RO127721A2 - Preparate farmaceutice de tip creme, pe bază de complecşi metalici ai clorhexidinei şi procedeu de obţinere a acestora - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la un preparat farmaceutic de tip cremă, cu acţiune antimicrobiană, antifungică, antiinflamatoare şi cicatrizantă, şi la un procedeu pentru obţinerea acestuia. Produsul conform invenţiei cuprinde 0,01...0,1% complecşi metalici ai clorhexidinei cu Cu(II), Zn(II) şi Ag(I), în asociere cu excipienţi uzuali. Procedeul conform invenţiei constă din emulsionarea la cald a materiilor prime cântărite, triturarea până la răcire şi condiţionarea produsului finit.

Description

DESCRIEREA INVENȚIEI

Invenția de față se referă la preparate farmaceutice de tip creme pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei și la un procedeu de obținere a acestora. Preparatele farmaceutice topice pentru uz extern de tip creme, sunt destinate domeniului sănătății umane și veterinare după caz, privind acțiunea dezinfectantă și antimicotică, putând fi utilizate pentru tratamentul tegumentelor ca germostop dermatologic.

în ultimii ani există o preocupare și o cerere crescută de realizare de agenți antimicrobieni frecvent comercializați, ca principali ingredienti activi alături de alcooli, iod, iodoform, hexaclorofen fiind si clorhexidină (CHX). CHX este activa împotriva bacteriilor Gram pozitive si mai puțin activa împotriva bacteriilor Gram negative, fungi, si specii de Proteus; are activitate numai împotriva unor tipuri de virusuri (hepatita, herpes simplex, HIV, citomegalovirus si virus respirator). CHX - activitate redusa împotriva micobacteriilor si nula pentru endospori si chisturi ale protozoarelor. CHX actioneaza asupra: membranei celulare provocând distrugerea acesteia si pierderea materialului intracelular, inhibiția respiratorie si coagularea citoplasmatica.

Clorhexidină (DCI) este o baza tare cu solubilitate redusa in apa. Pentru creșterea solubilitatii in apa, CHX formează săruri cu acizi: gluconic (CHX-digluconat 20g/100 mL, CHX-acetat 1.9 g/100 mL) [US 2006/0051385 Al],

In ceea ce privește natura ionilor metalici utilizați drept centre de coordinare, un număr important de studii vizeaza complecși ai metalelor cu relevanta biologica semnificativa, cum sunt zincul, cuprul si argintul. Dintre acțiunile biologice specifice acestor ioni metalici, interesul maxim a fost suscitat de activitatea antimicrobiană si cicatrizanta a acestora [Bryan Greener, Antimicrobial biguanide metal complexes, J. Pharmaceutical Sciences, 69(2), 215-217, 2006], [Farrigton, K. L., Morrow, L.E., Antimicrobial Metals: A Nonantibiotic Approach to Nosocomial Infections - Silver and copper may prove key in preventing a problem that kills nearly 88.000 per year, 2005, www.rxmed.com/monographs]. Este cunoscuta combinația complexa a Ag(I) cu sulfodiazina, polimer de coordinatie in care ionul Ag⁺ este pentacoordinat, un agent antibacterian mult mai eficient comparativ cu ligandul liber, împotriva unor tulpini bacteriene, cum ar fi Pseudomonas aeruginosa si Staphylococcus aureus [US 20030035848 Al/2003], [US 2002/0072480 Al].

Preparatele farmaceutice de tip creme cu activitate antimicrobiană, propuse in cadrul brevetului, destinate exercitării acțiunii dezinfectante a complecșilor metalici printr-un efect sinergie datorat reunirii acțiunii antibacteriene si antifungice a clorhexidinei si a derivatilor sai cu cea a ionilor metalici Zn, Cu si Ag, concomitent cu creșterea eficacității terapeutice, se pot utiliza pentru tratamentul tegumentelor ca germostop dermatologic de uz veterinar.

Capacitatea antibacteriana a ionilor de argint este corelata cu starea de oxidare si este dovedit faptul ca ionii de argint in stări de oxidare II si III au o acțiune antibacteriana mai buna/mai eficienta si mai puternica decât Ag(I). Totuși, AgNCȚ si alti complecși, cum ar fi Ag(I)-sulfadiazina sunt agenți antibacterieni eficienți cu Ag(I). Un complex Ag(III)-CHX sub forma nanocristalina - sintetizat prin tehnica microemulsiei inverse- a prezentat activitate antibacteriana puternica pe bacterii Gram-pozitive (Enterococcus faecalis (ATCC 29212), Staphylococcus aureus (ATCC 25923), Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228), Propionibacterium acnes (ATCC 6919)) si Gram-negative (Acinetobacter calcoaceticus (ATCC 23055), Citrobacter freundii (ATCC 6750), Klebsiella pneumonia (ATCC 10031), si Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853)) si pe tulpini rezistente la meticilina de Staphylococcus aureus. Concentrațiile inhibitorii minime (MIC) ale complexului Ag(III)-CHX au fost mult mai mici decât cele ale ligandului liber, (clorhexidină baza), AgNCȚ si [Synthesis of Highly Antibacterial Nanocrystalline Trivalent Silver Polydi Eun Jeong Yoon, Yu Kyung Tak, Eung Chil Choi, and Joo

.........2tyfiJ3I,16147-16155].

adiazina

^l9

¢-2010-01224-2 9 -1b 2010

Complecși ai clorhexidinei cu Ag(III) au fost obținuți sub forma de compoziții stabile la temperatura ambianta, compatibile cu materialele utilizate ca substrat in dispozitivele medicale, si au fost utilizate in tratamentul sau profilaxia infecțiilor microbiene (bacteriene) [US WO 2007/000590 Al], [US 2006/0051385 Al],

Acțiunea antimicrobiană a unor astfel de complecși CHX-Ag(III) este superioara celei a ligandului liber sau a ionului Ag(I) in compușii AgNO₃ sau Ag(I)-sulfadiazina, utilizați deja in tratamentul clinic al infecțiilor bacteriene. Articole destinate uzului medical (instrumentar cu pelicula antiseptica, e.g. sonde de intubare - evitarea infecțiilor nosocomiale, pansamente antimicrobiene bioadezive) produse prin impregnarea cu CHX-Ag(III) (prin imersare in soluția de complex) sau prin acoperirea cu CHX-Ag(III) pulbere pot fi păstrate perioade îndelungate (cativa ani) la presiunea si temperatura ambianta in ambalaje sterile tradiționale. CHX-Ag(III) dispersat prin amestecare mecanica in IntraSite Gel (Smith&Nephew Medical Ltd.) conduce la obținerea unui hidrogel stabil chimic cu acțiune antimicrobiană fata de Staphylococcus aureus (zona de inhibitie=6.4 mm), Pseudomonas aeruginosa (zona de inhibitie=5.4 mm) [US 2002/0072480 Al], [US WO 2007/000590 Al],

Complecși ai CHX cu Ag(I) si Ag(II): [Ag(CHX)]⁺ si [Ag(CHX)]²⁺ au prezentat activitate antibacteriana superioara si viteze letale mai mari in comparație cu clorhexidina si AgNO3 si pot reprezenta o noua generatie/clasa de agenți antibacterieni in tratamentul rănilor. Acești complecși [Ag(CHX)](NO3) si [Ag(CHX)](NO3)2 au fost sintetizați prin precipitare din soluții apoase neutre sau slab acide (H2SO4, 2N) de clorhexidina (CHX) si AgNO3. Complexul [Ag(CHX)](NO3)2 cu Ag(II) a fost obtinut in 2 etape: oxidarea Ag(I) din soluția CHX:AgNO3 cu sodiu persulfat (Na2S2O8), formarea complexului CHX:Ag(II) [Metallopharmaceuticals based on silver(I) and silver(II) polydiguanide complexes: activity against burn wound pathogens, Pal S, Yoon EJ, Park SH, Choi EC, Song JM, J Antimicrob Chemother. 2010;65(10):2134-40], Activitatea antibacteriana a acestor complecși a fost stabilita prin determinarea concentrațiilor MIC si MBC pe 4 bacterii Gram-pozitive si pe 4 bacterii Gram-negative: Acinetobacter calcoaceticus, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter freundii, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae. Concentrațiile MIC pentru complecșii [Ag(CHX)]⁺ si [Ag(CHX)]²⁺ au fost mult mai scăzute decât cele ale clorhexidinei, AgNO3 si complexului Ag-sulfadiazina. Vitezele letale ale complecșilor [Ag(CHX)]⁺ si [Ag(CHX)]²⁺ pe bacteriile testate au fost de 2-8 ori mai mari decât cele corespunzătoare clorhexidinei sau AgNO₃ la concentrații egale cu MIC sau de 4 ori mai mari decât aceasta.

In studiile clinice, produsele de îngrijire orala (pasta de dinți, ape de gura) ce conțin amestecuri clorhexidina: Zn(II) s-au dovedit mult mai eficienți in controlul formarii plăcii dentare, gingivitei si a compușilor cu sulf volatili din cavitatea bucala (i.e. respirație mirositoare, halena) decât produsele care au in componenta doar clorhexidina.

Apa de gura cu CHX este extensiv utilizata ca adjuvant in tratamentul periodontitei si exista studii preliminare care arata ca CHX inhiba numeroase activitati glicozidice si proteolitice ale bacteriilor orale, e.g. P.gingivalis [Inhibition of Porphyromonas gingivalis proteinases (gingipains) by chlorhexidine: synergistic effect of Zn(II), C. A. Cronan, J. Potempa, J. Travis, J. A. Mayo, Oral Microbiology Immunology 2006: 21: 212-217], Activitățile enzimelor răspunzătoare de durerea gingivala lys (Kgp) si arg (2 forme, RgpB si HrgpA) au fost măsurate in prezenta unor concentrații variabile de CHX si in prezenta amestecului CHX:Zn. Constantele de inhibiție (K,) au fost determinate in ambele cazuri. RgpB, HrgpA si Kgp au fost inhibate de clorhexidina cu K, cu valori in domeniul micromolar. Pentru RgpB si HrgpA, efectele inhibitorii ale CHX au fost potentate de 30 de ori la adaugarea Zn(II). Interactia CHX-Zn(II) determina un efect sinergie in inhibarea HrgpA si RgpB. Pentru Kgp, efectele Zn(II) si CHX in activitatea de inhibiție au fost antagonice

Ionii de zinc si clorhexidina prezintă un efect inhibitoriu sinergie asupra creșterii j sobrinus si 5. sanguis. Efectele asupra ii bacteriene au fost determinate pentru 8.0 'GHX si a combinării celor doua^T^uțiefi^j combinația [E.

Scandinavian Journal of DentalJ&search, ^,''STlTl’TUI fi ^SAT‘f»Al._OE KNTKi-

A.- 2010-01224-2 9 -11- 2010

Ionii de zinc, clorhexidină (CHX) si clorura de cetilpiridiniu sunt compuși cunoscuti pentru inhibarea compușilor volatili pe baza de S (VCS). Ionii de zinc la concentrația de 1% au un gust neplăcut, este de dorit sa fie eficienți la concentrații mai mici.

CHX are gust neplăcut la 0.2%. Zn are cel mai bun efect anti-VCS in concentrația de 1%, lh, CHX are același efect la 0.2%, in 3h [A. Young, G. Jonski, G. Rolla, European Journal of Oral Sciences, 2003,111(5), 400.].

Cuprul este un metal de interes clinic, metal esențial in nutriția umana si are toxicitate redusa.

Clorhexidină si Cu²⁺, soluții de 1.1 mM au fost folosite in experimente vizând reducerea plăcii bacteriene. Clorhexidină, in concentrația 1.1 mM, este mai eficienta decât Cu²⁺ [S. M. Waler, G. Rolla, Scandinavian Journal of Dental Research, 1982, 90(2), 131-133].

Complecși pe bază de CHX-I, se regăsesc în următoarele formulări: [GB1128833/1966] și [PEP1340490B1/2003], colutoriu pe baza de clorhexidină, sub formă de soluție pentru igiena orala bazata pe clorhexidină si acid ascorbic, care nu are ca efect secundar pigmentarea dinților. La soluția de clorhexidină si acid ascorbic (cu rol de reducere a Fe³⁺ la Fe²⁺, împiedicarea reacțiilor Maillard) se adauga sodiu metabisulfit care are rolul de a stabiliza acidul ascorbic (împiedicarea oxidarii acestuia) in soluție apoasa. Cu citrat de sodiu pH-ul colutoriului este pastrat la valori: 5.7-6.3, domeniu in care activitatea clorhexidinei este maxima

Alte patente ce conțin compuși pe bază de clorhexidină [WO 03/096999 Al], Formulări pentru mascarea gustului neplăcut (compoziția 1.4% wt. NaF, 4.3% wt. clorhexidină acetat, 14.3% aspartam, 74.0-74.3% celuloza microcristalina, 5.7% polioxietilenglicol 4000, 0.0-0.3% ulei de menta; [WO 03/084461 A2], Formulări orale ce conțin clorhexidină sau săruri (digluconat, diacetat, diclorhidrat), sare de zinc, gluconat de zinc și agent de mascare/aromatizare - zaharina sau sare a zaharinei; [US 2005/0191247 Al], complecși ai clorhexidinei cu săruri de Cu²⁺și Zn²⁺, sunt prezente in concentrații 1%, 0.5%, 0.1%, cel puțin 0.01%.

In prezent se produc si se comercializează un număr însemnat de medicamente antiseptice care conțin ca substanța activa clorhexidină, administrate sub forma de soluții, ape de gura sau geluri, pentru uz extern, ca OTC [1], Agenda Medicala. Editura Medica, București, 2009, Memomed, Ediția 15, Editura Minesan si Editura Universitara, 2009, in:

1. Afecțiuni oro-dentare, protetica-ortodontie (Corsodyl Mint Mouthwash soluție - SmithKline Beecham/Anglia; Corsodyl gel - SmithKline Beecham/Anglia; Klorhexidin Dental soluție - ACO; Plack out soluție -Santa/Grecia; Plack out gel - Santa/Grecia; Peridex - Procter & Gambie Comp.; Dentosmin-P- Arzneimittelwerk/Germania; Trachisan- Engelhard/Germania)

2. Afecțiuni cutanate, ginecologice si antisepsia suprafețelor (Betagin - Biofarm S.A./Romania; Chlorhexidine-Gifrer Barbezat/Franta; Chlorhexidine gluconat - Ferrosan; Clorhexidin -Biofarm

S.A./Romania; Clohexin-A, -B, -C- Pharma Labor/Romania; Desmanol- Schulke Mayr/Germania; Hibiscrub - Zeneca Ltd./Anglia; Hibitane - ICI-Zeneca/Anglia; Septofort - Pharmavit)

Dezavantajele sau limitele clorhexidinei prezente ca principiu activ in actualele preparate farmaceutice comercializate:

Transformarea ligandului intr-o forma hidrosolubila. CHX (baza libera) este insolubila in apa si exista doar la pH>12. CHX este folosita ca sare a unor acizi organici: CHX diacetat, CHX diclorhidrat, CHX digluconat. Totuși, posibilitatea unor interactii nedorite a ionului metalic cu alte specii organice sau anorganice sau coprecipitarea face din aceste specii - surse nu foarte potrivite de ligand CHX. întrucât valorile pKa pentru CHX (2.2 si 10.3) arata ca CHX este diprotonata pe întreg domeniul de valori corespunzătoare pH-ului fiziologic., solubilizarea acesteia se poate ușor realiza prin tratarea cu H2SO4 diluat si transformarea in CHX²⁺-2(HSO4^_).

Limitările clorhexidinei prezente ca principiu activ in actualele forme comercializate, constau în obținerea de forme farmaceutice lichide (ape de gură) care . .. a. concentrației clorhexidinei la nivșljît _____ , limitarea activității antimicrobiene cqjElftir^tife

Z ιχ'τιτι rut Ț ^λ' Ι·'·\5(. nt r > 'A'TMRI ^m u„, -·Υ

orale prin dij lui tcran/utiU

I

i Λ.

Ο 1 0 - 0 1 2 2 4 - 2 9 -IF 2010

Problema tehnica pe care o rezolva invenția si ce dezavantaje înlătură invenția:

Prin asocierea clorhexidinei si a sărurilor acesteia, cu ioni metalici cu activitate farmacologica proprie (antibacteriana, antifungica, cicatrizanta, antiinflamatoare) in compuși cu proprietăți dezinfectante și antimicotice, se pot elimina problemele generate de utilizarea CHX libere.

Invenția rezolvă următoarele probleme biofarmaceutice si anume:

- creșterea contactului preparatului cu tegumentul, respectiv cale topică, de uz extern, respectiv prelungirea acțiunii terapeutice, precum și posibilitatea folosirii de noi compuși neutilizați în terapeutică, activi in vitro la concentrații mai mici comparativ cu sărurile de clorhexidină folosite.

- eliminarea reacțiilor adverse (dermatite iritante de contact -CHX libera)

- gasirea unei formulari/compozitii farmaceutice care sa aiba o solubilitate in medii apoase superioara concentrației minime inhibitorii (MIC) a organismului tratat

- alegerea excipientilor astfel incat sa se evite formarea complecșilor insolubili CHX-excipient anionic -preparate farmaceutice stabile chimic in domeniul de pH - 5.5-7, domeniul de eficacitate maxima al CHX.

- evitarea contaminării produsului in procesul de sinteza - pentru pastrarea activi tatii biologice nealterate.

Procedeul de obținere a preparatelor farmaceutice de tip creme pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei conform invenției, prezintă următoarele avantaje:

- formularea de unguente emulsii U/A sau A/U folosind ca ligand complexul diacetat de clorhexidină cu săruri de Cu (II) și Ag (I) permite utilizarea preparatelor pentru acțiune topică locală

- forma farmaceutică se încadrează în parametrii de calitate oficinali

- activitatea antimicrobiană evaluată in vitro a evidențiat potențarea activității față de clorhexidină și sărurile metalice.

Pentru obținerea preparatelor farmaceutice de tip creme conform invenției, s-au folosit ca substanțe active, complecși metalici pe bază de clorhexidină folosind baza unguent emulsie U/A cu două faze, o fază externă reprezentată de apă sau de o soluție apoasă și o fază internă care este alcătuită din excipienți lipofili, componenți cu proprietăți emulsive necesari pentru stabilizarea sistemului.

Acești emulgatori nu sunt suficienți pentru a asigura stabilitatea unguentelor și se asociază de regulă cu emulgatori lipofili care stabilizează filmul interfacial și cresc vâscozitatea fazei interne, rezultând emulgatori compuși (ceruri Lanette).

Pe baia de apă se fluidifică alcoolul cetilstearilic, uleiul de parafină, vaselina; separat se încălzește pe sită soluția p -hidroxibenzoat de propil - p hidroxibenzoat de metil (1: 3) și în această soluție se adaugă polioxietilen-20 sorbitan monooleat și substanța activă, complecși metalici ai clorhexidinei. Peste amestecul lipofil se adaugă în fir subțire, faza hidrofilă încălzită la aceeași temperatură, apoi se triturează până la răcire pentru omogenizare.

Bazele de unguent emulsie A/U se prepară prin dispersarea fazei apoase în faza grasă topită în care a fost încorporat emulgatorul și se amestecă până la răcire; ambele faze trebuie să aibă aproximativ aceeași temperatură. Aceste baze de unguent conțin excipienți lipofili ca fază externă și apă sau o soluție apoasă ca fază internă; au componente cu proprietăți emulsive, de exemplu lanolina, alcoolii de lână, colesterolul, ceara, span-uri, cetaceu (care au proprietăți emulsive mai slabe).

La aplicare pe piele lasă o urmă grasă care nu se îndepărtează cu apă. După preparare cremele obținute se supun controlului calitativ, în care se determină proprietățile organoleptice, omogenitatea masei, uniformitatea masei, pH-ul, consistența, capacitatea de etalare, duritatea și densitatea relativă, conform F.R.X și se condiționează în cutii de aminoplast, la loc răcoros, ferite de lumină

Se dau 2 exemple nelimitative de realizare a invenției, în legătură cu Tabelul nr. 1 și cu Figura nr. 1, care reprezintă schema tehnologică a procedeului creme pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei.

cV2 Ο 1 Ο - Ο 1 2 2 4 - 2 9 -η- 2010

Tabel 1. Exemple nelimitative de realizare a invenției

Denumirea substanței	Cantitate g (%)
Exemplul 1	Exemplul 2
Diacetat de 1,1’- hexametilen-bis-[5-(4clorfenil)- biguanido] cupru și argint	0,01-0,1	0,05-0,1
Alcool cetostearilic	10-20	-
Polioxietilen-20 sorbitan monooleat	1 -10	-
Vaselina	10-20	10-20
Ulei de parafină	5-15	15-20
Lanolină		10-18
Ceara		1 -3
Cetaceum		10-20
Colesterol		1 -2,5
Soluție p-hidroxibenzoat de propil p-hidroxibenzoat de metil (1: 3)	35 - 75	15-53

Se obțin preparate farmaceutice de tip creme conform invenției, cu caracteristicile fizico chimice din Tabelul nr. 2.

Tabel nr. 2. Caracteristici fizico - chimice ale preparatelor farmaceutice de tip creme pe bază de

comp	ecși metalici ai clorhexidinei
Caracteristica	Rezultate
Examen organoleptic	preparate cu aspect cremos, de culoare alb - roz, fără miros
Omogenitate	aspect omogen fără bule de aer, picături sau aglomerări de particule
pH	5,5 - 6, 25
Capacitatea de etalare	300- 1600 mm2
Capacitatea de penetrare	9,50 - 20,00 mm

Procedeul de obținere a preparatelor farmaceutice de tip creme conform invenției, constă în următoarea schemă tehnologică prezentată în Figura nr.l.

C\r2 UI C - 0 1 7 74 - -

Îl -Iv ZJlU în urma studiului efectuat privind activitatea antimicrobiană s-a observat că preparatele farmaceutice de tip creme pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei, prezintă activitate antimicrobiană crescută față de tulpinile microbiene Staphylococcus aureus coli (diametru de inhibiție 1-16 mm), Escherichia coli (diametru de inhibiție 1 - 9 mm) și Candida albicans coli (diametru de inhibiție 1 - 8 mm) comparativ cu liganzii organici și combinațiile complexe din care au fost obținute.

Preparatele farmaceutice topice de uz extern pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei, condiționate sub forma de creme au fost testate in vitro in culturi de fibroblaste. Pentru testarea efectului compușilor studiati asupra celulelor s-au analizat viabilitatea celulara (prin metoda cu MTT) si morfologia celulara. Citotoxicitatea a fost testata prin metoda extractului (in cazul produselor condiționate sub forma solida), luând in lucru mai multe concentrații ale extractelor si mai multe grade de dilutie ale produselor sub forma de soluție. Rezultatele obținute au demonstrat un pronunțat efect citotoxic al produselor in forma in care au fost obținute, comparativ cu proba martor de celule. La concentrații mai mici de 100pg/mL de produs condiționat sub forma de cremă nu s-au mai observat efecte de modificare a morfologiei fibroblastelor, acestea avand o viabilitate de peste 95% după 24 ore de cultivare in prezenta respectivelor extracte.

Testarea activității antioxidante a preparatelor farmaceutice de tip creme pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei conform invenției, prin metoda chemiluminiscenței, a evidențiat că acestea prezintă valori ale activității antioxidante în domeniul 50-95%, ceea ce le indică drept agenți antioxidanți eficienți.

Claims (3)

1. Preparate farmaceutice de tip creme pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei caracterizate prin aceea că sunt constituite din principiul activ complecși metalici ai clorhexidinei (0.01 - 0,1%), alcool cetostearilic (10 - 20%), vaselina (10 - 20%), ulei de parafină (5 - 20%), lanolină (10 - 18%); ceară (1 - 3%), cetaceum (10 - 20), colesterol (1 2,5%); polioxietilen-20 sorbitan monooleat (1 - 10%), soluție p-hidroxibenzoat de propil - phidroxibenzoat de metil (1: 3) (15 - 75%), procentele fiind în greutate.

2. Preparate farmaceutice de tip creme pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei conform Revendicării 1, caracterizate prin aceea că se prezintă sub formă de preparate cu aspect cremos, de culoare alb - roz, fără miros, aspect omogen fără bule de aer, picături sau aglomerări de particule, cu un pH ușor acid.

3. Procedeul de obținere a preparatelor farmaceutice de tip creme pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei de la Revendicarea 1 caracterizat prin aceea că pe baia de apă se fluidifică alcoolul cetilstearilic, uleiul de parafină, vaselina; separat se încălzește pe sită soluția phidroxibenzoat de propil - p-hidroxibenzoat de metil (1:3) și în această soluție se adaugă polioxietilen-20 sorbitan monooleat. Peste amestecul lipofil se adaugă în fir subțire, faza hidrofilă încălzită la aceeași temperatură, apoi se triturează până la răcire pentru omogenizare. Bazele de unguent emulsie A/U se prepară prin dispersarea fazei apoase în faza grasă topită în care a fost încorporat emulgatorul și se amestecă până la răcire; ambele faze trebuie să aibă aproximativ aceeași temperatură și conțin excipienți lipofili ca fază externă și apă sau o soluție apoasă ca fază internă; au componente cu proprietăți emulsive, de exemplu lanolina, alcoolii de lână, colesterolul, ceara, span-uri, cetaceu (care au proprietăți emulsive mai slabe). La aplicare pe piele lasă o urmă grasă care nu se îndepărtează cu apă. Preparatele farmaceutice conform invenției se condiționează în cutii de aminoplast și se depozitează la loc răcoros, ferit de lumină. Preparatele farmaceutice conform invenției, topice de uz extern, prezintă activitate antimicrobiană și antioxidantă, având acțiune dezinfectantă și antimicotică, sunt biocompatibile, au toxicitate redusă sau neglijabilă și nu sunt factori poluanți ai mediului.