ES2170884T5

ES2170884T5 - Acidos alfa-iminohidroxamicos y carboxilicos n-sustituidos, ciclicos y heterociclicos.

Info

Publication number: ES2170884T5
Application number: ES96938052T
Authority: ES
Inventors: Werner Thorwart; Wilfried Schwab; Manfred Schudok; Burkhard Haase; Eckart Bartnik; Klaus-Ulrich Weithmann
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1995-11-13
Filing date: 1996-11-04
Publication date: 2007-04-01
Anticipated expiration: 2016-11-04
Also published as: HU223086B1; CA2237590C; US20030176432A1; WO1997018194A1; US6815440B2; DE59608740D1; CA2237590A1; EP0861236A1; AU707707B2; US6207672B1; TR199800849T2; KR19990067685A; CZ297550B6; BR9611479A; RU2164914C2; ATE213232T1; AU7562496A; HUP9903405A1; ES2170884T3; BR9611479B1

Abstract

LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I) SON APROPIADOS PARA LA PRODUCCION DE MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES, EN LAS CUALES ESTA IMPLICADA UN AUMENTO DE LA ACTIVIDAD DE LAS METALOPROTEINASAS DESTRUCTORAS DE LA MATRIZ.

Description

Ácidos \alpha-iminohidroxámicos y carboxílicos N-sustituidos, cíclicos y heterocíclicos.

La invención se refiere a ácidos \alpha-iminohidroxámicos y carboxílicos N-sustituidos, cíclicos y heterocíclicos, a procedimientos para su preparación y a su empleo como medicamentos.

En el documento EP 0 606 046 se describen algunos derivados de ácido arilsulfonamido-hidroxámico y su actividad como inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz.

En un esfuerzo por encontrar otros compuestos activos para el tratamiento de enfermedades del tejido conjuntivo, se encontró que los derivados de ácido iminohidroxámico de acuerdo con la invención son inhibidores de metaloproteinasas.

La invención se refiere a un compuesto de la fórmula I

1

y/o una forma eventualmente estereoisómera del compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente compatible del compuesto de la fórmula I, en donde para el caso i)

R^{1}: representa

a): un radical de la fórmula II

\vskip1.000000\baselineskip

2

b): un radical de la fórmula III

\vskip1.000000\baselineskip

3

c): un radical de la fórmula IV

\vskip1.000000\baselineskip

4

\quad: en donde Z es un radical de un heterociclo o heterociclo sustituido tal como

1): pirrol,

2): tiazol,

3): pirazol,

4): piridina,

5): imidazol,

6): pirrolidina,

7): piperidina,

8): tiofeno,

9): oxazol,

10): isoxazol,

11): morfolina, o

12): piperazina,

\quad: o

d): significa un radical de la fórmula V

5

\quad: en donde o es el número 1 ó 2, y uno de los átomos de carbono en el anillo está eventualmente reemplazado por -O- o -S-, y

Q, como parte de la fórmula estructural I,

6

1): representa la parte estructural VI

7

2): la parte estructural VII

8

3): representa la parte estructural VIII

9

4): la parte estructural IX

10

\quad: ó

5): representa la parte estructural X

11

\quad: en donde D significa NR^{4} o S,

R^{2}: representa

1): fenilo o

2): fenilo, sustituido una vez a tres veces con

2.1: hidroxi,

2.2: -O-R^{10}, en donde R^{10} significa

1): alquilo (C_{1}-C_{6}),

2): cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),

3): bencilo o

4): fenilo,

2.3: -COOH,

2.4: alquilo (C_{1}-C_{6}),

2.5: cicloalquil (C_{3}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),

2.6: halógeno,

2.7: -CN,

2.8: -NO_{2},

2.9: -CF_{3},

2.10: -O-C(O)-R^{10}, y R^{10} está definido como antes,

2.11: -O-C(O)-fenilo, sustituido una vez o dos veces con R^{3},

2.12: -C(O)-O-R^{10}, y R^{10} está definido como antes,

2.13: metilendioxo,

2.14: -C(O)-NR^{11}-R^{12}, en donde

\quad: R^{11} y R^{12} pueden ser iguales o diferentes y significan

1): un átomo de hidrógeno,

2): alquilo (C_{1}-C_{4}) o

3): bencilo o

4): R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un radical pirrolidino, piperidino, morfolino o piperazino, o

2.15: -NR^{13} R^{14}, en donde

\quad: R^{13} significa un átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}- C_{4}), y en donde

R^{14}: significa

1): un átomo de hidrógeno,

2): alquilo (C_{1}-C_{4}),

3): bencilo,

4): -C(O)-R^{10} o

5): -C(O)-O-R^{10}, y R^{10} está definido como antes, o

R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y significan

1): un átomo de hidrógeno,

2): alquilo (C_{1}-C_{5}),

3): alcoxi (C_{1}-C_{5}),

4): halógeno,

5): hidroxi,

6): -O-C(O)-R^{10} y R^{10} está definido como antes, o

7): R^{3} y R^{4} forman juntos el radical -O-CH_{2}-O-,

R^{5}: representa

a): un átomo de hidrógeno,

b): alquilo (C_{1}-C_{5}) o

c): bencilo, y

R^{6}, R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y representan

a): un átomo de hidrógeno, o

b): tienen el significado para el caso i) de R^{2} dado en los puntos 2.1 a 2.14, y

n: representa cero, 1 ó 2,

m: representa cero, 1 ó 2, siendo la suma de n y m 1, 2 ó 3,

con excepción del caso de que

A: represente HO-C(O)-, Q, como parte de la fórmula estructural I, represente la parte estructural X, R^{6}, R^{7} y R^{8} representen hidrógeno o -O-metilo, n represente 1, m represente 1 y R^{1} represente el radical de la fórmula V, en donde o es el número 2 y uno de los átomos de carbono está reemplazado por -O-, o

en donde para el caso ii)

R^{1}: representa

1): fenilo o

2): fenilo, sustituido una vez a tres veces con R^{2},

\quad: estando R^{2} definido como para el caso i) bajo los puntos 2.1 a 2.15,

Q: representa la parte estructural X y

R^{6}, R^{7} y R^{9} son iguales o diferentes y están definidos como antes,

n: significa 1 y

m: significa 1,

con excepción de los casos de que

A: represente HO-C(O)-, R^{6}, R^{7} y R^{8} representen átomo de hidrógeno, n represente 1, m represente 1 y R^{1} represente fenilo, que está sustituido una vez con metilo, nitro o amino, o A represente HO-C(O)-, R^{6}, R^{7} y R^{8} representen átomo de hidrógeno, n represente 1, m represente 1 y R^{1} represente fenilo, que está sustituido dos veces con amino y cloro, o

en donde para el caso iii)

R^{1}, Q, R^{6}, R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y tienen el significado mencionado para el caso ii),

m y n significan cero, 1 ó 2, y no siendo igual el significado de n y m, y

con excepción del caso de que

A: represente HO-C(O)-, R^{6}, R^{7} y R^{8} representen hidrógeno, n represente 1, m represente cero y R^{1} represente fenilo, que está sustituido una vez con metilo, y

X: representa

a): un enlace covalente,

b): -O-,

c): -S-,

d): -S(O)-,

e): -S(O)_{2}-,

f): -C(O)- o

g): -C(OH)-, e

Y: representa

a): -O- o

b): -S-, y

A: representa HO-NH-C(O)- o HO-C(O)- y

B: representa a) -(CH_{2})_{q}, en donde q significa cero, 1, 2, 3 ó 4, o b) representa -CH=CH-.

Se prefiere un compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente compatible del compuesto de la fórmula I y/o una forma eventualmente estereoisómera del compuesto de la fórmula I, en donde

R^{1}: para el caso i) representa un radical de la fórmula II o III y Q representa la parte estructural VI, VII, VIII o X,

R^{1}: para el caso ii) representa fenilo o fenilo sustituido una vez a tres veces con metoxi, y Q representa la parte estructural X, o

R^{1}: para el caso iii) representa fenilo, Q representa la parte estructural X y n significa cero y m significa 2, y

A: representa HO-NH-C(O)- o HO-C(OH)-,

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\global\parskip0.980000\baselineskip

B: representa un enlace covalente,

X: representa un átomo de oxígeno o un enlace covalente y

R2: representa fenilo o fenilo sustituido con

a): hidroxi,

b): -O-R^{10}, en donde R^{10} significa alquilo (C_{1}-C_{3}) o bencilo,

c): alquilo (C_{1}-C_{2}),

d): flúor o cloro,

e): -CN,

f): -CF_{3}, o

g): NR^{13}R^{14},en donde R^{13} y R^{14} significan alquilo (C_{1}-C_{3}),

R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y representan

a): un átomo de hidrógeno,

b): metoxi,

c): metilendioxo,

d): amino o

e): hidroxi.

Se prefieren, en particular, los compuestos

ácido R-2-(bifenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-hidroxámico,

ácido R-2-(4-cloro-bifenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-hidroxámico,

ácido R-2-(4-cloro-bifenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico,

ácido R-2-(4-fenoxibencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-hidroxámico,

ácido R-2-(4-fenoxibencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico,

ácido R-2-(4-(4-dimetilaminofenoxi)-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-hidroxámico,

ácido R-2-(4-dimetilaminobifenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico,

ácido R-2-(4-benzoilfenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-hidroxámico,

ácido R-2-(4-metoxibencenosulfonil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-hidroxámico,

ácido R-2-(4-metoxibencenosulfonil)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-hidroxámico,

ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-6,7-propilen-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-hidroxámico,

ácido R-5-(4-metoxibencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo-(4,5-c)-piridin-6-hidroxámico,

ácido R-2-(4-metoxibencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido-(3,4-c)-indol-3-hidroxámico,

ácido R-2-(4-fenoxibencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido-(3,4-c)-indol-3-hidroxámico.

Además, se han de destacar particularmente aquellos compuestos de la fórmula I en los que el átomo de carbono central entre el grupo amino y ácido hidroxámico se encuentra en forma de enantiómero R.

Por el término halógeno se entiende flúor, cloro, bromo o yodo. Por el término alquilo o alcoxi se entienden radicales, cuya cadena de carbonos puede ser lineal, ramificada o cíclica. Radicales alquilo cíclicos son, por ejemplo, monociclos de 3 a 6 miembros tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

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A los "heterociclos de la fórmula V" pertenecen, por ejemplo, tiomorfolina, piperidina, morfolina o piperazina.

Sales del compuesto de la fórmula I fisiológicamente compatibles y adecuadas son, por ejemplo, sales de metales alcalinos, alcalinotérreos o de amonio, incluidas las de bases de amonio orgánicas o aminoácidos de carácter básico.

La invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente compatible del compuesto de la fórmula I y/o una forma eventualmente estereoisómera del compuesto de la fórmula I, el cual está caracterizado porque

a): un iminoácido de la fórmula XI

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12

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: en donde los radicales Q, así como n y m están definidos como en la fórmula I, se hace reaccionar con un alcohol (C_{1}-C_{4}) o con un alcohol bencílico para dar el compuesto de la fórmula XII,

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13

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: en donde R_{x} significa alquilo (C_{1}-C_{4}) o bencilo, o

b): un compuesto de la fórmula XII, preparado según el procedimiento a), se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula XIII,

14

\quad: en donde R^{1} está definido como en la fórmula I, y R_{z} significa un átomo de cloro, imidazolilo u -OH, en presencia de una base o, eventualmente, de un agente sustractor de agua, para dar un compuesto de la fórmula XIV,

15

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\quad: en donde Q, R^{1}, n y m están definidos como en la fórmula I, y R_{X} está definido como en la fórmula XII, o

c): un compuesto de la fórmula XII, preparado según el procedimiento a), se hace reaccionar con una base y, a continuación, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula XIII para dar un compuesto de la fórmula XIV, o

d): un compuesto de la fórmula XI se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula XII para dar un compuesto de la fórmula XV

16

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: en donde Q, R^{l}, n y m están definidos como en la fórmula I, o

e): un compuesto de la fórmula XIV se hace reaccionar para dar el compuesto de la fórmula XV, o

f): un compuesto de la fórmula XIV, preparado según el procedimiento b) o c), se hace reaccionar con la hidroxilamina de la fórmula XVI,

(XVI)H_{2}N-OR_{y}

\quad: en donde R_{y} significa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de oxígeno, para dar un compuesto de la fórmula I y, eventualmente, se separa el grupo protector de oxígeno, o

g): un compuesto de la fórmula XV, preparado según el procedimiento d) o e) se hace reaccionar con la hidroxilamina de la fórmula XVI para dar el compuesto de la fórmula I, o

h): un compuesto de la fórmula I, preparado según el procedimiento f) o g) que, en virtud de su estructura química, se manifiesta en formas enantiómeras, se separa en los enantiómeros puros mediante formación de sales con ácidos o bases puros en cuanto a los enantiómeros, cromatografía en fases estacionarias quirales o derivatización mediante compuestos quirales puros en cuanto a los enantiómeros tales como aminoácidos, separación de los diastereoisómeros obtenidos con ello y separación del grupo auxiliar quiral, o

i): el compuesto de la fórmula I, preparado según el procedimiento f), g) o h), se aísla en forma libre o, en el caso de la presencia de grupos de carácter ácido o básico, se transforma eventualmente en sales fisiológicamente compatibles.

La reacción de acuerdo con la etapa a) del procedimiento se efectúa, para el caso de los alcoholes (C_{1}-C_{4}), en presencia de gas HCl o cloruro de tionilo bajo condiciones de reacción habituales. La preparación de los correspondientes ésteres bencílicos de la fórmula XII se efectúa en benceno o tolueno con el correspondiente alcohol, así como de un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico. Los ésteres butílicos terciarios se pueden preparar, por ejemplo, según procedimientos conocidos con isobuteno y ácido sulfúrico.

La reacción según la etapa b) del procedimiento se efectúa en presencia de un compuesto de carácter básico tal como N-metilmorfolina (NMM), N-etilmorfolina (NEM), trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIPEA), piridina, colidina, imidazol o carbonato de sodio, en disolventes tales como tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, dioxano, acetonitrilo, tolueno, cloroformo o cloruro de metileno, o también en presencia de agua. Preferiblemente, se emplean los cloruros de ácido sulfónico de la fórmula XIII en presencia de NMM en THF.

La reacción de acuerdo con la etapa c) del procedimiento se efectúa en presencia de una base tal como KOH, LiOH o NaOH.

La reacción de acuerdo con la etapa d) del procedimiento se efectúa en un sistema de disolventes acuoso-orgánico, preferiblemente en THF y agua en presencia de una base tal como carbonato de sodio y del compuesto de la fórmula XIII. Además, la reacción se puede llevar a cabo sin disolventes con o sin base y a presión reducida tal como se consigue mediante una bomba de aceite.

La saponificación del compuesto de la fórmula XIV para dar el compuesto de la fórmula XV (etapa e) del procedimiento) se efectúa, por ejemplo, en condiciones básicas, preferiblemente en condiciones ácidas o, en el caso de los derivados bencílicos, por hidrogenolisis. En el caso de la saponificación de carácter básico, es necesario liberar a partir de la sal de ácido carboxílico el ácido carboxílico mediante tratamiento con otro ácido, por ejemplo ácido clorhídrico diluido.

La reacción de acuerdo con la etapa f) del procedimiento se efectúa bajo las condiciones habituales para la formación de amidas de ácidos carboxílicos en un disolvente adecuado, por ejemplo alcoholes o dimetilformamida.

En el caso de la reacción de acuerdo con la etapa g) del procedimiento, se activan los ácidos carboxílicos de la fórmula XV. Ácidos carboxílicos activados son, por ejemplo, halogenuros de acilo, azidas de acilo, anhídridos mixtos y carbonatos. Se prefieren cloruros o fluoruros de acilo, anhídridos mixtos y carbonatos de cloruro de pivaloílo, cloroformiato de etilo, isopropilo o isobutilo; ésteres activos tales como cianoetilo, o- o p-nitrofenilo, succinimido o ftalimido, así como los ácidos carboxílicos activados, obtenibles mediante los reactivos de acoplamiento tales como diisopropilcarbodiimida (DIC), carbonildiimidazol (CDI), diciclohexilcarbodiimida (DCC) o tetrafluoroborato de benzotriazoliltetrametiluronio (TBTU), eventualmente bajo adición de hidroxibenzotriazol (HObt) u oxohidroxibenzotriazina (HOObt), prefiriéndose como disolventes, disolventes apróticos.

Los productos de partida y los reactivos empleados se pueden preparar según procedimientos conocidos o se pueden adquirir en el comercio.

Como iminoácidos adecuados de fórmula XI, en los que n y m significan 1, se pueden mencionar, por ejemplo, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, ácido 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-b)-indol-3-carboxílico o ácidos 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo-(4,5-c)-piridin-6-carboxílicos, eventualmente 1- ó 3-sustituidos. Su preparación se efectúa, por ejemplo, por ciclación de los correspondientes aminoácidos con formaldehído en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o sulfúrico, según el método de Pictet-Spengler (véase W. M. Whaley, Organic Reactions 6 (1951) 151).

Para el caso de que en el iminoácido de la fórmula XI n signifique cero y m signifique 2, se puede utilizar como producto de partida, por ejemplo, ácido l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-b)indol-l-carboxílico y ácido 6,7-propilen-1,2,3,4-tetraisoquinolin-1-carboxílico. Para la preparación de este último compuesto, el indano se alquila con fenilsulfonilarziridina según Friedel-Crafts. La ciclación del 4-(2-bencenosulfonamidoetil)indano obtenido se efectúa con ácido glioxílico en HBr/ácido acético glacial; la subsiguiente separación del radical bencenosulfonilo se efectúa con yodo/fósforo rojo en HBr/ácido acético glacial.

Como ejemplo para el caso de que en el compuesto XI n signifique 1 y m signifique cero, se puede mencionar el ácido indolin-2-carboxílico. Su preparación se efectúa, por ejemplo, por hidrogenación catalítica del ácido indol-2-carboxílico. Además, se puede mencionar la ciclación de 2-clorofenil-alanina o de ácido 2-hidroxi-3-(2-clorofenil)-propiónico para dar iminoácidos de la fórmula XI.

En la medida en que compuestos de la fórmula I permitan formas diastereoisómeras o enantiómeras y en la síntesis elegida resulten en forma de sus mezclas, la separación en los estereoisómeros puros se consigue mediante cromatografía en un material de soporte eventualmente quiral o, si el compuesto racémico de la fórmula I o un compuesto de la fórmula XI está capacitado para la formación de sales, mediante cristalización fraccionada de las sales diastereoisómeras formadas con una base o ácido ópticamente activo como sustancia auxiliar. Como fases estacionarias quirales para la separación por cromatografía en capa delgada o cromatografía en columna de enantiómeros se adecuan, por ejemplo, soportes de gel de sílice modificados (las denominadas fases Pirkle), así como hidratos de carbono de elevado peso molecular tal como triacetilcelulosa. Para fines analíticos también son aplicables, después de una derivatización correspondiente, conocida por el experto en la materia, métodos de cromatografía de gases en fases estacionarias quirales. Para la separación en enantiómeros de los ácidos carboxílicos racémicos, las sales diastereoisómeras de diferente solubilidad se forman con una base ópticamente activa, por norma general adquirible en el comercio, tal como (-)-nicotina, (+)- y (-)-feniletilamina, bases de quinina, L-lisina o L- y D-arginina, los componentes más difícilmente solubles se aíslan en forma de un sólido, el diastereoisómero más fácilmente soluble se separa de las aguas madre y a partir de las sales diastereoisómeras, así obtenidas, se obtienen los enantiómeros puros. En principio, de la misma manera, los compuestos racémicos de la fórmula I que contienen un grupo de carácter básico tal como un grupo amino, se pueden transformar en los enantiómeros puros con ácidos ópticamente activos tales como ácido (+)-canfo-10-sulfónico, ácido D- y L-tartárico, ácido D- y L-láctico, así como ácidos (+) y (-)- mandélico. También, compuestos quirales que contienen funciones alcohol o amina se pueden transformar en los correspondientes ésteres o amidas con aminoácidos puros en cuanto a los enantiómeros correspondientemente activados o eventualmente protegidos en N o, a la inversa, ácidos carboxílicos quirales se pueden transformar en las amidas con aminoácidos puros en cuanto a los enantiómeros protegidos en carboxi o en los correspondientes ésteres quirales con ácidos hidroxicarboxílicos puros en cuanto a los enantiómeros, tal como ácido láctico. Acto seguido, la quiralidad del resto aminoácido o alcohol incorporado en la forma pura en cuanto a los enantiómeros se puede utilizar para la separación de los isómeros, efectuando una separación de los diastereoisómeros ahora presentes por cristalización o cromatografía en fases estacionarias adecuadas y separando de nuevo, mediante métodos adecuados, la parte de la molécula quiral arrastrada. Productos de carácter ácido o básico del compuesto de la fórmula I pueden presentarse en forma de sus sales o en forma libre. Se prefieren sales farmacológicamente compatibles, por ejemplo sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos o hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, hemisulfatos, todos los posibles fosfatos, así como sales de los aminoácidos, bases naturales o ácidos carboxílicos.

La hidroxilamina se puede emplear en forma libre, obtenible a partir de sales de hidroxilamina y de una base adecuada en forma de solución o en forma protegida en O, o bien en cada caso también en forma de sus sales. La preparación de la hidroxilamina libre es conocida por la bibliografía y puede efectuarse, por ejemplo, en solución alcohólica. Se prefiere la utilización del hidrocloruro junto con alcoholatos tales como metanolato de Na, hidróxido de potasio o t-butanolato de potasio.

Derivados de hidroxilamina protegidos en O contienen preferiblemente grupos protectores separables en condiciones suaves. En este caso se prefieren, en particular, grupos protectores del tipo sililo, bencilo y acetal. En este caso, son particularmente adecuados el derivado de O-trimetilsililo, O-butildimetilsililo terciario, O-bencilo, O-butilo terciario, así como el derivado de O-tetrahidropiranilo.

Compuestos de partida y productos intermedios que pueden ser utilizados para la preparación del compuesto de la fórmula I, siempre que estén contenidos grupos funcionales tales como hidroxilo, tiol, amino o carboxilo, por ejemplo en el caso de los radicales R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}, pueden ser empleados en forma adecuadamente protegida.

La introducción de grupos protectores es necesaria en todos los casos en los que, en el caso de una reacción química deseada, se han de esperar reacciones secundarias indeseadas en otros centros que no sean los centros de reacción (T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1991).

Los grupos protectores empleados pueden separarse antes o después de la reacción del compuesto de la fórmula XII para dar el compuesto de la fórmula I.

Como coadyuvantes y bases pueden emplearse, en particular: HObt, HOObt, N-hidroxisuccinimida (HOSu), TEA, NMM, NEM, DIPEA, imidazol. Disolventes preferidos para la reacción son: diclorometano (DCM), THF, acetonitrilo, N,N-dimetilacetamida (DMA), DMF y N-metilpirrolidona (NMP).

Las temperaturas preferidas se encuentran entre -78°C y +90°C, en función de la temperatura de ebullición y del tipo de disolvente utilizado. Se prefiere particularmente el intervalo de temperaturas de -20 hasta +30°C.

La preparación de sales fisiológicamente compatibles a partir de compuestos de la fórmula I capacitados para la formación de sales, incluidas sus formas estereoisómeras, se efectúa de manera en sí conocida. Los ácidos carboxílicos y ácidos hidroxámicos forman con reactivos de carácter básico, tales como hidróxidos, carbonatos, hidrógeno-carbonatos, alcoholatos así como amoníaco o bases orgánicas, por ejemplo trimetilamina o trietilamina, etanolamina o trietanolamina, o también aminoácidos de carácter básico, por ejemplo lisina, ornitina o arginina, sales de metales alcalinos, de metales alcalinotérreos o, eventualmente sales de amonio sustituidas estables. Si los compuestos de la fórmula I presentan grupos de carácter básico, con ácidos fuertes también se pueden preparar sales por adición de ácidos estables. Para ello, entran en cuestión tanto ácidos inorgánicos como también orgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, 4-bromobenceno-sulfónico, ciclohexilamido-sulfónico, trifluorometilsulfónico, acético, oxálico, tartárico, succínico o trifluoroacético.

La invención se refiere también a medicamentos caracterizados por un contenido eficaz en al menos un compuesto de la fórmula I

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y/o en una forma eventualmente estereoisómera del compuesto de la fórmula I y/o en una sal fisiológicamente compatible del compuesto de la fórmula I, en donde para el caso i)

R^{1}: representa

a): un radical de la fórmula II

18

b): un radical de la fórmula III

19

c): un radical de la fórmula IV

20

\vskip1.000000\baselineskip

1): pirrol,

2): tiazol,

3): pirazol,

4): piridina,

5): imidazol,

6): pirrolidina,

7): piperidina,

8): tiofeno,

9): oxazol,

10): isoxazol,

11): morfolina, o

12): piperazina,

\quad: o

d): significa un radical de la fórmula V

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Q, como parte de la fórmula estructural I,

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22

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1): representa la parte estructural VI

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23

2): la parte estructural VII

24

\vskip1.000000\baselineskip

3): representa la parte estructural VIII

25

\vskip1.000000\baselineskip

4): la parte estructural IX

26

\quad: ó

5): representa la parte estructural X

27

\quad: en donde D significa NR^{4} o S,

R^{2}: representa

1): fenilo o

2): fenilo, sustituido una vez a tres veces con

2.1: hidroxi,

2.2: -O-R^{10}, en donde R^{10} significa

1): alquilo (C_{1}-C_{6}),

2): cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),

3): bencilo o

4): fenilo,

2.3: -COOH,

2.4: alquilo (C_{1}-C_{6}),

2.5: cicloalquil (C_{3}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),

2.6: halógeno,

2.7: -CN,

2.8: -NO_{2},

2.9: -CF_{3},

2.10: -O-C(O)-R^{10}, y R^{10} está definido como antes,

2.11: -O-C(O)-fenilo, sustituido una vez o dos veces con R^{3},

2.12: -C(O)-O-R^{10}, y R^{10} está definido como antes,

2.13: metilendioxo,

2.14: -C(O)-NR^{11}-R^{12}, en donde

\quad: R^{11} y R^{12} pueden ser iguales o diferentes y significan

1): un átomo de hidrógeno,

2): alquilo (C_{1}-C_{4}) o

3): bencilo o

2.15: -NR^{13} R^{14}, en donde

\quad: R^{13} significa un átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{4}), y en donde

R^{14}: significa

1): un átomo de hidrógeno,

2): alquilo (C_{1}-C_{4}),

3): bencilo,

4): -C(O)-R^{10} o

5): -C(O)-O-R^{10}, y R^{10} está definido como antes, o

R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y significan

1): un átomo de hidrógeno,

2): alquilo (C_{1}-C_{5}),

3): alcoxi (C_{1}-C_{5}),

4): halógeno,

5): hidroxi,

6): -O-C(O)-R^{10} y R^{10} está definido como antes, o

7): R^{3} y R^{4} forman juntos el radical -O-CH_{2}-O-,

R^{5}: representa

a): un átomo de hidrógeno,

b): alquilo (C_{1}-C_{5}) o

c): bencilo, y

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R^{6}, R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y representan

a): un átomo de hidrógeno, o

n: representa cero, 1 ó 2,

m: representa cero, 1 ó 2, siendo la suma de n y m 1, 2 ó 3,

en donde para el caso ii)

R^{1}: representa

i): fenilo o

ii): fenilo, una vez a tres veces sustituido con R^{2},

\quad: en donde R^{2} está definido como para el caso i) bajo los puntos 2.1 a 2.15,

Q: representa la parte estructural X y

R^{6}, R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y están definidos como arriba,

n: significa 1 y

m: significa 1, o

en donde para el caso ii)

R^{1}, Q, R^{6}, R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y tienen el significado mencionado para el caso ii), m y n significan cero, 1 ó 2, y en donde el significado de n y m no es igual, y

X: representa

a): un enlace covalente,

b): -O-,

c): -S-,

d): -S(O)-,

e): -S(O)_{2}-,

f): -C(O)- o

g): -C(OH)-, e

Y: representa

a): -O- o

b): -S-, y

A: representa HO-NH-C(O)- o HO-C(O)-, y

B: representa a) -(CH_{2})_{q}-, en donde q significa cero, 1, 2, 3 ó 4, o b) representa -CH=CH-, junto a coadyuvantes y sustancias de soporte fisiológicamente aceptables, eventualmente otros aditivos y/u otros principios activos.

La invención se refiere también a medicamentos, que contiene una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I, en donde

R^{1},: para el caso i), representa un radical de la fórmula II o III y Q representa la parte estructural VI, VII, VIII o X,

R^{1},: para el caso ii), representa fenilo o fenilo, una vez a tres veces, sustituido con metoxi, y Q representa la parte estructural X, o

R^{1},: para el caso iii), representa fenilo, Q representa la parte estructural X, n significa cero y m significa 2, y

A: representa HO-NH-C(O)- o HO-C(O)-,

B: representa un enlace covalente,

X: representa un átomo de oxígeno o un enlace covalente, y

R^{2}: representa fenilo o fenilo sustituido con

a): hidroxi,

b): -O-R^{10}, en donde R^{10} significa alquilo (C_{1}-C_{3}) o bencilo,

c): alquilo (C_{1}-C_{2}),

d): flúor o cloro,

e): -CN,

f): -CF_{3} o

g): -NR^{13}R^{14}, en donde R^{13} y R^{14} significan alquilo (C_{1}-C_{3}),

a): átomo de hidrógeno,

b): metoxi,

c): metilendioxo,

d): amino o

e): hidroxi.

La invención se refiere, además, a medicamentos que contienen una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I, en donde se emplea

ácido R-2-(bifenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-hidroxámico,

ácido R-2-(4-metoxibencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido-(3,4-c)-indol-3-hidroxámico, o

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La invención se refiere, además, a medicamentos que contienen una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I, en donde el átomo de carbono central entre el grupo amino y ácido hidroxámico está presente como enantiómero R.

En virtud de las propiedades farmacológicas, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para la profilaxis y terapia de todas aquellas enfermedades en cuyo curso participa una actividad reforzada de metaloproteinasas degradantes de la matriz. A ellas pertenecen enfermedades degenerativas de las articulaciones tales como osteoartrosis, espondilosis, atrofia del cartílago después de un trauma de la articulación o reposo prolongado de las articulaciones tras lesiones de menisco o de patela o roturas de ligamentos. Además, pertenecen también a ellas enfermedades del tejido conjuntivo tales como colagenosis, enfermedades periodontales, alteraciones de la cicatrización y enfermedades crónicas del aparato motriz tales como artritis, artropatías, mialgias y trastornos del metabolismo de los huesos inflamatorios, condicionados por inmunología o el metabolismo, agudos y crónicos. Además, los compuestos de la fórmula I son adecuados para el tratamiento de la ulceración, aterosclerosis y estenosis. Además, los compuestos de la fórmula I evitan claramente la liberación del factor de la necrosis de tumores celular (TNF\alpha) y, por lo tanto, son adecuados para el tratamiento de inflamaciones, enfermedades cancerígenas, formación de metástasis de tumores, caquexia, anorexia y choque séptico.

Los medicamentos de acuerdo con la invención se administran, por lo general, por vía oral o parenteral. También es posible la aplicación rectal o transdermal.

La invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de un medicamento, que está caracterizado porque al menos un compuesto de la fórmula I se lleva a una forma de administración adecuada con un soporte farmacéuticamente adecuado y fisiológicamente compatible y, eventualmente, otras sustancias activas, aditivos o coadyuvantes adecuados.

Formas de preparados sólidas o galénicas adecuadas son, por ejemplo granulados, polvos, grageas, comprimidos, (micro)cápsulas, supositorios, jarabes, zumos, suspensiones, emulsiones, gotas o soluciones inyectables, así como preparados con una liberación retardada del principio activo, en cuya preparación encuentran utilización coadyuvantes habituales tales como sustancias de soporte, disgregantes, aglutinantes, agentes de revestimiento, agentes de expansión, agentes deslizantes o lubricantes, sustancias saboreantes, edulcorantes e inductores de disolución. Como coadyuvantes utilizados a menudo se pueden mencionar carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manita y otros azúcares, talco, albúmina de la leche, gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales tales como aceite de hígado de bacalao, aceite de girasol, de cacahuete o de sésamo, polietilenglicol y disolventes tales como, por ejemplo, agua estéril y alcoholes monovalentes o polivalentes tales como glicerol.

Preferiblemente, los preparados farmacéuticos se preparan y administran en unidades de dosificación, conteniendo cada unidad como componente activo una dosis determinada del compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención. En el caso de unidades de dosificación sólidas tales como comprimidos, cápsulas, grageas o supositorios, esta dosis puede ascender hasta aproximadamente 1000 mg, pero preferiblemente de aproximadamente 50 a 300 mg y, en el caso de soluciones para inyección en forma de ampolla, hasta aproximadamente 300 mg, pero de preferencia de aproximadamente 10 a 100 mg.

Para el tratamiento de un paciente adulto de aproximadamente 70 kg de peso están indicadas - en función de la actividad de los compuestos de acuerdo con la fórmula I, dosis diarias de aproximadamente 20 mg a 1000 mg de principio activo, de preferencia aproximadamente 100 mg a 500 mg. Sin embargo, bajo determinadas circunstancias, también pueden ser indicadas dosis diarias superiores o inferiores. La administración de la dosis diaria puede efectuarse tanto mediante administración única en forma de una sola unidad de dosificación, o bien de varias unidades de dosificación menores, como también mediante administración múltiple en dosis divididas a determinados intervalos.

Los espectros de ^{1}H-RMN han sido registrados en un aparato de 200 MHz de la firma Varian, por norma general con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno y a la temperatura ambiente (TA). Se indican en cada caso los disolventes utilizados. Los productos finales se determinan, por norma general, por métodos de espectroscopia de masas (FAB, ESI-MS). Los datos de temperatura se dan en grados Celsius, TA significa temperatura ambiente (22-26°C). Las abreviaturas utilizadas están explicadas o corresponden a los convenios habituales.

Ejemplos de preparación

La preparación de los compuestos 1-12, 14-23, 27, 30 y 33 en la Tabla 1 se efectuó análogamente a los modos de proceder representados en los Ejemplos 13, 24-26, 28, 29, 31 y 32.

En el caso de los Ejemplos 4 a 9 se efectuó primero una sulfonación con cloruro de p-nitrobencenosulfonilo (Ejemplos 4, 6, 9) o bien m-nitrobencenosulfonilo (Ejemplos 5, 7, 8) tal como se describe en "sulfonación Tic" (véase el Ejemplo 13). A continuación, se efectúa la hidrogenación del grupo nitro en condiciones convencionales, que son conocidas por el experto en la materia, con hidrógeno a presión normal y Pd al 10% sobre carbono activo en metanol para dar la amina.

En todos los casos es asimismo posible emplear para la sulfonación el éster Tic-bencílico descrito en el Ejemplo 13. En el caso de la subsiguiente hidrogenación, se efectúa entonces simultáneamente la separación del éster bencílico y la reducción en la amina. Los productos p- o m-aminobenceno-sulfonil-Tic idénticos, obtenidos en ambos casos, se hacen reaccionar a continuación como sigue:

Ejemplo 4

Se efectúa primeramente una acetilación en condiciones convencionales (trietilamina/DMAP/acetanhídrido); a continuación, el compuesto de N-acetilo obtenido con un buen rendimiento se hace reaccionar ulteriormente para dar el ácido hidroxámico tal como se describe en el Ejemplo 25.

Ejemplos 5 y 6

Para la preparación de ácido hidroxámico se procede de la misma manera que la descrita en el Ejemplo 13 para la activación del p-aminobencenosulfonil-Tic, únicamente que se emplea la cantidad doble de éster etílico de ácido clorofórmico y N-metilmorfolina. Se efectúa una N-etoxicarbonilación irreversible en una etapa con la activación del ácido carboxílico.

Ejemplos 7, 8 y 9

El p- o m-aminobencenosulfonil-Tic antes descrito se acila bajo las condiciones de Schotten-Baumann conocidas por el experto en la materia. Para ello se emplean: Ejemplo 7: cloruro de ácido salicílico, Ejemplo 8: cloruro de ácido p-metoxibenzoico, Ejemplo 9: éster bencílico de ácido clorofórmico. La reacción ulterior para dar el ácido hidroxámico se efectúa tal como se describe en el Ejemplo 25.

Ejemplo 13 Ácido R-2-(4-fenoxibencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-hidroxámico Prescripción general de trabajo p-toluenosulfonato de éster Tic-bencílico

1 mol de Tic (aminoácido libre), 10 moles de alcohol bencílico y 1 mol de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico se disuelven o suspenden en 1,2 l de tolueno y se calientan a reflujo en el separador de agua. Una vez finalizada la reacción, el disolvente se separa por evaporación y el residuo sólido y cristalino se recoge varias veces en dietiléter y se filtra con succión y, a continuación, se seca en el vacío de la bomba de aceite. Rendimiento: cuantitativo

^{1}H-RMN: (200 MHz, \delta en ppm, DMSO-d_{6}) 9,7 (s, ancho, 2H, NH prot.); 7,5-7,25 (2m, 7H, arom.); 7,1 (d, 2H, p-TsOH arom.); 5,3 (s, 2H, CH_{2} bencilo); 4,7 (dd, 1H, CH\alpha); 4,4 ("d", 2H, CH_{2}); 3,4-3,1 (m, 2H, CH_{2}); 2,3 (s, 1H, CH_{3} p-TsOH).

Sulfonación de Tic

0,1 mol de solución de Tic (aminoácido libre 17,7 g) en 50 ml de NaOH acuoso 2 N se mezcla, a 0°C, con cloruro de ácido sulfónico finamente pulverizado (105 mmol), seguido de 14,2 g (110 mmol) de diisopropiletilamina y 50 ml de acetona o THF. Al cabo de 10 min, se retira el baño de hielo y la solución más o menos homogénea se continúa agitando todavía durante 6 h a TA. A continuación, la mezcla de reacción se concentra, se combina con 300 ml de acetato de etilo y se acidifica con HCl 4 N. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae todavía dos veces, en cada caso con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se extraen con agitación con solución saturada de NaCl y se secan sobre sulfato de sodio. Después de separar por destilación el disolvente, el ácido tetrahidroisoquinolincarboxílico sulfonado permanece en forma de un residuo oleoso o sólido que, en algunos casos, se puede purificar mediante recristalización en acetato de etilo/éter de petróleo, pero a menudo también ya es suficientemente puro para la reacción ulterior.

13a Éster metílico de ácido R-2-(4-fenoxibencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico

Una solución de 1,92 g (0,01 mol) de éster metílico de ácido R-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico y 2,7 g (0,01 mol) de cloruro de ácido 4-fenoxibencenosulfónico en 50 ml de THF absoluto se calientan a reflujo durante 8 h en presencia de 1,7 ml (0,01 mol) de N-etilmorfolina. Después de separar el disolvente, el residuo se recoge en diclorometano y se extrae con agitación, sucesivamente, con ácido cítrico al 5%, solución de bicarbonato de sodio al 5% y 2 veces con agua. El secado sobre sulfato de sodio y la concentración de la fase orgánica proporcionan el éster que se continúa haciendo reaccionar sin purificación. Rendimiento: 4,0 g (95% del teórico) de 13a.

13b Ácido R-2-(4-fenoxibencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico

Una solución de 4,0 g (9,5 mmol) del éster (13a) en 50 ml de iso-propanol se agita a la temperatura ambiente durante 24 h después de la adición de 9,5 ml de lejía de sosa 1N. Después se acidifica con ácido clorhídrico 1 n y la mezcla se concentra hasta sequedad a presión reducida. El residuo se recoge en tolueno, se extrae con agitación con ácido cítrico al 5% y, después del secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío. Rendimiento: 3,4 g de ácido carboxílico 13b (83% del teórico)

Punto de fusión: 147°C.

13c Ácido R-2-(4-fenoxibencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-hidroxámico

3,4 g (8,3 mmol) del ácido carboxílico 13b se disuelven en 30 ml de DMF y, a -20°C, se combinan sucesivamente con 1,4 g (12 mmol) de N-etilmorfolina y 1,13 g (8,3 mmol) de éster isobutílico de ácido clorofórmico. Después de un tiempo de activación de 30 min, se mezcla con 4,37 g (41,5 mmol) de O-trimetilsililhidroxilamina y se continúa agitando durante 4 h a TA. Después de la adición de 250 ml de acetato de etilo y de 500 ml de agua, se acidifica con ácido cítrico. Después de la separación de la fase orgánica y de la separación por extracción durante 4 veces de la fase acuosa, las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. La recristalización en tolueno/acetato de etilo (1:1) proporciona el compuesto del título 13.

Rendimiento: 2,9 g (82% del teórico)

Punto de fusión: 170°C (con descomposición)

Ejemplo 17

Para la sulfonación del éster Tic-bencílico en condiciones convencionales (véase el Ejemplo 13) se emplea cloruro de trans-beta-estirenosulfonilo. En el caso de la hidrogenación subsiguiente (H_{2}, Pd/C) se efectúa en una etapa la desbencilación e hidrogenación del doble enlace. Seguidamente, formación de ácido hidroxámico análogamente al Ejemplo 25.

Ejemplos 20, 21 y 22

Se parte de 7-hidroxi-Tic adquirible en el comercio. Éste se sulfona en condiciones convencionales análogamente a la variante d) del procedimiento. En este caso se obtiene, después de un tratamiento habitual, una mezcla del 7-hidroxi-Tic 2- y 7-disulfonado, así como de exclusivamente 7-hidroxi-Tic 2-sulfonado. No obstante, en esta etapa se puede renunciar a una separación de los dos compuestos. Se efectúa una reacción ulterior directa para dar el ácido hidroxámico en condiciones convencionales. Como era de esperar, en este caso se produce durante la activación una etoxicarbonilación parcial del grupo 7-hidroxi. Por ello, la mezcla de productos de ácido hidroxámico contiene los tres productos que pueden ser separados mediante cromatografía en gel de sílice 60, cromatografía en capa delgada preparativa o HPLC.

Ejemplo 23

Para la preparación del 7-nitro-Tic se parte de (R)-Tic-OH o (S)-Tic-OH adquirible en el comercio y puro en cuanto a los enantiómeros. Éste se prepara según E. D. Bergann, J. Am. Chem. Soc. 74, 4947 (1952) o bien según E. Erlenmever, A. Lipp, Liebigs Ann. Chem. 219, 218 (1983) por nitración con ácido nítrico. En este caso, resulta una mezcla a base de los 6- y 7-nitro-isómeros, estando contenido también además en la mezcla de reacción el compuesto de partida todavía no nitrado. Antes de la separación, se lleva a cabo primeramente una sulfonación de la mezcla en condiciones convencionales. La mezcla de las tres sulfonamidas obtenida puede entonces cromatografiarse sobre gel de sílice 60. Se obtienen sucesivamente fracciones mixtas que contienen educto/6-nitro- y 6-nitro/7-nitro-(4-metoxibencenosulfonil)-Tic; por último se eluyen las fracciones puras del compuesto 7-nitro. Éste se puede hacer reaccionar, como es habitual, análogamente al Ejemplo 25 para dar el ácido hidroxámico.

Ejemplo 24 Ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-6,7-metilendioxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-hidroxámico

La preparación del correspondiente éster bencílico de ácido carboxílico a partir del ácido carboxílico corresponde a la prescripción general de trabajo (véase el Ejemplo 13). Para la sulfonación o separación del éster bencílico se procede análogamente al Ejemplo 25a. La reacción del ácido carboxílico sulfonado libre se efectúa tal como se describe en 25b.

El producto precipita de forma cristalina después del tratamiento con dietiléter. Rendimiento: 140 mg, 57% del teórico; punto de fusión 166°C.

Ejemplo 25 Ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-6,7,8-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-hidroxámico 25a Ácido 2-(4-metoxibencenosulfoníl)-6,7,8-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico

La preparación del éster bencílico se efectúa según la prescripción general de trabajo (véase el Ejemplo 13). Para la sulfonación se emplean 1,2 g (3,05 mmol) del éster bencílico. Éste se disuelve en 20 ml de THF y, a 0°C, se mezcla con 0,63 g (3,05 mmol) de cloruro de ácido 4-metoxibencenosulfónico. Después de la adición de 0,32 ml de N-metilmorfolina, se agita durante una noche a 0°C hasta la temperatura ambiente. A continuación, se mezcla con 20 ml de acetato de etilo y se extrae con agitación con solución al 10 por ciento de carbonato de sodio, así como solución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra por evaporación a presión reducida. El residuo remanente se cromatografía en gel de sílice 60 con acetato de etilo/éter de petróleo/ácido acético glacial 20/10/1 bajo presión. Las fracciones puras de producto (600 mg) se reúnen y, después de la concentración, se hidrogenan directamente con 100 mg de Pd al 10%/C en 50 ml de etanol. Después de finalizada la reacción, el catalizador se separa y la solución remanente se concentra por evaporación a presión reducida. Se obtienen 330 mg (66% del teórico).

25b Ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-6,7,8-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-hidroxámico

330 mg (0,75 mmol) del ácido carboxílico del Ejemplo 25a se disuelven en 15 ml de THF y, a -20°C, se mezclan sucesivamente con 0,07 ml (0,75 mmol) de éster etílico de ácido clorofórmico y 0,15 ml (1,5 mmol) de N-metilmorfolina (NMM). Después de 30 min a esta temperatura, se mezcla con 0,474 ml de O-trimetilsililhidroxilamina (3,75 mmol). Después de 6 h a TA, se añaden 30 ml de acetato de etilo y se extraen con agitación con ácido cítrico acuoso al 20 por ciento, así como con solución saturada de NaCl. Después del secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio y de la concentración por evaporación a presión reducida quedan 290 mg de un aceite claro y viscoso que se convierte en cristalino mediante tratamiento con dietiléter.

Ejemplo 26 Ácido 2-(morfolinosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-hidroxámico 26a Éster metílico de ácido 2-(morfolinosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico

A una solución de 4,8 g (0,025 mol) de éster metílico de ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico y 2,9 g (0,025 mol) de N-etilmorfolina se añaden gota a gota, bajo agitación, 4,2 g (0,025 mol) de cloruro de ácido morfolin-N-sulfónico en 20 ml de THF. Después de agitar durante 2 h a TA, se calienta todavía durante 2 h a reflujo para la compleción de la reacción. Después del tratamiento de la solución de reacción, enriquecida con CHCl_{3}, con ácido cítrico al 5 por ciento, solución de NaHCO_{3} al 5 por ciento y agua, la fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra hasta sequedad. Rendimiento en éster (26a): 7,5 g (92% del teórico).

26b Ácido 2-(morfolinosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxilico

Reacción de 7,5 g (0,023 mol) de 26a análogamente a 13b.

Rendimiento en ácido carboxílico 26b: 6, 7 g (93% del teórico)

26c Ácido 2-(morfolinosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-hidroxámico

2,3 g (7,5 mmol) del ácido carboxílico 26b se disuelven en 40 ml de THF absoluto y, a -20°C, se mezclan sucesivamente con 1,2 g (12 mmol) de N-metilmorfolina y 1,1 g (7,5 mmol) de éster isobutílico de ácido clorofórmico. Después de 30 min, se mezcla con 3,9 g (37,5 mmol) de O-trimetilsililhidroxilamina y se agita durante otras 5 h a TA. Después de la adición de 200 ml de agua, se acidifica con HCl diluido y se extrae varias veces con agitación con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran por evaporación a presión reducida. El aceite obtenido se cromatografía en gel de sílice 60 a presión con acetato de etilo/diclorometano (1:1) como fase móvil.

La recristalización de las fracciones de producto en acetato de etilo proporcionó ácido hidroxámico 26c cristalino.

Rendimiento: 1,4 g (55% del teórico) Punto de fusión: 164-165°C (con descomposición).

Ejemplo 28 Ácido 1-(4-metoxibencenosulfonil)-indolin-2-hidroxámico 28a Ácido 1-(4-metoxibencenosulfonil)-indolin-2-carboxilico

1 g (6,1 mmol) de ácido indolin-2-carboxílico y 2,5 g (12,2 mmol) de cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo se dejan a 50°C y 0,02 mbar durante 4 horas (h) en un tubo de bolas bajo una lenta rotación continua. El producto cristalino de color parduzco se recoge a continuación en solución de carbonato de sodio y se extrae dos veces con agitación con dietiléter. La fase acuosa se acidifica con HCl 6 N y se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio después de la extracción con agitación con solución saturada de NaCl y se concen-
tran por evaporación a presión reducida. Los restos de disolvente remanentes se retiran en el vacío de la bomba de aceite.

Rendimiento: 1,34 g (65% del teórico)

^{1}H-RMN: (DMSO-d_{6}) 7,8; 7,1 (2d, 4H, p-TsOH arom.); 7,4-7,0 (m, 4H, arom.); 4,9 (dd, 1H, CH\alpha); 3,8 (2, 3H, OMe); 3,4-2,9 (2 dd, 2H, CH_{2}).

28b Ácido 1-(4-metoxibencenosulfonil)-indolin-2-hidroxámico

1,3 g (3,9 mmol) del ácido 1-(4-metoxibencenosulfonil)-indolin-2-carboxílico según el Ejemplo 28a se disuelven en 10 ml de N,N-dimetilacetamida (DMA) y, a -20°C, se mezclan sucesivamente con 0,37 ml (1 equivalente) de éster etílico de ácido clorofórmico y 0,81 ml de N-metilmorfolina. Después de un tiempo de activación de 30 minutos (min), se mezcla con 3,8 ml (19,5 mmol) de O-trimetilsilhidroxilamina y se continúa agitando durante 4 h a TA. Después de la dilución con éster etílico de ácido acético, se acidifica con ácido cítrico y, después de la separación de la fase acuosa, se lava con solución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se separa por filtración y se concentra por evaporación a presión reducida. El aceite obtenido se cromatografía en gel de sílice 60 bajo presión con diclorometano/éster etílico de ácido acético/ácido acético 5,5/3,5/1 como fase móvil. Las fracciones de producto (con reacción de cloruro de hierro-III positiva) se reúnen y concentran por evaporación. El producto cristalino se mezcla a continuación con dietiléter y se libera de restos de disolvente a presión reducida.

Rendimiento: 400 mg (33% del teórico)

Punto de fusión: 142°C

Ejemplo 29 Hidrocloruro de ácido R-5-(4-metoxibencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo-(4,5-c)-piridin-6-hidroxámico 29a: Ácido R-3,5-di(4-metoxibencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo-(4,5-c)-piridin-6-carboxílico

A una solución de 6,1 g (30 mmol) de hidrocloruro de ácido 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo-(4,5-c)-piridin-6-carboxílico en 50 ml de agua se añaden, bajo enfriamiento con hielo, sucesivamente 15 ml de NaOH 2 N y 4,5 g (42 mmol) de carbonato de sodio. Bajo agitación se efectúa la adición de 13,7 g (67 mmol) de cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo en 40 ml de éter. Después de agitar durante otras 24 horas a TA, la mezcla de reacción se ajusta a pH 3-4 bajo enfriamiento con hielo con HCl 5 N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica proporciona, después del secado sobre sulfato de sodio, de la filtración y de la concentración hasta sequedad, 11,9 g (78% del teórico) del producto deseado en forma de un aceite.

29b: Hidrocloruro de ácido R-S-metoxibencenosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo-(4,5-c)-piridin-6-carboxílico

A una solución de 11,0 g (24 mmol) del producto intermedio disulfonado en 300 ml de metanol se añaden gota a gota, bajo enfriamiento con hielo y a intervalos de 1 hora, en cada caso 23,5 ml de NaOH 1 N bajo agitación. Después de 6 horas, se efectúa la adición definitiva de 15 ml de NaOH 1 N y se continúa agitando a TA durante una noche. Después de separar el metanol en vacío, la mezcla se ajusta a pH 5 con HCl 5 N. Los cristales que precipitan en este caso se filtran con succión y se secan en vacío sobre P_{2}O_{5}.

Rendimiento: 5,2 g (60% del teórico) de 29b

Punto de fusión: 264-265°C (con descomposición).

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29c: Hidrocloruro de ácido R-5-(4-metoxibencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo-(4,5-c)-piridin-6-hidroxámico

8,0 g (24 mmol) del compuesto 29b en 60 ml de DMF se mezclan con 4,27 g (24 mmol) de hidróxido de tetrametilamonio y después, a 0°C, con 2,7 g (24 mmol) de N-etilmorfolina y, en porciones, con 5,2 g (24 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo. Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se vierte sobre agua helada, se ajusta a pH 5 con HCl diluido y se extrae varias veces con agitación con acetato de etilo. La fase orgánica reunida y secada proporciona, después de eliminar el disolvente, 10,5 g de 29b protegido con BOC que se utiliza directamente para la preparación del ácido hidroxámico. Para ello, se disuelven 10,5 g (23 mmol) del compuesto anterior en 150 ml de THF absoluto y, a -20°C, se mezclan con 4,4 g (38 mmol) de N-etilmorfolina y 3,4 g (25 mmol) de cloroformiato de isobutilo. Después de agitar durante 1 hora, se efectúa la adición de 10,9 g (0,1 mol) de O-trimetilsililhidroxilamina, manteniendo la temperatura a lo largo de 1 hora en -20°C. Después de agitar durante otras 4 horas a TA, la mezcla de reacción se ajusta a pH = 1 con HCl 1 N, se mezcla con 300 ml de agua y se extrae varias veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran hasta sequedad en vacío.

Para la separación del grupo protector BOC, 8,1 g del aceite remanente se recogen en 50 ml de diclorometano y, a 0°C, se añaden gota a gota 25 ml de ácido trifluoroacético. Después de agitar durante 4 horas a TA, la mezcla de reacción se concentra en vacío. El residuo se digiere con diclorometano y después se disuelve en HCl 0,1 N, se filtra y se liofiliza.

Rendimiento en ácido hidroxámico 29: 5,2 g (56% del teórico)

Punto de fusión: 110°C.

Ejemplo 31 Ácido R-2-(4-metoxibencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido-(3,4-b)-indol-3-hidroxámico 31a Ácido R-2-(4-metoxibencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-b)-indol-3-carboxílico

Una solución de 2,16 g (10 mmol) de ácido 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-b)-indol-3-carboxílico en una mezcla de 10 ml de acetona y 10 ml de agua se combina, después de la adición de 10,5 ml de NaOH 2 N, bajo agitación, con 2,06 g (10 mmol) de cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo. Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, después de separar la acetona, la solución se ajusta a pH = 1 con HCl concentrado. El precipitado que resulta en este caso se separa por filtración, se lava con agua y se seca.

Rendimiento: 2,7 g de ácido carboxílico 31a (85% del teórico)

Punto de fusión: 232-234°C.

31b Ácido R-2-(4-metoxibencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-b)-indol-3-hidroxámico

2,5 g (7,4 mmol) del ácido carboxílico 31a se disuelven en 40 ml de DMF absoluta y, a -20°C, se mezclan sucesivamente con 1,4 ml (12 mmol) de N-etilmorfolina y 0,97 ml (7,4 mmol) de éster isobutílico de ácido clorofórmico. Después de un tiempo de activación de 30 min, se agregan 4,53 ml (37 mmol) de O-trimetilsilil-hidroxilamina y, a continuación, se agita durante 19 horas a la temperatura ambiente. Después de ajustar la mezcla a pH = 3,5 con ácido cítrico, se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se concentran a presión reducida y se purifican por cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metileno/metanol (95:5). Rendimiento: 2,4 g de ácido hidroxámico (91,5% del teórico) Punto de fusión: 87°C.

Ejemplo 32 Ácido R-2-(4-fenoxibencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido-(3,4-b)-indol-3-hidroxámico

Preparación análogamente al Ejemplo 31. Punto de fusión: 110-111°C.

Ejemplo 33 Ácido R-2-(4-morfolinobencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido-(3,4-b)-indol-3-hidroxámico

Preparación análogamente al Ejemplo 31. Punto de fusión: 125°C (con descomposición).

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Ejemplo 42 Ácido R-2-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico

8,2 g (46,4 mmol) de ácido R-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico se mezclan con 46,4 ml de NaOH 1 N y 50 ml de acetona y se llevan a solución con agua. A -5°C se añaden gota a gota, bajo agitación, 14,1 g (46,4 mmol) de cloruro de ácido 4-(4-clorofeniloxi)-bencenosulfónico en 50 ml de THF, combinándose después de la mitad de la adición la mezcla de reacción con 6,0 g (46,4 mmol) de diisopropiletilamina. Después de agitar durante una noche, se separa por filtración del precipitado, el filtrado se ajusta a pH = 3 con HCl 2 N y se extrae varias veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se filtran después del secado sobre sulfato de sodio y se concentran por evaporación hasta sequedad a presión reducida. La recristalización en tolueno y el secado a presión reducida proporcionan el compuesto del título.

Rendimiento: 16,1 g (78% del teórico) Punto de fusión: 168-169°C.

TABLA 1 Ácidos hidroxámicos de la fórmula general I

28

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31

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33

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TABLA 2 Ácidos carboxílicos de la fórmula general I

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Ejemplos farmacológicos Representación y determinación de la actividad enzimática de los dominios catalíticos de la estromelisina humana y de la colagenasa de neutrófilos

Las dos enzimas se prepararon según Ye et al., (Biochemistry 31 (1992) 11231-5). Para la medición de la actividad enzimática o el efecto del inhibidor enzimático se incuban durante 15 minutos 70 \mul de solución tampón y 10 \mul de solución enzimática con 10 \mul de una solución acuosa al 10% (v/v) de dimetilsulfóxido, que contiene eventualmente el inhibidor de enzimas. Después de la adición de 10 \mul de una solución acuosa al 10% (v/v) de dimetilsulfóxido, que contiene 1 mmol/l del sustrato, la reacción enzimática se vigila por espectroscopía de fluorescencia (328 nm (ex)/393 nm(em)). La actividad enzimática se representa como el aumento de la extinción/minuto. Los valores CI50 recogidos en la Tabla 3 se determinaron como la concentración de inhibidor que conduce a una inhibición del 50% de la enzima. La solución tampón contiene 0,05 Brij (Sigma, Deisenhofen, Alemania), así como 0,1 mol/l de Tris/HCl, 0,1 mol de NaCl, 0,01 mol/l de CaCl_{2} (pH = 7,5) para la determinación de los ácidos hidroxámicos hasta incluido el Ejemplo 33, o bien para la determinación de los ácidos carboxílicos a partir del Ejemplo 34 0,1 mol/l de piperazin-N-N’-bis[ácido 2-etanosulfónico] pH = 6,5.

La solución enzimática contiene 5 \mug/ml de uno de los dominios de enzimas preparados según Ye et al. La solución de sustrato contiene 1 mmol/l del sustrato fluorógeno (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2^{\text{'}},4^{\text{'}}-dinitro-fenil)-L-2,3-diaminopropionil-Ala-Arg-NH_{2} (Bachem, Heidelberg, Alemania).

TABLA 3

41

42

2. Análisis de la degradación de proteoglicano Principio del ensayo

En el ensayo de degradación de proteoglicano se mide la magnitud de la separación de agrecano bovino nativo, el proteoglicano más importante del cartílago de la articulación. La detección de los fragmentos de proteoglicano liberados se efectúa con el anticuerpo 5-D-4 monoclonal que reconoce las cadenas laterales de sulfato de queratano, que se encuentra en el extremo carboxi en el dominio G2 del agrecano. Con ello, el ensayo determina en primer término las separaciones patológicamente importantes que tienen lugar en el dominio interglobular del agrecano.

Después de la adición de compuestos de la fórmula I y de la enzima en forma del dominio catalítico de la estromelisina-1 se mide la cantidad de agrecano unido a ácido hialurónico que queda después de la separación. Cuanto más agrecano se detecte en este caso, tanto menor será la actividad residual de la enzima. Las concentraciones de compuestos de fórmula I, en la que la actividad enzimática empleada (100% de actividad residual) se reduce en la mitad (= 50% de actividad residual) se representan mediante los valores CI50 en la Tabla 3.

Descripción de la realización del ensayo

Los pocillos de placas de microtitulación de 96 pocillos (Nunc, Maxisorp) se incuban durante 12 h a la temperatura ambiente (TA), en cada caso con 100 \mul de solución de ácido hialurónico (25 \mug/ml de ácido hialurónico (Sigma) en PBS). Después de filtrar con succión la solución de ácido hialurónico, los puntos de unión a proteínas todavía libres de los pocillos se saturan durante 1 h a TA en cada caso con 100 \mul de una solución al 5% de albúmina de suero bovino (BSA), Tween 20 al 0,05% en PBS. Después, los pocillos se revisten con proteoglicano, incubando los pocillos en cada caso con 100 \mul de una solución de proteoglicano nasal de bovino (ICI) (200 [\mug/ml en 1 x PBS, 5 mg/ml de BSA, Tween 20 al 0,05%) durante 1 h a TA. El lavado durante dos veces con 1 x PBS, Tween 20 al 0,1% elimina los proteoglicanos no unidos. A continuación, para el ensayo propiamente dicho, se pipetean en los pocillos 60 ng de dominios catalíticos purificados de estromelisina-1 (para la expresión recombinante y la purificación véase Ye et al. (1992)) más correspondientes concentraciones de inhibidor a ensayar en 100 \mul de tampón de digestión (MES 100 mM pH 6,0, NaCl 100 mM, CaCl_{2} 10 mM, 0,05% Brij) y se incuban durante 3 h a TA. Después de lavar dos veces con 1 x PBS, Tween 20 al 0,1% los pocillos se incuban durante 1 h a TA con 100 \mul de solución del anticuerpo de detección (anticuerpo clon 5-D-4 monoclonal (ICI), inmunorreactivo con las cadenas laterales de sulfato de queratano del proteoglicano, en la dilución 1:1000 en 1 x PBS, 5 mg/ml de BSA, Tween 20 al 0,05%). Después de lavar dos veces con 1 x PBS, Tween 20 al 0,1%, se efectúa la reacción inmunológica de los anticuerpos de detección unidos con 100 \mul por pocillo de solución de anticuerpos de detección (IgG anti-ratón de cabra, marcada con peroxidasa (Dianova), diluida en la relación 1:1000 en 1 x PBS, 5 mg/ml de BSA, Tween 20 al 0,05%) durante 1 h a TA. Después de lavar renovadamente durante dos veces (como antes) se inicia la reacción de color, en cada caso con 100 \mul de ABTS, activado con H_{2}O_{2}. La medición de los productos de la reacción se efectúa en el lector ELISA a una longitud de onda de 405 nm. La Tabla 4 muestra los resultados.

TABLA 4

43

Claims

1. Compuesto de la fórmula I

44

R^{1}: representa

a): un radical de la fórmula II

\vskip1.000000\baselineskip

45

\vskip1.000000\baselineskip

b): un radical de la fórmula III

\vskip1.000000\baselineskip

46

\vskip1.000000\baselineskip

c): un radical de la fórmula IV

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47

\vskip1.000000\baselineskip

1): pirrol,

2): tiazol,

3): pirazol,

4): piridina,

5): imidazol,

6): pirrolidina,

7): piperidina,

8): tiofeno,

9): oxazol,

10): isoxazol,

11): morfolina, o

12): piperazina, o

d): significa un radical de la fórmula V

48

Q como parte de la fórmula estructural I,

49

1): representa la parte estructural VI

50

2): la parte estructural VII

51

3): representa la parte estructural VIII

52

4): la parte estructural IX

53

\quad: ó

5): representa la parte estructural X

54

\quad: en donde D significa NR^{4} o S,

R^{2}: representa

1): fenilo o

2): fenilo, sustituido una vez a tres veces con

2.1: hidroxi,

2.2: -O-R^{10}, en donde R^{10} significa

1): alquilo (C_{1}-C_{6}),

2): cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),

3): bencilo o

4): fenilo,

2.3: -COOH,

2.4: alquilo (C_{1}-C_{6}),

2.5: cicloalquil (C_{3}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),

2.6: halógeno,

2.7: -CN,

2.8: -NO_{2},

2.9: -CF_{3},

2.10: -O-C(O)-R^{10}, y R^{10} está definido como antes,

2.11: -O-C(O)-fenilo, sustituido una vez o dos veces con R^{3},

2.12: -C(O)-O-R^{10}, y R^{10} está definido como antes,

2.13: metilendioxo,

2.14: -C(O)-NR^{11}R^{12}, en donde

\quad: R^{11} y R^{12} pueden ser iguales o diferentes y significan

1): un átomo de hidrógeno,

2): alquilo (C_{1}-C_{4}) o

3): bencilo o

2.15: -NR^{13}R^{14}, en donde

\quad: R^{13} significa un átomo de hidrógeno o alquilo-(C_{1}-C_{4}), y en donde

R^{14}: significa

1): un átomo de hidrógeno,

2): alquilo (C_{1}-C_{4}),

3): bencilo,

4): -C(O)-R^{10} o

5): -C(O)-O-R^{10}, y R^{10} está definido como antes,

R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y significan

1): un átomo de hidrógeno,

2): alquilo (C_{1}-C_{5}),

3): alcoxi (C_{1}-C_{5}),

4): halógeno,

5): hidroxi,

6): -O-C(O)-R^{10} y R^{10} está definido como antes, o

7): R^{3} y R^{4} forman juntos el radical -O-CH_{2}-O-,

R^{5}: representa

a): un átomo de hidrógeno,

b): alquilo (C_{1}-C_{5}) o

c): bencilo, y

R^{6}, R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y representan

a): un átomo de hidrógeno, o

n: representa cero, 1 ó 2,

m: representa cero, 1 ó 2, siendo la suma de n y m 1, 2 ó 3,

con excepción del caso de que

en donde para el caso ii)

R^{1}: representa

1): fenilo o

2): fenilo, sustituido una vez a tres veces con R^{2},

Q: representa la parte estructural X y

R^{6}, R^{7} y R^{9} son iguales o diferentes y están definidos como antes,

n: significa 1 y

m: significa 1,

con excepción de los casos de que

en donde para el caso iii)

m y n significan cero, 1 ó 2, y no siendo igual el significado de n y m, y

con excepción del caso de que

X: representa

a): un enlace covalente,

b): -O-,

c): -S-,

d): -S(O)-,

e): -S(O)_{2}-,

f): -C(O)- o

g): -C(OH)-, e

Y: representa

a): -O- o

b): -S-, y

A: representa HO-NH-C(O)- o HO-C(O)- y

2. Compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o una sal fisiológicamente compatible del compuesto de la fórmula I y/o una forma eventualmente estereoisómera del compuesto de la fórmula I, en donde

A: representa HO-NH-C(O)- o HO-C(OH)-,

B: representa un enlace covalente,

X: representa un átomo de oxígeno o un enlace covalente y

R2: representa fenilo o fenilo sustituido con

a): hidroxi,

b): -O-R^{10}, en donde R^{10} significa alquilo (C_{1}-C_{3}) o bencilo,

c): alquilo (C_{1}-C_{2}),

d): flúor o cloro,

e): -CN,

f): -CF_{3}, o

a): un átomo de hidrógeno,

b): metoxi,

c): metilendioxo,

d): amino o

e): hidroxi.

3. Compuesto de la fórmula según las reivindicaciones 1 ó 2, en donde se emplea

ácido R-2-(bifenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-hidroxámico,

4. Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el átomo de carbono central entre el grupo amino y ácido hidroxámico se encuentra en forma de enantiómero R.

5. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque

a): un iminoácido de la fórmula XI

55

56

\quad: en donde R_{x} significa alquilo (C_{1}-C_{4}) o bencilo, o

57

\quad: en donde R^{1} está definido como en la fórmula I, y R_{Z} significa un átomo de cloro, imidazolilo u -OH, en presencia de una base, para dar un compuesto de la fórmula XIV,

58

d): un compuesto de la fórmula XI se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula XIII para dar un compuesto de la fórmula XV

59

\quad: en donde Q, R^{1}, n y m están definidos como en la fórmula I, o

(XVI)H_{2}N-OR_{y}

i): el compuesto de la fórmula I, preparado según el procedimiento f), g) y h), se aísla en forma libre o, en el caso de la presencia de grupos de carácter ácido o básico, se transforma eventualmente en sales fisiológicamente compatibles.

6. Medicamento, que contiene una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I

60

R^{1}: representa

a): un radical de la fórmula II

61

b): un radical de la fórmula III

62

c): un radical de la fórmula IV

63

1): pirrol,

2): tiazol,

3): pirazol,

4): piridina,

5): imidazol,

6): pirrolidina,

7): piperidina,

8): tiofeno,

9): oxazol,

10): isoxazol,

11): morfolina, o

13): piperazina, o

d): significa un radical de la fórmula V

64

Q como parte de la fórmula estructural I,

\vskip1.000000\baselineskip

65

\vskip1.000000\baselineskip

1): representa la parte estructural VI

\vskip1.000000\baselineskip

66

\vskip1.000000\baselineskip

2): la parte estructural VII

\vskip1.000000\baselineskip

67

\vskip1.000000\baselineskip

3): representa la parte estructural VIII

68

4): la parte estructural IX

69

\quad: ó

5): representa la parte estructural X

70

\quad: en donde D significa NR^{4} o S,

R^{2}: representa

1): fenilo o

2): fenilo, sustituido una vez a tres veces con

2.1: hidroxi,

2.2: -O-R^{10}, en donde R^{10} significa

1): alquilo (C_{1}-C_{6}),

2): cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),

3): bencilo o

4): fenilo,

2.3: -COOH,

2.4: alquilo (C_{1}-C_{6}),

2.5: cicloalquil (C_{3}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),

2.6: halógeno,

2.7: -CN,

2.8: -NO_{2},

2.9: -CF_{3},

2.10: -O-C(O)-R^{10}, y R^{10} está definido como antes,

2.11: -O-C(O)-fenilo, sustituido una vez o dos veces con R^{3},

2.12: -C(O)-O-R^{10}, y R^{10} está definido como antes,

2.13: metilendioxo,

2.14: -C(O)-NR^{11}R^{12}, en donde

\quad: R^{11} y R^{12} pueden ser iguales o diferentes y significan

1): un átomo de hidrógeno,

2): alquilo (C_{1}-C_{4}) o

3): bencilo o

2.15: -NR^{13}R^{14}, en donde

R^{14}: significa

1): un átomo de hidrógeno,

2): alquilo (C_{1}-C_{4}),

3): bencilo,

4): -C(O)-R^{10} o

5): -C(O)-O-R^{10}, y R^{10} está definido como antes,

R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y significan

1): un átomo de hidrógeno,

2): alquilo (C_{1}-C_{5}),

3): alcoxi (C_{1}-C_{5}),

4): halógeno,

5): hidroxi,

6): -O-C(O)-R^{10} y R^{10} está definido como antes, o

7): R^{3} y R^{4} forman juntos el radical -O-CH_{2}-O-,

R^{5}: representa

a): un átomo de hidrógeno,

b): alquilo (C_{1}-C_{5}) o

c): bencilo, y

R^{6}, R ^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y representan

a): un átomo de hidrógeno, o

n: representa cero, 1 ó 2,

m: representa cero, 1 ó 2, siendo la suma de n y m 1, 2 ó 3, o

en donde para el caso ii)

R^{1}: representa

1): fenilo o

2): fenilo, sustituido una vez a tres veces con R^{2},

Q: representa la parte estructural X y

R^{6}, R^{7} y R^{9} son iguales o diferentes y están definidos como antes,

n: significa 1 y

m: significa 1, o

en donde para el caso iii)

m y n significan cero, 1 ó 2, y no siendo igual el significado de n y m, y

X: representa

a): un enlace covalente,

b): -O-,

c): -S-,

d): -S(O)-,

e): -S(O)_{2}-,

f): -C(O)- o

g): -C(OH)-, e

Y: representa

a): -O- o

b): -S-, y

A: representa HO-NH-C(O)- o HO-C(O)- y

B: representa a) -(CH_{2})_{q}, en donde q significa cero, 1, 2, 3 ó 4, o b) representa -CH=CH-,

junto a coadyuvantes y sustancias de soporte fisiológicamente aceptables, eventualmente otros aditivos y/u otros principios activos.

7. Medicamento según la reivindicación 6 que contiene una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I, en donde

A: representa HO-NH-C(O)- o HO-C(OH)-,

B: representa un enlace covalente,

X: representa un átomo de oxígeno o un enlace covalente y

R2: representa fenilo o fenilo sustituido con

a): hidroxi,

b): -O-R^{10}, en donde R^{10} significa alquilo (C_{1}-C_{3}) o bencilo,

c): alquilo (C_{1}-C_{2}),

d): flúor o cloro,

e): -CN,

f): -CF_{3}, o

g): -NR^{13}R^{14},en donde R^{13} y R^{14} significan alquilo (C_{1}-C_{3}),

a): un átomo de hidrógeno,

b): metoxi,

c): metilendioxo,

d): amino o

e): hidroxi.

8. Medicamento según las reivindicaciones 6 ó 7, que contiene una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I, en donde se emplea

ácido R-2-(bifenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-hidroxámico,

9. Medicamento según una o varias de las reivindicaciones 6 a 8, que contiene una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I, en donde el átomo de carbono central está presente entre el grupo amino y ácido hidroxámico en forma de enantiómero R.

10. Uso de al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 6 a 9, para la preparación de medicamentos para la profilaxis y terapia de enfermedades, en cuyo curso participa una actividad reforzada de metaloproteinasas degradantes de la matriz.

11. Uso según la reivindicación 10, para el tratamiento de enfermedades del tejido conjuntivo tales como colagenosis, enfermedades periodontales, alteraciones de la cicatrización o enfermedades crónicas del aparato motriz tales como artritis, artropatías, mialgias y trastornos del metabolismo de los huesos, o enfermedades degenerativas de las articulaciones tales como osteoartrosis, espondilosis, atrofia del cartílago después de un trauma de la articulación o reposo prolongado de las articulaciones tras lesiones de menisco o de patela o roturas de ligamentos, o para el tratamiento de la ulceración, arterosclerosis y estenosis o inhibición de la liberación del factor de la necrosis de tumores o para el tratamiento de inflamaciones, enfermedades cancerígenas, formación de metástasis de tumores, caquexia, anorexia y choque séptico.

12. Procedimiento para la preparación de un medicamento según una de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizado porque al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 6 a 9 y/o al menos una sal fisiológicamente compatible del compuesto de la fórmula I y/o una forma eventualmente estereoisómera del compuesto de la fórmula I, se lleva a una forma de administración adecuada con coadyuvantes y sustancias de soporte y eventualmente otras sustancias aditivas y/u otras sustancias activas fisiológicamente aceptables.