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ES2574154T3 - Compuestos de quinolina adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de serotonina 5-HT6 - Google Patents

Compuestos de quinolina adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de serotonina 5-HT6 Download PDF

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ES2574154T3
ES2574154T3 ES08786942.6T ES08786942T ES2574154T3 ES 2574154 T3 ES2574154 T3 ES 2574154T3 ES 08786942 T ES08786942 T ES 08786942T ES 2574154 T3 ES2574154 T3 ES 2574154T3
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ES
Spain
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alkyl
haloalkyl
formula
compounds
alkoxy
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ES08786942.6T
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Sean Colm Turner
Wilfried Braje
Andreas Haupt
Udo Lange
Karla Drescher
Karsten Wicke
Liliane Unger
Mario Mezler
Wolfgang Wernet
Matthias Mayrer
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Original Assignee
AbbVie Deutschland GmbH and Co KG
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Abstract

Compuestos quinolina de fórmula (I):**Fórmula** donde R es un resto policíclico de fórmula:**Fórmula** donde * indica el sitio de unión al radical quinolinilo; A es (CH2)a siendo a 0, 1, 2 o 3; B es (CH2)b siendo b 0, 1, 2 o 3; X' es (CH2)X siendo x 0, 1, 2 o 3; Y es (CH2)y siendo y 0, 1, 2 o 3; con la condición de que a + b sea 1, 2, 3 o 4, x+y sea 1, 2, 3 o 4 y a+b+x+y sea 3, 4, 5, 6 o 7; Q es N o CH; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4, arilalquilo C1-C4, hetarilalquilo C1-C4, alquenilo C3-C6, haloalquenilo C3-C6, formilo, alquilcarbonilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, fenoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, donde los anillos fenilo en los dos últimos restos mencionados están no substituidos o llevan 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; p es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R4 si está presente, es alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 y se une a X' y/o Y, o, si p es 1 o 2, un radical R4, el cual está unido a un átomo de carbono de X' o de Y adyacente al átomo de nitrógeno, junto con R1 también puede ser alquileno C2-C5 lineal, el cual puede llevar 1 o 2 radicales R6; o, si p es 2, dos radicales R4, los cuales están unidos a átomos de carbono adyacentes de X' o de Y juntos también pueden ser alquileno C2-C5 lineal, el cual lleva 1 o 2 radicales R6; R5 si está presente, es alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 y se une a A y/o a B; R6 es alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4; n es 0, 1 o 2; m es 0, 1, 2 o 3; Ra, Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C4, haloalquilo C1- C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, C(O)Raa, C(O)NRccRbb y NRccRbb; donde Raa es hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4, y Rcc, Rbb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4; X es CH2, C(O), S, S(O) o S(O)2; el cual está ubicado en la posición 3 o 4 del anillo quinolina; Ar es un radical Ar1, Ar2-Ar3 o Ar2-O-Ar3, donde Ar1, Ar2 y Ar3 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo o hetarilo donde los restos arilo o hetarilo están no substituidos o pueden llevar 1, 2, 3 sustituyentes Rx, donde Rx es halógeno, CN, NO2, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1- C6, alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbonilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, haloalquilcarbonilamino C1-C6, carboxi, NH-C(O)- NRx1Rx2, NRx1Rx2, NRx1Rx2-aIquileno C1-C6, O-NRx1Rx2, donde Rx1 y Rx2 en los 4 últimos radicales mencionados son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 o Rx1 y Rx2 en los 4 últimos radicales mencionados junto con el átomo de nitrógeno forman un heteromonociclo N-unido de 5, 6 o 7 miembros, saturado o un heterobiciclo N-unido de 7, 8, 9 o 10 miembros, saturado los cuales están no sustituidos o los cuales llevan 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados de alquilo C1- C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 y donde 2 radicales Rx, los cuales están unidos a átomos de carbono adyacentes de Ar pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, los cuales por sí mismos pueden llevar un radical Rx; donde el término "arilo" como se usa en el presente documento denota en cada caso un radical carbocíclico seleccionado del grupo que consiste en fenilo y fenilo fusionado a un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, con la condición de que en los anillos fusionados el arilo esté unido a través de la parte fenilo de los anillos fusionados; y donde el término "hetarilo" como se usa en el presente documento denota en cada caso un radical heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en radicales monocíclicos heteroaromáticos de 5 o 6 miembros que comprenden como miembros de anillo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros fusionado a un anillo fenilo o a un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros, donde el anillo heterocíclico comprende como miembros de anillo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y las sales de adición ácida fisiológicamente toleradas y los N-óxidos de los mismos.

Description

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pirazolilo, es decir, 1-, 3-, 4-o 5-pirazolilo, es decir, 1-, 2-, 4-o 5-imidazolilo, oxadiazolilo, por ejemplo, 2-o 5[1,3,4]oxadiazolilo, 4-o 5-(1,2,3-oxadiazol)ilo, 3-o 5-(1,2,4-oxadiazol)ilo, 2-o 5-(1,3,4-tiadiazol)ilo, tiadiazolilo, por ejemplo, 2-o 5-(1,3,4-tiadiazol)ilo, 4-o 5-(1,2,3-tiadiazol)ilo, 3-o 5-(1,2,4-tiadiazol)ilo, triazolilo, por ejemplo, 1 H-, 2H-o 3H-1,2,3-triazol-4-ilo, 2H-triazol-3-ilo, 1 H-, 2H, o 4H-1,2,4-triazolilo y tetrazolilo, es decir, 1 H-o 2H-tetrazolilo.
5 Los ejemplos de un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros fusionado a un anillo fenilo o a un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros incluyen benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxatiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxazinilo, cinolinilo, isocinolinilo, purinilo, 1,8-nafthiridilo, pteridilo, pirido[3,2-d]pirimidilo o piridoimidazolilo y similares. Estos radicales hetarilo fusionados pueden unirse al resto de la molécula (con más precisión al grupo X) a través de cualquier átomo de anillo de un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros o a través de un átomo de carbono del resto fenilo fusionado.
Ejemplos de anillos Ar, en donde 2 radicales Rx, que están unidos a átomos adyacentes de carbono de Ar, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 5-o 6-miembros incluyen 2,3-dihidrobenzofuranilo,
15 2,3-dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidrobenzoxazinilo, tetrahidroisocinolinilo, benzomorfolinilo, cromenilo, cromanilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indenilo e indanilo.
La frase “anillo heterocíclico saturado o insaturado” en cada caso denota un radical cíclico de 3 a 7 miembros conteniendo al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S. Los ejemplos de tales anillos heterocíclicos saturados o insaturados de 3 a 7 miembros comprenden anillos heterocíclicos saturados o insaturados, aromáticos o no aromáticos. Los ejemplos por lo tanto incluyen, aparte de los radicales heteroaromáticos de 5 o 6 miembros anteriormente definidos, aziridilo, diaziridinilo, oxiranilo, azetidinilo, azetinilo, diy tetrahidrofuranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, oxopirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, oxo-oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
25 tiomorfolinilo, oxotiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo y similares.
Los heterociclos saturados de 5, 6 o 7-miembros N-unidos generalmente son radicales heteromonocíclicos saturados que contienen un átomo de nitrógeno como un miembro de anillo, el cual está unido al resto de la molécula, y opcionalmente uno o más, por ejemplo, 1 o 2 heteroátomos adicionales tales como O, S o N como miembro de anillo, teniendo un total de 5, 6 o 7 átomos miembros del anillo. Los ejemplos de “heterociclo saturado de 5 a 7 miembros N-unido” son pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, thiomorfolin-4-ilo, imidazolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, tiazolidin-3-ilo o hexahidrodiazepin-1-ilo, especialmente pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, piperidin-1-ilo y morfolin-4-ilo.
35 Los heterobiciclos saturados de 7 a 10 miembros N-unidos son generalmente heterobiciclos saturados que contienen un átomo de nitrógeno como un miembro de anillo, el cual está unido al resto de la molécula, y opcionalmente uno o más, por ejemplo, 1 o 2 heteroátomos adicionales tales como O, S o N como miembro de anillo, teniendo un total de 7, 8, 9 o 10 átomos de miembro de anillo. Los ejemplos de radicales heterobicíclicos saturados de 7 a 10 miembros N-unidos son los radicales R siendo Q N y siendo a+b+x+y 3, 4, 5 o 6.
Con respecto a la capacidad para unirse al receptor 5-HT6 se da preferencia a compuestos de fórmula (I), donde las variables Ar, A, X, n, m, R1, R2, R3, R4, Ra y Rb tienen los significados dados a continuación.
Los comentarios hechos en lo siguiente con respecto a aspectos preferidos de la invención, por ejemplo a
45 significados preferidos de las variables del compuesto (I), a compuestos (I) preferidos y a realizaciones preferidas del método o el uso de acuerdo con la invención, se aplican en cada caso en sí mismos o como combinaciones de los mismos.
Se da preferencia a los compuestos de la fórmula I y a sus sales, donde el resto R las variables x e y son 0, 1 o 2. Preferentemente, x + y es 1, 2 o 3. En particular x + y es 1 o 2.
Se da preferencia a los compuestos de fórmula I y a sus sales, donde el resto R las variables a y b son 0, 1 o 2. Preferentemente, a + b es 1, 2 o 3. En particular, a + b es 1 o 2.
55 Preferiblemente, a + b + x + y es 3, 4, 5 o 6, en particular, 3, 4 o 5.
Se da más preferencia a los compuestos de fórmula I y a sus sales, donde el resto R las variables a y b son 0, 1 o 2, x e y son 0, 1 o 2, a + b es 1, 2 o 3, x + y es 1, 2 o 3 y a + b + x + y es 3, 4, 5 o 6, en particular, 3, 4 o 5.
Se da preferencia a los compuestos de fórmula I y a sus sales, donde en el resto R la variable Q es N.
Otra realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula I y a sus sales, donde en el resto R la variable Q es CH.
65 Se da preferencia a los compuestos de fórmula I y a sus sales, donde el resto R la variable R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C3-C4 o ciclopropilmetilo. En una realización preferida particular, R1 es hidrógeno.
7
Asimismo se da preferencia a los compuestos de fórmula I y a sus sales, donde el resto R la variable R1 es bencilo, benciloxicarbonilo o alcoxicarbonilo C1-C4 tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo. Estos compuestos son intermedios valiosos en la preparación de compuestos I, donde R1 es hidrógeno.
5 Se da preferencia a los compuestos de fórmula I y a sus sales, donde el resto R la variable R2 es hidrógeno. También se da preferencia a los compuestos de fórmula I y a sus sales, donde la porción R la variable R3 es hidrógeno. En particular R2 y R3 ambos son hidrógeno.
10 Se da preferencia a los compuestos de fórmula I y a sus sales, donde el resto R la variable q es 0.
Se da preferencia a los compuestos de fórmula I y a sus sales, donde el resto R la variable p es 0.
Otra realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula I y a sus sales, donde p es 2 y dos radicales R4, 15 los cuales están unidos a átomos de carbono adyacentes de X’ o Y, juntos son alquileno C2-C5 lineal, el cual está no substituido o puede llevar 1 o 2 radicales R6 como se define en el presente documento.
Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I y a sus sales, donde p es 1 y el radical R1 junto con el radical R4, el cual está unido a un átomo de carbono de X’ o Y adyacente al átomo de 20 nitrógeno, son alquileno C2-C5, el cual está no substituido o puede llevar 1 o 2 radicales R6 como se define en el presente documento.
Se da particular preferencia a los compuestos de fórmula I y a sus sales, donde el resto R las variables a, b, x, y, p, q, Q, R1, R2 y R3 se definen a continuación:
25 a es 0, 1 o 2, b es 0, 1 o 2, x es 0, 1 o 2, y es 0, 1 o 2,
30 con la condición de que a + b sea 1, 2 o 3, x + y sea 1, 2 o 3 y a + b + x + y sea 3, 4, 5 o 6, en particular3, 4
o 5, p es 0, q es 0, Q es N,
35 R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C3-C4 o ciclopropilmetilo, en particular hidrógeno, o R1 es bencilo o
butoxicarbonilo, R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno.
40 Se da particular preferencia a los compuestos de fórmula I y a sus sales, donde el resto R es un radical de las fórmulas R-1 a R-44:
imagen6
8
imagen7
imagen8
imagen9
En otra realización de la invención, X está ubicado en la posición 4 del resto quinolinilo, es decir, esta realización se refiere a compuestos de la siguiente fórmula Ib:
imagen10
5 Entre los compuestos Ia y Ib, se da preferencia a esos compuestos, donde X es SO2.
Entre los compuestos Ia y Ib, se da preferencia a esos compuestos Ia, Ib y a sus sales, donde el resto R, las variables a, b, x, y, p, q, Q, R1, R2 y R3 tienen uno de los significados preferidos y en particular se definen como
10 sigue:
a es 0, 1 o 2, b es 0, 1 o 2, x es 0, 1 o 2,
15 y es 0, 1 o 2, con lacondición de que a + b sea 1, 2 o 3, x + y sea 1, 2 o 3 y a + b + x + y sea 3, 4, 5 o 6, en particular 3, 4
o 5, p es 0, q es 0,
20 Q es N, R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C3-C4 o ciclopropilmetilo, en un particular hidrógeno, o R1 es bencilo o butoxicarbonilo, R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno.
25 Entre los compuestos Ia y Ib, se da particular preferencia a esos compuestos y a sus sales, donde X es SO2 y donde R es un resto de las fórmulas R1 a R44, en particular un resto R-1, R-3, R-5, R-6, R-8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R-36, R-37, R-38 o R-44 y más preferentemente un resto R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 o R44, y lo más preferentemente R-11 o R-12 o R-44, donde R1 es
30 como se define anteriormente y en particular hidrógeno.
Una realización muy preferida de la invención se refiere a compuestos de la siguiente fórmula Ia.a:
imagen11
35 donde n, m, Ar, Ra y Rb son como se define en el presente documento y donde R es como se define anteriormente, por ejemplo un resto de las fórmulas R-1 a R-44, en particular un resto R-1, R-3, R-5, R-6, R-8, R-9, R-10, R-11, R12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R-36, R-37, R-38 o R-44 y más preferentemente un resto R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 o R-44, y lo más preferentemente R-11 o R-12 o
40 R-44, donde R1 es como se define anteriormente y en particular hidrógeno.
Otra realización preferida de la invención se refiere a compuestos de la siguiente fórmula Ia.b:
12
imagen12
imagen13
imagen14
Una realización adicional preferida de la invención se refiere a compuestos de fórmula la.a como se define anteriormente, donde R es un radical R-15b, donde R1 es como se define anteriormente y donde R1 es en particular hidrógeno (Compuestos la.a11b).
5 Una realización adicional preferida de la invención se refiere a compuestos de fórmula la.a como se define anteriormente, donde R es un radical R-17, donde R1 es como se define anteriormente y donde R1 es en particular hidrógeno (Compuestos la.a12).
Una realización adicional preferida de la invención se refiere a compuestos de fórmula la.a como se define anteriormente, donde R es un radical R-21, donde R1 es como se define anteriormente y donde R1 es en particular hidrógeno (Compuestos la.a13).
Una realización adicional preferida de la invención se refiere a compuestos de fórmula la.a como se define anteriormente, donde R es un radical R-22, donde R1 es como se define anteriormente y donde R1 es en particular
15 hidrógeno (Compuestos la.a14).
Una realización adicional preferida de la invención se refiere a compuestos de fórmula la.a como se define anteriormente, donde R es un radical R-24, donde R1 es como se define anteriormente y donde R1 es en particular hidrógeno (Compuestos la.a15).
Una realización adicional preferida de la invención se refiere a compuestos de fórmula la.a como se define anteriormente, donde R es un radical R-25, donde R1 es como se define anteriormente y donde R1 es en particular hidrógeno (Compuestos la.a16).
25 Una realización adicional preferida de la invención se refiere a compuestos de fórmula la.a como se define anteriormente, donde R es un radical R-25a, donde R1 es como se define anteriormente y donde R1 es en particular hidrógeno (Compuestos la.a16a).
Una realización adicional preferida de la invención se refiere a compuestos de fórmula la.a como se define anteriormente, donde R es un radical R-25b, donde R1 es como se define anteriormente y donde R1 es en particular hidrógeno (Compuestos la.a16b).
Una realización adicional preferida de la invención se refiere a compuestos de fórmula la.a como se define anteriormente, donde R es un radical R-27, donde R1 es como se define anteriormente y donde R1 es en particular
35 hidrógeno (Compuestos la.a17).
Una realización adicional preferida de la invención se refiere a compuestos de fórmula la.a como se define anteriormente, donde R es un radical R-28, donde R1 es como se define anteriormente y donde R1 es en particular hidrógeno (Compuestos la.a18).
Una realización adicional preferida de la invención se refiere a compuestos de fórmula la.a como se define anteriormente, donde R es un radical R-29, donde R1 es como se define anteriormente y donde R1 es en particular hidrógeno (Compuestos la.a19).
45 Una realización adicional preferida de la invención se refiere a compuestos de fórmula la.a como se define anteriormente, donde R es un radical R-34, donde R1 es como se define anteriormente y donde R1 es en particular hidrógeno (Compuestos la.a20).
Una realización adicional preferida de la invención se refiere a compuestos de fórmula la.a como se define anteriormente, donde R es un radical R-35, donde R1 es como se define anteriormente y donde R1 es en particular hidrógeno (Compuestos la.a21).
Una realización adicional preferida de la invención se refiere a compuestos de fórmula la.a como se define anteriormente, donde R es un radical R-36, donde V es como se define anteriormente y donde V es en particular
55 hidrógeno (Compuestos la.a22).
Una realización adicional preferida de la invención se refiere a compuestos de fórmula la.a como se define anteriormente, donde R es un radical R-37, donde V es como se define anteriormente y donde V es en particular hidrógeno (Compuestos la.a23).
Una realización adicional preferida de la invención se refiere a compuestos de fórmula la.a como se define anteriormente, donde R es un radical R-38, donde V es como se define anteriormente y donde R1 es en particular hidrógeno (Compuestos la.a24).
65 Una realización adicional preferida de la invención se refiere a compuestos de fórmula la.a como se define anteriormente, donde R es un radical R-16, donde R1 es como se define anteriormente y donde R1 es en particular
16
imagen15
En la fórmula I, e igualmente en las fórmulas la, Ib, la.a, la.b, la.c, la.a1 a la.a27, la variable n es preferentemente 0. Si n es diferente de 0, Rb se selecciona preferentemente de halógeno, CN, alquilo C1-C4, en particular metilo, OCH3, CF3, CHF2, OCHF2 y OCF3.
5 Los ejemplos de los compuestos preferidos de fórmula I se proporcionan en las siguientes tablas 1 a 32b.
Tabla 1: Compuestos de fórmula I.a.a, donde m y n son 0 y R es un resto de fórmula R-11, donde los sustituyentes Ar y R1 tienen los significados dados en una de las filas 1 a 225 de la tabla A (compuestos Ia.a-1 a I.a-225).
10 Tabla A.
Ar
R1
1
fenilo H
2
2-fluorofenilo H
3
3-fluorofenilo H
4
2,3-difluorofenilo H
5
2,4-difluorofenilo H
6
2,5-difluorofenilo H
7
2,6-difluorofenilo H
8
3,4-difluorofenilo H
9
3,5-difluorofenilo H
10
2-clorofenilo H
11
3-clorofenilo H
12
2-tolilo H
13
3-tolilo H
14
2-isopropilfenilo H
15
3-isopropilfenilo H
16
2-difluorometilfenilo H
17
3-difluorometilfenilo H
18
2-trifluorometilfenilo H
19
3-trifluorometilfenilo H
20
bifenil-2-ilo H
21
bifenil-3-ilo H
22
2-metoxifenilo H
23
3-metoxifenilo H
24
2-difluorometoxifenilo H
25
3-difluorometoxifenilo H
26
2-trifluorometoxifenilo H
27
3-trifluorometoxifenilo H
28
2-fenoxifenilo H
29
3-fenoxifenilo H
30
4-(oxazol-5-il)fenilo H
31
3-(pirrolidin-1-il)fenilo H
32
1-naftilo H
33
2-naftilo H
34
piridin-2-ilo H
35
piridin-3-ilo H
36
piridin-4-ilo H
37
2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-ilo H
38
6-morfolinilpiridin-3-ilo H
18
Ar
R1
39
6-fenoxipiridin-3-ilo H
40
tien-2-ilo H
41
5-metiltien-2-ilo H
42
5-(piridin-2-il)tien-2-ilo H
43
5-(2-metiltiazol-4-il)-tien-2-ilo H
44
5-cloro-3-metil-benzo[b]tien-2-ilo H
45
2-metiltiazol-5-ilo H
46
2,4-dimetil-tiazol-5-ilo H
47
4-metiltiazol-2-ilo H
48
5-metiltiazol-2-ilo H
49
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo H
50
1-metilimidazol-4-ilo H
51
benzotiazol-7-ilo H
52
4-metilbenzomorfolin-8-ilo H
53
quinolin-8-ilo H
54
isoquinolin-4-ilo H
55
2,1,3-benzoxdiazol-4-ilo H
56
4-fluorofenilo H
57
4-difluorometilfenilo H
58
4-trifluorometilfenilo H
59
4-difluorometoxifenilo H
60
4-trifluorometoxifenilo H
61
4-metoxifenilo H
62
4-(oxazol-2-il)fenilo H
63
4-(oxazol-4-il)fenilo H
64
3-(oxazol-2-il)fenilo H
65
3-(oxazol-5-il)fenilo H
66
3-(oxazol-4-il)fenilo H
67
3-(piperazin-1-il)fenilo H
68
3-(morfolin-4-il)fenilo H
69
3-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo H
70
2-cianofenilo H
71
3-cianofenilo H
72
4-cianofenilo H
73
6-metilpiridin-3-ilo H
74
6-trifluormetilpiridin-3-ilo H
75
3-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)fenilo H
76
fenilo n-propilo
77
2-fluorofenilo n-propilo
78
3-fluorofenilo n-propilo
79
2,3-difluorofenilo n-propilo
80
2,4-difluorofenilo n-propilo
81
2,5-difluorofenilo n-propilo
82
2,6-difluorofenilo n-propilo
83
3,4-difluorofenilo n-propilo
19
Ar
R1
84
3,5-difluorofenilo n-propilo
85
2-clorofenilo n-propilo
86
3-clorofenilo n-propilo
87
2-tolilo n-propilo
88
3-tolilo n-propilo
89
2-isopropilfenilo n-propilo
90
3-isopropilfenilo n-propilo
91
2-difluorometilfenilo n-propilo
92
3-difluorometilfenilo n-propilo
93
2-trifluorometilfenilo n-propilo
94
3-trifluorometilfenilo n-propilo
95
bifenil-2-ilo n-propilo
96
bifenil-3-ilo n-propilo
97
2-metoxifenilo n-propilo
98
3-metoxifenilo n-propilo
99
2-difluorometoxifenilo n-propilo
100
3-difluorometoxifenilo n-propilo
101
2-trifluorometoxifenilo n-propilo
102
3-trifluorometoxifenilo n-propilo
103
2-fenoxifenilo n-propilo
104
3-fenoxifenilo n-propilo
105
4-(oxazol-5-il)fenilo n-propilo
106
3-(pirrolidin-1-il)fenilo n-propilo
107
1-naftilo n-propilo
108
2-naftilo n-propilo
109
piridin-2-ilo n-propilo
110
piridin-3-ilo n-propilo
111
piridin-4-ilo n-propilo
112
2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-ilo n-propilo
113
6-morfolinilpiridin-3-ilo n-propilo
114
6-fenoxipiridin-3-ilo n-propilo
115
tien-2-ilo n-propilo
116
5-metiltien-2-ilo n-propilo
117
5-(piridin-2-il)tien-2-ilo n-propilo
118
5-(2-metiltiazol-4-il)-tien-2-ilo n-propilo
119
5-cloro-3-metil-benzo[b]tien-2-ilo n-propilo
120
2-metiltiazol-5-ilo n-propilo
121
2,4-dimetil-tiazol-5-ilo n-propilo
122
4-metiltiazol-2-ilo n-propilo
123
5-metiltiazol-2-ilo n-propilo
124
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo n-propilo
125
1-metilimidazol-4-ilo n-propilo
126
benzotiazol-7-ilo n-propilo
127
4-metilbenzomorfolin-8-ilo n-propilo
128
quinolin-8-ilo n-propilo
20
Ar
R1
129
isoquinolin-4-ilo n-propilo
130
2,1,3-benzoxdiazol-4-ilo n-propilo
131
4-fluorofenilo n-propilo
132
4-difluorometilfenilo n-propilo
133
4-trifluorometilfenilo n-propilo
134
4-difluorometoxifenilo n-propilo
135
4-trifluorometoxifenilo n-propilo
136
4-metoxifenilo n-propilo
137
4-(oxazol-2-il)fenilo n-propilo
138
4-(oxazol-4-il)fenilo n-propilo
139
3-(oxazol-2-il)fenilo n-propilo
140
3-(oxazol-5-il)fenilo n-propilo
141
3-(oxazol-4-il)fenilo n-propilo
142
3-(piperazin-1-il)fenilo n-propilo
143
3-(morfolin-4-il)fenilo n-propilo
144
3-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo n-propilo
145
2-cianofenilo n-propilo
146
3-cianofenilo n-propilo
147
4-cianofenilo n-propilo
148
6-metilpiridin-3-ilo n-propilo
149
6-trifluorometilpiridin-3-ilo n-propilo
150
3-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)fenilo n-propilo
151
Fenilo metilo
152
2-fluorofenilo metilo
153
3-fluorofenilo metilo
154
2,3-difluorfenilo metilo
155
2,4-difluorofenilo metilo
156
2,5-difluorofenilo metilo
157
2,6-difluorofenilo metilo
158
3,4-difluorofenilo metilo
159
3,5-difluorofenilo metilo
160
2-clorofenilo metilo
161
3-clorofenilo metilo
162
2-tolilo metilo
163
3-tolilo metilo
164
2-isopropilfenilo metilo
165
3-isopropilfenilo metilo
166
2-difluorometilfenilo metilo
167
3-difluorometilfenilo metilo
168
2-trifluorometilfenilo metilo
169
3-trifluorometilfenilo metilo
170
bifenil-2-ilo metilo
171
bifenil-3-ilo metilo
172
2-metoxifenilo metilo
173
3-metoxifenilo metilo
21
Ar
R1
174
2-difluorometoxifenilo metilo
175
3-difluorometoxifenilo metilo
176
2-trifluorometoxifenilo metilo
177
3-trifluorometoxifenilo metilo
178
2-fenoxifenilo metilo
179
3-fenoxifenilo metilo
180
4-(oxazol-5-il)fenilo metilo
181
3-(pirrolidin-1-il)fenilo metilo
182
1-naftilo metilo
183
2-naftilo metilo
184
piridin-2-ilo metilo
185
piridin-3-ilo metilo
186
piridin-4-ilo metilo
187
2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-ilo metilo
188
6-morfolinilpiridin-3-ilo metilo
189
6-fenoxipiridin-3-ilo metilo
190
tien-2-ilo metilo
191
5-metiltien-2-ilo metilo
192
5-(piridin-2-ilo)tien-2-ilo metilo
193
5-(2-metiltiazol-4-ilo)-tien-2-ilo metilo
194
5-cloro-3-metil-benzo[b]tien-2-ilo metilo
195
2-metiltiazol-5-ilo metilo
196
2,4-dimetil-tiazol-5-ilo metilo
197
4-metiltiazol-2-ilo metilo
198
5-metiltiazol-2-ilo metilo
199
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo metilo
200
1-metilimidazol-4-ilo metilo
201
benzotiazol-7-ilo metilo
202
4-metilbenzomorfolin-8-ilo metilo
203
quinolin-8-ilo metilo
204
isoquinolin-4-ilo metilo
205
2,1,3-benzoxdiazol-4-ilo metilo
206
4-fluorofenilo metilo
207
4-difluorometilfenilo metilo
208
4-trifluorometilfenilo metilo
209
4-difluorometoxifenilo metilo
210
4-trifluorometoxifenilo metil
211
4-metoxifenilo metilo
212
4-(oxazol-2-il)fenilo metilo
213
4-(oxazol-4-il)fenilo metilo
214
3-(oxazol-2-il)fenilo metilo
215
3-(oxazol-5-il)fenilo metilo
216
3-(oxazol-4-il)fenilo metilo
217
3-(piperazin-1-il)fenilo metilo
218
3-(morfolin-4-il)fenilo metilo
22
Ar
R1
219
3-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo metilo
220
2-cianofenilo metilo
221
3-cianofenilo metilo
222
4-cianofenilo metilo
223
6-metilpiridin-3-ilo metilo
224
6-trifluorometilpiridin-3-ilo metilo
225
3-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)fenilo metilo
Tabla 2: Compuestos de fórmula I.a.a, donde m y n son 0 y R es un resto de fórmula R-12, donde los sustituyentes Ar y R1 tienen los significados dados en una de las filas 1 a 225 de la tabla A (compuestos la.a-226 a Ia.a-450).
5 Tabla 2a: Compuestos de fórmula I.a.a, donde m y n son 0 y R es un resto de fórmula R-12a, donde los sustituyentes Ar y R1 tienen los significados dados en una de las filas 1 a 225 de la tabla A (compuestos la.a-226a a la.a-450a).
Tabla 2b: Compuestos de fórmula I.a.a, donde m y n son 0 y R es un resto de fórmula R-12b, donde los 10 sustituyentes Ar y R1 tienen los significados dados en una de las filas 1 a 225 de la tabla A (compuestos la.a-226b a la.a-450b).
Tabla 3: Compuestos de fórmula I.b.a, donde m y n son 0 y R es un resto de fórmula R-11, donde los sustituyentes Ar y R1 tienen los significados dados en una de las filas 1 a 225 de la tabla A (compuestos lb.a-1 a lb.a-225).
15 Tabla 4: Compuestos de fórmula I.b.a, donde m y n son 0 y R es un resto de fórmula R-12, donde los sustituyentes Ar y R1 tienen los significados dados en una de las filas 1 a 225 de la tabla A (compuestos lb.a-226 a Ib.a1-450).
Tabla 4a: Compuestos de fórmula I.b.a, donde m y n son 0 y R es un resto de fórmula R-12a, donde los 20 sustituyentes Ar y R1 tienen los significados dados en una de las filas 1 a 225 de la tabla A (compuestos lb.a-226a a Ib.a1-450a).
Tabla 4b: Compuestos de fórmula I.b.a, donde m y n son 0 y R es un resto de fórmula R-12a, donde los sustituyentes Ar y R1 tienen los significados dados en una de las filas 1 a 225 de la tabla A (compuestos lb.a-226b a 25 Ib.a1-450b).
Tabla 5: Compuestos de fórmula I.a.b, donde m y n son 0 y R es un resto de fórmula R-11, donde los sustituyentes Ar y R1 tienen los significados dados en una de las filas 1 a 225 de la tabla A (compuestos la.b-1 a la.b-225).
30 Tabla 6: Compuestos de fórmula I.a.b, donde m y n son 0 y R es un resto de fórmula R-12, donde los sustituyentes Ar y R1 tienen los significados dados en una de las filas 1 a 225 de la tabla A (compuestos la.b-226 a la.b-450).
Tabla 6a: Compuestos de fórmula I.a.b, donde m y n son 0 y R es un resto de fórmula R-12a, donde los sustituyentes Ar y R1 tienen los significados dados en una de las filas 1 a 225 de la tabla A (compuestos la.b-226a a 35 la.b-450a).
Tabla 6b: Compuestos de fórmula I.a.b, donde m y n son 0 y R es un resto de fórmula R-12b, donde los sustituyentes Ar y R1 tienen los significados dados en una de las filas 1 a 225 de la tabla A (compuestos la.b-226b a la.b-450b).
40 Tabla 7: Compuestos de fórmula I.a.c, donde m y n son 0 y R es un resto de fórmula R-11, donde los sustituyentes Ar y R1 tienen los significados dados en una de las filas 1 a 225 de la tabla A (compuestos la.c-1 a la.c-225).
Tabla 8: Compuestos de fórmula I.a.c, donde m y n son 0 y R es un resto de fórmula R-12, donde los sustituyentes 45 Ar y R1 tienen los significados dados en una de las filas 1 a 225 de la tabla A (compuestos la.c-226 a la.c-450).
Tabla 8a: Compuestos de fórmula I.a.c, donde m y n son 0 y R es un resto de fórmula R-12a, donde los sustituyentes Ar y R1 tienen los significados dados en una de las filas 1 a 225 de la tabla A (compuestos la.c-226a a la.c-450a).
50 Tabla 8b: Compuestos de fórmula I.a.c, donde m y n son 0 y R es un resto de fórmula R-12b, donde los sustituyentes Ar y R1 tienen los significados dados en una de las filas 1 a 225 de la tabla A (compuestos la.c-226b a la.c-450b).
23
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Tabla I:
Ejemplo
Ki(5-HT6)
1
+++
2
+
3
+
4
+++
10
+
12
+++
13
+++
14
+++
15
++
16
+++
18
+++
19
++
20
+++
22
+++
24
+++
26
+++
28
+++
29
+++
30
+++
31
+++
32
+++
39
+++
40
+++
41
++
42
+
43
+++
44
+++
En la tabla I, “n.d” significa no determinado; “+++” = Ki < 10 nM; “++”= Ki < 50 nM; “+” = Ki < 250 nM; “-“ = Ki > 250 nM; “--“ = Ki > 1000 nM; “---“ = Ki > 10000 nM.
41

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