RS59477B1

RS59477B1 - Biciklička jedinjenja kao inhibitori proizvodnje autotaksina (atx) i lizofosfatidne kiseline (lpa)

Info

Publication number: RS59477B1
Application number: RS20191366A
Authority: RS
Inventors: Giorgio Patrick Di; Jérôme Hert; Daniel Hunziker; Holger Kuehne; Patrizio Mattei; Markus Rudolph
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2014-03-26
Filing date: 2015-03-23
Publication date: 2019-12-31
Also published as: US11098048B2; US9802944B2; ES2753549T3; US20180111941A1; MX370659B; HRP20191936T1; UA118582C2; WO2015144605A1; AR099824A1; KR20160128345A; CN106103446A; SI3122750T1; US20200216457A1; EP3590939A1; SG11201607839UA; PH12019501842A1; JP2017508774A; PL3122750T3; PH12016501632A1; CA2937616A1

Description

OPIS

Predmetni pronalazak se odnosi na organska jedinjenja korisna za terapijsku ili profilaktičnu upotrebu kod sisara, a naročito na inhibitore autotaksina (ATX) koji su inhibitori proizvodnje lizofosfatidne kiseline (LPA) i time modulatori nivoa LPA i povezane signalizacije, za lečenje ili profilaksu bubrežnih oboljenja, oboljenja jetre, zapaljenskih stanja, oboljenja nervnog sistema, oboljenja respiratornog sistema, vaskularnih i kardiovaskularnih oboljenja, fibroznih promena, kancera, očnih oboljenja, bolesti metabolizma, holestaze i drugih oblika hroničnog pruritusa, kao i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranih organa.

Predmetni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I)

pri čemu

R<1>je supstituisani fenil ili supstituisani piridinil, naznačen time što je supstituisani fenil ili supstituisani piridinil supstituisan sa R<3>, R<4>i R<5>;

A je −N− ili −CH−;

W je −C(O)−, −C(O)O−, −S(O)2−, −C(O)-NR<10>− ili −CR<6>R<7>−;

R<2>je izabran iz prstenastih sistema B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, AI, AJ, AK, AL, AM, AN, AO, AP, AQ, AR, AS, AT, AU i AV;

R<3>je supstituisani heterocikloalkoksi, supstituisani heterocikloalkilalkoksi, supstituisani heterocikloalkilamino ili supstituisani heterocikloalkilalkilamino, naznačen time što su supstituisani heterocikloalkoksi, supstituisani heterocikloalkilalkoksi, supstituisani heterocikloalkilamino i supstituisani heterocikloalkilalkilamino supstituisani sa R<11>, R<12>i R<13>;

R<4>i R<5>su nezavisno izabrani od H, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, halogen i ciano;

m, n, p i q su nezavisno izabrani od 1 ili 2;

R<6>i R<7>su nezavisno izabrani od H ili alkil;

R<8>je H, alkil, haloalkil ili cikloalkil;

R<9>je H, alkil, halogen, haloalkil i alkoksi;

R<10>je H ili alkil;

R<11>, R<12>i R<13>su nezavisno izabrani od H, alkil, alkoksi, cikloalkil, cikloalkoksi, halogen, haloalkil i ciano;

ili farmaceutski prihvatljive soli.

Autotaksin (ATX) je izlučeni enzim koji je takođe poznat kao ektonukleotid pirofosfataza / fosfodiesteraza 2 ili lizofosfolipaza D koji je važan za pretvaranje lizofosfatidil holina (LPC) u bioaktivni signalni molekul lizofosfatidne kiseline (LPA). Pokazalo se da su nivoi LPA u plazmi blisko povezani sa aktivnošću ATX, pa se stoga ATX smatra važnim izvorom vanćelijske LPA. Početni eksperimenti izvedeni sa prototipom ATX inhibitora pokazali su da je takvo jedinjenje sposobno da inhibira aktivnost LPA da se sintetizuje u mišjoj plazmi. Rad obavljen tokom sedamdesetih i početkom osamdesetih godina XX veka pokazao je da LPA može da izazove širok spektar ćelijskih odgovora, uključujući kontrakcije ćelija glatkih mišića, aktivaciju krvnih pločica, proliferaciju ćelije, hemotaksu i drugo. LPA ublažava svoje delovanje pomoću signalizacije nekolicini G proteinski spregnutih receptora (GPCR). Prvi članovi su izvorno nazvani Edg (gen za diferencijaciju endotelijalnih ćelija) receptori ili gen-1 ventrikularne zone (vzg-1), ali se sada zovu LPA receptori. Prototipska grupa se sada sastoji od LPA1/Edg-2/VZG-1, LPA2/Edg-4 i LPA3/Edg-7. Nedavno, opisana su tri dodatna LPA receptora LPA4/p2y9/GPR23, LPA5/GPR92 i LPA6/p2Y5 koji su bliže povezani sa purinergičkim receptorima selektivnih nukleotida nego sa prototipskim LPA1-3 receptorima. ATX-LPA put prenosa signala uključen je u različite fiziološke i patofiziološke funkcije, uključujući, na primer: funkcije nervnog sistema, vaskularni razvoj, kardiovaskularnu fiziologiju, reprodukciju, funkciju imunog sistema, hronična zapaljenja, tumorske metastaze i progresije, fibrozu organa, kao i gojaznost i/ili druge bolesti metabolizma kao što je dijabetes. Stoga, povećana aktivnost ATX i/ili povećani nivoi LPA, promenjena ekspresija LPA receptora i promenjeni odgovori na LPA mogu doprineti pokretanju, napredovanju i/ili ishodu brojnih različitih patofizioloških stanja povezanih sa ATX/LPA putem prenosa. WO2010/112124, WO2014/139978 i WO2014/048865 otkrivaju inhibitore autotaksina.

U skladu sa pronalaskom, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti za lečenje ili profilaksu bolesti, poremećaja ili stanja koja se dovode u vezu sa aktivnošću autotaksina i/ili biološkom aktivnošću lizofosfatidne kiseline (LPA).

Jedinjenja formule (I) ili njihove navedene farmaceutski prihvatljive soli inhibiraju aktivnost autotaksina, a time inhibiraju proizvodnju LPA i moduliraju nivoe LPA i povezanu signalizaciju. Ovde opisani inhibitori autotaksina korisni su kao sredstva za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja u kojima učestvuje aktivnost ATX i/ili LPA signalizacija, uključeni su u etiologiju ili patologiju bolesti ili su na neki drugi način povezani sa najmanje jednim simptomom bolesti. ATX-LPA put prenosa podrazumeva se, na primer, u angiogenezi, hroničnoj upali, autoimunim bolestima, fibroznim promenama, metastazama i napredovanju kancera i tumora, očnim oboljenjima, metaboličkim stanjima, kao što su gojaznost i/ili dijabetes, stanjima kao što su holestatski ili drugi oblici hroničnog pruritusa kao i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranih organa.

Objekti predmetnog pronalaska su jedinjenja formule (I) i njihove gore navedene soli, navedena jedinjenja (I) koja se koriste kao terapeutski aktivne supstance, proces proizvodnje navedenih jedinjenja, farmaceutske kompozicije, medikamenti koji sadrže navedena jedinjenja (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i navedena jedinjenja, ili soli za upotrebu u lečenju ili profilaksi poremećaja ili stanja koja su povezana sa aktivnošću ATX i/ili biološkom aktivnošću lizofosfatidne kiseline (LPA), posebno u lečenju ili profilaksi bubrežnih oboljenja, oboljenja jetre, zapaljenskih bolesti, oboljenja nervnog sistema, fibroznih promena i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranih organa.

Termin „alkoksi” označava grupu formule −O-R', pri čemu je R' alkilna grupa. U primere alkoksi grupe spadaju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi i tert-butoksi.

Termin „alkil“ označava jednovalentnu linearnu ili račvastu zasićenu ugljovodoničnu grupu sa 1 do 12 atoma ugljenika. U određenim realizacijama alkil ima 1 do 7 atoma ugljenika, a u specifičnijim realizacijama 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri alkila uključuju metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izo-butil, sec-butil, tert-butil i pentil. Specifične alkilne grupe uključuju, metil, etil, propil i izopropil.

Termin „alkilamino” označava grupu formule −NH-R', pri čemu je R' alkilna grupa. U primere alkilamino grupe spadaju metilamino, etilamino, n-propilamino, izopropilamino, nbutilamino, izobutilamino i tert-butilamino.

Termin „amino“ označava −NH2grupu.

Termin „cijano“ označava −C≡N grupu.

Termin „cikloalkoksi“ označava grupu sa formulom −O-R’, naznačenu time što je R’ cikloalkil grupa. U primere cikloalkoksi grupe spadaju ciklopropoksi, ciklobutoksi, ciklopentoksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi i ciklooktiloksi. Konkretna cikloalkoksi grupa je ciklopropoksi.

Termin „cikloalkil“ označava jednovalentnu zasićenu monocikličnu ili bicikličnu ugljovodoničnu grupu sa 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu. U konkretnim realizacijama, cikloalkil označava jednovalentnu zasićenu monocikličnu ugljovodoničnu grupu sa 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu. Bicikličan znači da se prstenasti sistem sastoji od dva zasićena karbociklična prstena koji imaju dva zajednička atoma ugljenika. Primeri monocikličnog cikloalkila su ciklopropil, ciklobutanil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil. Primeri bicikličnog cikloalkila su biciklo[2.2.1]heptanil ili biciklo[2.2.2]oktanil. Karakteristični primeri monocikličnih cikloalkilnih grupa su ciklopropil, ciklobutanil, ciklopentil i cikloheksil. Specifičnija monociklična cikloalkilna grupa je ciklopropil.

Termin „cikloalkilalkil“ označava alkil grupu, naznačenu time što je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen cikloalkil grupom. U primere cikloalkilalkila spadaju ciklopropilmetil, ciklopropiletil, ciklopropilbutil, ciklobutilpropil, 2-ciklopropilbutil, ciklopentilbutil, cikloheksilmetil, cikloheksiletil, biciklo[4.1.0]heptanilmetil, biciklo[4.1.0]heptaniletil, biciklo[2.2.2]oktanilmetil, biciklo[2.2.2]oktaniletil, adamentanilmetil i adamantaniletil. U karakteristične primere cikloalkilalkila spadaju cikloheksilmetil, cikloheksiletil, biciklo[4.1.0]heptanilmetil, biciklo[4.1.0]heptaniletil, biciklo[2.2.2]oktanilmetil, biciklo[2.2.2]oktaniletil, adamentanilmetil i adamantaniletil. Određenije navedeni primeri cikloalkilalkila su cikloheksilmetil, cikloheksiletil, biciklo[4.1.0]heptanilmetil, biciklo[2.2.2]oktanilmetil, adamentanilmetil i adamantaniletil.

Termin „dialkilamino“ označava grupu formule −N-R’R”, naznačenu time što su R’ i R” nezavisno izabrane alkilne grupe. Specifična dialkilamino grupa je dimetilamino.

Termin „haloalkil” označava alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen istim ili različitim halogenim atomima. Termin „perhaloalkil“ označava alkil grupu u kojoj su svi atomi vodonika alkil grupe zamenjeni istim ili različitim atomom halogena. Primeri haloalkila uključuju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trifluoroetil, trifluorometiletil i pentafluoroetil. Specifična haloalkilna grupa je trifluorometil.

Termini „halogen“ i „halo“ koriste se uporedo i označavaju fluor, hlor, brom ili jod. Karakteristični halogen je fluoro.

Termin „heterocikloalkil“ označava sistem jednovalentnog zasićenog ili delimično nezasićenog mono- ili bicikličnog prstena koji sadrži od 4 do 9 atoma prstena, a sastoji se od 1, 2 ili 3 heteroatoma prstena izabranih od N, O i S, dok su preostali atomi prstena ugljenik. Biciklički znači da se sastoje od dva ciklusa sa dva atoma u prstenu, tj. most koji razdvaja dva prstena je jednostruka veza ili lanac od jednog ili dva atoma u prstenu. Primeri za monociklični zasićeni heterocikloalkil su 4,5-dihidro-oksazolil, oksetanil, acetidinil, pirolidinil, 2-oksopirolidin-3-il, tetrahidrofuranil, tetrahidro-tienil, pirazolidinil, imidazolidinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiazolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,1-diokso-tiomorfolin-4-il, azepanil, diazepanil, homopiperazinil ili oksazepanil. Primeri za biciklični zasićeni heterocikloalkil su 8-aza-biciklo[3.2.1]oktil, hinuklidinil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]oktil, 9-aza-biciklo[3.3.1]nonil, 3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonil ili 3-tia-9-aza-biciklo[3.3.1]nonil. Primeri za delimično nezasićeni heterocikloalkil su dihidrofuril, imidazolinil, dihidro-oksazolil, tetrahidro-piridinil ili dihidropiranil. Karakterističan primer heterocikloalkilnih grupa su tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil i oksetanil.

Termin „heterocikloalkoksi“ označava grupu sa formulom −O-R’, naznačenu time što je R’ heterocikloalkil grupa. U primere heterocikloalkoksi grupe spadaju tetrahidropiraniloksi, tetrahidrofuraniloksi i oksetaniloksi. Karakteristična heterocikloalkoksi grupa je tetrahidropiraniloksi.

Termin „heterocikloalkilalkoksi“ označava alkoksi grupu naznačenu time što je najmanje jedan atom vodonika alkoksi grupe zamenjen heterocikloalkil grupom. Primeri za heterocikloalkilalkoksi uključuju tetrahidropiranilmetoksi, tetrahidrofuranilmetoksi, oksetanilmetoksi, tetrahidropiraniletoksi, tetrahidrofuraniletoksi i oksetaniletoksi. Karakterističan heterocikloalkilalkoksi je tetrahidropiranilmetoksi.

Termin „heterocikloalkilalkilamino“ označava alkilamino grupu naznačenu time što je najmanje jedan atom vodonika alkilamino grupe zamenjen heterocikloalkil grupom. Primeri za heterocikloalkilalkilamino uključuju tetrahidropiranilmetilamino, tetrahidrofuranilmetilamino, oksetanilmetilamino, tetrahidropiraniletilamino, tetrahidrofuraniletilamino i oksetaniletilamino.

Termin „heterocikloalkilamino“ označava grupu sa formulom −NH-R’, naznačenu time što je R’ heterocikloalkil grupa. Primeri za heterocikloalkilamino grupe uključuju tetrahidropiranilamino, tetrahidrofuranilamino i oksetanilamino. Karakteristična heterocikloalkilamino grupa je tetrahidropiranilamino.

Izraz „farmaceutski prihvatljive soli” odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza ili slobodnih kiselina, a koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Soli se formiraju sa neorganskim kiselinama, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, posebno hlorovodonična kiselina, i organskim kiselinama, kao što je sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein i slično. Pored toga, ove soli mogu biti pripremljene dodavanjem neorganske baze ili organske baze u slobodnu kiselinu. Soli izvedene iz neorganske baze obuhvataju, bez ograničenja, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma i slično. Soli izvedene iz organskih baza obuhvataju, bez ograničenja, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, uključujući i supstituisane amine koji se nalaze u prirodi, cikličnih amina i baznih jonoizmenjivačkih smola, kao što je izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginin, N-etilpiperidin, piperidin, poliiminske smole i sl. Specifične farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su soli hlorovodonične kiseline, soli metansulfonske kiseline i soli limunske kiseline.

"Farmaceutski prihvatljivi estri" znači da jedinjenje opšte formule (I) može biti derivatizovano na funkcionalnim grupama, dajući derivate koji mogu in vivo da se konvertuju u matična jedinjenja. Primeri za takva jedinjenja uključuju fiziološki prihvatljive i metabolički labilne estarske derivate, kao što su metoksimetil estri, metiltiometil estri i pivaloiloksimetil estri.

Izraz „zaštitna grupa” (ZG) označava grupu koja selektivno blokira centar reaktivnosti u višefunkcionalnom jedinjenju na takav način da hemijska reakcija može da se odigra na drugom izabranom nezaštićenom centru reaktivnosti u onom smislu koji joj se obično pripisuje u sintetskoj hemiji. Zaštitne grupe moguće je ukloniti na odgovarajućem mestu. Primeri zaštitnih grupa su amino-zaštitne grupe, karboksi-zaštitne grupe ili hidroksi-zaštitne grupe. Karakteristične zaštitne grupe su tert-butoksikarbonil (Boc), benziloksikarbonil (Cbz), fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc) i benzil (Bn) grupe. Određenije navedene zaštitne grupe su tert-butoksikarbonil (Boc) i fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc) grupe. Najodređenije navedena zaštitna grupa je tert-butoksikarbonil (Boc) grupa.

Skraćenica uM znači mikromolarni, i ima ekvivalentno značenje kao simbol µM. Skraćenica uL znači mikrolitar i ima ekvivalentno značenje kao simbol µL.

Skraćenica ug znači mikrogram i ima ekvivalentno značenje kao simbol µg.

Jedinjenja formule (I) mogu da sadrže više asimetričnih centara, i mogu biti prisutni u obliku optički čistih enantiomera, smeše enantiomera, kao što su, na primer, racemati, optički čisti dijastereoizomeri, smeše dijastereoizomera, dijastereoizomernih racemata ili smeše dijastereoizomernih racemata.

Prema Kan-Ingold-Prelogovoj konvenciji, asimetrični atom ugljenika može biti konfiguracije „R” ili „S”.

Takođe, primer realizacije predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde i njihove farmaceutski prihvatljive soli, konkretno jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde i njihove farmaceutski prihvatljive soli, konkretnije jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde.

Još jedna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačena time što:

A je −N− ili −CH−;

W je −C(O)−, −S(O)2−, −C(O)-NR<10>− ili −CR<6>R<7>−;

R<2>je izabran iz prstena sistema B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, AI, AJ, AK u kojem R<9>je H, AL i AM;

R<4>i R<5>su nezavisno izabrani od sledećeg: H, alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, halogen i cijano;

m, n, p i q su nezavisno izabrani od 1 ili 2;

R<8>je H, alkil, haloalkil ili cikloalkil;

R<9>je H, alkil, halogen, haloalkil i alkoksi;

R<10>je H ili alkil;

R<11>, R<12>i R<13>su nezavisno izabrani od sledećeg: H, alkil, alkoksi, cikloalkil, cikloalkoksi, halogen, haloalkil i ciano;

ili farmaceutski prihvatljive soli.

Druga realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačena time što je R<1>piridinil supstituisan sa R<3>, R<4>i R<5>.

Takođe, primeri realizacije predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačena time što je R<3>supstituisani heterocikloalkoksi, supstituisani heterocikloalkilalkoksi ili supstituisani heterocikloalkilamino, naznačen time što su supstituisani heterocikloalkoksi, supstituisani heterocikloalkilalkoksi i supstituisani heterocikloalkilamino supstituisani sa R<11>, R<12>i R<13>.

Posebna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačena time što je R<3>tetrahidropiraniloksi, tetrahidrofuraniloksi, oksetaniloksi, tetrahidropiranilmetoksi ili tetrahidropiranilamino.

Još jedna posebna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačena time što je R<3>supstituisani heterocikloalkoksi ili supstituisani heterocikloalkilalkoksi, naznačeno time što su supstituisani heterocikloalkoksi isupstituisani heterocikloalkilalkoksi supstituisani sa R<11>, R<12>i R<13>.

Posebna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačena time što je R<3>tetrahidropiraniloksi, tetrahidrofuraniloksi, oksetaniloksi ili tetrahidropiranilmetoksi.

Druga još konkretnija realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačena time što je R<3>heterocikloalkilkoksi supstituisan sa R<11>, R<12>i R<13>.

Još jedna posebna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačena time što je R<3>tetrahidropiranilmetoksi.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačena time što je R<4>dialkilamino, haloalkil, cikloalkil ili halogen.

Dodatna posebna realizacija predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačena time što je R<4>haloalkil ili cikloalkil.

Posebna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačena time što je R<4>cikloalkil.

Druga realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačena time što je R<5>H.

Takođe, primer realizacije predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačena time što R<11>, R<12>i R<13>su H.

Još jedna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačena time što A predstavlja −N−.

Druga realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačena time što W predstavlja −C(O)−, −C(O)O−, −C(O)-NR<10>− ili −CR<6>R<7>−.

Posebna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačena time što je W −C(O)−.

Još jedna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačena time što je R<2>izabran iz prstenastog sistema B, H, M, O, Z, AI, AJ, AK, AL, AM, AN, AO , AQ i AT.

Specifična realizacija ovog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačena time što je R<2>izabran iz prstenastog sistema B, M, O, AJ, AK, AL, AM, AN i AO.

Dodatna specifična realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačena time što je R<2>izabran iz prstenastog sistema M, AJ, AK, AL i AM.

Još jedna posebna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačena time što je R<2>izabran iz prstenastog sistema M, AJ i AL.

Još jedna posebna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačena time što je R<2>prstenasti sistem AJ.

Karakteristična realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačena time što su m i n 1, a p i q su 2.

Još jedna posebna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačena time što:

R<1>je piridinil supstituiran sa R<3>, R<4>i R<5>;

A je −N−;

W je −C(O)−;

R<2>je prstenasti sistem AJ;

R<3>je heterocikloalkilalkoksi supstituiran sa R<11>, R<12>i R<13>;

R<4>je cikloalkil;

R<5>je H;

m i n su 1;

p i q su 2;

R<9>je H;

R<11>, R<12>i R<13>su H;

ili farmaceutski prihvatljive soli. Karakteristični primeri jedinjenja formule (I) kako je opisano ovde su izabrani od sledećeg: 5-((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)piridin-2-sulfonamid;

6-((3aR,6aR)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)piridin-3-sulfonamid;

4-((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzensulfonamid;

4-((3aR,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzensulfonamid;

((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-4-il)metanon;

((3aS,6aS)-5-(3-ciklopropil-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)benzoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon;

((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(3-ciklopropil-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)fenil)metanon;

((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)piridin-3-il)metanon;

((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(5-ciklopropil-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)piridin-3-il)metanon;

((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)piridin-3-il)metanon;

((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)piridin-3-il)metanon;

((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(6-(oksetan-3-iloksi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metanon;

((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon;

4-((3aR,6aR)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)-2-fluorobenzensulfonamid;

2-hloro-4-((3aR,6aR)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzensulfonamid;

4-((3aR,6aR)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)-3-fluorobenzensulfonamid;

((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-4-il)metanon;

4-((3aS,6aS)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzensulfonamid;

4-((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)dekahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karbonil)benzensulfonamid;

((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(5-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-il)metanon;

((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)nikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon;

1-((3aS,6aS)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)-3-(1H-1,2,3-triazol-5-il)propan-1-on;

((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(2H)-il)(3-ciklopropil-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)fenil)metanon;

1-((3aR,8aS)-6-(3-ciklopropil-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzoil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)-3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)propan-1-on;

((3aS,6aS)-5-(3-ciklopropil-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon;

4-((3aS,6aS)-5-(3-ciklopropil-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzensulfonamid;

4-((3aR,6aR)-5-(3-ciklopropil-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)-3-fluorobenzensulfonamid;

5-((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)dekahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karbonil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on;

6-((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)dekahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karbonil)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on;

5-(3-((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)-3-oksopropil)oksazol-2(3H)-on;

5-(3-((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)-3-oksopropil)tiazol-2(3H)-on;

1-((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)-3-(3-hidroksizoksazol-5-il)propan-1-on;

((3aS,6aS)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon;

((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)nikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon;

((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)nikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon;

6-((3aR,6aR)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)nikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)piridin-3-sulfonamid;

6-((3aR,6aR)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)piridin-3-sulfonamid;

((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metoksi)piridin-4-il)metanon;

((3aS,6aS)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metoksi)izonikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon;

6-((3aR,6aR)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)piridin-3-sulfonamid;

((3aS,6aS)-5-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-4-il)metanon;

((3aS,6aS)-5-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metoksi)piridin-4-il)metanon;

((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon;

((3aR,8aS)-6-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-4-il)metanon;

((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(2-(dimetilamino)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-4-il)metanon;

6-(((3aS,6aS)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metil)benzo[d]oksazol-2(3H)-on;

((3aS,6aS)-5-(2-(dimetilamino)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon;

((3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-4-il)metanon;

4-((3aR,6aS)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzensulfonamid;

((3aR,8aS)-6-(3-ciklopropil-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzoil)oktahidropirolo[3,4−c]azepin-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon;

((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(3-ciklopropil-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)fenil)metanon;

6-((3aR,6aR)-5-(3-ciklopropil-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)piridin-3-sulfonamid;

6-((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzo[d]oksazol-2(3H)-on;

6-((3aS,6aS)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzo[d]oksazol-2(3H)-on;

6-((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)dekahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karbonil)benzo[d]oksazol-2(3H)-on;

6-(((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metil)benzo[d]oksazol-2(3H)-on;

((3aS,6aS)-5-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)piridin-3-il)metanon;

((3aR,6aR)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-5(4H)-il)metanon;

1-((3aR,6aR)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)piperidin-4-sulfonamid;

((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)(6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-5(4H)-il)metanon;

((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)(3-hidroksi-4,5-dihidroizoksazolo[5,4−c]piridin-6(7H)-il)metanon;

(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksamid;

(3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)-N-((3-hidroksiizoksazol-5-il)metil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksamid;

1H-triazol-4-ilmetil(3aS,8aR)-6-[2-ciklopropil-6-(oksan-4-ilmetoksi)piridin-4-karbonil]-1,3,3a,4,5,7,8,8a-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karboksilat;

5-((3aR,6aR)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)piridin-2-sulfonamid;

((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]azepin-2(1H)-il)(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon;

((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(2-hloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-4-il)metanon;

((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)((S)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Dodatni specifični primeri jedinjenja formule (I) kako je opisano ovde su izabrani od sledećeg:

5-((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)piridin-2-sulfonamid;

((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2.3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)piridin-3-il)metanon;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Dodatni pojedinačni primeri jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano izabrani su od:

5-(3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)dekahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karbonil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on;

6-((3aR,6aR)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4

il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)piridin-3-sulfonamid;

((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]azepin-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Takođe dodatni specifični primeri jedinjenja formule (I) kako je opisano ovde su izabrani od sledećeg:

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Procesi proizvodnje jedinjenja formule (I) kako su ovde opisani predstavljaju predmet pronalaska.

Priprema jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalasku može se izvesti sekvencijalnim ili konvergentnim sintetičkim putevima. Sinteze iz pronalaska prikazane su na sledećim opštim šemama. Potrebne veštine za izvođenje reakcija i prečišćavanje dobijenih proizvoda poznate su stručnjacima za ovu oblast. U slučaju da smeše enantiomera ili dijastereoizomera nastaju tokom reakcije, te je enantiomere ili dijastereoizomere moguće odvojiti postupcima koji su opisane ovde ili poznate stručnjacima za ovu oblast, npr. (hiralnom) hromatografijom ili kristalizacijom. Supstituenti i indeksi korišćeni u narednim opisima postupaka imaju napred navedeno značenje.

Predmetni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I)

Jedinjenja opšte formule (I) se mogu dobiti sintezom prekursora amina 1 i odgovarajućih reagensa, koristeći postupke dobro poznate u struci.

Na primer, amin 1 reaguje sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom formule R<1>-COOH (2) čime se dobija jedinjenje formule (I). Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tri-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše na temperaturama između -40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.

Amin 1 takođe može da reaguje sa odgovarajućim reagensima za acilovanje, kao što su acil-hloridi formule R<1>-COCl (3) čime se dobija jedinjenje formule (I). Reakcija se odvija u rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran ili N, N-dimetilformamid, u prisustvu baze poput trietilamina ili 4-metilmorfolina, na temperaturama između 0 °C i 80 °C.

Karboksilna kiselina (2) i acil-halidi (3) dostupni su u slobodnoj prodaji ili se mogu pripremiti u skladu sa navedenim opisom ili literaturom.

Amini opšte formule 1 dobijaju se sintezom odgovarajućih zaštićenih prekursora 4.

Odgovarajuće zaštitne grupe (PG) su tert-butoksikarbonil ili benziloksikarbonil. Deprotekcija intermedijera 4 se može izvesti koristeći postupke i reagense poznate u struci.

Na primer, u slučaju kada je PG benziloksikarbonil, deprotekcija se može izvesti hidrogenacijom pri pritiscima između 1 bara i 100 bara, u prisustvu pogodnog katalizatora, poput paladijuma na aktivnom ugljenu, na temperaturama između 20 °C i 150 °C u rastvaračima kao što su metanol ili etanol.

Alternativno, u slučaju kada je PG tert-butoksikarbonil, deprotekcija se može izvesti u prisustvu odgovarajuće kiseline, npr. hlorovodonične kiseline ili trifluorosirćetne kiseline, u rastvaraču kao što je voda, 2-propanol, dihlorometan ili 1,4-dioksan na temperaturama između 0 °C i 30 °C.

Intermedijeri 4, u kojima A je N, predstavljeni su opštom strukturom 4A.

PG je odgovarajuća zaštitna grupa, npr. tert-butoksikarbonil ili benziloksikarbonil. Intermedijeri 4A mogu se dobiti od prekursora amina opšte formule 5 reakcijom sa odgovarajućim reagensima, koristeći postupke poznate u struci.

Na primer, 5 reaguje sa alkilirajućim agensima opšte formule X-CR<6>R<7>-R<2>(6) gde je X odlazeća grupa, kao što su Cl, Br, I, ili OSO2CH3, čime se dobija 4A, naznačeno time što je W −CR<6>R<7>−. Ova reakcija se odvija u rastvaraču poput tetrahidrofurana ili N, N-dimetilformamida, u prisustvu baze, npr. trietilamin ili kalijum karbonat, na temperaturama između 0 °C i 100 °C.

Alternativno, za jedinjenja formule 4A, naznačena time što je W −CR<6>R<7>−, R<6>je vodonik, alkil ili cikloalkil, a R<7>je H, amin 5 reaguje sa aldehidima ili ketonima opšte formule R<6>-C(O)-R<2>(7) u reakciji reduktivne aminacije, čime se dobija 4A. Ova reakcija se odvija u prisustvu pogodnog reduktivnog agensa, npr. natrijum borhidrid ili natrijum-triacetoksiborohidrid, u rastvaraču kao što je metanol, sirćetna kiselina, tetrahidrofuran, 1,2-dihloroetan ili njihove smeše na temperaturama između 0 °C i 50 °C.

Alternativno, amin 5 reaguje sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom formule R<2>-COOH (8) čime se dobija jedinjenje formule 4A, naznačeno time što je W −C(O)−. Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tri-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše na temperaturama između -40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.

Alternativno, amin 5 reaguje sa odgovarajućim sulfonil-hloridom formule R<2>-SO2Cl (9), čime se dobija jedinjenje formule 4A, naznačeno time što je W −S(O2)−. Reakcija se odvija u odgovarajućem rastvaraču, poput dihlorometana, tetrahidrofurana, N,N-dimetil-formamida, acetonitrila, acetona, vode ili smeše pomenutih jedinjenja, u prisustvu baze, npr. trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, kalijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, na temperaturi između 0 °C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača.

Alternativno, amin 5 reaguje sa odgovarajućim N-(hlorokarbonil)amin formule R<2>-N(R<10>)-C(O)-Cl (10A) čime se dobijaju jedinjenja formule 4A, pri čemu W (O)-NR<10>− ili sa izocijanatom formule R<2>-NCO (11), čime se dobijaju jedinjenja formule 4A, naznačena time što je W −C(O)-NR<10>−, a R<10>je H.

Alternativno, amin 5 reaguje sa fosgenom ili njegovim ekvivalentom (difosgen, trifosgen) u prisustvu baze (npr. piridin, trietilamin) u rastvaraču kao što je dihlorometan ili tetrahidrofuran, čime se dobija odgovarajući N-(hlorokarbonil)amin formule 12, koji zatim reaguje sa aminom formule HN(R<10>)R<2>(13), u prisustvu baze kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin, u rastvaraču kao što je dihlormetan, tetrahidrofuran ili N, N-dimetilformamid, čime se dobijaju jedinjenja formule 4A, naznačena time što je W −C(O)-NR<10>−.

Alternativno, amin 5 reaguje sa fosgenom ili njegovim ekvivalentom (difosgen, trifosgen) u prisustvu baze (npr. piridin, trietilamin), u rastvaraču poput dihlorometana ili tetrahidrofurana, na odgovarajući N-(hlorokarbonil)amin formule 12, koji zatim reaguje sa aminima formule H-O, H-P, H-Q, H-R, H-T, H-U, H-V, H-X, H-AA, H-AI ili H-AO, u prisustvu baze poput trietilamina ili diizopropiletilamina, u rastvaraču kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran ili N, N-dimetilformamid, čime se dobijaju jedinjenja formule 4A, naznačena time što je W −C(O)−, a R<2>je O, P, Q, R, T, U, V, X, AA, AI ili AO.

Alternativno, amin 5 reaguje sa odgovarajućim hloroformatom formule R<2>-O-C(O)-Cl (10B) ili sa imidazol-1-karboksilat esterom (10C), čime se dobijaju jedinjenja formule 4A, naznačena time što je W −C(O)-O−. Reakcija se odvija u odgovarajućem rastvaraču, npr. acetonitrilu ili N, N-dimetilformamidu, opciono u prisustvu baze, npr. diizopropiletilamin ili trietilamin, na temperaturama između 0 °C i 100 °C.

Hloroformati 10B su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu pripremiti od odgovarajućih alkohola formule R<2>-OH, reakcijom sa fozgenom ili njegovim ekvivalentom (npr. difozgen, trifozgen) u skladu sa navedenim opisom ili literaturom.

Imidazol-1-karboksilat estri 10C se mogu pripremiti od odgovarajućih alkohola formule R<2>-OH, u reakciji sa 1,1'-karbonildiimidazolom u skladu sa navedenim opisom ili literaturom.

N-(hlorokarbonil)amini 12 dobijaju se sintezom odgovarajućih amina 13 reakcijom sa fosgenom ili njegovim ekvivalentom (difosgen, trifosgen), kao što je opisano u literaturi.

Izocijanati 11 su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu pripremiti od odgovarajućih amina formule R<2>-NH2, reakcijom sa fozgenom ili njegovim ekvivalentom (npr. difozgen, trifozgen, 1,1'-karbonildiimidazol), kao što je opisano u literaturi.

N-(hlorokarbonil)amini 10A su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu pripremiti od odgovarajućih amina formule HN(R<10>)R<2>(13), u reakciji sa fozgenom ili njegovim ekvivalentom (npr., difozgen, trifozgen, 1,1 '-karbonildiimidazol) u skladu sa navedenim opisom ili literaturom.

Amini 5, alkilirajući agensi 6, aldehidi/ketoni 7, karboksilne kiseline 8, sulfonil hloridi 9, izocijanati 11 i amini 13 su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu dobiti sintezom u skladu sa navedenim opisom ili literaturom.

Karbamati 4, naznačeni time što je A CH, a W je −C(O)-N(R<10>), predstavljeni su opštom formulom 4B, pri čemu R<14>je N(R<10>)R<2>. Karbamati 4, naznačeni time što je A CH, W je −C(O)−, a R<2>je O, P, Q, R, T, U, V, X, AA, AI ili AO takođe su predstavljeni opštom formulom 4B, pri čemu R<14>je O, P, Q, R, T, U, V, X, AA, AI ili AO.

Amid 4B se dobija od karboksilne kiseline 14 reakcijom kuplovanja sa aminom formule HN(R<10>)R<2>(13), H-O, H-P, H-Q, H-R, H-T, H-U, H-V, H-X, H-AA, H-AI ili H-AO.

Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr.1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tri-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše na temperaturama između -40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.

Karboksilne kiseline 14 su dostupne u slobodnoj prodaji ili se mogu dobiti kao što je opisano u literaturi.

Jedinjenja formule (I), u kojoj A je N, mogu se dobiti od prekursora amina opšte formule 15 reakcijom sa odgovarajućim reagensima, koristeći postupke poznate u struci.

Na primer, amin formule 15 reaguje sa alkilirajućim agensima opšte formule X-CR<6>R<7>-R<2>(6) gde je X odlazeća grupa, kao što su Cl, Br, I, ili OSO2CH3, čime se dobijaju jedinjenja formule (I), naznačena time što A predstavlja N, a W je −CR<6>R<7>−. Ova reakcija se odvija u rastvaraču poput tetrahidrofurana ili N,N-dimetilformamida, u prisustvu baze, npr. trietilamin ili kalijum karbonat, na temperaturama između 0 °C i 100 °C

Alternativno, amin formule 15 reaguje sa aldehidima ili ketonima opšte formule R<6>-C(O)-R<2>(16) u reakciji reduktivne aminacije čime se dobijaju jedinjenja formule (I), naznačena time što A predstavlja N, W je −CR<6>R<7>−, R<6>je vodonik, alkil ili cikloalkil, a R<7>je H. Ova reakcija se odvija u prisustvu odgovarajućeg redukujućeg agensa, npr. natrijum borohidrid ili natrijum triacetoksiborohidrid, u rastvaraču kao što je metanol, sirćetna kiselina, tetrahidrofuran, 1,2-dihloroetan ili njihove smeše, na temperaturama između 0 °C i 50 °C.

Alternativno, amin 15 reaguje sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom formule R<2>-COOH (8), čime se dobijaju jedinjenja formule (I), naznačena time što A je N, a W je −C(O)−. Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tri-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše na temperaturama između -40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.

Alternativno, amin 15 reaguje sa odgovarajućim sulfonil hloridom formule R<2>SO2Cl (9), čime se dobija (I), naznačen time što A je N, a W je −S(O2)−. Reakcija se odvija u odgovarajućem rastvaraču, poput dihlorometana, tetrahidrofurana, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, vode ili smeše pomenutih jedinjenja, u prisustvu baze, npr. trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, kalijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, na temperaturi između 0 °C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača.

Alternativno, amin 15 reaguje sa odgovarajućim N-(hlorokarbonil)aminom formule R<2>-N(R<10>)-C(O)-Cl (10A) čime se dobijaju jedinjenja formule (I), naznačena time što je W −C(O)-NR<10>− ili sa izocijanatom formule R<2>-NCO (11), čime se dobijaju jedinjenja formule (I), naznačena time što je W −C(O)-NR<10>− i R<10>je H. Reakcija se odvija u odgovarajućem rastvaraču, npr. acetonitrilu ili N,N-dimetilformamidu, opciono u prisustvu baze, npr. diizopropiletilamin ili trietilamin, na temperaturama između 0 °C i 100 °C.

Alternativno, amin 15 reaguje sa odgovarajućim hloroformatom formule R<2>-O-C(O)-Cl (10B) ili sa imidazol-1-karboksilat esterom (10C), čime se dobijaju jedinjenja formule (I), naznačena time što je W −C(O)-O−. Reakcija se odvija u odgovarajućem rastvaraču, npr. acetonitrilu ili N, N-dimetilformamidu, opciono u prisustvu baze, npr. diizopropiletilamin ili trietilamin, na temperaturama između 0 °C i 100 °C.

Alternativno, amin 15 reaguje sa fosgenom ili njegovim ekvivalentom (difosgen, trifosgen) u prisustvu baze (npr. piridin, trietilamin) u rastvaraču kao što je dihlorometan ili tetrahidrofuran, čime se dobija odgovarajući N-(hlorokarbonil)amin formule 16, koji zatim reaguje sa aminom formule HN(R<10>)R<2>(13), u prisustvu baze kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin, u rastvaraču kao što je dihlormetan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, čime se dobijaju jedinjenja formule (I), naznačena time što je W −C(O)-NR<10>−.

Alternativno, amin 15 reaguje sa fosgenom ili njegovim ekvivalentom (difosgen, trifosgen) u prisustvu baze (npr. piridin, trietilamin), u rastvaraču poput dihlorometana ili tetrahidrofurana, na odgovarajući N-(hlorokarbonil)amin formule 16, koji zatim reaguje sa aminima formule H-O, H-P, H-Q, H-R, H-T, H-U, H-V, H-X, H-AA, H-AI ili H-AO, u prisustvu baze poput trietilamina ili diizopropiletilamina, u rastvaraču kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, čime se dobijaju jedinjenja formule (I), naznačena time što je W −C(O)−, a R<2>je O, P, Q, R, T, U, V, X, AA, AI ili AO.

Amini 15 se mogu dobiti sintezom njihovih derivata tert-butil karbamata formule 17 putem deprotekcije karbamata. Deprotekcija se može izvesti u prisustvu odgovarajuće kiseline, npr. hlorovodonične kiseline ili trifluorosirćetne kiseline, u rastvaraču kao što je voda, 2-propanol, dihlorometan ili 1,4-dioksan na temperaturama između 0 °C i 30 °C.

tert-butil karbamati 17 mogu se dobiti sintezom prekursora amina formule 18 i odgovarajućih reagenasa, koristeći postupke dobro poznate u struci.

Na primer, amin 18 reaguje sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom formule R<1>-COOH (2) čime se dobijaju jedinjenja formule 17. Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tri-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše na temperaturama između -40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.

Amin 18 takođe može da reaguje sa odgovarajućim reagensima za acilovanje, kao što su acil-hloridi formule R<1>COCl (3) čime se dobija jedinjenje formule 17. Reakcija se odvija u rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran ili N, N-dimetilformamid, u prisustvu baze poput trietilamina ili 4-metilmorfolina, na temperaturama između 0 °C i 80 °C.

Amini formule 18 su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu dobiti u skladu sa navedenim opisom ili literaturom.

Jedinjenja formule (I), naznačena time što A je CH, a W je −C(O)-NR<10>−, mogu se dobiti od prekursora karboksilne kiseline opšte formule 19 reakcijom sa odgovarajućim aminskim reagensima opšte formule HN(R<10>)R<2>. Slično tome, jedinjenja formule (1), naznačena time što A je CH, W je C(O), a R<2>je O, P, Q, R, T, U, V, X, AA, AI ili AO, mogu se dobiti od prekursora karboksilne kiseline opšte formule 19 reakcijom sa odgovarajućim aminskim reagensima opšte formule H-O, H-P, H-Q, H-R, H-T, H-U, H-V, H-X, H-AA, H-AI ili H-AO, koristeći postupke poznate u struci.

Na primer, ova reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromotri-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše na temperaturama između -40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.

Jedinjenja formule (I), naznačena time što je A CH i W je −C(O)-O−, može se dobiti od prekursora karboksilne kiseline opšte formule 19 reakcijom sa odgovarajućim alkoholima opšte formule R<2>-OH, koristeći postupke poznate u struci.

Alternativno, reakcija se odvija u dva koraka u kojima se karboksilna kiselina 19 prvo pretvara u hlorid kiseline 19A koristeći postupke i reagense poznate u struci, npr. tionil hlorid ili oksalil hlorid. Hlorid kiseline 19A zatim reaguje sa alkoholom R<2>-OH u odgovarajućem rastvaraču, npr. dihlormetanu ili acetonitrilu, opciono u prisustvu katalizatora, npr. piridina ili 4-(dimetilamino)piridina, na temperaturama između -40 °C i 100 °C.

Karboksilne kiseline 19 se mogu dobiti od ogovarajućih prekursora estra 20, naznačene time što je R<a>niži alkil, npr. metil ili etil, koristeći postupke i reagense poznate u struci. Na primer, reakcija se odvija u prisustvu baze, npr. kalijum hidroksida, natrijum hidroksida ili litijum hidroksida u rastvaračima kao što su voda, metanol, etanol, tetrahidrofuran ili njihove smeše, na temperaturama između 20 °C i 100 °C.

Jedinjenja formule 20 mogu se dobiti sintezom prekursora amina formule 21 i odgovarajućih reagensa, koristeći postupke dobro poznate u struci.

Na primer, amin 21 reaguje sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom formule R<1>-COOH (2) čime se dobijaju jedinjenja formule 20. Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tri-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše na temperaturama između -40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.

Amin 21 takođe može da reaguje sa odgovarajućim reagensima za acilovanje, kao što su acil-hloridi formule R<1>-COCl (3) čime se dobijaju jedinjenja formule 20. Reakcija se odvija u rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran ili N, N-dimetilformamid, u prisustvu baze poput trietilamina ili 4-metilmorfolina, na temperaturama između 0 °C i 80 °C.

Amini opšte formule 21 dobijaju se sintezom odgovarajućih zaštićenih prekursora 22.

Odgovarajuće zaštitne grupe (PG) su tert-butoksikarbonil ili benziloksikarbonil. Deprotekcija intermedijera 22 se može izvesti koristeći postupke i reagense poznate u struci.

Esteri 22, naznačeni time što je Rª metil ili etil, dobijaju se iz karboksilnih kiselina 14 koristeći postupke i reagense poznate u struci. Na primer, 14 je alkiliran metil jodidom ili etil bromidom u prisustvu baze, npr. kalijum karbonata, u rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid, na -20 °C i 30 ° C, čime se dobija metil odnosno etil ester 22.

tert-butil-karbamati 17 u kojima je R<1>supstituiran sa R<3>-C(3)-fenil ili supstituiran sa R<3>-C(2)-piridin-4-il, a R<3>je O-R<15>predstavljeni su opštom strukturom 17A.

R<15>je heterocikloalkil ili heterociklil, X je CH ili N, R<4>, R<5>, m, n, p, q su kao što je iznad opisano.

Jedinjenja formule 17A takođe se mogu dobiti iz fenola ili piridinola 23 koristeći postupke i reagense dobro poznate u struci.

Na primer, jedinjenje 23 se alkilira odgovarajućim alkilirajućim agensom formule R<15>-X, naznačen time što je X odlazeća grupa, npr. Br ili I, čime se dobijaju jedinjenja 17A . Reakcija se odvija u prisustvu baze, npr. kalijum karbonata, u rastvaraču poput acetona, acetonitrila ili N,N-dimetilformamida, na temperaturama između 20 °C i tačke ključanja rastvarača.

Alkilirajući agensi R<15>-X su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu pripremiti u skladu sa navedenim opisom ili literaturom.

Jedinjenje formule 23 se može dobiti iz amina 18 i karboksilne kiseline 24 koristeći postupke i reagense dobro poznate u struci.

Na primer, amin 18 reaguje sa karboksilnom kiselinom 24 čime se dobijaju jedinjenja formule 23. Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr.1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tri-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše na temperaturama između -40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.

Karboksilne kiseline 24 su dostupne u slobodnoj prodaji ili se mogu pripremiti u skladu sa navedenim opisom ili literaturom.

tert-butil-karbamati 17 u kojima je R<1>supstituiran sa R<3>-C(6)-piridin-3-il i R<3>je O-R<15>predstavljeni su opštom strukturom 17B.

R<15>je heterocikloalkil ili heterociklil, R<4>, R<5>, m, n, p, q su kao što je iznad opisano. Jedinjenja formule 17B takođe se mogu dobiti iz halopiridina 25 koristeći postupke i reagense dobro poznate u struci.

Y je halogen, npr, F, Cl, Br ili I, R<4>, R<5>, m, n, p, q su kao što je iznad opisano.

Na primer, jedinjenje 25 reaguje sa odgovarajućim alkoholom formule R<15>-OH, čime se dobijaju jedinjenja 17B. Reakcija se odvija u prisustvu baze, npr. kalijum hidroksida ili kalijum karbonata, u rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid ili dimetil sulfoksid, na temperaturama između -70 °C i 150 °C.

Alkoholi R<15>-OH su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu pripremiti u skladu sa navedenim opisom ili literaturom.

Jedinjenje formule 25 se može dobiti iz amina 18 i karboksilne kiseline 26 koristeći postupke i reagense dobro poznate u struci.

Na primer, amin 18 reaguje sa karboksilnom kiselinom 26 čime se dobijaju jedinjenja formule 25. Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr.1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tri-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše na temperaturama između -40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.

Karboksilne kiseline 26 su dostupne u slobodnoj prodaji ili se mogu pripremiti u skladu sa navedenim opisom ili literaturom.

Esteri 20 u kojima je R<1>supstituisan sa R<3>-C(3)-fenil ili supstituisan sa R<3>-C(2)-piridin-4-il, a R<3>je O-R<15>, predstavljeni su opštom strukturom 20A.

R<15>je heterocikloalkil ili heterociklil, X je CH ili N, R<a>je niži alkil, npr. metil ili etil, R<4>, R<5>, m, n, p, q su kao što je iznad opisano.

Jedinjenja formule 20A takođe se mogu dobiti iz fenola ili piridinola 27 koristeći postupke i reagense dobro poznate u struci.

Na primer, jedinjenje 27 se alkilira odgovarajućim alkilirajućim agensom formule R<15>-X, naznačen time što je X odlazeća grupa, npr. Br ili I, čime se dobijaju jedinjenja 20A . Reakcija se odvija u prisustvu baze, npr. kalijum karbonata, u rastvaraču poput acetona, acetonitrila ili N,N-dimetilformamida, na temperaturama između 20 °C i tačke ključanja rastvarača.

Jedinjenje formule 27 se može dobiti iz amina 18 koristeći postupke i reagense poznate u struci. Na primer, amin 18 reaguje sa karboksilnom kiselinom 24 čime se dobijaju jedinjenja formule 27. Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr.1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tri-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše na temperaturama između -40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.

Esteri 20 u kojima R<1>je R<3>-C(6)-substituisani piridin-3-il, a R<3>je O-R<15>, predstavljeni su opštom strukturom 20B.

R<15>je heterocikloalkil ili heterociklil, R<a>je niži alkil, npr. metil ili etil, R<4,>R<5,>, m, n, p, q su kao što je iznad opisano.

Jedinjenja formule 20B takođe se mogu dobiti iz halopiridina 28 koristeći postupke i reagense dobro poznate u struci.

Y je halogen, npr. F, Cl, Br ili I, R<a>je niži alkil, npr. metil ili etil, R<4>, R<5>, m, n, p, q su kao što je iznad opisano.

Na primer, jedinjenje 28 reaguje sa odgovarajućim alkoholom formule R<15>-OH, čime se dobijaju jedinjenja 20B. Reakcija se odvija u prisustvu baze, npr. kalijum hidroksida ili kalijum karbonata, u rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid ili dimetil sulfoksid, na temperaturama između -70 °C i 150 °C.

Jedinjenje formule 28 se može dobiti iz amina 18 koristeći postupke i reagense poznate u struci. Na primer, amin 18 reaguje sa karboksilnom kiselinom 26 čime se dobijaju jedinjenja formule 28. Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr.1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tri-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše na temperaturama između -40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.

Takođe, primer realizacije predmetnog pronalaska je postupak za pripremu jedinjenja formule (I) kako je gore definisano, što podrazumeva reakciju jedinjenja formule (II) u prisustvu jedinjenja formule (III);

naznačeno time što su R<1>, R<2>, m, n, p kako je gore definisano, A je −N− i W je −C(O)−. Posebno, u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, konkretno O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše, konkretno N,N-dimetilformamid u prisustvu ili odsustvu baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin, konkretno u prisustvu 4-metilmorfolina i na temperaturi koja se kreće između -78 °C i refluksa, konkretno između -10 °C i sobne temperature.

Objekt predmetnog pronalaska je i jedinjenje u skladu sa formulom (I) u skladu sa navedenim opisom za upotrebu kao terapeutski aktivna supstanca.

Slično tome, predmet predmetnog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema formuli (I) kako je opisano ovde i terapeutski inertan nosač.

Predmet pronalaska je jedinjenje formule (I) kao što je ovde opisano, za upotrebu u lečenju ili profilaksi bubrežnih oboljenja, oboljenja jetre, zapaljenskih bolesti, oboljenja nervnog sistema, fibroznih oboljenja i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranih organa.

Bubrežna oboljenja uključuju, bez ograničenja, akutnu povredu bubrega i hronično bubrežno oboljenje sa proteinurijom ili bez proteinurije, uključujući terminalnu fazu bubrežne bolesti (ESRD). Detaljnije, to uključuje smanjeni klirens kreatinina i smanjenu brzinu glomerularne filtracije, mikroalbuminuriju, albuminuriju i proteinuriju, glomerulosklerozu sa ekspanzijom retikuliranog mesangijalnog matriksa sa ili bez značajne hipercelularnosti (konkretno dijabetička nefropatija i amiloidoza), fokalnu trombozu glomerularnih kapilara (konkretno trombotska mikroangiopatija), globalnu fibrinoidnu nekrozu, ishemijske lezije, malignu nefrosklerozu (poput ishemijske retrakcije, smanjenog bubrežnog protoka krvi i bubrežne arteriopatije), oticanje i proliferaciju intrakapilarnih (endotelnih i mezangijalnih) i/ili ekstrakapilarnih ćelija (polumeseca) kao kod entiteta glomerularnog nefritisa, fokalnu segmentalnu glomerularnu sklerozu, IgA nefropatiju, vaskulitise/sistemske bolesti, kao i akutno i hronično odbacivanje transplantiranog bubrega.

Oboljenja jetre uključuju, bez ograničenja, cirozu jetre, kongestiju jetre, holestatsko oštećenje jetre i pruritus, nealkoholni steatohepatitis kao i akutno i hronično odbacivanje transplantirane jetre.

Zapaljenske bolesti uključuju, bez ograničenja, artritis, osteoartitis, multiplu sklerozu, sistemski eritemski lupus, zapaljenska bolest creva, poremećaj pražnjenja i slično, kao i zapaljenske bolesti disajnih puteva poput idiopatske plućne fibroze (IPF), hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) ili hronične bronhijalne astme.

Dodatni poremećaji respiratornog sistema uključuju, bez ograničenja, ostale difuzne bolesti pluća različitih etiologija, uključujući jatrogenu fibrozu izazvanu lekovima, fibrozu izazvanu zanimanjem i/ili uticajem iz okruženja, sistemske bolesti i vaskulitis, granulomatozne bolesti (sarkoidoza, hipersenzitivni pneumonitis), kolagene vaskularne bolesti, alveolarna proteinoza, granulomatoza Langerhansovih ćelija, limfangioleomiomatoza, nasledne bolesti (Hermanski-Pudlak sindrom, tuberozna skleroza, neurofibromatoza, metabolički poremećaj skladištenja, porodična intersticijalna bolest pluća), fibrozu izazvanu zračenjem, silikozu, plućnu fibrozu izazvanu azbestom ili akutni respiratorni distres sindrom (ARDS).

Oboljenja nervnog sistema uključuju, bez ograničenja, neuropatski bol, shizofreniju, neurološka zapaljenja (npr. astroglioza), periferalne i/ili autonomske (dijabetske) neuropatije i sl.

Vaskularna stanja uključuju, bez ograničenja, aterosklerozu, trombotičnu vaskularnu bolest, kao i trombotske mikroangiopatije, proliferativnu ateriopatiju (kao što su otečene miontimalne ćelije okružene mucinoznim vanćelijskim matriksom i nodularnim zadebljanjem), arterosklerozu, smanjenju vaskularnu usklađenost (kao što je krutost, smanjena ventrikularna usklađenost i smanjena vaskularna usklađenost), endotelnu disfunkciju i slično.

Kardiovaskularne bolesti uključuju, bez ograničenja, akutni koronarni sindrom, koronarno srčano oboljenje, infarkt miokarda, arterijsku i pulmonalnu hipertenziju, srčanu aritmiju poput atrijalne fibrilacije, šloga i drugih vaskularnih oštećenja.

Fibrozne promene uključuju, bez ograničenja, miokardijalnu i vaskularnu fibrozu, renalnu fibrozu, fibrozu jetre, pulmonalnu fibrozu, fibrozu kože, sklerodermiju i inkapsulirajući peritonitis.

U posebnom primeru realizacije, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti za lečenje ili profilaksu fibroze organa ili kože.

U drugoj realizaciji, fibrozna promena je renalna tubulointersticijska fibroza ili glomeruloskleroza.

U drugoj realizaciji, fibrozna promena je nealkoholna steatoza jetre, fibroza jetre ili ciroza jetre.

U drugoj realizaciji, fibrozna promena je idiopatska plućna fibroza.

Karcinom i metastaze karcinoma uključuju, bez ograničenja, karcinom dojke, karcinom jajnika, karcinom pluća, karcinom prostate, mezoteliom, gliom, karcinom jetre, karcinom gastrointestinalnog sistema i njihovu progresiju i metastatsku agresivnost.

Očna oboljenja uključuju, bez ograničenja, proliferativnu i neproliferativnu (dijabetičku) retinopatiju, suvu i vlažnu degeneraciju makule povezane s godinama (AMD), makularni edem, okluziju centralne arterije/vene, traumatske povrede, glaukom i slično.

Metabolička stanja uključuju, bez ograničenja, gojaznost i dijabetes.

Jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti za lečenje ili profilaksu holestatskog ili neholestatskog hroničnog pruirutisa.

Specifična realizacija predmetnog pronalaska je jedinjenje prema formuli (I) kako je opisano ovde, za lečenje ili profilaksu hronične bolesti bubrega, oboljenja jetre i fibroznih promena.

Ovde je takođe otkrivena upotreba jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, za pripremu medikamenta za lečenje ili profilaksu bolesti bubrega, oboljenja jetre, zapaljenskih bolesti, oboljenja nervnog sistema, fibroznih oboljenja i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranih organa.

Predmetni pronalazak takođe se odnosi na primenu jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, za pripremu medikamenta za lečenje ili profilaksu bolesti bubrega, oboljenja jetre ili fibroznih oboljenja.

Ovde je takođe opisana metoda za lečenje ili profilaksu bolesti bubrega, oboljenja jetre, zapaljenskih bolesti, oboljenja živnervnog sistema, fibroznih fibroznih oboljenja i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranih organa, pri čemu se ta metoda sastoji od primene efektivne količine jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde.

Ovde je takođe opisana metoda za lečenje ili profilaksu bolesti bubrega, oboljenja jetre i fibroznih fibroznih oboljenja, pri čemu se ta metoda sastoji od primene efektivne količine jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde.

U posebnoj realizaciji, bubrežno oboljenje je izabrano iz grupe u kojoj se nalaze akutna povreda bubrega, hronično bubrežno oboljenje, dijabetska nefropatija, akutno odbacivanje transplantiranog bubrega i hronična nefropatija alokalema.

U drugoj posebnoj realizaciji, bubrežno oboljenje je akutna povreda bubrega.

U drugoj posebnoj realizaciji, bubrežno oboljenje je hronična bolest bubrega.

U još jednoj posebnoj realizaciji, bubrežno oboljenje je dijabetesna nefropatija.

U drugoj posebnoj realizaciji, bubrežno oboljenje je akutno odbacivanje transplantiranog bubrega.

U drugoj posebnoj realizaciji, bubrežno oboljenje je hronična nefropatija alokalema. U posebnoj realizaciji, oboljenje jetre je akutno i hronično odbacivanje transplatirane jetre

U posebnoj realizaciji, zapaljenska bolest je artitis.

U posebnoj realizaciji, oboljenje nervnog sistema je neuropatski bol.

U drugoj realizaciji, fibrozna promena je inkapsulirajući peritonitis.

U drugoj realizaciji, fibrozna promena je idiopatska plućna fibroza.

Procedure testova

PROIZVODNJA HUMANOG ATX PUNE DUŽINE, SA SVOJIM OBELEŽIVAČEM I BEZ NJEGA

Kloniranje autotaksina (ATX - ENPP2): cDNK je dobijen pomoću komercijalno dostupnih humanih ćelija hematopoeze celokupne RNK i korišćen kao obrazac za reakciju lančanog umrežavanja (PCR) radi kreiranja humanog ENPP2 ORF sa svojim 3’-6xHis obeleživačem ili bez njega. Ovi umeci pune dužine klonirani su u vektor pcDNA3.1V5-His TOPO (Invitrogen). Verifikovana je DNK sekvenca nekoliko pojedinačnih klonova. DNK klona ispravne pune dužine korišćena je za transfekciju ćelija Hek293 radi verifikacije ekspresije proteina. Sekvenca kodiranog ENPP2 je u skladu sa Swissprot unosom Q13822, sa ili bez dodatnog 6xHis obeleživača na C-terminalu.

Fermentacija ATX: Rekombinantni protein je dobijen prolaznom transfekcijom velikih razmera u bioreaktorima od 20 L kontrolisanim mešanjem rezervoara (Sartorius). Tokom rasta ćelija i transfekcije, temperatura, brzina mešanja, pH i koncentracije rastvorenog kiseonika održavani su na 37 °C, 120 rpm, 7,1 i 30% DO, datim redom. Ćelije FreeStyle 293-F (Invitrogen) kultivisane su u suspenziji medijuma FreeStyle 293 (Invitrogen) i transfekovane pri oko 1-1,5 x 10E6 ćelija/mL sa pomenutim plazmidom DNK i X-tremeGENE Ro-1539 (komercijalni proizvod, Roche Diagnostics) kao kompleksnim agensom. Ćelije su hranjene koncentrovanim rastvorom nutrijenata (J Immunol Methods 194 (1996), 19, 1-199 (str. 193)), indukovane natrijum-butiratom (2 mM) 72 sata nakon transfekcije, a zatim prikupljenje 96 sati nakon transfekcije. Ekspresija je analizirana tehnikom Western Blot, enzimskim testovima i/ili analitičkom hromatografijom sa imobilisanim metalnim jonom (IMAC hromatografija). Nakon hlađenja ćelijske suspenzije na 4 °C u protočnom izmenjivaču toplote, separacije ćelija i sterilna filtracija supernatanta je obavljena filtracijom kroz filterske jedinice Zeta Plus 60M02 E16 (Cuno) i Sartopore 2 XLG (Sartorius). Pre prečišćavanja, supernatant je čuvan na 4 °C.

Prečišćavanje ATX: 20 litara kulture supernatanta je pripremljeno za ultraprečišćavanje dodavanjem rastvora Brij 35 u konačnu koncentraciju od 0,02% i podešavanjem pH vrednosti na 7,0 koristeći 1 M hlorovodonične kiseline. Zatim je supernatant prvo mikrofiltriran kroz filtar Ultran-Pilot Open Channel PES (Whatman) debljine 0,2 µm, a potom sveden na 1 litar kroz filter Ultran-Pilot Screen Channel PES sa 30 kDa MWCO (Whatman). Pre IMAC hromatografije, NiSO4je dodat u konačnu koncentraciju od 1 mM. Prečišćeni supernatant je zatim primenjen na koloni HisTrap (GE Healthcare) prethodno uravnotežen u 50 mM Na2HPO4pH 7,0, 0,5 M NaCl, 10% glicerola, 0,3% CHAPS, 0,02% NaN3. Kolona je postepeno oprana istim puferom koji sadrži 20 mM, 40 mM i 50 mM imidazola, datim redom. Protein je nakon toga eluiran koristeći linearni gradijent na 0,5 M imidazola u količini od 15 kolona. Autotaksini koji sadrže frakcije su spojeni i koncentrisani pomoću ćelije Amicon opremljene 30 kDa PES filterskim membranama.

Protein je dodatno prečišćen hromatografijom na molekularnim sitima na matriksu Superdex S-200 (XK 26/100) (GE Healthcare) u 20 mM BICIN pH 8,5, 0,15 M NaCl, 10% glicerola, 0,3% CHAPS, 0,02% NaN3. Konačni prinos proteina nakon prečišćavanja bio je 5 mg − 10 mg autotaksina po litru kulture supernatanta. Protein se čuvao na -80 °C.

TEST INHIBICIJE HUMANOG ATX ENZIMA

Inhibicija ATX izmerena je testom suzbijanja fluorescencije pomoću posebno označenog analoga supstrata (MR121 supstrat). Da bi se dobio ovaj supstrat MR121, BOC i TBS su zaštitili 6-amino-heksansku kiselinu (R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-amino-etoksi)-etoksi]-etoksi}-etoksi)-propionilamino]-etoksi}-hidroksi-fosforiloksi)-2-hidroksi-propil ester (Ferguson i sar., Org Lett 2006, 8 (10), 2023) označen je sa fluoroforom MR121 (CAS 185308-24-1, 1-(3-karboksipropil)-11-etil-1,2,3,4,8,9,10,11-oktahidro-dipirido[3,2-b:2’,3’-i]fenoksazin-13-ijum) na slobodnom aminu na strani etanolamina, a zatim, nakon deprotekcije, naknadno sa triptofanom na strani aminoheksanske kiseline.

Radni rastvori za test su rađeni na sledeći način:

Test pufer (50 mM Tris-HCl, 140 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2,1 mM mgCl2, 0,01% Triton-X-100, pH 8,0;

Rastvor ATX: Radni rastvor ATX (označen kao humani Fis) (1,08 mg/mL u 20mm bicina, pH 8,5, 0,15 M NaCl, 10% glicerol, 0,3% CHAPS, 0,02% NaN3),razblažen do 1,4 -2.5x konačne koncentracije u test puferu;

Rastvor supstrata MR121: Radni rastvor supstrata MR121(800 µM supstrata MR121 u DMSO), razblažen do 2 - 5x konačne koncentracije u test puferu.

Ispitna jedinjenja (10 mM rastvora u DMSO, 8 µL) dobijena su napločama za uzorke od 384 bunarčića(Corning Costar #3655) i razblažena sa 8 µL DMSO. Razblaživanje u redovima je obavljeno prebacivanjem 8 µL rastvora cpd u sledeći red sve do reda O. Jedinjenje i kontrolni rastvori su promešani pet puta, a 2 µL je prebačeno na pločama za uzorke od 384 bunarčića (Coming Costar #3702). Zatim je dodano 15 µL rastvora 41,7 nM ATX (30 nM konačne koncentracije), pet puta pomešano, a zatim inkubirano 15 minuta na 30 °C. Dodato je 10 µL rastvora supstrata MR121 (konačna koncentracija 1 µM), pomešano 30 puta, a zatim inkubirano 15 minuta na 30 °C. Fluorescencija je zatim merena svaka 2 minuta u trajanju od 1 sata (Perkin Elmer ploča: multimode čitač vida); intenzitet svetlosti: 2,5%; oček. vrem.: 1,4 sec, Filter: Fluo_630/690 nm) i IC50vrednosti su izračunate na osnovu ovih očitavanja.

Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estri kako je opisano ovde imaju vrednosti IC50od 0,00001 µM do 1000 µM , specifična jedinjenja imaju vrednosti IC50od 0,0005 µM do 500 µM, dodatno specifična jedinjenja imaju vrednosti IC50od 0,0005 µM do 50 µM, a specifičnija jedinjenja imaju vrednosti IC50od 0,0005 µM do 5 µM. Ovi rezultati su dobijeni korišćenjem podataka iz goreopisanih enzimskih testova.

Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste kao medikamenti (npr. u obliku farmaceutskih preparata). Farmaceutski preparati mogu da se primenjuju interno, npr. oralno (npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija ili suspenzija), nazalno (npr. u obliku sprejeva za nos) ili rektalno (npr. u obliku čepića) ili topikalno okularno (npr. u obliku rastvora, masti, gelova ili polimernih umetaka rastvorivih u vodi). Međutim, mogu se davati i parenteralno, npr. intramuskularno ili intravenski ili intraokularno (npr. u obliku sterilnih injekcionih rastvora).

Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se preraditi sa farmaceutski inertnim, anorganskim ili organskim adjuvansima za proizvodnju tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih želatinskih kapsula, injekcionih rastvora ili topičkih formulacija laktoze, kukuruznog skroba ili njihovih derivata , talka, stearinske kiseline ili njenih soli, itd. mogu se koristiti, na primer, kao takvi adjuvansi tabletama, dražejima i tvrdim želatinskim kapsulama.

Odgovarajući adjuvansi za meke želatinske kapsule su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrste supstance i tečni polioli itd.

Pogodni adjuvansi za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza i slično.

Pogodni adjuvansi za injekcione rastvore su, na primer, voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja i slično.

Pogodni adjuvansi za čepiće su, na primer, prirodna ili otvrdnuta ulja, voskovi, masti, polučvrsti ili tečni polioli i slično.

Odgovarajući adjuvansi za topikalne okularne formulacije su, na primer, voda, ciklodekstrini, manitol ili mnogi drugi prenosioci i ekscipijensi poznati u struci.

Pored toga, farmaceutski preparati mogu da sadrže konzervanse, solubilizatore, supstance koje povećavaju viskoznost, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, arome, soli za izmenu osmotskog pritiska, pufere, agense za maskiranje ili antioksidanse. Mogu da sadrže i druge terapeutski korisne supstance.

Doze mogu da variraju u širokom opsegu i biće, naravno, prilagođene individualnim potrebama u svakom posebnom slučaju. Generalno, u slučaju oralne primene dnevne doze od oko 0,1 mg do 20 mg po kilogramu telesne težine, poželjno od oko 0,5 mg do 4 mg po kilogramu telesne težine (npr. oko 300 mg po osobi), poželjno podeljeno u 1-3 pojedinačne doze, koje mogu da se sastoje od, na primer, jednakih količina, trebalo bi da budu odgovarajuće. U slučaju topikalnog davanja, formulacija može sadržati 0,001% do 15% težine medikamenta i potrebne doze koja može biti između 0,001 i 25 mg i može se davati ili u jednoj dozi dnevno ili nedeljno, ili u višestrukim dozama (2 do 4) dnevno ili u višestrukim dozama nedeljno. Međutim, treba da bude jasno da gornja ili donja granica koja je navedena ovde može da se prekorači kada se to pokaže indikovanim.

Pronalazak je opisan dalje u Primerima koji nemaju svrhu ograničavanja.

U slučaju da se preparativni primeri dobijaju kao smeša enantiomera, čisti enantiomeri mogu da se izdvoje postupcima opisanim ovde ili postupcima koje su poznate stručnjacima za ovu oblast, npr. hiralnom hromatografijom ili kristalizacijom.

Primeri

Svi primeri i intermedijeri su bili pripremljeni u azotnoj atmosferi, ako nije drugačije navedeno.

Skraćenice: aq. = vodena; CAS-RN = Registarski broj hemikalija; HPLC = tečna hromatografija visoke performanse; MS = maseni spektar; sat. = zasićen

Primer 1

5-((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)oktahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)piridin-2-sulfonamid

U rastvor (5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)piridin-3-il)((3aS,6aS)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)− il)metanon hidrohlorida (intermedijer 1; 40 mg, 95,5 µmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) dodat je 4-metilmorfolin (48,3 mg, 477 µmol), 6-sulfamoilnikotinska kiselina (20,3 mg, 95,5 µmol) i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N', N'-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat (39,9 mg, 105 µmol) na sobnoj temperaturi, zatim je nakon 16 h reakciona smeša podeljena između zas. vod. rastvora amonijum hlorida i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silikagel; gradijent dihlorometana do dihlorometana/metanola/25% vod. rastvora amonijaka 90:10:0,25) dobijeno je predmetno jedinjenje (47 mg, 91%). Bela čvrsta supstanca, MS: 542,2 (M+H)<+>.

Sledeći primeri su pripremljeni prema primeru 1, zamenom (5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)piridin-3-il)((3aS,6aS)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metanon hidrohlorida odgovarajućim aminom i 6-sulfamoil-nikotinske kiseline odgovarajućom karboksilnom kiselinom.

Primer 2

4-((3aR,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)oktahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzensulfonamid

U rastvor 4-((3aR,6aS)-oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzenesulfonamid hidrohlorida (intermedijer 2; 30 mg, 90,4 µmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) dodat je 4-metilmorfolin (45,7 mg, 452 µmol), 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinska kiselina (intermedijer 6.1; 28,7 mg, 90.4 µmol) i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat (37,8 mg, 99,5 µmol) na sobnoj temperaturi, zatim je nakon 16 h reakciona smeša podeljena između zas. vod. rastvora amonijum hlorida i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silikagel; gradijent dihlorometana do dihlorometana/metanola/25% vod. rastvora amonijaka 90:10:0,25) dobijeno je predmetno jedinjenje (39 mg, 76%). Bela čvrsta supstanca, MS: 541,3 (M+H)<+>.

Sledeći primeri su pripremljeni prema primeru 2, zamenom 4-((3aR,6aS)-oktahidropirolo[3,4−c]pirole-2-karbonil)benzensulfonamid hidrohlorida odgovarajućim aminom i 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinske kiseline odgovarajućom karboksilnom kiselinom.

Primer 3

6-((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)oktahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzo[d]oksazol-2(3H)-on

U rastvor (5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)piridin-3-il)((3aS,6aS)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metanon hidrohlorida (intermedijer 1; 50 mg, 119 µmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) dodat je 4-metilmorfolin (60,3 mg, 597 µmol), 4-amino-3-hidroksibenzojeva kiselina (CAS 2374-03-0; 18,3 mg, 119 µmol) i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat (45,4 mg, 119 µmol) na 0 °C. Reakciona smeša je nakon dodavanja ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana tokom noći 18 h, zatim je dodat 1,1'-karbonildiimidazol (42,6 mg, 262 µmol), a nakon 72 h reakciona smeša je podeljena između zas. vod. rastvora amonijum hlorida i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silikagel; gradijent dihlorometana do dihlorometana/metanola/25% vod. rastvora amonijaka 90:10:0,25) dobijeno je predmetno jedinjenje (22 mg, 36%). Svetlobraon čvrsta supstanca, MS: 519,3 (M+H)<+>.

Sledeći primeri su pripremljeni prema primeru 3, zamenom (5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)piridin-3-il)((3aS,6aS)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metanon hidrohlorida odgovarajućim aminom.

Primer 4

6-(((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metil)benzo[d]oksazol-2(3H)-on

U rastvor (5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)piridin-3-il)((3aS,6aS)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metanon hidrohlorida (intermedijer 1; 30 mg, 76 µmol) u dihlorometanu (1 mL) dodat je 4-metilmorfolin (7,7 mg, 8,4 µmol), 2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbaldehid (CAS-RN 54903-15-0; 14,9 mg, 91 µmol), natrijum triacetoksiborohidrid (21,6 mg, 99 µmol) i sirćetna kiselina (9,1 mg, 0,15 mmol). Bela suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 16 h, a zatim je reakciona smeša podeljena između leda / zas. vod. rastvora natrijum hidrogenkarbonata i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silikagel; gradijent dihlorometana do dihlorometana/metanola/25% vod. rastvora amonijaka 90:10:0,25) dobijeno je predmetno jedinjenje (20 mg, 52%). Bela čvrsta supstanca, MS: 505,3 (M+H)<+>.

Sledeći primer je pripremljen prema primeru 4, zamenom 2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbaldehida odgovarajućim aldehidom.

Primer 5

((3aR,6aR)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-5(4H)-il)metanon

U rastvor za mešanje 4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridina (CAS-RN 706757-05-3; 13,4 mg, 108 µmol) u dihlorometanu (2 mL) i N,N-diizopropiletilaminu (CAS-RN 7087-68-5; 27,8 mg, 215 µmol) dodat je rastvor (3aR,6aR)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karbonil hlorid (intermedijer 13; 55 mg, 108 µmol) u dihlorometanu (2 mL). Nakon mešanja fine suspenzije 1 h na sobnoj temperaturi, dodat je N,N-dimetilformamid (1,5 ml). Reakciona smeša je mešana 16 sati, a zatim je podeljena između leda / zas. rastvora amonijum hlorida / dihlorometana. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silikagel; gradijent dihlorometana do dihlorometana/metanola/25% vod. rastvora amonijaka 90:10:0,25) dobijeno je predmetno jedinjenje (41 mg, 73%). Bela čvrsta supstanca, MS: 522,6 (M+H)<+>.

Sledeći primeri su pripremljeni prema primeru 5, zamenom (3aR,6aR)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)karbonil hlorida odgovarajućim karbamoil hloridom, i 4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridina odgovarajućim aminom.

Primer 6

((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)okta-hidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)((S)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon

Racemat ((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon (primer 1.10; 655 mg, 1,19 mmol) odvojen je preparativnom HPLC hromatografijom pomoću kolone Chiralpak AD koja je imala funkciju stacionarne faze i heptana/2-propanola 3:2 u funkciji mobilne faze. Na taj se način dobilo brže eluiranje (+)-(R)-enantiomera (primer 2,21; 69 mg, 41%), praćeno sporijim eluiranjem ()-(S)-enantiomera (primer 6; 291 mg, 44%). Bela pena, MS: 549,4 (M+H)<+>.

Primer 7

1H-triazol-4-ilmetil(3aS,8aR)-6-[2-ciklopropil-6-(oksan-4-ilmetoksi)piridin-4-karbonil]-1,3,3a,4,5,7,8,8a-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karboksilat

U rastvor (1-tritil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanola (CAS-RN 88529-86-6; 50 mg, 146 µmol ) u acetonitrilu (3 mL) dodat je 1,1'-karbonildiimidazol (23,7 mg, 146 µmol). Reakcija je mešana na 50 °C tokom 1,5 h, zatim su dodati trietilamin (74,1 mg, 732 µmol) i (2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-4-il) ((3aR,8aS)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(2H)-il)metanon (intermedijer 1.2; 65,7 mg, 146 µmol), a zatim je reakciona smeša zagrevana do refluksa i mešana tokom 48 h. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, a zatim je dodata trifluorosirćetna kiselina (334 mg, 2,93 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je direktno evaporisana, a ostatak je kombinovan sa 1 M vod. rastvora natrijum hidroksida i etil acetata, sipan u zas. rastvor amonijum hlorida, a zatim ekstrahovan. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silikagel; gradijent dihlorometana do dihlorometana/metanola/25% vod. rastvora amonijaka 90:10:0,25) dobijeno je predmetno jedinjenje (35 mg, 46%). Bela čvrsta supstanca, MS: 525,3 (M+H)<+>.

Intermedijeri

Intermedijer 1

(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)piridin-3-il)((3aS,6aS)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metanon hidrohlorid

Korak 1: (3aR,6aR)-tert-butil 5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat

Predmetno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 2, zamenom 4-((3aR,6aS)-oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzensulfonamid hidrohlorida sa (3aR, 6aR)-tert-butil heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilatom (intermedijer 3.1). Bela pena, MS: 458,3 (M+H)<+>.

Korak 2: (5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)piridin-3-il)((3aS,6aS)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metanon hidrohlorid

Bezbojni rastvor (3aR,6aR)-tert-butil 5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat (332 mg, 726 µmol) u rastvoru vodonik hlorida (5-6 M u 2-propanolu, 3,2 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 4 h, a zatim je reakciona smeša koncentrovana pod vakuumom kako bi se dobilo predmetno jedinjenje (303 mg, kvant.). Bela pena, MS: 358,2 (M+H)<+>.

Sledeći intermedijeri su pripremljeni prema intermedijeru 1, zamenom (3aR,6aR)-tertbutil-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilata odgovarajućim aminom i 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinske kiseline odgovarajućom karboksilnom kiselinom.

Intermedijer 2

4-((3aR,6aS)-oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzensulfonamid hidrohlorid

Korak 1: (3aR,6aS)-tert-butil 5-(4-sulfamoilbenzoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat

U bezbojni rastvor (3aR,6aS)-tert-butil heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat (CAS-RN 250275-15-1; 1,00 g, 4,48 mmol), 4-metilmorfolin (1,36 g, 13,4 mmol) i 4-sulfamoilbenzojeva kiselina (900 mg, 4,48 mmol) u N,N-dimetulformamidu (75 ml) dodat je O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat (1,70 g, 4,48 mmol) na sobnoj temperaturi, a zatim je nakon 16 h reakciona smeša podeljena između zas. vod. rastvora amonijum hlorida i etil acetata / 2-metiltetrahidrofurana. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Ostatak je trituriran u etl acetatu/heptanu 1:1 kako bi se dobilo predmetno jedinjenje (1,46 g, 82%). Bela čvrsta supstanca, MS: 394,5 (M-H)<−.>

Korak 2: 4-((3aR,6aS)-oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzensulfonamid hidrohlorid

U belu suspenziju (3aR,6aS)-tert-butil 5-(4-sulfamoilbenzoil) heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat (1,44 g, 3,64 mmol) u 2-propanolu (10 ml) dodat je rastvor vodonik hlorida (5-6 M u 2-propanolu, 20 ml). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 3h, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je trituriran u etil acetatu kako bi se dobilo predmetno jedinjenje (1,24 g, 98%). Bela čvrsta supstanca, MS: 296,4 (M+H)<+>.

Sledeći intermedijeri su pripremljeni prema intermedijeru 2, zamenom (3aR,6aS)-tertbutil-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilata odgovarajućim aminom i 4-sulfamoilbenzojeve kiseline odgovarajućom karboksilnom kiselinom.

Intermedijer 3

(3aS,6aS)-tert-butil heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat

Korak 1: (3R,4R)-tert-butil 3,4-bis((metilsulfoniloksi)metil)pirolidin-1-karboksilat U rastvor (3R,4R)-tert-butil 3,4-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilata (CAS-RN 895245-32-6; 2,97 g, 12,8 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (9,96 g, 77,0 mmol) u dihlorometanu (70 ml) dodat je kap po kap rastvor metansulfonil hlorida (4,41 g, 38,5 mmol) u dihlorometanu (5 ml) na 0 °C, a zatim je nakon 1 h reakciona smeša tretirana zas. vod. rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zas. vod. rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silikagel; gradijent smeše heptan-etil-acetat) dobijeno je predmetno jedinjenje (4,22 g, 85%). Svetložuto ulje, MS: 332,4(M − izobutan H)<+>.

Korak 2: (3aS,6aS)-tert-butil 5-benzilheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat U rastvor (3R,4R)-tert-butil 3,4-bis((metilsulfoniloksi)metil)pirolidin-1-karboksilata (4,22 g, 10,9 mmol) u acetonitrilu (100 ml) dodat je kalijum karbonat (15,1 g, 109 mmol) i fenilmetanamin (3,5 g, 32,7 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 95 ºC tokom 45 h, a zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran zas. vod. rastvorom amonijum hlorida, zas. vod. rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silikagel; gradijent smeše etil acetat-metanol) dobijeno je predmetno jedinjenje (2,23 g, 68%). Svetložuta čvrsta supstanca, MS: 303,5 (M+H)<+>.

Korak 3: (3aS,6aS)-tert-butil heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat

U rastvor (3aS,6aS)-tert-butil 5-benzilheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilata (2,22 g, 7,34 mmol) u metanolu (20 ml) dodat je paladijum (10% na ugljenu, 220 mg, 7,34 mmol), a reakciona smeša je mešana u atmosferi vodonika (1 bar) na sobnoj temperaturi 24 h, a zatim je nerastvorljivi materijal uklonjen filtracijom kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat je koncentrovan radi dobijanja predmetnog jedinjenja (1,60 g, 100%). Bela voštana čvrsta supstanca, MS: 213,5 (M+H)<+>.

Intermedijer 3.1

(3aR,6aR)-tert-butil heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat Predmetno jedinjenje je dobijeno analogno intermedijeru 3, zamenom (3R,4R)-tertbutil 3,4-bis(hidroksimetil) pirolidin-1-karboksilata sa (3S,4S)-tert-butil 3,4-bis( hidroksimetil) pirolidin-1-karboksilatom (CAS-RN 895245-30-4). Bela voštana čvrsta supstanca, MS: 213,3 (M+H)<+>.

Intermedijer 4

(+)-(R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]-[1,2,3]triazol-5-karboksilna kiselina Racemat 4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]-[1,2,3]triazol-5-karboksilne kiseline (CAS-RN 33062-47-4; 1,10 g, 6,58 mmol) odvojen je preparativnom HPLC hromatografijom pomoću kolone Chiralpak AD koja je imala funkciju stacionarne faze i heptana/etanola 3:2 u funkciji mobilne faze. Na taj se način dobilo brže eluiranje (+)-(R)-enantiomera (452 mg, 41%), praćeno sporijim eluiranjem (-)-(S)-enantiomera (381 mg, 35%). Bela čvrsta supstanca, MS: 166,2 (M-H)<−.>

Intermedijer 5

2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinska kiselina Korak 1: Metil 6-ciklopropil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksilat

Suspenzija 6-ciklopropil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksilne kiseline (CAS-RN 150190-28-6; 400 mg, 2,23 mmol) dodata je u metanol (4 ml) i sumpornu kiselinu (12 µL), zagrevana 48 h na 70 °C, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je suspendovan u dihlorometanu (10 ml), zatim je nerastvorljivi materijal uklonjen filtracijom, a nakon toga je filtrat evaporisan kako bi se dobilo predmetno jedinjenje (427 mg, 99%). Svetlobraon polučvrsta supstanca, MS: 194,1 (M+H)<+>.

Korak 2: Metil 2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinat U mešanoj suspenziji metil 6-ciklopropil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksilata (212 mg, 1,1 mmol) u acetonitrilu (5 ml) dodati su kalijum karbonat (455 mg, 3,29 mmol) i 4-(jodometil)tetrahidro-2H-piran (CAS-RN 101691-94-5; 744 mg, 3,29 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 16 h, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, gradijent smeše heptan-etil acetat), dajući predmetno jedinjenje (188 mg, 59%). Bezbojno ulje, MS: 292,2 (M+H)<+>.

Korak 3: 2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinska kiselina U rastvor metil 2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinata (184 mg, 632 µmol) u tetrahidrofuranu (2 ml) i vodi (2 ml) dodat je litijum hidroksid monohidrat (53,0 mg, 1,26 mmol), a zatim je rezultujuća smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša je delimično evaporisana da bi se uklonio tetrahidrofuran. Vodena faza je podeljena između 1 M vod. rastvora hlorovodične kiseline i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan radi dobijanja predmetnog jedinjenja (218 mg, kvant.). Bezbojno ulje, MS: 276,1 (M-H)<−.>

Intermedijer 5.1

2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metoksi)izonikotinska kiselina Predmetno jedinjenje je dobijeno analogno intermedijeru 5, zamenom 4-(jodometil)tetrahidro-2H-pirana sa 3-(bromometil)tetrahidro-2H-piranomom (CAS-RN 116131-44-3). Bela čvrsta supstanca, MS: 276,2 (M-H)<−.>

Intermedijer 6

5-ciklopropil-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)nikotinska kiselina

Korak 1: 5-bromo-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)nikotinska kiselina

5-bromo-6-hloronikotinska kiselina (200 mg, 804 µmol) je kombinovana sa dimetil sulfoksidom (4 ml), kalijum hidroksidom u prahu (135 mg, 2,41 mmol) i tetrahidrofuran-3-olom (109 mg, 1,21 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 3 h i na sobnoj temperaturi tokom 48 h, a zatim je podeljena između 1 M vod. rastvora hlorovodične kiseline i dihlorometana. Organski sloj je ispran sa 1 M vod. rastvora hlorovodične kiseline, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan, dobijajući predmetno jedinjenje (257 mg) koje je direktno korišćeno u sledećem koraku. Bezbojno ulje, MS: 286,1 (M-H)<−.>

Korak 2: 5-ciklopropil-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)nikotinska kiselina

Rastvor 5-bromo-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)nikotinske kiseline (223 mg, 697 µmol), kalijum ciklopropiltrifluoroborata (113 mg, 766 µmol), paladijum(II) acetata (3,1 mg, 13 µmol) i butil di-1-adamantilfosfina (15 mg, 42 µmol) i cezijum karbonata (681 mg, 2,09 mmol) u toluenu (5 ml) i vodi (1 ml) pročišćen je argonom tri puta, a zatim 6 h zagrevan na refluksu. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između 1 M vod. rastvora natrijum hidroksida i dihlormetana. Vodeni sloj je acidifikovan pomoću 1 M vod. rastvora hlorovodične kiseline i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silikagel; gradijent dihlorometana do dihlorometana/metanola/25% vod. rastvora amonijaka 90:10:0,25) dobijeno je predmetno jedinjenje (104 mg, 60%). Bela čvrsta supstanca, MS: 250,1 (M+H)<+>.

Sledeći intermedijeri su dobijeni analogno intermedijeru 6, zamenom tetrahidrofuran-3-ola odgovarajućim alkoholom:

Intermedijer 7

5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)nikotinska kiselina

Korak 1: 5-bromo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)nikotinska kiselina

Rastvor 5-bromo-6-hloronikotinske kiseline (200 mg, 804 µmol) i tetrahidro-2H-piran-4-amina (415 mg, 4,02 mmol) u 1-metilpirolidin-2-onu (2 ml) zagrevana je na 220 °C 15 min u zatvorenoj epruveti, pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i prečišćena hromatografijom (silikagel, gradijent dihlorometana do dihlorometana/metanola/25% vod. rastvora amonijaka 90:10:0,25), dobijajući predmetno jedinjenje (133 mg, 50%). Beličasta čvrsta supstanca, MS: 299,0 (M+H)<+>.

Korak 2: 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)nikotinska kiselina

Predmetno jedinjenje je dobijeno analogno intermedijeru 6, korak 2 iz 5-bromo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)nikotinske kiseline i kalijum ciklopropiltrifluoroborata. Bela čvrsta supstanca, MS: 263,2 (M+H)<+>.

Intermedijer 8

6-(oksetan-3-iloksi)-5-(trifluorometil)nikotinska kiselina

Predmetno jedinjenje je dobijeno analogno intermedijeru 6, korak 1 iz 6-hloro-5-(trifluorometil)nikotinske kiseline i oksetan-3-ola. Svetložuta čvrsta supstanca, MS: 262,1 (M-H)<−.>

Intermedijer 9

3-ciklopropil-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)benzojeva kiselina

Korak 1: Metil 3-bromo-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)benzoat

U suspenziju metil 3-bromo-4-hidroksibenzoata (200 mg, 848 µmol) u acetonitrilu (2 ml) dodat je kalijum karbonat (234 mg, 1,7 mmol) i 3-jodotetrahidrofuran (354 mg, 1,70 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 16 h, a zatim je podeljena između ledene vode i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan, dajući predmetno jedinjenje (298 mg narandžastog ulja) koje je direktno korišćeno u sledećem koraku.

Korak 2: 3-bromo-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)benzojeva kiselina

U rastvor metil 3-bromo-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)benzoata (294 mg, 840 µmol), u tetrahidrofuranu (2 ml) i vodi (2 ml) dodat je litijum hidroksid monohidrat (70 mg, 1,7 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h, a zatim delimično evaporisana da bi se uklonio tetrahidrofuran. Preostali vodeni rastvor je acidifikovan pomoću 1 M rastvora hlorovodonične kiseline. Talog je prikupljen filtracijom i isušen kako bi se obezbedilo predmetno jedinjenje (210 mg, 87%). Bela čvrsta supstanca, MS: 285,0 (M-H)<−.>

Korak 3: 3-ciklopropil-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)benzojeva kiselina

Predmetno jedinjenje je dobijeno analogno intermedijeru 6, korak 2 iz 3-bromo-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)benzojeve kiseline i kalijum ciklopropiltrifluoroborata. Beličasta čvrsta supstanca, MS: 247,1 (M-H)<−.>

Intermedijer 9.1

3-ciklopropil-5-(oksan-4-ilmetoksi)benzojeva kiselina

Predmetno jedinjenje je dobijeno analogno intermedijeru 9, zamenom metil 3-bromo-4-hidroksibenzoata sa metil 3-bromo-5-hidroksibenzoatom i 3-jodtetrahidrofurana sa 4-(jodmetil)tetrahidro-2H-piranom. Svetlobraon čvrsta supstanca, MS: 275,3 (M-H)<−.>

Intermedijer 10

5-(((3aR,6aR)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol hidrohlorid

Korak 1: (3aS,6aS)-tert-butil 5-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)heksahidropirolo [3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat

U bistri rastvor (3aS,6aS)-tert-butil heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat hidrohlorida (intermedijer 3; 356 mg, 1,43 mmol) u dihlorometanu (10 ml) i N-metilmorfolinu (145 mg, 1,43 mmol) dodat je tert-butil 5-formil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-karboksilat (CAS-RN 354587-73-8; 425 mg, 1,72 mmol), natrijum triacetoksiborohidrid (394 mg, 1,86 mmol) i sirćetna kiselina (172 mg, 2,86 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći tokom 16 h. Smeša je podeljena između leda / etil acetata / zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom ostatka (silikagel; gradijent dihlorometana do dihlorometana/metanola/25% vod. rastvora amonijaka 90:10:0,25) dobijeno je predmetno jedinjenje (247 mg, 50%). Bela pena, MS: 344,3 (M+H)<+>.

Korak 2: 5-(((3aR,6aR)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol hidrohlorid

Bezbojni rastvor (3aS,6aS)-tert-butil 5-((1H-benzo[d]-[1,2,3]triazol-5-il)metil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilata (243 mg, 708 µmol) u rastvoru vodonik hlorida (5-6 M u 2-propanolu, 5 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 4 h, a zatim je reakciona smeša evaporisana. Ostatak je suspendovan u etil acetatu, a talog prikupljen filtracijom kako bi se obezbedilo predmetno jedinjenje (208 mg, kvant.). Bela čvrsta supstanca, MS: 244,2 (M+H)<+>.

Intermedijer 11

2-(dimetilamino)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinska kiselina Korak 1: Metil 6-(dimetilamino)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksilat Rastvor metil 6-hloro-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksilata (CAS-RN 6937-04-8; 100 mg, 533 µmol) i rastvor dimetilamina (2 M u metanolu, 533 µl, 1,07 mmol) u 1-metilpirolidin-2-onu (1 ml) zagrevan je na 190 °C 10 min u zatvorenoj epruveti, pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je podeljena između leda / etil acetata / zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom ostatka (silikagel; gradijent smeše etil acetat-metanol) dobijeno je predmetno jedinjenje (23 mg, 22%). Žuta čvrsta supstanca, MS: 197,1 (M+H)<+>.

Korak 2: Metil 2-(dimetilamino)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinat U mešanoj suspenziji metil 6-(dimetilamino)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksilata (54 mg, 261 µmol) u acetonitrilu (2,5 ml) dodati su kalijum karbonat (108 mg, 784 µmol) i 4-(jodometil)tetrahidro-2H-piran (183 mg, 784 µmol). Reakciona smeša je mešana 16 h na 80 °C, a zatim direktno evaporisana. Hromatografijom ostatka (silikagel; gradijent smeše heptan-etilacetat) dobijeno je predmetno jedinjenje (54 mg, 70%). Svetložuto ulje, MS: 295,2 (M+H)<+>.

Korak 3: 2-(dimetilamino)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinska kiselina U rastvor metil 2-(dimetilamino)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinata (54 mg, 183 µmol) u tetrahidrofuranu (1 ml) i vodi (1 ml) dodat je litijum hidroksid monohidrat (15,4 mg, 367 µmol), a zatim je rezultujuća smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h.

Smeša je delimično evaporisana da bi se uklonio tetrahidrofuran. Preostali vodeni rastvor je acidifikovan pomoću 1 M vod. rastvora hlorovodonične kiseline. Talog je prikupljen filtracijom i isušen kako bi se obezbedilo predmetno jedinjenje (24 mg). Matična tečnost je zasićena čvrstim natrijum hloridom i ekstrahovana etil acetatom tri puta. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan kako bi se dobio još jedan prinos predmetnog jedinjenja (20 mg). Ukupni prinos: 44 mg (86%). Bela čvrsta supstanca, MS: 279,1 (M-H)<−.>

Intermedijer 12

6-(((3aR, 6aR)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metil)benzo[d]oksazol-2(3H)-on hidrohlorid

Predmetno jedinjenje je dobijeno analogno intermedijeru 10, zamenom tert-butil 5-formil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-karboksilata sa 2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbaldehidom (CAS-RN 54903-15-0). Bela čvrsta supstanca, MS: 260,1 (M+H)<+>.

Intermedijer 13

(3aR,6aR)-2-[2-ciklopropil-6-(oksan-4-ilmetoksi)piridin-4-karbonil]-1,3,3a, 4,6,6a-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-5-karbonil hlorid

U bezbojni rastvor (2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-4-il)((3aS,6aS)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metanon hidrohlorida (intermedijer 1.1; 100 mg, 223 µmol) i N-metilmorfolina (67,7 mg, 669 µmol) u dihlorometanu (2 ml) dodat je kap po kap rastvor trifosgena (33,1 mg, 112 µmol) u dihlorometanu (2 ml) na 0 °C. Žuti rastvor je mešan 30 min na 0 °C, a zatim na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je podeljena između zasićenog vod. rastvora amonijum hlorida i dihlorometana. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan, dobijajući predmetno jedinjenje (114 mg bele pene) koje je direktno korišćeno u sledećem koraku.

Intermedijer 13.1

(3aR,8aS)-6-[2-ciklopropil-6-(oksan-4-ilmetoksi)piridin-4-karbonil]-1,3,3a,4,5,7,8,8a-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karbonil hlorid

Predmetno jedinjenje je dobijeno analogno intermedijeru 13, zamenom (2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-4-il)((3aS,6aS)-heksahidropirolo [3,4−c]pirol-2(1H)-il)metanon hidrohlorida (intermedijer 1.1) sa (2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-4-il)((3aR,8aS)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)metanon hidrohloridom (intermedijer 1.2). Svetlobraon pena, MS: 462,3 (M+H)<+>.

Intermedijer 14

(5-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-il)((3aS,6aS)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metanon hidrohlorid

Korak 1: (3aR,6aR)-tert-butil 5-(6-hloro-5-ciklopropilnikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat

Bezbojnom rastvoru (3aR,6aR)-tert-butil heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat hidrohlorid (intermedijer 3.1; 600 mg, 2,41 mmol), 4-metilmorfolin (1,22 g, 12,1 mmol) i 6-hloro-5-ciklopropilnikotinska kiselina (CAS-RN 1211588-13-4; 502 mg, 2,41 mmol) u N,N-dimetilformamidu (12 ml) dodat je O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat (1,01 g, 2,65 mmol) na sobnoj temperaturi, zatim je nakon 18 h reakciona smeša podeljena između zas. vod. rastvora amonijum hlorida i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom ostatka (silikagel; gradijent dihlorometana do dihlorometana/metanola/25% vod. rastvora amonijaka 90:10:0,25) dobijeno je predmetno jedinjenje (1,02 g, kvant.). Svetložuta čvrsta supstanca, MS: 392,3 (M+H)<+>.

Korak 2: (3aR,6aR)-tert-butil 5-(5-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)nikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat

(3aR,6aR)-tert-butil 5-(6-hloro-5-ciklopropilnikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat (300 mg, 712 µmol) kombinovan je sa dimetil sulfoksidom (6 ml), kalijum hidroksidom u prahu (139 mg, 2,14 mmol) i (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanolom (CAS-RN 14774-37-9; 131 mg, 1,07 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h, a zatim je podeljena između ledene vode i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom ostatka (silikagel; gradijent dihlorometana do dihlorometana/metanola/25% vod. rastvora amonijaka 90:10:0,25) dobijeno je predmetno jedinjenje (340 mg, kvant.). Bela pena, MS: 472,4 (M+H)<+>.

Korak 3: (5-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-il)((3aS,6aS)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metanon hidrohlorid

Bezbojni rastvor (3aR,6aR)-tert-butil 5-(5-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)nikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat (336 mg, 705 µmol) u rastvoru vodonik hlorida (5-6 M u 2-propanolu) (4 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 2 h, a zatim je reakciona smeša evaporisana kako bi se dobilo predmetno jedinjenje (299 mg, kvant.). Bela pena, MS: 372,3 (M+H)<+>.

Intermedijer 15

((3aR,8aS)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon

Korak 1: (3aR, 8aS)-6-benzil 2-tert-butil heksahidropirolo[3,4−d]azepin-2,6(1H,7H)-dikarboksilat

U rastvor (3aR,8aS)-tert-butil oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksilat hidrohlorida (CAS-RN 1251013-07-6; 505 mg, 1,82 mmol) u acetonu (5 ml) i vodi (5 ml) dodat je natrijum karbonat (387 mg, 3,65 mmol). Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C, a zatim je dodat karbonohloridat (328 mg, 1,82 mmol). Nakon 30 min je uklonjena ledena kupka, a zatim je nakon 23 h reakciona smeša podeljena između leda i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom ostatka (silikagel; gradijent smeše heptan-etil-aceatat) dobijeno je predmetno jedinjenje (625 mg, 91%). Svetložuto ulje, MS: 319,2 (M − izobutan H)<+>.

Korak 2: (3aR,8aS) benzil oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-karboksilat hidrohlorid Bezbojni rastvor (3aR,8aS)-6-benzil 2-tert-butil heksahidropirolo[3,4−d]azepin-2,6(1H,7H)-dikarboksilata (605 mg, 1,62 mmol) u rastvoru hidrogen hlorida (5-6 M u 2-propanolu, 5 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 20 h, a zatim je reakciona smeša evaporisana. Ostatak je suspendovan u tert-butil metil etru i etil acetatu, a talog je prikupljen filtracijom kako bi se obezbedilo predmetno jedinjenje (455 mg, 91%). Bela čvrsta supstanca, MS 275,1 (M+H)<+>.

Korak 3: (3aR,8aS)-benzil 2-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4-d ]azepin-6(7H)-karboksilat

Svetlobraon rastvoru (3aR,8aS)-benzil oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-karboksilat hidrohlorida (446 mg, 1,43 mmol), 4-metilmorfolina (726 mg, 7,17 mmol), i (R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karboksilne kiseline (intermedijer 4; 240 mg, 1,43 mmol) u N,N-dimetilformamidu (8 mL) dodat je O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat (546 mg, 1,43 mmol) na sobnoj temperaturi, a zatim je nakon 18 h reakciona smeša podeljena između zas. vod. rastvora amonijum hlorida i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom ostatka (silikagel; gradijent dihlorometana do dihlorometana/metanola/25% vod. rastvora amonijaka 90:10:0,25) dobijeno je predmetno jedinjenje (591 mg, 97%). Bela pena, MS: 424,3 (M+H)<+>.

Korak 4: ((3aR,8aS)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon

Rastvor (3aR,8aS)-benzil 2-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4-d ]azepin-6(7H)-karboksilata (567 mg, 1,34 mmol) u metanolu (3 ml) i 1 M vod. rastvora hidrohloridne kiseline (3 ml) hidrogenizovan je na sobnoj temperaturi tokom 18 h pri pritisku od 3 bara. Rastvor je evaporisan. Ostatak je suspendovan u dihlorometanu/metanolu/25% vod. rastvoru amonijaka 90:10:0,25 tokom 1 h, a zatim je nerastvorljivi materijal uklonjen filtracijom. Filtrat je evaporisan kako bi se dobilo predmetno jedinjenje (367 mg 95%). Bela pena, MS: 290,2 (M+H)<+>.

Intermedijer 16

[(3aS,8aR)-2,3,3a, 4,5,7,8,8a-oktahidro-1H-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-[3-ciklopropil-5-(oksan-4-ilmetoksi)fenil]metanon

Korak 1: (3aR,8aS)-tert-butil 6-(3-ciklopropil-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzoil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksilat

Predmetno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 2, zamenom 4-((3aR,6aS)-oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzensulfonamid hidrohlorida sa tert-butil (3aS,8aR)-3,3a,4,5,6,7,8,8a-oktahidro-1H-pirolo[3,4−d]azepin-2-karboksilatom (CAS-RN 1251013-07-6) i 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinske kiseline sa 3-ciklopropil-5-(oksan-4-ilmetoksi)benzojevom kiselinom (intermedijer 9.1). Bela pena, MS: 521,3 (M+Na)<+>Korak 2: [(3aS,8aR)-2,3,3a, 4,5,7,8,8a-oktahidro-1H-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-[3-ciklopropil-5-(oksan-4-ilmetoksi)fenil]metanon

U bezbojni rastvor (3aR,8aS)-tert-butil 6-(3-ciklopropil-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzoil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksilata (707 mg, 1,4 mmol) u dihlorometanu (10 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1,6 g, 14 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 14 h, zatim je koncentrovana, a ostatak je podeljen između etil acetata i 2 M vod. rastvora natrijum hidroksida. Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata, filtrirana i evaporisana radi dobijanja predmetnog jedinjenja (564 mg, kvant.). Svetložuta pena, MS: 399,3 (M+H)<+>.

Intermedijer 16,1

[(3aS,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]pirol-5-il]-[3-ciklopropil-5-(oksan-4-ilmetoksi)fenil]metanon

Predmetno jedinjenje je dobijeno analogno intermedijeru 16, zamenom tert-butil (3aS,8aR)-3,3a,4,5,6,7,8,8a-oktahidro-1H-pirolo[3,4−d]azepin-2-karboksilata sa (3aR, 6aR)-tert-butil heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilatom (intermedijer 3.1). Svetložuta pena, MS: 371,3 (M+H)<+>.

Claims

PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenja formule (I)

pri čemu R<1>je supstituisani fenil ili supstituisani piridinil, naznačen time što je supstituisani fenil ili supstituisani piridinil supstituisan sa R<3>, R<4>i R<5>; A je −N− ili −CH−; W je −C(O)−, −C(O)O−, −S(O)2−, −C(O)-NR<10>− ili −CR<6>R<7>−; R<2>je izabran iz prstenastog sistema B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, AI, AJ, AK, AL, AM, AN, AO, AP, AQ, AR, AS, AT, AU i AV;

R<3>je supstituisani heterocikloalkoksi, supstituisani heterocikloalkilalkoksi, supstituisani heterocikloalkilamino ili supstituisani heterocikloalkilalkilamino, naznačen time što su supstituisani heterocikloalkoksi, supstituisani heterocikloalkilalkoksi, supstituisani heterocikloalkilamino i supstituisani heterocikloalkilalkilamino supstituisani sa R<11>, R<12>i R<13>; R<4>i R<5>su nezavisno izabrani od H, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, halogen i ciano; m, n, p i q su nezavisno izabrani od 1 ili 2; R<6>i R<7>su nezavisno izabrani od sledećeg: H ili alkil; R<8>je H, alkil, haloalkil ili cikloalkil; R<9>je H, alkil, halogen, haloalkil i alkoksi; R<10>je H ili alkil; R<11>, R<12>i R<13>su nezavisno izabrani od sledećeg: H, alkil, alkoksi, cikloalkil, cikloalkoksi, halogen, haloalkil i ciano; ili farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je R<1>piridinil, supstituisan sa R<3>, R<4>i R<5>.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu je R<3>supstituisani heterocikloalkoksi, supstituisani heterocikloalkilalkoksi ili supstituisani heterocikloalkilamino, pri čemu su supstituisani heterocikloalkoksi, supstituisani heterocikloalkilalkoksi i supstituisani heterocikloalkilamino supstituisani sa R<11>, R<12>i R<13>.
4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva od 1 do 3, pri čemu je R<4>dialkilamino, haloalkil, cikloalkil ili halogen.
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva od 1 do 4, pri čemu je R<2>izabran iz prstenastog sistema B, H, M, O, Z, AI, AJ, AK, AL, AM, AN, AO, AQ i AT.
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva od 1 do 5, pri čemu: R<1>je piridinil supstituiran sa R<3>, R<4>i R<5>; A je −N−; W je −C(O)−; R<2>je prstenasti sistem AJ; R<3>je heterocikloalkilalkoksi supstituiran sa R<11>, R<12>i R<13>; R<4>je cikloalkil; R<5>je H; m i n su 1; p i q su 2; R<9>je H; R<11>, R<12>i R<13>su H; ili farmaceutski prihvatljive soli.
7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva od 1 do 6 izabrano od sledećih: 5-((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)piridin-2-sulfonamid; 6-((3aR,6aR)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)piridin-3-sulfonamid; 4-((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzensulfonamid; 4-((3aR,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzensulfonamid; ((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-4-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(3-ciklopropil-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)benzoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon; ((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(3-ciklopropil-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)fenil)metanon; ((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)piridin-3-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(5-ciklopropil-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)piridin-3-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)piridin-3-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)piridin-3-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(6-(oksetan-3-iloksi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon; 4-((3aR,6aR)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)-2-fluorobenzensulfonamid; 2-hloro-4-((3aR,6aR)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzensulfonamid; 4-((3aR,6aR)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)-3-fluorobenzensulfonamid; ((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-4-il)metanon; 4-((3aS,6aS)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzensulfonamid; 4-((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)dekahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karbonil)benzensulfonamid; ((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(5-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)nikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon; 1-((3aS,6aS)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)-3-(1H-1,2,3-triazol-5-il)propan-1-on; ((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(2H)-il)(3-ciklopropil-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)fenil)metanon; 1-((3aR,8aS)-6-(3-ciklopropil-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzoil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)-3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)propan-1-on; ((3aS,6aS)-5-(3-ciklopropil-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon; 4-((3aS,6aS)-5-(3-ciklopropil-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzensulfonamid; 4-((3aR,6aR)-5-(3-ciklopropil-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)-3-fluorobenzensulfonamid; 5-((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)dekahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karbonil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on; 6-((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)dekahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karbonil)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on; 5-(3-((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)-3-oksopropil)oksazol-2(3H)on; 5-(3-((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)-3-oksopropil)tiazol-2(3H)-on; 1-((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)-3-(3-hidroksizoksazol-5-il)propan-1-on; ((3aS,6aS)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)nikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)nikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon; 6-((3aR,6aR)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)nikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)piridin-3-sulfonamid; 6-((3aR,6aR)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)piridin-3-sulfonamid; ((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metoksi)piridin-4-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metoksi)izonikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon; 6-((3aR,6aR)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)piridin-3-sulfonamid; ((3aS,6aS)-5-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-4-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metoksi)piridin-4-il)metanon; ((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]azepin-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon; ((3aR,8aS)-6-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-4-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(2-(dimetilamino)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-4-il)metanon; 6-(((3aS,6aS)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metil)benzo[d]oksazol-2(3H)-on; ((3aS,6aS)-5-(2-(dimetilamino)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon; ((3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-4-il)metanon; 4-((3aR,6aS)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzensulfonamid; ((3aR,8aS)-6-(3-ciklopropil-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzoil)oktahidropirolo[3,4−c]azepin-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(3-ciklopropil-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)fenil)metanon; 6-((3aR,6aR)-5-(3-ciklopropil-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)piridin-3-sulfonamid; 6-((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzo[d]oksazol-2(3H)-on; 6-((3aS,6aS)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzo[d]oksazol-2(3H)-on; 6-((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)dekahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karbonil)benzo[d]oksazol-2(3H)-on; 6-(((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metil)benzo[d]oksazol-2(3H)-on; ((3aS,6aS)-5-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)piridin-3-il)metanon; ((3aR,6aR)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-5(4H)-il)metanon; 1-((3aR,6aR)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)piperidin-4-sulfonamid; ((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)(6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-5(4H)-il)metanon; ((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)(3-hidroksi-4,5-dihidroizoksazolo[5,4−c]piridin-6(7H)-il)metanon; (3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksamid; (3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)-N-((3-hidroksiizoksazol-5-il)metil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksamid; 1H-triazol-4-ilmetil(3aS,8aR)-6-[2-ciklopropil-6-(oksan-4-ilmetoksi)piridin-4-karbonil]-1,3,3a,4,5,7,8,8a-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karboksilat; 5-((3aR,6aR)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)piridin-2-sulfonamid; ((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]azepin-2(1H)-il)(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(2-hloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-4-il)metanon; ((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)((S)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva od 1 do 7 izabrano od sledećih: 5-((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)piridin-2-sulfonamid; 6-((3aR,6aR)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)piridin-3-sulfonamid; 4-((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzensulfonamid; 4-((3aR,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzensulfonamid; ((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-4-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(3-ciklopropil-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)benzoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon; ((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(3-ciklopropil-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)fenil)metanon; ((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)piridin-3-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(5-ciklopropil-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)piridin-3-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)piridin-3-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)piridin-3-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(6-(oksetan-3-iloksi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva od 1 do 7 izabrano od sledećih: 5-((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)piridin-2-sulfonamid; ((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-4-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon; 2-hloro-4-((3aR,6aR)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzensulfonamid; 4-((3aR,6aR)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)-3-fluorobenzensulfonamid; ((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin6(7H)-il)(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-4-il)metanon; 5-((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)dekahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karbonil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on; 6-((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)dekahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karbonil)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on; 6-((3aR,6aR)-5-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)piridin-3-sulfonamid; ((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]azepin-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon; ((3aR,8aS)-6-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-4-il)metanon; 6-((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)dekahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karbonil)benzo[d]oksazol-2(3H)-on; ((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)(6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-5(4H)-il)metanon; ((3aR,8aS)-6-(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)izonikotinoil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)(3-hidroksi-4,5-dihidroizoksazolo[5,4−c]piridin-6(7H)-il)metanon; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva od 1 do 09 izabrano od sledećih: 5-((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)piridin-2-sulfonamid; ((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(2-ciklopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-4-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(5-ciklopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)nikotinoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanon; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
11. Proces za pripremu jedinjenja prema bilo kom od zahteva od 1 do 10 koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II) u prisustvu jedinjenja formule (III); pri čemu su R<1>, R<2>, m, n, p i q kako je gore definisano, A je −N− i W je −C(O)−.
12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva od 1 do 10 za upotrebu kao terapeutski aktivna supstanca.
13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10 i terapeutski inertan nosač.
14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva od 1 do 10 za upotrebu u lečenju ili profilaksi bubrežnih oboljenja, oboljenja jetre, zapaljenskih bolesti, oboljenja nervnog sistema, fibroznih oboljenja i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranih organa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5