conţinând estetrol conţin preferabil cel puţin 20%gr., mai bine cel puţin 35%gr. şi cel mai bine cel puţin 45%gr. carbohidrat solubil în apă aşa cum s-a definit aici înainte. Granulele uscate conţinând estetrol conţin preferabil cel puţin 30%, mai bine cel puţin 40% şi cel mai bine cel puţin 50% carbohidrat solubil în apă greutate din unul sau mai mulţi excipienţi de granulare. Granulele uscate conţinând estetrol conţin în general 0-20%gr. liant aşa cum a fost definit aici înainte. Chiar mai bine aceste granule conţin 0,1-15%gr., mai bine 0,2-10%gr. liant. Conform unui alt exemplu de realizare preferat, granulele uscate conţinând estetrol conţin 0,1-20%gr., mai bine 0,2-10%gr. dintr-un agent de dezintegrare aşa cum s-a definit aici înainte. In afara granulelor uscate conţinând estetrol, unitatea de dozaj solidă a prezentei invenţii poate conţine în mod adecvat 0,1-80%gr., mai bine 0,2-50%gr. şi cel mai bine 0,3-40%gr. din excipienţii de tabletare aleşi dintre lactoză, manitol, xilitol, celuloză microcristalină, amidon, croscarmeloză sodiu, polivinil pirolidonă şi combinaţii ale acestora. Conform unui exemplu de realizare preferat în mod special, excipienţii de tabletare conţin cel puţin 50%gr. manitol. Conform unui alt exemplu de realizare preferat, excipienţii de tabletare conţin cel puţin 50%gr. lactoză. Unitatea de dozaj solidă poate conţine unul sau mai mulţi ingredienţi activi din punct de vedere farmaceutic în afara componentului estetrol. Exemple de astfel de ingredienţi activi din punct de vedere farmaceutic includ hormonii steroizi. Unitatea de dozaj solidă a prezentei invenţii conţine preferabil 0,05-10 mg, mai bine 0,1-5 mg din unul sau mai mulţi progestogeni, preferabil unul sau mai mulţi progestogeni aleşi dintre progesteron, levonorgestrel, norgestimat, noretisteron, noretisteron-acetat (NETA), didrogesteron, drospirenonă, 3-beta-hidroxidesogestrel, 3-keto desogestrel (=etono-gestrel), 17-deacetil norgestimat, 19-norprogesteron, acetoxipregnenolonă, alilestrenol, anagestonă, clormadinonă, ciproteronă, demegestonă, desogestrel, dienogest, dihidrogesteronă, dimetisteronă, etisteronă, etinodiol diacetat, flurogestonă acetat, gastrinon, gestoden, gestrinonă, hidroximetil-progesteron, hidroxiprogesteron, linestrenol (=linoestrenol), medrogestonă, medroxi-progesteronă, megestrol, melengestrol, nestoronă, nomegestrol, nomegestrol-acetat (NOMAC), noretindronă (=noretisteron), noretinodrel, norgestrel (include d-norgestrel şi dl-norgestrel), norgestrienonă, normetisteron, progesteron, quingestanol, (17alfa)-17-hidroxi-11-metilen-19-norpregna-4,15-dien-20-in-3-onă, tibolonă, trimegestonă, algestonă acetofenidă, nestoron, promegestonă, 17-hidroxiprogesteron esteri, 19-nor-17-hidroxi-progesteron, 17alfa-etinil-testosteron, 17alfa-etinil-19-nor-testosteron, d-17beta-acetoxi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-on oximă şi promedicamente ale acestor compuşi. Preferabil unul sau mai mulţi progestogeni utilizaţi conform prezentei invenţii este ales din grupul constând din progesteron, desogestrel, etonogestrel, gestoden, dienogest, levonorgestrel, norgestimat, noretisteron, nor-etisteron-acetat (NETA), nomegestrol, nomegestrol-acetat (NOMAC), drospirenonă, trimegestonă, nestoronă şi didrogesteron. Unitatea de dozaj solidă conform prezentei invenţii conţine preferabil 0,05-100 mg, mai bine 0,1-50 mg din unul sau mai mulţi androgeni, preferabil unul sau mai mulţi androgeni aleşi dintre testosteron, dehidroepiandrosteron (DHEA); DHEA-sulfat (DHEAS); testosteron esteri (de ex. testosteron undecanoat, testosteron propionat, testosteron fenilpropionat, testosteron izohexanoat, testosteron enantat, testosteron bucanat, testosteron decanoat, testosteron buciclat); metiltestosteron; mesterolon; stanozolol; androstendionă; dihidrotestosteron; androstandiol; metenolon; fluoxi-mesteronă; oximesteronă; metandrostenolol; MENT şi promedicamente ale acestor compuşi. Cel mai bine unul sau mai mulţi androgeni sunt aleşi din grupul constând din testosteron, DHEA şi MENT. Un alt aspect al prezentei invenţii se referă la unitatea de dozaj solidă menţionată mai sus pentru utilizarea în tratamentul medical, în terapia de substituţie hormonală la femei sau în contracepţia la femei, utilizarea menţionată constând în administrarea sublinguală, bucală sau sublabială a unităţii de dozaj. Exemple de tratament medical în care unitatea de dozaj solidă a prezentei invenţii poate fi utilizată în mod adecvat includ tratamentul osteoporozei şi tratamentul de adăugare a estrogenului în endometrioză, cancer de sân sau cancer de prostată. Conform unui exemplu de realizare preferat, unitatea solidă de dozaj este utilizată în terapia de substituţie hormonală la femei sau în contracepţia la femei. Cel mai bine, dozajul solid este utilizat în terapia de substituţie hormonală la femei, în special pentru a trata atrofia vulvovaginală şi/sau simptomele vasomotorii. Utilizarea unităţii solide de dozaj în tratamentul medical, în terapia de substituţie hormonală la femei sau în contracepţia la femei, constă în general în administrarea sublinguală, bucală sau sublabială a unităţii de dozaj pentru a furniza cel puţin 0,1 mg, mai bine 0,5-100 mg şi cel mai bine 1-40 mg component estetrol. Pentru a trata atrofia vulvovaginală unitatea de dozaj este administrată preferabil într-o cantitate suficientă pentru a furniza cel puţin 0,1 mg component estetrol. Mai bine, unitatea de dozaj administrată furnizează cel puţin 0,5 mg, cel mai bine cel puţin 1 mg component estetrol. In tratamentul atrofiei vulvovaginale unitatea de dozaj este preferabil administrată într-o cantitate care nu furnizează mai mult de 50 mg, mai bine nu mai mult de 20 mg şi cel mai bine nu mai mult de 10 mg component estetrol. Pentru a trata simptomele vasomotorii unitatea de dozaj este preferabil administrată într-o cantitate suficientă pentru a furniza cel puţin 0,2 mg component estetrol. Mai bine, unitatea de dozaj administrată furnizează cel puţin 1 mg, cel mai bine cel puţin 2 mg component estetrol. In tratamentul simptomelor vasomotorii unitatea de dozaj este preferabil administrată într-o cantitate care furnizează nu mai mult de 100 mg, mai bine nu mai mult de 40 mg şi cel mai bine nu mai mult de 20 mg component estetrol. In general, aceste utilizări ale unităţii de dozaj solide constau în administrarea o dată pe zi a unităţii de dozaj pentru o perioadă de cel puţin 1 săptămână, mai bine de cel puţin 2 săptămâni. In timpul acestor perioade unitatea de dozaj solidă este preferabil administrată pentru a furniza o doză zilnică de cel puţin 0,05 mg, mai bine de 0,1-40 mg şi cel mai bine de 0,2-20 mg component estetrol. Pentru a trata atrofia vulvovaginală unitatea de dozaj este preferabil administrată pentru a furniza o doză zilnică de cel puţin 0,1 mg component estetrol. Mai bine, unitatea de dozaj este administrată pentru a furniza o doză zilnică de 0,5-20 mg, mai bine de 1-10 mg component estetrol. Pentru a trata simptomele vasomotorii unitatea de dozaj este preferabil administrată pentru a furniza o doză zilnică de cel puţin 0,2 mg component estetrol. Mai bine, unitatea de dozaj este administrată pentru a furniza o doză zilnică de 1-40 mg, cel mai bine de 2-20 mg component estetrol. Un alt aspect al dezvăluirii se referă la un procedeu de preparare a unei unităţi de dozaj solide aşa cum a fost descris aici înainte, procedeul menţionat conţinând etapele: • furnizarea particulelor de estetrol conţinând cel puţin 80%gr. dintr-un component estetrol ales dintre estetrol, estetrol esteri şi combinaţii ale acestora şi având un diametru mediu volumetric de 2 µm până la 50 µm; • amestecarea particulelor de estetrol cu unul sau mai mulţi excipienţi de granulare pentru a produce un amestec de granulare; • amestecarea amestecului de granulare cu un lichid de granulare pentru a produce granule conţinând estetrol, lichidul de granulare menţionat conţinând cel puţin 60%gr. solvent lichid; • îndepărtarea solventului lichid din granulele conţinând estetrol pentru a produce granule uscate conţinând estetrol; • amestecarea în mod opţional a granulelor uscate cu unul sau mai mulţi excipienţi de tabletare; şi • formarea de granule uscate sau a amestecului de granule uscate cu unul sau mai mulţi din excipienţii de tabletare într-o unitate de dozaj solidă. In prezentul procedeu amestecul de granulare este produs preferabil prin combinarea particulelor de estetrol cu unul sau mai mulţi excipienţi de granulare într-un raport de greutate care este în intervalul 1:2 până la 1:1000, preferabil în intervalul 1:3 până la 1:100 şi cel mai bine în intervalul 1:4 până la 1:10. Unul sau mai mulţi excipienţi de granulare utilizaţi în prepararea amestecului de granulare includ preferabil carbohidrat solubil în apă aşa cum s-a definit aici anterior. Preferabil, carbohidratul solubil în apă menţionat constituie cel puţin 50%gr., mai bine cel puţin 60%gr. şi cel mai bine cel puţin 80%gr. din unul sau mai mulţi excipienţi de granulare. Unul sau mai mulţi excipienţi de granulare din amestecul de granulare include preferabil 0,1-20%gr., mai bine 0,15-10%gr. şi cel mai bine 0,2-5,0%gr. liant aşa cum s-a definit aici anterior; toate procentele au fost calculate în raport cu greutatea amestecului de granulare. Unul sau mai mulţi excipienţi de granulare din amestecul de granulare pot include în mod adecvat un agent de dezintegrare aşa cum s-a definit aici anterior. Preferabil, agentul de dezintegrare constituie 0,1-20%gr., mai bine 0,2-10%gr. din amestecul de granulare. Granulele conţinând estetrol sunt preferabil produse prin amestecarea amestecului de granulare cu lichidul de granulare într-un raport de greutate care este în intervalul 0,5:1 până la 20:1. Chiar mai bine, amestecul de granulare şi lichidul de granulare sunt amestecate într-un raport de greutate care este în intervalul 0,8:1 până la 12:1, chiar mai bine în intervalul 1:1 până la 10:1 şi cel mai bine 1,5:1 până la 5:1. Raportul de greutate menţionat anterior este calculat pe baza cantităţii totale de amestec de granulare şi lichid de granulare care este utilizat în prepararea granulelor uscate conţinând estetrol. Granulele conţinând estetrol sunt produse preferabil prin amestecarea amestecului de granulare cu lichidul de granulare într-un granulator cu forţe de forfecare mari, un granulator cu viteze de forfecare mici sau un granulator în pat fluidizat. Cel mai bine, granulele sunt preparate într-un granulator cu viteze de forfecare mici. Lichidul de granulare utilizat în prezentul procedeu conţine preferabil cel puţin 60%gr., mai bine cel puţin 80%gr. şi cel mai bine cel puţin 90%gr. solvent polar ales dintre apă, metanol, etanol, izo-propanol, acetonă şi combinaţii ale acestora. Conform unui exemplu de realizare preferat în mod special, lichidul de granulare conţine cel puţin 60%gr., mai bine cel puţin 80%gr. şi cel mai bine cel puţin 90%gr. solvenţi polari aleşi dintre apă, etanol şi combinaţii ale acestora. Solventul polar utilizat în lichidul de granulare preferabil conţine cel puţin 80%gr. apă, mai bine cel puţin 90%gr. apă. Lichidul de granulare utilizat în prezentul procedeu poate conţine în mod adecvat alţi excipienţi în afara solventului lichid. Exemple de astfel de alţi excipienţi includ lianţi, agenţi de dezintegrare, agenţi mucoadezivi, coloranţi aromatizanţi şi combinaţii ale acestora. Preferabil, lichidul de granulare conţine 0,5-40%gr., mai bine 1-25%gr. şi cel mai bine 2-20%gr. liant, liantul menţionat fiind ales dintre derivaţi de celuloză, amidon şi derivaţi de amidon (de ex. amidon pregelatinizat), alcool polivinilic (PVA), polivinilpirolidonă (PVP), agar, gelatină, gumă guar, gumă arabică, alginat, polietilen glicol (PEG), glucoză, sucroză, sorbitol şi combinaţii ale acestora. Preferabil, liantul utilizat în prezentul procedeu este ales dintre derivaţii de celuloză, amidon pregelatinizat, polivinilpirolidonă şi combinaţii ale acestora. Exemple de derivaţi de celuloză care pot fi utilizaţi în unitatea de dozaj ca liant includ hidroxipropil celuloză, hidroxietil celuloză, hidroximetil celuloză, hidroxipropil-metilceluloză, metilceluloză, etilceluloză, carboximetil celuloză şi combinaţii ale acestora. In prezentul procedeu solventul lichid este preferabil îndepărtat după terminarea amestecării amestecului de granulare cu lichidul de granulare. Intr-un exemplu de realizare preferat este aplicată presiune redusă (de ex. mai puţin de 200 mbar) pentru a facilita îndepărtarea solventului lichid în timpul producerii granulelor conţinând estetrol. In general, solventul lichid este îndepărtat la temperatură ridicată (de ex. >50°C). Granulele conţinând estetrol uscate produse în prezentul procedeu au în general un diametru mediu volumetric în intervalul 100-4.000 µm. Mai bine, diametrul mediu volumetric al acestor granule este în intervalul 200-1.000 µm, cel mai bine în intervalul 200-600 µm. Exemple de unul sau mai mulţi excipienţi de tabletare care sunt combinaţi în mod opţional cu granulele conţinând estetrol uscate înainte de formarea unităţii de dozaj solide includ lactoză, manitol, xilitol, celuloză microcristalină, amidon, croscarmeloză sodiu, polivinil pirolidină şi combinaţii ale acestora. Preferabil, în prezentul procedeu granulele conţinând estetrol uscate sunt amestecate cu unul sau mai mulţi excipienţi de tabletare într-un raport de greutate care este în intervalul 1:4 până la 9:1, mai bine în intervalul 1:2,5 până la 3:1 şi cel mai bine 1:1,5 până la 1,5:1. In prezentul procedeu unitatea de dozaj solidă poate fi formată adecvat prin comprimarea directă sau modelarea prin comprimare. Cel mai bine, unitatea de dozaj solidă este formată prin comprimarea directă. Unităţile de dozaj solide obţinute prin prezenta metodă pot fi ambalate în diferite moduri. Preferabil, unităţile de dozaj sunt ambalate într-un pachet blister conţinând cel puţin 14 unităţi de dozaj. Invenţia este în continuare ilustrată cu ajutorul următoarelor exemple.

EXEMPLE

Testul de dizolvare

Testul de dizolvare descris mai jos poate fi utilizat pentru a studia comportamentul la dizolvare al unităţilor de dozaj orodispersabile.

Aparat de dizolvare

• Testerul de dizolvare cu paletă şi cu coş VanKel VK 7010 sau VK 7025, autosamplerul VK 8000, vase de dizolvare de 1000 mL şi filtre poroase micronice (35 pin)

Mediul de dizolvare

• Se transferă 9.000 ml apă demineralizată într-un flacon volumetric de 10.000 ml. • Se adaugă 68,05 g KH2PO4 şi 8,96 g NaOH şi se agită soluţia până când totul este dizolvat. • Se amestecă soluţia şi, dacă este necesar, se ajustează pH-ul la 6,8 cu NaOH sau acid fosforic, şi se completează volumul cu apă demineralizată.

Procedeul de dizolvare

• Se transferă 900 ml mediu de dizolvare în fiecare vas al aparatului cu paletă. • Se asamblează aparatul, se încălzeşte mediul la 37 ± 0,5°C, şi se îndepărtează termometrul. • Se plasează în fiecare dintre cele şase vase o tabletă la fund înainte de a porni rotaţia paletelor. • Se porneşte rotaţia paletelor imediat. • Se utilizează o viteză de agitare de 50 rpm. • Se iau probe de 5 ml din vasele de dizolvare după 5, 10, 20, 30, 45, 60, 75 şi 90 minute pentru un profil complet de dizolvare. Se ia proba dintr-o poziţie aflată la mijloc între suprafaţa mediului de dizolvare şi partea de sus a lamei paletei şi la nu mai puţin de 10 mm de la peretele vasului. Volumul de dizolvare îndepărtat nu este înlocuit cu mediu de dizolvare proaspăt. Concentraţiile de estetrol din probe au fost determinate cu ajutorul HPLC utilizând soluţii stoc de estetrol ca referinţă.

Prepararea fazei mobile tampon fosfat (MP)

• Se transferă 1,15 g NH4H2PO4 (10 mM) în 1.000 ml apă demineralizată, se dizolvă şi se ajustează pH-ul la 3,0 cu acid fosforic.

Aparat HPLC

• Modul de separare Alliance 2695 constând dintr-un sistem de livrare a solventului cuaternar, un injector cu volum variabil, un autosampler cu temperatură controlată, termostatul coloanei şi detectorul cu şir de fotodiode 2996 (toate de la Waters) • Coloană analitică: Symmetry C18, 3,9 x 150 mm, dp = 5 µm (ex Waters) • Coloană de gardă: coloană de gardă de securitate C18, 4x3 mm (Phenomenex) • Debit: 1,0 mL/min • Detecţie: UV @ 280 nm • Temperatura coloanei: 30°C • Temperatura autosamplerului: 10°C • Volum injecţie: 100 µL • Timp de funcţionare: 12 min

Gradient de eluare

Timp (min) Acetonitril (%) Tampon fosfat (%) 0 20 80 9 75 25 10 20 80 12 20 80

Testele de dizolvare sunt efectuate în triplicat.

Măsurători ale dimensiunii particulelor

Distribuţia dimensiunii particulelor de estetrol monohidrat este măsurată utilizând un analizor de dimensiune a particulelor cu laser MALVERN MASTERSIZER MICROPLUS.

Prepararea mediului de dispersie:

• Se cântăreşte 1 g estetrol monohidrat şi 1 g sorbitan trioleat într-un flacon. • Se adaugă 1 litru de n-hexan şi se amestecă cel puţin 1 oră la temperatura camerei • Se filtrează printr-un filtru de 0,45 µm.

Prepararea probei:

• Se introduc 100 mg probă într-un pahar de 25 mL. • Se adaugă câteva picături de mediu de dispersie. • Se amestecă cu o baghetă de sticlă pentru a suspenda bine pudra. • Se adaugă 10 mL mediu de dispersie. • Se efectuează analiza cu viteza unităţii de dispersie a probei la 3000-3500 rpm.

Analiza:

Măsurătorile dimensiunii particulelor sunt efectuate de trei ori utilizând aceeaşi dispersie. Rezultatul final este obţinut prin medierea rezultatelor a trei determinări.

Exemplul 1

O tabletă sublinguală este preparată cu ajutorul procedeului descris mai jos.

Un amestec de granulare având compoziţia prezentată în Tabelul 1 este preparat prin amestecarea uscată a ingredientelor.

Tabel 1

Ingrediente %gr. Estetrol măcinat1 25 Manitol 40 Lactoză 35 1Dv; 0,5 = aprox. 15 µm

Un lichid de granulare având compoziţia prezentată în Tabelul 2 este preparat prin dispersarea amidonului pregelatinizat în apă

Tabel 2

Ingrediente %gr. Amidon pregelatinizat 2 Apă purificată 98

Amestecul de granulare este granulat într-un granulator cu forţă mare de forfecare prin adăugarea treptată de lichid de granulare apos. Cantitatea totală de lichid de granulare adăugată se ridică la 25% greutate din amestecul de granulare.

Granulatul astfel obţinut este uscat într-o etuvă de uscare sub vid la 40°C şi apoi este sitat pe o sită de 500 µm.

Un amestec de tabletare având compoziţia prezentată în Tabelul 3 este preparat prin amestecarea de granulat uscat cu excipienţii timp de 15 minute (cu excepţia stearatului de magneziu). Este adăugat stearatul de magneziu şi amestecarea este continuată timp de încă 5 minute.

Tabel 3

Ingrediente %gr. Estetrol granulat 50 Lactoză 10 Ludiflash ® 2 38,5 Stearat de magneziu 1,5 Un amestec de manitol (90%gr.), crospovidonă (5%gr.) şi polivinil acetat (5%gr.)

Amestecul de tabletare este comprimat în tablete rotunde de 80 mg cu un diametru de 6,5 mm. Conţinutul de estetrol al acestor tablete este de 10 mg.

Exemplul 2

O tabletă sublinguală este preparată cu ajutorul procedeului descris mai jos.

Un amestec de granulare având compoziţia prezentată în Tabelul 4 este preparat prin amestecarea uscată a ingredientelor.

Tabel 4

Ingrediente %gr. Estetrol măcinat1 25 Lactoză 75 1 D(v;0.5) = aprox. 15 µm

Un lichid de granulare având compoziţia prezentată în Tabelul 5 este preparat prin dispersarea polivinilpirolidonei (PVP) în apă.

Tabel 5

Ingrediente %gr. PVP (Polivinilpirolidonă) 3 Apă purificată 97

Amestecul de granulare este granulat într-un granulator cu forţe de forfecare mici prin adăugarea treptată a lichidului de granulare. Cantitatea totală de lichid de granulare adăugată se ridică la 25% greutate din amestecul de granulare.

Granulatul astfel obţinut este uscat în granulatorul cu forţe de forfecare scăzute la 40°C şi este apoi sitat pe o sită de 500 µm.

Un amestec de tabletare având compoziţia prezentată în Tabelul 6 este preparat prin amestecarea granulatului uscat cu excipienţii timp de 15 minute (cu excepţia stearatului de magneziu). Este adăugat stearatul de magneziu şi amestecarea este continuată timp de încă 5 minute.

Tabel 6

Ingrediente %gr. Estetrol granulat 50 Manitol 43,5 Crospovidonă 5 Stearat de magneziu 1,5

Amestecul este comprimat în tablete rotunde de 80 mg cu diametrul de 6,5 mm. Conţinutul de estetrol al acestor tablete este de aproximativ 10 mg.

Exemplul 3

O tabletă sublinguală este preparată utilizând procedeul descris mai jos.

Un amestec de granulare având compoziţia prezentată în Tabelul 7 este preparat prin amestecarea uscată a ingredientelor.

Tabel 7

Ingrediente %gr. Estetrol măcinat1 25 Lactoză 75 1D(v;0.5) = aprox. 15 µm

Un lichid de granulare având compoziţia prezentată în Tabelul 8 este preparat prin dispersarea hidroxipropil celulozei (HPC) în apă.

Tabel 8

Ingrediente %gr. HPC (hidroxipropil celuloză) 2 Apă purificată 97

Amestecul de granulare este granulat într-un granulator în pat fluidizat prin adăugarea treptată a lichidului de granulare. Cantitatea totală de lichid de granulare adăugată se ridică la 35% greutate din amestecul de granulare.

Granulatul astfel obţinut este uscat în granulatorul în pat fluidizat la 50°C şi apoi este sitat pe o sită de 500 µm.

Un amestec de tabletare având compoziţia prezentată în Tabelul 9 este preparat prin amestecarea granulatului uscat cu excipienţii din Tabelul 9 timp de 15 minute (cu excepţia stearatului de magneziu). Este adăugat stearatul de magneziu şi amestecarea este continuată timp de încă 5 minute.

Tabel 9

Ingrediente %gr. Estetrol granulat 50 Manitol 43,5 Amidon glicolat de sodiu 5 Stearat de magneziu 1,5

Amestecul este comprimat în tablete rotunde de 80 mg cu diametrul 6,5 mm. Conţinutul de estetrol al acestor tablete este de aproximativ 10 mg.

Exemplul 4

Au fost preparate şapte seturi diferite de tablete sublinguale (formulările A până la G) cu ajutorul procedeului descris mai jos şi ilustrat în Figura 1.

Cantităţile ţintă de estetrol per tabletă au fost după cum urmează: 100 µg pentru formularea A, 250 mg pentru formularea B, 7,5 mg pentru formularea C, 1 mg pentru formularea D, şi 10 mg pentru formulările E, F şi G.

Greutăţile ţintă pentru tablete au fost după cum urmează: 30 mg pentru formulările A şi C, 1000 mg pentru formulările B şi D, şi 80 mg pentru formulările E, F şi G.

Estetrolul a fost amestecat cu o parte din diluantul principal şi a fost sitat pe o sită de 800 µm. Toţi ceilalţi excipienţi au fost de asemenea sitaţi pe o sită de 800 µm.

A fost preparată o soluţie de liant de 10% PVP (Polivinilpirolidonă) în apă demineralizată (concentraţia PVP în soluţia de liant utilizată pentru formulările B, C şi F a fost 15%).

Granularea a fost începută prin adăugarea soluţiei de liant amestecului uscat constând din excipienţi intragranulari (cu o dimensiune a şarjei de ± 100 grame). Un granulat a fost format după 30 de secunde de amestecare, şi apoi a fost adăugată apă demineralizată pură până când s-a format un granulat adecvat (aşa cum s-a detectat vizual, 1 minut de granulare în total).

Granulatul a fost uscat peste noapte într-o etuvă de vid la 40°C şi apoi a fost măcinat peste o sită de 800 µm. Amestecul astfel obţinut a fost amestecat timp de 15 minute cu excipienţii extragranulari (cu excepţia stearatului de magneziu). In fine, a fost adăugat stearat de magneziu şi s-a amestecat timp de 3 minute.

S-a executat comprimarea utilizând o singură maşină de tabletat echipată cu poansoane potrivite (poanson de 5 mm pentru tablete de 30 mg (A şi C), 6 mm pentru tablete de 80 mg (E, F şi G) şi 15 mm pentru tablete de 1000 mg (B şi D)).

Timpul de dezintegrare a fost cuantificat conform protocolului cunoscut descris în Ph. Eur. 2.9.1 ("Dezintegrarea tabletelor şi capsulelor"), şi în USP <701> ("Dezintegrare") utilizând apă ca lichid specificat.

Duritatea a fost măsurată utilizând protocolul cunoscut descris în Ph. Eur. 2.9.8 ("Rezistenţa la zdrobire a tabletelor").

Formulările finale şi rezultatele pentru tableta corespunzătoare pot fi găsite în Tabelele 10 şi 11 de mai jos.

Nu au fost detectate probleme în timpul experimentelor, fluiditatea amestecului a fost bună şi nu s-a observat nici o lipire.

Tabel 10 - detalii ale formulărilor în %gr.

Formulare # A B C D E F G Intragranular Estetrol măcinat1 0,33 24,92 25,00 0,10 12,49 12,48 12,49 Manitol 91,17 65,89 65,49 91,90 79,25 18,99 PVP (Polivinilpirolidonă) 2,00 2,99 3,00 2,00 2,01 1,46 Amidon pregelatinizat 1,01 Crospovidonă 4,01 4,00 4,00 4,00 4,00 Lactoză 17,51 36,04 Apă demineralizată (per 100 grame amestec granular) 22 26 26 23 19 16 24 Extragranular Crospovidonă 0,99 1,10 1,00 1,01 0,99 5,00 Lactoză 10,01 Ludiflash®2 38,49 Manitol 43,49 Stearat de magneziu 1,49 1,10 1,50 0,99 1,25 1,50 1,52

1D(v;0.5) = 15 µm 2 Conţinând manitol (90%gr.), crospovidonă (5%gr.) şi polivinil acetat (5%gr.)

Tabel 11 - Caracteristici determinate experimental ale tabletelor

Test (media rezultatelor pentru 6 probe) Timp de dezintegrare Duritate Greutate Formularea # (min:sec) (N) (mg) A 0:39 14,17 28,2 B 1:44 85,85 1058,6 C 1:05 28,46 30,1 D 0:40 66,74 1048,9 E 0:32 29,70 78,9 F 0:41 30,97 82,2 G 0:33 22,69 78,1

Se poate observa că toate tabletele au fost obţinute cu o greutate finală apropiată de greutatea lor ţintă şi că timpii de dezintegrare, chiar pentru cele mai mari tablete de 1 g, au fost foarte mici, conform cu calea de dezintegrare sublinguală, bucală sau sublabială intenţionată pentru aceste tablete.

In fine, duritatea tuturor tabletelor a fost într-un interval foarte acceptabil.

Exemplul 5

Este efectuat un studiu farmacocinetic randomizat, deschis, încrucişat, în două perioade, pentru a compara biodisponibilitatea sublinguală a 10 mg estetrol administrat într-o tabletă de 80 mg (având aceeaşi compoziţie ca tabletele descrise în Exemplul 4, Formularea E) cu disponibilitatea orală a estetrolului conţinut într-o tabletă de 83 mg conţinând 10 mg estetrol. Aceste tablete sunt administrate sublingual şi oral voluntarilor femei sănătoase în condiţii de repaus alimentar.

Zece subiecţi femei sănătoase sunt alese pe baza următoarelor criterii: vârsta 45-65 ani (inclusiv), nefumători sau ex-fumători (cel puţin 6 luni înainte de dozare), indice de masă corporală (BMI) = 18,5 până la 30 kg/m2 (inclusiv la momentul examinării).

La începutul primei şi celei de-a doua perioade de studiu, între 07:00 am şi 07:28 am, 5 subiecţi primesc o singură doză de formulare sublinguală de estetrol prin administrarea unei tablete de estetrol (greutatea tabletei 80 mg; 10 mg estetrol) şi 5 subiecţi primesc o singură doză orală din formularea orală de estetrol prin administrarea unei tablete de estetrol (greutatea tabletei 83 mg; 10 mg estetrol), ingerată împreună cu 200 ml apă.

Subiecţilor li se cere să postească cel puţin 10 ore înainte de administrarea tabletei şi cel puţin 4 ore după administrare. Băutul de apă sau băuturi nu este permis 1 oră înainte de administrarea medicamentului. Subiecţii primesc 200 ml apă 1 oră înainte de şi 2 ore după administrarea tabletei. Subiecţii sunt liberi să bea apă şi ceai de fructe la 4 ore după administrarea tabletei. Sunt furnizate mese standardizate 10,5 ore înainte şi la 4, 6, 9, şi 13 ore după administrarea tabletei.

Secvenţa evenimentelor care au loc în timpul primei şi celei de-a doua perioade este prezentată în Tabelul 12:

Tabel 12

Eveniment Prima perioadă • Ziua 1 Izolare de la 19:00 • Ziua 2 Dozare, recoltare de probe de sânge şi urină, izolare • Ziua 3 Procedura de ieşire, izolare până la 8 am • Zilele 4-8 Reveniri • Zilele 9-13 Eliminare A doua perioadă • Ziua 14 Izolare de la 19:00 • Ziua 15 Dozare, recoltare de probe de sânge şi urină, izolare • Ziua 16 Procedura de ieşire, izolare până la 8 am • Zilele 17-21 Reveniri • Zilele 22-26 Eliminare • Ziua 27 Administrarea unei progestine • Ziua 28 Telefon, verificarea testului de retragere a progestinei

Programul de recoltare a probelor de sânge şi urină utilizat în acest studiu este prezentat în Tabelul 13.

Tabel 13

Recoltarea sângelui Colectarea sângelui (4 ml) este efectuată înainte de administrarea tabletei (0), şi apoi la 0:10, 0:15, 0:20, 0:25, 0:30, 0:35, 0:40, 0:45, 0:50, 0:55, 1:00, 1:10, 1:20, 1:30, 2, 3, 4, 6, 10, 16, 24, 48, 72, 96, 120, 144 ore după administrare. Numărul total de colectări de sânge în fiecare perioadă este 27. Recoltarea urinei Colectarea urinei înainte de administrarea tabletei şi la 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 şi 144 ore după administrare. Numărul total de colectări de urină în fiecare perioadă este 11.

Concentraţia estetrolului în probele de sânge colectate este determinată cu ajutorul HPLC/MS/MS. Concentraţiile de estetrol glucuronizat (inelul D) din probele de urină sunt de asemenea determinate cu ajutorul HPLC/MS/MS.

Rezultate ale acestor analize arată că biodisponibilitatea estetrolului administrat sublingual este comparabilă sau chiar superioară estetrolului administrat oral. Mai mult, datele sugerează că estetrolul administrat sublingual are o biodisponibilitate timpurie comparativ cu estetrolul administrat oral. Estetrolul sublingual are un impact mai scăzut asupra parametrului de funcţionare a ficatului.

Claims (28)

1. Unitate de dozaj farmaceutică solidă orodispersabilă având o greutate între 30 şi 1.000 mg, unitatea de dozaj menţionată constând din:

• 0,1-25%gr. particule de estetrol conţinând cel puţin 90%gr. dintr-un component estetrol ales dintre estetrol, estetrol esteri şi combinaţii ale acestora; şi

• 75-99,9%gr. din unul sau mai multe ingrediente acceptabile din punct de vedere farmaceutic;

unitatea de dozaj solidă conţinând cel puţin 100 µg component estetrol;

unde unitatea de dozaj solidă poate fi obţinută printr-un procedeu cuprinzând:

• furnizarea de particule de estetrol conţinând cel puţin 90%gr. component estetrol şi având un diametru mediu volumetric de 2 µm până la 50 µm;

• amestecarea particulelor de estetrol cu unul sau mai mulţi excipienţi de granulare pentru a produce un amestec de granulare;

• amestecarea amestecului de granulare cu un lichid de granulare pentru a produce granulele conţinând estetrol, lichidul de granulare menţionat conţinând cel puţin 60%gr. solvent lichid;

• îndepărtarea solventului lichid din granulele conţinând estetrol pentru a produce granulele uscate conţinând estetrol;

• amestecarea în mod opţional a granulelor uscate cu unul sau mai mulţi excipienţi de tabletare; şi

• formarea de granule uscate sau a amestecului de granule uscate cu unul sau mai mulţi excipienţi de tabletare într-o unitate de dozaj solidă.

2. Unitate de dozaj conform revendicării 1, în care unitatea de dozaj are o greutate între 40 şi 500 mg.

3. Unitate de dozaj conform revendicării 1 sau 2, în care unitatea de dozaj conţine 0,5-25%gr. component estetrol.

4. Unitate de dozaj conform oricăreia din revendicările precedente, în care unitatea de dozaj conţine 0,3-100 mg component estetrol.

5. Unitate de dozaj conform oricăreia din revendicările precedente, în care componentul estetrol este estetrol.

6. Unitate de dozaj conform oricăreia din revendicările precedente, în care particulele de estetrol au un diametru mediu volumetric de 3-35 µm.

7. Unitate de dozaj conform oricăreia din revendicările precedente, în care unitatea de dozaj conţine 50-99,9%gr. carbohidrat solubil în apă ales dintre maltoză, fructoză, zaharoză, lactoză, glucoză, galactoză, trehaloză, xilitol, sorbitol, eritritol, maltitol, manitol, izomalt şi combinaţii ale acestora.

8. Unitate de dozaj conform revendicării 7, în care unitatea de dozaj conţine cel puţin 20%gr. manitol.

9. Unitate de dozaj conform oricăreia din revendicările precedente, în care unitatea de dozaj conţine 0,1-20%gr. dintr-un agent de dezintegrare ales dintre amidonuri modificate, polivinilpirolidonă reticulată, carmeloză reticulată şi combinaţii ale acestora.

10. Unitate de dozaj solidă conform oricăreia din revendicările precedente pentru utilizarea în tratament medical sau pentru utilizarea în terapia de substituţie hormonală la femei, utilizarea menţionată cuprinzând administrarea sublinguală, bucală sau sublabială a unităţii de dozaj.

11. Unitate de dozaj solidă pentru utilizarea conform revendicării 10, utilizarea menţionată cuprinzând administrarea o dată pe zi pe o perioadă de cel puţin 1 săptămână.

12. Metodă de contracepţie pentru femei, metoda menţionată cuprinzând administrarea sublinguală, bucală sau sublabială a unei unităţi de dozaj conform oricăreia din revendicările 1-9.

13. Metodă conform revendicării 12, metoda menţionată cuprinzând administrarea o dată pe zi pe o perioadă de cel puţin 1 săptămână.

14. Procedeu pentru prepararea unei unităţi de dozaj solide conform oricăreia din revendicările precedente, procedeul menţionat conţinând etapele:

• furnizarea de particule de estetrol conţinând cel puţin 90%gr. dintr-un component estetrol ales dintre estetrol, estetrol esteri şi combinaţii ale acestora şi având un diametru mediu volumetric de 2 µm până la 50 µm;

• amestecarea particulelor de estetrol cu unul sau mai mulţi excipienţi de granulare pentru a produce un amestec de granulare;

• amestecarea amestecului de granulare cu un lichid de granulare pentru a produce granule conţinând estetrol, lichidul de granulare menţionat conţinând cel puţin 60%gr. solvent lichid;

• îndepărtarea solventului lichid din granulele conţinând estetrol pentru a produce granule uscate conţinând estetrol;

• amestecarea în mod opţional a granulelor uscate cu unul sau mai mulţi excipienţi de tabletare; şi

• formarea granulelor uscate sau a amestecului de granule uscate cu unul sau mai mulţi excipienţi într-o unitate de dozaj solidă.

15. Procedeu conform revendicării 14, în care particulele de estetrol au un volum mediu volumetric de 3-35 µm.

16. Procedeu conform revendicării 14 sau 15, în care amestecul de granulare conţine 0,1-20%gr. dintr-un agent de dezintegrare ales dintre amidonuri modificate, PVP reticulată, carmeloză reticulată şi combinaţii ale acestora.

17. Procedeu conform oricăreia din revendicările 14-16, în care amestecul de granulare este produs prin combinarea particulelor de estetrol cu unul sau mai mulţi excipienţi de granulare într-un raport de greutate care este în intervalul 1:4 până la 1:1.000.

18. Procedeu conform oricăreia din revendicările 14-17, în care granulele conţinând estetrol sunt produse prin amestecarea amestecului de granulare cu lichidul de granulare într-un raport de greutate care este în intervalul 0,5:1 până la 20:1.

19. Procedeu conform oricăreia din revendicările 14-18, în care granulele conţinând estetrol sunt produse prin amestecarea amestecului de granulare cu lichidul de granulare într-un granulator cu forţe de forfecare mari, un granulator cu forţe de forfecare mici sau un granulator în pat fluidizat.

20. Procedeu conform oricăreia din revendicările 14-19, în care lichidul de granulare conţine cel puţin 60%gr. solvent polar ales dintre apă, metanol, etanol, izo-propanol, acetonă şi combinaţii ale acestora.

21. Procedeu conform revendicării 20, în care lichidul de granulare conţine cel puţin 60%gr. solvenţi polari aleşi dintre apă, etanol şi combinaţii ale acestora.

22. Procedeu conform revendicării 20 sau 21, în care solventul polar conţine cel puţin 80%gr. apă.

23. Procedeu conform oricăreia din revendicările 14-22, în care lichidul de granulare conţine 0,5-40%gr. liant, liantul menţionat fiind ales dintre derivaţi de celuloză, amidon şi derivaţi de amidon, alcool polivinilic, polivinilpirolidonă, agar, gelatină, gumă guar, gumă arabică, alginat, polietilen glicol, glucoză, zaharoză, sorbitol şi combinaţii ale acestora.

24. Procedeu conform revendicării 23, în care liantul este ales dintre derivaţi de celuloză, amidon pregelatinizat, polivinilpirolidonă şi combinaţii ale acestora.

25. Procedeu conform revendicării 23 sau 24, în care derivaţii de celuloză sunt aleşi dintre hidroxipropil celuloză, hidroxietil celuloză, hidroximetil celuloză, hidroxipropil-metilceluloză, metilceluloză, etilceluloză, carboximetil celuloză şi combinaţii ale acestora.

26. Procedeu conform oricăreia din revendicările 14-25, în care granulele uscate conţinând estetrol au un diametru mediu volumetric în intervalul 100-4.000 µm.

27. Procedeu conform oricăreia din revendicările 14-26, în care unul sau mai mulţi excipienţi de tabletare includ lactoză, manitol, xilitol, celuloză microcristalină, amidon, croscarmeloză sodică, polivinil pirolidină şi combinaţii ale acestora.

28. Procedeu conform oricăreia din revendicările 14-27, în care unitatea de dozaj solidă este formată prin comprimarea directă sau modelarea prin comprimare.