RO127727B1 - Preparate farmaceutice, de tip discuri bioadezive, pe bază de complecşi metalici ai clorhexidinei, şi procedeu de obţinere a acestora - Google Patents

Description

Invenția se referă la preparate farmaceutice de tip discuri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei și la un procedeu de obținere a acestora. Preparatele farmaceutice cu acțiune asupra mucoasei orofaringiene, de tip discuri bioadezive sunt destinate domeniului sănătății umane și veterinare după caz, privind acțiunea dezinfectantă și antimicotică, putând fi utilizate pentru tratamentul mucoaselor, pentru acțiunea dezinfectantă, antimicrobiană.

în ultimii ani există o preocupare și o cerere crescută de realizare de agenți antimicrobieni frecvent comercializați, ca principali ingredienți activi alături de alcooli, iod, iodoform, hexaclorofen fiind și clorhexidina (CHX). CHX este activă împotriva bacteriilor Gram pozitive și mai puțin activă împotriva bacteriilor Gram negative, fungi, și specii de Proteus; are activitate numai împotriva unor tipuri de virusuri (hepatită, herpes simplex, HIV, citomegalovirus și virus respirator). CHX - activitate redusă împotriva micobacteriilorși nulă pentru endospori și chisturi ale protozoarelor. CHX acționează asupra: membranei celulare provocând distrugerea acesteia și pierderea materialului intracelular, inhibiția respiratorie și coagularea citoplasmatică.

Clorhexidina (DCI) este o bază tare cu solubilitate redusă în apă. Pentru creșterea solubilității în apă, CHX formează săruri cu acizi: gluconic (CHX-digluconat 20 g/100 mL, CHX-acetat 1,9 g/100 mL) [US 2006/0051385 A1 ].

în ceea ce privește natura ionilor metalici utilizați drept centre de coordinare, un număr important de studii vizează complecși ai metalelor cu relevanță biologică semnificativă, cum sunt zincul, cuprul și argintul. Dintre acțiunile biologice specifice acestor ioni metalici, interesul maxim a fost suscitat de activitatea antimicrobiană și cicatrizantă a acestora [Bryan Greener, Antimicrobial biguanide metal complexes, J. Pharmaceutical Sciences, 69(2), 215-217, 2006], [Farrigton, K. L., Morrow, L.E., Antimicrobial Metals: A Nonantibiotic Approach to Nosocomial Infections - Silver and copper may prove key în preventing a problem that kills nearly 88.000 per year, 2005, www.rxrned.com/monographs]. Este cunoscută combinația complexă a Ag(l) cu sulfodiazina, polimer de coordinatie în care ionul Ag⁺ este pentacoordinat, un agent antibacterian mult mai eficient comparativ cu ligandul liber, împotriva unor tulpini bacteriene, cum ar fi Pseudomonas aeruginosa și Staphylococcus aureus [US 20030035848 A1 /2003], [US 2002/0072480 A1],

Preparatele farmaceutice de tip discuri bioadezive cu activitate antimicrobiană, propuse în cadrul brevetului, destinate exercitării acțiunii dezinfectante a complecșilor metalici printr-un efect sinergie datorat reunirii acțiunii antibacteriene și antifungice a clorhexidinei și a derivaților săi cu cea a ionilor metalici Zn, Cu și Ag, concomitent cu creșterea eficacității terapeutice, se pot utiliza pentru tratamentul mucoaselor și pentru igiena orală.

Capacitatea antibacteriană a ionilor de argint este corelată cu starea de oxidare și este dovedit faptul ca ionii de argint în stări de oxidare II și III au o acțiune antibacteriană mai bună/mai eficientă și mai puternică decât Ag(l). Totuși, AgNO₃ și alți complecși, cum ar fi Ag(l)-su|fadiazina sunt agenți antibacterieni eficienți cu Ag(l). Un complex Ag(lll)-CHX sub formă nanocristalină - sintetizat prin tehnica microemulsiei inverse - a prezentat activitate antibacteriană puternică pe bacterii Gram-pozitive (Enterococcus faecalis (ATCC 29212), Staphylococcus aureus (ATCC 25923), Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228), Propionibacterium acnes (ATCC 6919)) și Gram-negative (Acinetobacter calcoaceticus (ATCC 23055), Citrobacterfreundii (ATCC 6750), Klebsiella pneumonia (ATCC 10031), și Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853)) și pe tulpini rezistente la meticilină de

RO 127727 Β1

Staphylococcus aureus. Concentrațiile inhibitorii minime (MIC) ale complexului Ag(lll)-CHX 1 au fost mult mai mici decât cele ale ligandului liber, (clorhexidină bază), AgNO₃ și Ag(l) sulfadiazina [Synthesis of Highly Antibacterial Nanocrystalline Trivalent Silver 3

Polydiguanide, Sukdeb Pal, Eun Jeong Yoon, Yu Kyung Tak, Eiing Chil Choi, and Joon

Myong Song, J. AM. CHEM. SOC. 2009,131,16147-16155], 5

Complecși ai clorhexidinei cu Ag(lll) au fost obținuți sub formă de compoziții stabile la temperatura ambiantă, compatibile cu materialele utilizate ca substrat în dispozitivele 7 medicale, și au fost utilizate în tratamentul sau profilaxia infecțiilor microbiene (bacteriene) [US WO 2007/000590 Al], [US 2006/0051385 A1 ]. 9

Acțiunea antimicrobiană a unor astfel de complecși CHX-Ag(l II) este superioară celei a ligandului liber sau a ionului Ag(l) în compușii AgNO₃ sau Ag(l)-sulfadîazina, utilizați deja 11 în tratamentul clinic al infecțiilor bacteriene. Articole destinate uzului medical (instrumentar cu pelicula antiseptica, e.g . sonde de inhibare - evitarea infecțiilor nosocomiale, pansamente 13 antimicrobiene bioadezive) produse prin impregnarea cu CHX-Ag(lll) (prin imersareîn soluția de complex) sau prin acoperirea cu CHX-Ag(lll) pulbere pot fi păstrate perioade îndelungate 15 (câțiva ani) la presiunea și temperatura ambiantă în ambalaje sterile tradiționale. CHX-Ag(l II) dispersat prin amestecare mecanică în IntraSiteGel (Smîth&Nephew Medical Ltd.) conduce 17 la obținerea unui hîdrogel stabil chimic cu acțiune antimicrobiană față de Staphylococcus aureus (zona de inhibiție = 6,4 mm), Pseudomonas aeruginosa (zona de inhibiție = 5,4 mm) 19 [US 2002/0072480 A1], [US WO 2007/000590 A1].

Complecși ai CHX cu Ag(l) și Ag(ll): [Ag(CHX)]⁺și [Ag(CHX)]²⁺au prezentat activitate 21 antibacteriană superioară și viteze letale mai mari în comparație cu clorhexidină și AgNO3 și pot reprezenta o nouă generație/clasă de agenți antibacterieni în tratamentul rănilor. Acești 23 complecși [Ag(CHX)](NO3) și [Ag(CHX)](NO3)2 au fost sintetizați prin precipitare din soluții apoase neutre sau slab acide (H2SO4, 2N) de clorhexidină (CHX) și AgNO3. Complexul 25 [Ag(CHX)](NO3)2 cu Ag(ll) a fost obținut în 2 etape: oxidarea Ag(l) din soluția CHX:AgNO3 cu sodiu persulfat (Na2S2O8), formarea complexului CHX:Ag(ll) [Metallopharmaceuticals 27 based onsilver(l)andsilver(ll) polydiguanide complexes: activityagainstburnwound pathogens, Pal S, Yoon EJ, Park SH, Choi EC, Song JM, J Antimicrob Chemother. 29 2010;65( 10):2134-40], Activitatea antibacteriană a acestor complecși a fost stabilită prin determinarea concentrațiilor MIC și MBC pe 4 bacterii Gram-pozitive și pe 4 bacterii Gram- 31 negative: Acinetobacter calcoaceticus, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter freundii, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella 33 pneumoniae. Concentrațiile MIC pentru complecșii [Ag(CHX)]⁺ și [Ag(CHX)]²⁺ au fost mult mai scăzute decât cele ale clorhexidinei, AgNO3 și complexului Ag-sulfadiazină. Vitezele 35 letale/biocide ale complecșilor [Ag(CHX)]⁺ și [Ag(CHX)]²⁺ pe bacteriile testate au fost de 2-8 ori mai mari decât cele corespunzătoare clorhexidinei sau AgNO₃ la concentrații egale cu 37 MIC sau de 4 ori mai mari decât aceasta.

în studiile clinice, produsele de îngrijire orală (pasta de dinți, ape de gură) ce conțin 39 amestecuri clorhexidină: Zn(ll) s-au dovedit mult mai eficiente în controlul formării plăcii dentare, gingivitei și a compușilor cu sulf volatili din cavitatea bucală (i.e. respirație 41 mirositoare, balenă) decât produsele care au în componență doar clorhexidină.

Apa de gură cu CHX este extensiv utilizată ca adjuvant în tratamentul periodontitei 43 și există studii preliminare care arată că CHX inhibă numeroase activități glicozidice și proteolitice ale bacteriilor orale, e.g. P. gingivalis [Inhibition of Porphyromonas gingivalis 45 proteinases (gingipains) by chlorhexidine: synergistic effect of Zn(ll), C. A. Cronan, J.

Potempa, J. Travis, J. A. Mayo, Oral Microbiology Immunology 2006: 21: 212-217]. 47

RO 127727 Β1

Activitățile enzimelor răspunzătoare de durerea gingivală lys (Kgp) și arg (2 forme, RgpB și HrgpA) au fost măsurate în prezența unor concentrații variabile de CHX și în prezența amestecului CHX:Zn. Constantele de inhibiție (K) au fost determinate în ambele cazuri. RgpB, HrgpA și Kgp au fost inhibate de clorhexidină cu K, cu valori în domeniul micromolar. Pentru RgpB și HrgpA, efectele inhibitorii ale CHX au fost potentate de 30 de ori la adăugarea Zn(ll). Interacția CHX-Zn(ll) determină un efect sinergie în inhibarea HrgpA și RgpB. Pentru Kgp, efectele Zn(lî) și CHX în activitatea de inhibiție au fost antagonice.

Ionii de zinc și clorhexidină prezintă un efect inhibitoriu sinergie asupra creșterii in vitro a S. sobrinus și S. sanguis. Efectele asupra plăcii bacteriene au fost determinate pentru 8,0 mM, 0,44 mM CHXși a combinării celor două, mai eficientă combinația [E. Gierstein, A. A. Scheie, G. Rolla, Scandinavian Journal of Dental Research, 1988, 96(6), 541-550],

Ionii de zinc, clorhexidină (CHX) și clorura de cetilpiridiniu sunt compuși cunoscuți pentru inhibarea compușilor volatili pe bază de S (VCS). Ionii de zinc la concentrația de 1% au un gust neplăcut, este de dorit să fie eficienți la concentrații mai mici.

CHX are gust neplăcut la 0,2%. Zn are cel mai bun efect anti-VCS în concentrația de 1%, 1 h, CHX are același efect la 0,2%, în 3 h [A. Young, G. Jonski, G. Rolla, European Journal of Oral Sciences, 2003,111(5), 400],

Cuprul este un metal de interes clinic, metal esențial în nutriția umană și are toxicitate redusă.

Clorhexidină și Cu²⁺, soluții de 1,1 mM au fost folosite în experimente vizând reducerea plăcii bacteriene. Clorhexidină, în concentrația 1,1 mM, este mai eficientă decât Cu²⁺ [S. M. Waler, G. Rolla, Scandinavian Journal of Dental Research, 1982,90(2), 131133],

Complecși pe bază de CHX-i, se regăsesc în următoarele formulări: [GB 1128833/1966] și [PEP 1340490 B1/2003], colutoriu pe bază de clorhexidină, sub formă de soluție pentru igiena orală bazată pe clorhexidină și acid ascorbic, care nu are ca efect secundar pigmentarea dinților. La soluția de clorhexidină și acid ascorbic (cu rol de reducere a Fe³⁺la Fe²⁺, împiedicarea reacțiilor Maillard) se adaugă sodiu metabisulfitcare are rolul de a stabiliza acidul ascorbic (împiedicarea oxidării acestuia) în soluție apoasă. Cu cifrat de sodiu pH-ul colutoriului este păstrat la valori: 5,7-6,3, domeniu în care activitatea clorhexidinei este maximă.

Alte brevete ce conțin compuși pe bază de clorhexidină [WO 03/096999 A1], Formulări pentru mascarea gustului neplăcut (compoziția 1,4% wt. NaF, 4,3% wt. clorhexidină acetat, 14,3% aspartam, 74,0 - 74,3% celuloză microcristalină, 5,7% poîioxietilengîicol 4000, 0,0-0,3% ulei de mentă; [WO 03/084461 A2], Formulări orale ce conțin clorhexidină sau săruri (digluconat, diacetat, diclorhidrat), sare de zinc, gluconat de zinc și agent de mascare/aromatizare - zaharină sau sare a zaharinei; [US 2005/0191247 A1], complecși ai clorhexidinei cu săruri de Cu²⁺ și Zn²⁺, sunt prezente în concentrații 1 %, 0,5%, 0,1%, cel puțin 0,01%.

în prezent se produc și se comercializează un număr însemnat de medicamente antiseptice care conțin ca substanță activă clorhexidină, administrate sub formă de soluții, ape de gură sau geluri, pentru uz extern, ca OTC [1], Agenda Medicală, Editura Medica, București, 2009, Memomed, Ediția 15, Editura Minesan și Editura Universitară, 2009, în:

1. Afecțiuni oro-dentare, protetică-ortodonție (Corsodyl Mint Mouthwash soluție SmithKline Beecham/Anglia; Corsodyl gel - SmithKline Beecham/Anglia; Klorhexidin Dental soluție - ACO; Plack out soluție - Santa/Grecia; Plack out gel - Santa/Grecia; Peridex Procter & Gambie Comp.; Dentosmin-P - Arzneimittelwerk/Germania; TrachisanEngelhard/Germania);

RO 127727 Β1

2. Afecțiuni cutanate, ginecologice și anfisepsia suprafețelor (Betagin - Biofarm 1

S.A./Romania; Chlorhexidine-Gifrer Barbezat/Franta; Chlorhexidine gluconat - Ferrosan;

Clorhexidin - Biofarm S.A./Romania; Clohexin-A, -B, -C- Pharma Labor/Romania; Desmanol - 3

Schulke Mayr/Germania; Hibiscrub - Zeneca LtdVAnglia; Hibitane - ICI-Zeneca/Anglia;

Septofort - Pharmavit). 5

Dezavantajele sau limitele clorhexidinei prezente ca principiu activ în actualele preparate farmaceutice comercializate:7

Transformarea liganduluiîntr-o formă hidrosolubilă. CHX (baza liberă) este insolubilă în apa și există doar la pH>12. CHX este folosită ca sare a unor acizi organici: CHX diacetat,9

CHX diclorhidrat, CHX digluconat. Totuși, posibilitatea unor interactii nedorite a ionului metalic cu alte specii organice sau anorganice sau coprecipitarea face din aceste specii -11 surse nu foarte potrivite de ligand CHX. întrucât valorile pKa pentru CHX (2,2 și 10,3) arată că CHX este diprotonată pe întreg domeniul de valori corespunzătoare pH-ului fiziologic, 13 solubilizarea acesteia se poate ușor realiza prin tratarea cu H₂SO₄ diluat și transformarea în CHX²⁺-2(HSO₄). 15

Limitările clorhexidinei prezente ca principiu activ în actualele forme farmaceutice comercializate, constau în obținerea de forme farmaceutice lichide (ape de gură) care permit 17 o scădere a concentrației clorhexidinei la nivelul cavității orale prin diluare rapidă cu salivă, reacții adverse, limitarea activității antimicrobiene ca și durata efectului terapeutic. 19

Problema tehnică pe care o rezolvă invenția constă în prezentarea de preparate farmaceutice de tip discuri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei pentru 21 tratamentul mucoaselor, pentru acțiunea dezinfectantă, antimicrobiană și un procedeu de obținere a acestora. 23

Preparatele farmaceutice de tip discuri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei conform invenției, sunt constituite din 0,01...0,1% complecși metalici ai 25 clorhexidinei, 35...70% soluție p-hidroxibenzoat de propil : p-hidroxibenzoat de metil, în raport de 1:3, 20...35% gelatină, 4...10% sorbitol 70%, 5...20% glicerină, procentele fiind în 27 greutate.

Procedeul de obținere a preparatelor farmaceutice de tip discuri bioadezive pe bază 29 de complecși metalici conform invenției, înlătură dezavantajele de mai sus prin aceea că gelatina se lasă să se îmbibe aproximativ 30 min cu soluția conservantă, după care se aduce 31 pe baia de apă, se adaugă glicerolul și sorbitolul 70% și se încălzește în continuare până la dizolvarea completă a gelatine), iar într-o porțiune de soluție conservantă reținută inițial se 33 dizolvă substanța activă, complecși metalici ai clorhexidinei și soluția obținută se adaugă peste amestecul semifluidificat, agitând cu grijă pentru a evita încorporarea aerului în masă, 35 se prelevează volume fixe cu ajutorul unei seringi gradate, din soluția caldă și se plasează în tipare de polietilenă, iar după gelificare, la temperatura camerei, discurile sunt scoase din 37 tipare și se mențin la temperatura camerei timp de 24 h și se condiționează în cutii de aminoplast, conservare la loc răcoros, ferite de lumină. 39

Prin aplicarea invenției, se obțin următoarele avantaje:

- formularea de discuri bioadezive folosind ca ligand complexul diacetat de 41 clorhexidină cu săruri de Cu (II) și Zn (II) permite prelungirea acțiunii terapeutice și păstrarea coeziunii față de fenomenele de eroziune salivară și mecanică; 43

- forma farmaceutică se încadrează în parametrii de calitate oficinali;

- preparatul farmaceutic se menține un timp prelungit la nivel bucal pentru a realiza 45 o concentrație crescută a substanței medicamentoase eliberate;

- preparatul farmaceutic își păstrează coeziunea față de fenomenele de eroziune 47 salivară și mecanică;

RO 127727 Β1

- activitatea antimicrobiană evaluată in vitro a evidențiat potențarea activității față de clorhexidină diacetatși sărurile metalice propriu-zise.

Prin asocierea clorhexidinei și a sărurilor acesteia, cu ioni metalici cu activitate farmacologică proprie (antibacteriană, antifungică, cicatrizantă, antiinflamatoare) în compuși cu proprietăți dezinfectante și antimicotice, se pot elimina problemele generate de utilizarea CHX libere. Complecși metalici ai clorhexidinei ca agenți antimicrobieni au structura corespunzătoare formulei generale:

și formula chimică [M^aM^b(CHX)(R¹)2(R²)2]-X, în care

M^a și M^b sunt identici sau diferiți, și sunt aleși dintr-un grup constând dintre Cu, Zn și Ag; R¹ sunt fiecare CI sau împreună CH_gCOO

R² este ales dintr-un grup constând dintre CH₃COO și CI sau absent;

X = este ales dintr-un grup constând dintre 2NO₃-2C₂H₅OH, 2CI, 2NO₃ și 2C₂H₅OH;

într-un prim aspect al invenției, preparatele farmaceutice de tip discuri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei cresc contactul preparatului cu mucoasa bucală, respectiv cale topică, respectiv, prelungirea acțiunii terapeutice, precum și posibilitatea folosirii de noi compuși neutilizați în terapeutică, activi in vitro la concentrații mai mici comparativ cu sărurile de clorhexidină folosite;

într-un alt aspect ai invenției, preparatele farmaceutice de tip discuri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei elimină reacțiile adverse (dermatite iritante de contact -CHX liberă) și minimalizarea efectelor secundare (gingivite descuamative, decolorarea dinților și a limbii, alterarea gustului, alergii care pot conduce la șoc anafilactic);

într-un alt aspect al invenției, sunt descrise formulări/compoziții farmaceutice care să aibă o solubilitate în medii apoase superioară concentrației minime inhibitorii (MIC) a organismului tratat;

într-un alt aspect al invenției, este descrisă alegerea excipienților astfel încât să se evite formarea complecșilor insolubili CHX-excipient anionic;

într-un alt aspect al invenției, preparatele farmaceutice sunt stabile chimicîn domeniul de pH = 5,5 - 7, domeniul de eficacitate maximă al CHX;

într-un alt aspect al invenției, este descrisă evitarea contaminării produsului în procesul de sinteză - pentru păstrarea activității biologice nealterate.

Pentru obținerea preparatelor farmaceutice de tip discuri bioadezive care imobilizează un sistem care conține o substanță activă, pe locul de acțiune și care permite resorbția sa mai ușoară, complecși metalici ai clorhexidinei. în cazul invenției de față, folosirea unei substanțe active este destinată exercitării unei acțiuni locale, iar datorită sistemului bioadeziv utilizat această acțiune va fi prelungită ceea ceva permite îmbunătățirea eficacității terapeutice. Adeziunea pe suprafețele biologice se bazează pe mecanisme particulare care depind de structura stratului bioadeziv, precum și de natura și structura formei farmaceutice utilizate.

RO 127727 Β1

Gelatina se lasă să se îmbibe aproximativ 30 min cu soluția conservantă, după care se aduce pe baia de apă,se adaugă glicerolul și sorbitolul 70% și se încălzește în continuare până la dizolvarea completă a gelatinei. într-o porțiune de soluție p-hidroxibenzoat de propil : p-hidroxibenzoat de metil (1:3) reținută inițial se dizolvă substanța activă, complecși metalici ai clorhexidinei, iar soluția obținută se adaugă peste amestecul semifluidificat, agitând cu grijă pentru a evita încorporarea aerului în masă. Cu ajutorul unei seringi gradate, se prelevează volume fixe din soluția caldă și se plasează în tipare de polietilenă. După gelificare, la temperatura camerei, discurile sunt scoase din tipare și se mențin la temperatura camerei, timp de 24 h. După preparare, discurile bioadezive obținute se supun controlului calitativ, în care se determină proprietățile organoleptice, grosime, uniformitatea masei, pH-ul suprafeței, capacitatea de îmbibare și densitatea relativă, conform F.R.X, se condiționează în cutii de aminoplast, la loc răcoros, ferite de lumină.

în continuare se prezintă 2 exemple nelimitative de realizare a invenției, în legătură cu tabelul 1 și cu figura care reprezintă schema tehnologică a procedeului de obținere a preparatelor farmaceutice de tip discuri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei.

Exemplul 1.20 g gelatină se lasă să se îmbibe aproximativ 30 min cu 50 g soluție conservantă, după care se pun pe baia de apă, se adaugă 5 g glicerol și 4 g sorbitol 70% și se încălzește în continuare până la dizolvarea completă a gelatinei, iar într-o porțiune de soluție conservantă reținută inițial se dizolvă 0,05 g complecși metalici ai clorhexidinei și soluția obținută se adaugă peste amestecul semifluidificat, agitând cu grijă pentru a evita încorporarea aerului în masă, apoi se prelevează volume fixe de 1 mL cu ajutorul unei seringi gradate, din soluția caldă și se plasează în tipare de polietilenă, iar după gelificare, la temperatura camerei, discurile sunt scoase din tipare și se mențin la temperatura camerei timp de 24 h și se condiționează în cutii de aminoplast, conservare la loc răcoros, ferite de lumină.

Exemplul 2. 35 g gelatină se lasă să se îmbibe aproximativ 30 min cu 60 g soluție conservantă, după care se pun pe bala de apă, se adaugă 20 g glicerol și 9 g sorbitol 70% și se încălzește în continuare până la dizolvarea completă a gelatinei, iar într-o porțiune de soluție conservantă reținută inițial, se dizolvă 0,1 g complecși metalici ai clorhexidinei și soluția obținută se adaugă peste amestecul semifluidificat, agitând cu grijă pentru a evita încorporarea aerului în masă, apoi se prelevează volume fixe de 2 mL cu ajutorul unei seringi gradate, din soluția caldă și se plasează în tipare de polietilenă, iar după gelificare, la temperatura camerei, discurile sunt scoase din tipare și se mențin la temperatura camerei timp de 24 h și se condiționează în cutii de aminoplast, conservare la loc răcoros, ferite de lumină.

Tabelul 1

Exemple nelimitative de realizare a invenției

Nr. crt.	Denumirea substanței	Cantitatea (g) %
Exemplul 1	Exemplul 2
1	Diacetat de 1,1'-hexametilen-bis-[5-(4-clorfenil)biguanidojcupru și zinc	0,05-0,1	0,01 - 0,1
2	Gelatină	20 - 30	25 - 35
3	Glicerol	5-10	10-20
4	Sorbitol 70%	4-10	5-9
5	Soluție p-hidroxibenzoat de propil: p-hidroxibenzoat de metil (1:3)	50 - 70	35 - 60

RO 127727 Β1

Se obțin preparate farmaceutice de tip discuri bioadezive conform invenției, cu caracteristicile fizico - chimice din tabelul 2.

Tabelul 2

Caracteristici fizico - chimice ale preparatelor farmaceutice de tip discuri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei

Caracteristica	Rezultate
Aspect	Discuri netede la suprafață, translucide, de culoare gălbuie, fără bule de aer
Grosimea	1,55 - 2,15 mm
pH-ul suprafeței	4,5-6,25
Uniformitatea masei preparatelor unidoză	0,090 - 0,120 g
Indice de îmbibare	0,920-2,450

Procedeul de obținere a preparatelor farmaceutice de tip discuri bioadezive conform invenției, constă în următoarea schemă tehnologică prezentată în figură.

în urma studiului efectuat privind activitatea antimicrobiană s-a observat că preparatele farmaceutice de tip discuri bioadezive ce conțin complecși metalici ai clorhexidinei, prezintă activitate antimicrobiană crescută față de tulpinile microbiene Staphylococcus aureus (diametrul de inhibiție 1 -17 mm), Escherichia coli (diametrul de inhibiție 1 - 9 mm) și Candida albicans (diametrul de inhibiție 1 - 8 mm) comparativ cu liganzii și combinațiile complexe din care au fost obținute.

Preparatele farmaceutice topice de uz extern pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei, condiționate sub formă de discuri bioadezive au fost testate in vitro in culturi de fibroblaste. Pentru testarea efectului compușilor studiați asupra celulelor s-au analizat viabilitatea celulara (prin metoda cu MTT) și morfologia celulară. Citotoxicitatea a fost testată prin metoda extractului (în cazul produselor condiționate sub formă solidă), luând în lucru mai multe concentrații ale extractelor și mai multe grade de diluție ale produselor sub formă de soluție. Rezultatele obținute au demonstrat un pronunțat efect citotoxic al produselorîn forma în care au fost obținute, comparativ cu proba martor de celule. La concentrații mai mici de 1 mg/mL de produs condiționat sub formă de discuri bioadezive nu s-au mai observat efecte de modificare a morfologiei fibroblastelor, acestea având o viabilitate de peste 95% după 24 h de cultivare în prezența respectivelor extracte.

Testarea activității antioxidante a preparatelor farmaceutice de tip discuri bioadezi ve pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei conform invenției, prin metoda chemiiuminiscenței, a evidențiat că acestea prezintă valori ale activității antioxidante în domeniul 5095%, ceea ce le indică drept agenți antioxidanți eficienți.

Claims (3)

1. Preparate farmaceutice de tip discuri bioadezive pe bază de complecși metalici ai 3 clorhexidinei, caracterizate prin aceea că sunt constituite din 0,01...0,1% complecși metalici ai clorhexidinei, 35...70% soluție p-hidroxibenzoat de propil: ρ-hidroxibenzoat de metil, în 5 raport de 1:3, 20...35% gelatină, 4...10% sorbitol 70%, 5...20% glicerină, procentele fiind în greutate. 7

2. Preparate farmaceutice de tip discuri bioadezive, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că se prezintă sub formă de discuri netede la suprafață, 9 translucide, de culoare gălbuie, fără bule de aer, cu pH-ul suprafeței cuprins între 4,5 și 6,25, topice de uz extern, care prezintă activitate antimicrobiană și antioxidantă, având acțiune 11 dezinfectantă și antimicotică, sunt biocompatibile, au toxicitate redusă sau neglijabilă și nu sunt factori poluanți ai mediului. 13

3. Procedeu de obținere a preparatelor farmaceutice de tip discuri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei, definite în revendicarea 1, caracterizat prin aceea 15 că gelatina se lasă să se îmbibe aproximativ 30 min cu soluția conservantă, după care se pune pe baia de apă, se adaugă glicerolul și sorbitolul 70% și se încălzește în continuare 17 până la dizolvarea completă a gelatinei, iar într-o porțiune de soluție conservantă reținută inițial, se dizolvă complecșii metalici ai clorhexidinei și soluția obținută se adaugă peste 19 amestecul semifluidificat, agitând cu grijă pentru a evita încorporarea aerului în masă, se prelevează volume fixe cu ajutorul unei seringi gradate, din soluția caldă și se plasează în 21 tipare de polietilenă, iar după gelificare, la temperatura camerei, discurile sunt scoase din tipare și se mențin la temperatura camerei timp de 24 h și se condiționează în cutii de 23 aminoplast, conservare la loc răcoros, ferite de lumină.