[go: up one dir, main page]

RO121509B1 - Formulare farmaceutică stabilă, cu oxaliplatină, pentru tratamentul cancerului - Google Patents

Formulare farmaceutică stabilă, cu oxaliplatină, pentru tratamentul cancerului Download PDF

Info

Publication number
RO121509B1
RO121509B1 ROA200400514A RO200400514A RO121509B1 RO 121509 B1 RO121509 B1 RO 121509B1 RO A200400514 A ROA200400514 A RO A200400514A RO 200400514 A RO200400514 A RO 200400514A RO 121509 B1 RO121509 B1 RO 121509B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
oxaliplatin
treatment
cancer
lactic acid
pharmaceutical formulation
Prior art date
Application number
ROA200400514A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21744006&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO121509(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed filed Critical
Publication of RO121509B1 publication Critical patent/RO121509B1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la o formulare farmaceutică stabilă, cu oxaliplatină, pentru tratamentul cancerului, care conţine oxaliplatină, o cantitate eficientă pentru stabilizare de acid lactic şi/sau o sare a acestuia, şi un purtător acceptabil farmaceutic.

Description

Prezenta invenție se referă la o formulare farmaceutică stabilă, cu oxaliplatină, pentru tratamentul cancerului.
Oxaliplatina, cunoscută, de asemenea, ca L-OHP, este un complex al platinei din generația a treia.
Termenul oxaliplatină, așa cum este utilizat aici, include c/s-oxalato(frans-l-1,2diaminociclohexan) platina (II), enantiomerul său optic c/s-oxalato(/rans-d-1,2-diaminociclohexan) platina (II) și orice amestec racemic corespunzător. Termenul oxaliplatină include, de asemenea, c/s-oxalato(frans-l-1,2-diaminociclohexan) platina (II), având puritate optică ridicată, adică o puritate optică egală cu, sau mai mare de 99,5%, de exemplu o c/'soxalato(frans-l-1,2-diaminociclohexan) platină (II), în care punctul de topire este cu prins între 198 și 292”C, obținută urmând procedeul descris de Tanaka, în US 5338874 și în special o c/s-oxalato (frans-l-1,2-ciclohexandiamine)platină (II), care posedă puritate optică de 99,94%, sau mai mare, și un punct de topire cuprins între 198,3 și 199,7°C, obținută urmând procedeul descris de Tanaka, în US 5420319.
Oxaliplatina a intrat în etapa de dezvoltare clinică și a primit aprobarea pentru comercializare. Pe parcursul dezvoltării sale, oxaliplatina a stârnit un viu interes datorită, în primul rând, acțiunii sale antitumorale in vitro și in vivo, în special în modelele rezistente la cisplatină și în liniile celulare exprimând rezistența genelor, și în al doilea rând, bunei sale toleranțe clinice, absenței toxicității renale sau a toxicității acustice, fiind combinată cu o hematoxicitate redusă. Combinată cu alți agenți antitumorali, agenți citotoxici (5-FU, raltitrexed, irinotecan sau cisplatină), oxaliplatina produce un efect citotoxic suplimentar și adesea sinergie. Combinația oxaliplatină-5FU+FA este în prezent bine stabilită în tratamentul cancerului colorectal metastatic. în ceea ce privește caracteristicile ei citotoxice speciale, ca și activității ei în celulele deficiente în remiterea nepotrivirilor (care sunt rezistente la cisplatină și carboplatină), oxaliplatina a prezentat eficiență într-o varietate largă de tipuri de tumori voluminoase, în special în asociere cu alți agenți citotoxici, deschizând astfel calea spre un domeniu variat de indicații.
US 4169846 (Kidani et al.), descrie complecși ai 1,2-diaminociclohexanului cu c/'splatina (ll)activi drept compuși antitumorali. C/s-oxalato(frans-l-1,2-diaminociclohexan)platina (II) este descrisă, în special în examplul 4(i).
US 5633016 (SmithKline Beecham) descrie o metodă de inhibare a proliferării celulei tumorale, utilizând combinația sinergică dintre un analog de camptotechină și un compus de coordinare al platinei, de exemplu cisplatină și oxaliplatină.
US 5290961 (Tanaka) descrie un procedeu pentru prepararea diferiților compuși cu platină, incluzând oxaliplatina, care cuprinde adăugarea soluției conținând ion de argint la compusul dihalogeno-c/s-platină (II), filtrarea halogenurii de argint, adăugarea compusului iodurat și a cărbunelui activ, apoi adăugarea acidului organic dibazic.
US 5338874,5298642 și 5420319 (Tanaka) descriu oxaliplatina optic pură și metode pentru prepararea acesteia.
Debiopharm, în publicația internațională WO 94/12193, descrie o formulare liofilizată pentru administrarea în comun a cisplatinei și a oxaliplatinei.
US 5420319 (Tanaka) descrie oxaliplatina având puritate optică ridicată și un procedeu pentru obținerea acesteia.
US 5716988 (Debiopharm) descrie un preparat stabil de oxaliplatină pentru administrare parenterală, cuprinzând o soluție apoasă de oxaliplatină, într-o concentrație de 1 până la 5 mg/ml și cu un pH în intervalul 4,5 până la 6.
RO 121509 Β1
EP 715854 (Tanaka) descrie o combinație de: (a) cel puțin unul dintre cisplatină, 1 carboplatină, 5-fluorouracil (5-FU), tegaful, carmoful, doxifluridine, uracil, irinotecan, adriamycin, etoposide, mitomycin, mitoxantrone și bleomycin; și (b) oxaliplatina, care pro- 3 duce un efect suplimentar sau sinergie asupra distrugerii celulelor în timpul terapiei cancerului. 5
US 5959133 (Tanaka) descrie un procedeu pentru obținerea cu randament mare a complecșilor chelatici ai platinei, incluzând oxaliplatina, care nu conțin complexul de 7 dihidroxoplatină, ca impuritate.
US 6287593 (Pharmacia & Upjohn Co.) descrie un complex fosfolipidic al unui 9 dicarboxilat de platină incluzând oxaliplatina, care poate fi reconstituit într-un vehicul acceptabil farmaceutic cu sau fără liofilizare și care este administrat unui pacient în tratamentul 11 cancerului și al altor boli.
Cererea de brevet european EP 1121117 (Debiopharm) descrie un preparat farma- 13 ceutic lichid de oxaliplatină ambalat într-un container, de preferință într-un sac moale etanș de uz medical. Preparatul lichid de oxaliplatina se poate prezenta, în mod avantajos, sub for- 15 ma unui sac cu mai multe compartimente conținând doze dintr-o soluție gata pentru utilizare.
US 6063780 (Sanofi-Synthelabo) descrie un tratament al tumorilor mamare volu- 17 minoase cu co-administrarea 3-amino-1,2,4-benzotriazin 1,4-dioxidului (tirapazamin), paclitaxelului și a oxaliplatinei. Debiopharm, în publicația internațională WO 01/15691, 19 descrie soluții stabile de oxaliplatină, gata pentru administrare parenterală, conținând 1,2-propandiol, glicerina, maltitol, zaharoză și/sau inozitol. 21
US 6066666 (BioNumerik) descrie formulări farmaceutice cuprinzând un compus analog al platinei, de exemplu oxaliplatina și un agent protector având fie un rest sulfhidril, fie 23 fiind disulfură reductibilă.
Publicația internațională WO 01/66102 (Bristol-Myers Squibb) descrie forme de doza- 25 re orală pentru administrarea combinației tegafur+uracii (UFT), acid folinic și oxaliplatina și metode de utilizare a acesteia. 27
US 6306902 (Sanofi-Synthelabo) descrie o formulare sub formă de soluție stabilă a oxaliplatinei, cuprinzând o cantitate eficientă terapeutic de oxaliplatină, o cantitate eficientă 29 pentru stabilizare de agent de tamponare și un purtător acceptabil farmaceutic, în care agentul de tamponare este acidul oxalic sau o sare cu metal alcalin a acestuia. 31
Cererea de brevet US 2001/0041712 (Bissery M. C) descrie compoziții și metode pentru tratarea tumorilor, cuprinzând administrarea CPT-11 cu oxaliplatină. 33 în prezent, oxaliplatina este comercializată exclusiv sub forma preparatelor liofilizate, care trebuie reconstituite înainte de administrare. Formularea comercializată în mod curent 35 este o pulbere liofilizată (50,100 mg) care se reconstituie, imediat înainte de administrarea la un pacient, cu apă pentru injectare, sau o soluție de glucoză 5% și în cele din urmă diluată 37 cu o soluție de glucoză 5% (0,2 mg/ml concentrație finală).
Oxaliplatina liofilizată poate să prezinte câteva dezavantaje, care nu face atractivă, 39 în mod special, utilizarea acestui produs într-o astfel de formă farmaceutică. Atât fabricarea, cât și reconstituirea unor astfel de preparate expune personalul implicat (muncitori, farma- 41 ciști, personal medical, surori medicale) la riscuri de contaminare, care sunt deosebit de serioase datorită toxicității substanțelorantitumorale. Pentru administrarea unui preparat liofilizat, 43 este necesară dubla manevrare a medicamentului, turta liofilizată trebuind să fie mai întâi reconstituită și apoi administrată și, în plus, în unele cazuri, dizolvarea completă a pulberii 45 poate necesita agitarea.
Riscurile asociate cu fabricarea și reconstituirea preparatului liofilizat ar putea fi reduse considerabil dacă arfi disponibilă o soluție gata pentru utilizare (RTU) de oxaliplatină, a cărei preparare și administrare nu necesită liofilizare sau reconstituire.
Pentru a satisface nevoia de formulări sub formă de soluție de oxaliplatină într-o formă gata pentru utilizare (RTU), capabile să înlăture dezavantajele descrise mai sus, au fost deja propuse câteva formulări, de exemplu, formulările RTU produse de Debiopharm și Sanofi-Synthelabo, descrise în US 5716988 și, respectiv, 6306902. Aceste două formulări sunt descrise ca fiind formulări stabile RTU conținând oxaliplatină.
Invenția se referă la o formulare farmaceutică stabilă cu oxaliplatină pentru tratamentul cancerului care poate fi selectată dintre:
a) 0,1...10 mg/ml oxaliplatină, acid lactic și un purtător acceptabil farmaceutic;
b) 0,1...10 mg/ml oxaliplatină, o sare acceptabilă farmaceutic a acidului lactic și un purtător acceptabil farmaceutic;
c) 0,1...10 mg/ml oxaliplatină, acid lactic, o sare acceptabilă farmaceutic a acidului lactic, și un purtător acceptabil farmaceutic.
Un obiectiv al invenției este acela de creștere a stabilității și, de asemenea, ca formele de dozare să fie adecvat menținute pentru o perioadă mai lungă.
Prezenta invenție satisface aceste obiective prin asigurarea formulărilor de oxaliplatină sub formă RTU, cu proprietăți de stabilitate superioare față de preparatele RTU cunoscute, identificate mai sus. S-a găsit acum, în mod surprinzător, că introducerea acidului lactic și/sau a unei sări corespunzătoare, acceptabilă farmaceutic, ca agent de stabilizare, într-o soluție apoasă de oxaliplatină, servește ca o nouă metodă de realizare a unei formulări cu o stabilitate îmbunătățită atât față de formularea apoasă RTU, descrisă de Debiopharm, în US 5716988, cât și față de soluția apoasă stabilizată cu acid oxalic sau cu o sare cu metal alcalin a acestuia, descrisă de Sanofi-Synthelabo, în US 6306902.
Un obiect al prezentei invenții este de a asigura o compoziție sub formă de soluție stabilă de oxaliplatină, cuprinzând o formulare selectată din grupul constând din (a) oxaliplatină, o cantitate eficientă pentru stabilizare de acid lactic și un purtător acceptabil farmaceutic; (b) oxaliplatină, o cantitate eficientă pentru stabilizare de sare farmaceutic acceptabilă a acidului lactic și un purtător acceptabil farmaceutic; și (c) oxaliplatină, o cantitate eficientă pentru stabilizare de acid lactic și o sare acceptabilă farmaceutic a acidului lactic și un purtător acceptabil farmaceutic.
Noile compoziții cu oxaliplatină, conform invenției, prezintă o stabilitate la depozitare substanțial îmbunătățită în comparație cu formulările cele mai apropiate, cunoscute.
Nici un document din stadiul anterior, care să fie cunoscut de solicitanți, nu descrie formulări de oxaliplatină așa cum sunt cele furnizate de prezenta cerere de brevet de invenție.
După știința solicitanților, formulările farmaceutice de oxaliplatină, din invenție, sunt complet necunoscute anterior și nu sunt sugerate de documentele din domeniu. O sare acceptabilă farmaceutic a acidului lactic este, de exemplu, o sare a acestuia cu un metal alcalin, cum ar fi, de exemplu, lactatul de sodiu sau potasiu, în special lactatul de sodiu.
într-o variantă preferată de realizare, prezenta invenție asigură o formulare sub formă de soluție stabilă de oxaliplatină cuprinzând oxaliplatină, o cantitate eficientă pentru stabilizare de acid lactic și un purtător acceptabil farmaceutic.
într-o variantă preferată de realizare, invenția asigură o formulare sub formă de soluție stabilă de oxaliplatină, cuprinzând oxaliplatină, o cantitate eficientă pentru stabilizare de acid lactic și apă, ca purtător.
RO 121509 Β1 într-un alt aspect, invenția se referă la o formulare sub formă de soluție stabilă de 1 oxaliplatină cuprinzând oxaliplatină, o cantitate eficientă pentru stabilizare dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acidului lactic și un purtător acceptabil farmaceutic. 3 într-un aspect preferat, invenția se referă la o formulare sub formă de soluție stabilă de oxaliplatină cuprinzând oxaliplatină, o cantitate eficientă pentru stabilizare dintr-o sare cu 5 metal alcalin a acidului lactic și un purtător acceptabil farmaceutic.
într-un aspect și mai preferat, invenția se referă la o formulare sub formă de soluție 7 stabilă de oxaliplatină cuprinzând oxaliplatină, o cantitate eficientă pentru stabilizare de lactat de sodiu și un purtător acceptabil farmaceutic. 9
Invenția se referă, în mod deosebit, la o formulare sub formă de soluție stabilă de oxaliplatină cuprinzând oxaliplatină, o cantitate eficientă, pentru stabilizare, de lactat de sodiu 11 și apă, ca purtător.
într-un alt aspect, invenția se referă la o formulare sub formă de soluție stabilă de 13 oxaliplatină cuprinzând oxaliplatină, o cantitate eficientă pentru stabilizare de acid lactic și o sare corespunzătoare acceptabilă farmaceutic, și un purtător acceptabil farmaceutic. 15
Prezenta invenție conține, de asemenea, o formulare sub formă de soluție stabilă de oxaliplatină definită ca mai sus, în care oxaliplatina este, în special, c/'s-oxalato(irans-l-1,2- 17 diaminociclohexan) platină (II), mai preferat, c/s-oxalato(frans-l-1,2-diaminociclohexan) platină (II) având puritate optică ridicată, și mai preferat c/s-oxalato(frans-l-1,2-diaminociclo- 19 hexan) platină (II) având un punct de topire cuprins între 198°C și292°C și c/s-oxalato(frans1-1,2-diaminociclohexan) platină (II) având puritate optică egală cu, sau mai mare de 99,94%, 21 cum ar fi, de exemplu, c/'s-oxalato(frans-l-1,2-diaminociclohexan) platina (II), având un punct de topire cuprins între 198,3’C și 199,7°C. 23
O metodă pentru stabilizarea unei formulări de oxaliplatină, care cuprinde adăugarea unei cantități eficiente pentru stabilizare de acid lactic și/sau o sare corespunzătoare accep- 25 tabilă farmaceutic, la un purtător apos și apoi dizolvarea oxaliplatinei în respectivul purtător, este, de asemenea, în limita prezentei invenții. 27
Un purtător acceptabil farmaceutic, conform invenției, poate fi apa sau orice soluție conținând apă și solvenți suplimentari, care sunt solubili/miscibili cu apa, cum ar fi, de exem- 29 piu, etanol, glicerina, propilenglicol și polioxietilenglicoli, și excipienți suplimentari, care asigură izotonicitatea formulării, cum ar fi, de exemplu, dextroză sau soluție salină. De prefe- 31 rință, purtătorul este apa.
Cantitatea de oxaliplatină prezentă într-o formulare conform invenției poate să varieze 33 de la 0,1 mg/ml până la 10 mg/ml, de preferință de la 2 mg/ml până la 5 mg/ml.
Cantitatea pentru stabilizare de acid lactic și/sau dintr-o sare corespunzătoare, 35 acceptabilă farmaceutic, poate să varieze de la o concentrație molară de 5 x 107 M până la 1 M; de preferință, acesta poate să varieze de la 5 x 10’510 M până la 5 x 10’3 M. 37 pH-ul formulărilor sub formă de soluție de oxaliplatină poate să varieze de la aproximativ 3 până la aproximativ 9, de preferință de la 3 până la 7. 39
Formularea conform invenției poate fi preparată printr-un procedeu cuprinzând etapele de preparare a unui purtător apos cu cantitate adecvată de acid lactic și/sau de sare 41 acceptabilă farmaceutic și apoi dizolvarea oxaliplatinei în purtătorul respectiv. De preferință, soluția conform invenției este furnizată într-un container sigilat. 43
Aceste formulări, conform invenției, sunt utilizate pentru tratamentul cancerului.
O metodă pentru tratarea unui cancer, care cuprinde administrarea unei formulări 45 conform invenției la un pacient care are nevoie de aceasta este, de asemenea, în limita prezentei invenții. 47
RO 121509 Β1
Termenul tratare, așa cum este utilizat aici, afară de cazul când se indică altfel, înseamnă inversarea, alinarea, inhibarea evoluției, sau prevenirea tulburării sau stării, la care se aplică un astfel de termen, sau unul sau mai multe simptome ale acestei tulburări sau stări. Termenul tratament, așa cum este utilizat aici, se referă la acțiunea de a trata, așa cum termenul tratare este definit imediat mai sus.
în metodele de mai sus, doza eficientă de oxaliplatină care trebuie administrată unui pacient variază de la aproximativ 10 mg/m2 până la aproximativ 250 mg/m2, și mai preferat de la aproximativ 30 mg/m2 până la aproximativ 180 mg/m2 și cel mai preferat este aproximativ 85 mg/m2. Totuși, trebuie înțeles că doza terapeutică administrată va fi stabilită de medic în lumina circumstanțelor relevante, incluzând gravitatea stării care trebuie tratată și calea de administrare aleasă. De aceea, intervalele de dozare de mai sus nu sunt menite să limiteze în nici un fel scopul invenției.
Un aspect al acestei invenții se referă, de asemenea, la faptul că o formulare descrisă aici poate fi combinată cu alți agenți chimioterapici pentru tratamentul bolilor și tulburărilor discutate mai sus. De exemplu, o formulare conform invenției poate fi combinată cu agenți de alchilare, cum ar fi fluorouracil (5-FU), singur sau în combinație și cu leukovorin; sau alți agenți de alchilare, cum ar fi, fără să se limiteze la, alți analogi ai pirimidinei, cum ar fi UFT, capecitabine, gemcitabine și cytarabine; alchilsulfonați, de exemplu, busulfan (utilizat în tratamentul leucemiei granulocitare cronice), improsulfan și piposulfan; aziridine, de exemplu, benzodepa, carboquone, meturedepa și uredepa; etileneimine și metilmelamine, de exemplu, altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida și trimetilolmelamina; și gaze muștar azotate (azot iperite), de exemplu, clorambucil (utilizat în tratamentul leucemiei limfocitare cronice, macroglobulinemiei primare și limfomului non-Hodgkin), ciclofosfamida (utilizată în tratamentul bolii lui Hodgkin, mielomului multiplu, neuroblastomului, cancerului de sân, cancerului ovarian, cancerului pulmonar, tumorii lui Wilm și rabdomiosarcomului), estramustin, ifosfamida, novembrichin, prednimustin și uramustin (utilizați în tratamentul trombocitozei primare, limfomului non-Hodgkin, bolii lui Hodgkin și cancerului ovarian); și triazine, de exemplu, dacarbazin (utilizat în tratamentul sarcomului țesuturilor moi). De asemenea, formularea conform invenției este de așteptat să aibă un efect benefic în combinație cu alți agenți chimioterapici antimetaboliți, cum ar fi, fără să se limiteze la, analogi ai acidului folie, de exemplu metotrexat (utilizatîn tratamentul leucemiei limfocitare acute, coriocarcinomului, micozisului fungoid, cancerului de sân, cancerului de cap și de gât și sarcomului osteogenic) și pteropterin; și analogi ai purinei, cum ar fi mercaptopurina și tioguanina, care își găsesc utilizare în tratamentul leucemiilor granulocitare acute, leucemiilor limfocitare acute și leucemiilor granulocitare cronice. Formularea conform prezentei invenții este, de asemenea, de așteptat să dovedească eficiență în combinație cu agenți chimioterapici pe bază de produse naturale, cum ar fi, fără să se limiteze la, alcaloizi vinca, de exemplu, vinblastin (utilizatîn tratamentul cancerului de sân și testicular), vincristin și vindesin; epipodofilotoxine, de exemplu, etoposid și teniposid, ambele utilizate în tratamentul cancerului testicular și sarcomului Kaposils; agenți chimioterapici antibiotici, de exemplu, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, și mitomicin (utilizați pentru tratarea cancerului de stomac, cervix, colon, sân, vezică urinară și pancreas), dactinomicin, temozolomid, plicamicin, bleomicin (utilizați în tratamentul cancerului de piele, esofag și al tractului genitourinar); nemorubicin și agenți chimioterapici enzimatici, cum ar fi L-asparaginaza. în plus față de cele mai sus, formularea conform prezentei invenții este de așteptat să aibă un efect benefic când este utilizată în combinație cu alți complecși de coordinare ai platinei, de exemplu, cisplatina și carboplatina; derivații substituiți ai ureei, cum ar fi hidroxiureea; derivații de metilhidrazină, de exemplu, procarbazin; blocanți adrenocorticali, de exemplu, mitotan, aminoglutetimidă și
RO 121509 Β1 hormoni și antagoniști ai hormonilor, cum ar fi adrenocorticosteroizi (de exemplu, prednison), 1 progestine (de exemplu, caproat de hidroxiprogesteron); estrogeni (de exemplu, dietilstilbesterol); antiestrogeni, cum ar fi tamoxifen; androgeni, de exemplu, propionat de testosteron 3 și inhibitori ai aromatazei (cum ar fi, de exemplu, formestan, fadrozol, letrozol, anastrozol și exemestan). 5
Formularea conform invenției poate fi de asemenea activă în combinație cu un inhibitor al topoizomerazei I, cum ar fi, de exemplu, irinotecan (CPT-11), topotecan, rubitecan 7 și lurtotecan.
Se dau mai jos exemple de realizare a invenției care ilustrează, dar nu limitează în 9 niciun fel invenția:
Exemplul 1. Prepararea soluțiilor de oxaliplatină 11
Soluțiile au fost preparate prin următorul procedeu.
Se prepară purtătorul apos cântărind o cantitate adecvată de acid organic sau una 13 din sărurile sale înrudite, pentru a ajunge la molaritatea stabilită; se adaugă apă pentru injectare pentru a ajunge la volumul final. 15
Se cântărește oxaliplatină într-un conteiner adecvat și se adaugă volumul adecvat de purtător apos, pentru a ajunge, de exemplu, la 2 mg/ml concentrație finală. Dizolvarea 17 compusului activ în purtătorul apos se realizează ușor, prin simplă agitare magnetică sau sonicare. 19
Au fost preparate următoarele formulări, prezentate în tabelul 1.
Tabelul 1
Ingredient(i) nonactiv Concentrație oxaliplatină PH
Formularea 1 Apă pentru injectare 2 mg/ml 6,7
Formularea 2 Oxalat de sodiu 0,0005 M 2 mg/ml 7,1
Formularea 3 Acid lactic 0,0004 M 2 mg/ml 3,7
Formularea 4 Acetat 0,1 M 2 mg/ml 4,8
Formularea 5 Citrat 0,1 M 2 mg/ml 5,1
Formularea 1 este un exemplu reprezentativ de formulări descrise în brevetul Debiopharm, US 5716988. 31
Formularea 2 este un exemplu reprezentativ de formulări descrise în brevetul SanofiSynthelabo, US 6306902. 33
Formularea 3 este un exemplu reprezentativ de formulare conform invenției.
Formularea 4 și Formularea 5 sunt formulări de referință, descrise în brevetul Sanofi- 35 Synthelabo, US 6306902.
Pentru a cerceta stabilitatea formulării au fost făcute teste. 37
Exemplul 2. Studiul de stabilitate
Compozițiile menționate mai sus în exemplul 1 au fost cercetate prin studiu de sta- 39 bilitate accelerat, iar analiza chimică a compusului activ a fost efectuată prin cromatografie lichidă de mare performanță (HPLC), după 1 și 3 luni de depozitare, la 40°C și 75% umiditate 41 relativă.
Rezultatele, exprimate ca procent din cantitatea cântărită de compus activ, sunt pre- 43 zentate pe scurt în tabelul 2.
RO 121509 Β1
Tabelul 2
1 lună 3 luni
Formularea 1 97,1 61,9
Formularea 2 97,5 95,4
Formularea 3 100,0 99,5
Formularea 4 100,5 69,2
Formularea 5 28,5 Nu s-a determinat
Datele prezentate în formă tabelară demonstrează clar că:
- o soluție simplă de oxaliplatină în apă nu este stabilă după 3 luni de depozitare în condițiile de testare;
- formularea acidul lactic a demostrat o capacitate de stabilizare a compusului activ, care este mai eficientă decât a tuturor celorlalți acizi mono și d/-organici testați.
Exemplul 3. Studiul de stabilitate
A fost efectuat un al doilea studiu de stabilitate chimică pe următoarele formulări, menționate aici în tabelul 3 și preparate prin procedeul ilustrat în exemplul 1.
Scopul acestui al doilea studiu este de a evalua efectul de stabilizare al acidului lactic și al lactatului de sodiu la diferite concentrații și la diferite valori ale pH-ului, asupra compusului activ.
Tabelul 3
Ingredienți neactivi Concentrație oxaliplatină PH
Formularea 6 Acid lactic 0,005 M 2 mg/ml 3,1
Formularea 7 Acid lactic 0,0005 M 2 mg/ml 3,8
Formularea 8 Acid lactic 0,0001 M 2 mg/ml 4,7
Formularea 9 Acid lactic 0,00005 M 2 mg/ml 5,1
Formularea 10 Lactat de sodiu 0,005 M 2 mg/ml 6,3
Rezultatele obținute sunt sunt prezentate pe scurt în tabelul următor 4 și arată cum chiar cantități mici de acid lactic și lactat de sodiu au o capacitate de stabilizare asupra unei soluții de oxaliplatină în apă.
Tabelul 4
1 lună 3 luni
Formularea 6 99,5 99,0
Formularea 7 101,4 99,5
Formularea 8 99,5 99,5
Formularea 9 103,0 106,0
Formularea 10 98,0 100,5
RO 121509 Β1

Claims (11)

  1. Revendicări 1
    1. Formulare farmaceutică stabilă cu oxaliplatină, pentru tratamentul cancerului, 3 caracterizată prin aceea că este selectată dintre:
    a) 0,1 ...10 mg/ml oxaliplatină, acid lactic și un purtător acceptabil farmaceutic; 5
    b) 0,1...10 mg/ml oxaliplatină, o sare acceptabilă farmaceutic a acidului lactic și un purtător acceptabil farmaceutic; 7
    c) 0,1...10 mg/ml oxaliplatină, acid lactic, o sare acceptabilă farmaceutic a acidului lactic, și un purtător acceptabil farmaceutic. 9
  2. 2. Formulare farmaceutică stabilă cu oxaliplatină, pentru tratamentul cancerului, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că sarea acceptabilă farmaceutic a acidului 11 lactic este o sare de metal alcalin.
  3. 3. Formulare farmaceutică stabilă cu oxaliplatină, pentru tratamentul cancerului, con- 13 form revendicării 2, caracterizată prin aceea că sarea de metal alcalin a acidului lactic este lactatul de sodiu. 15
  4. 4. Formulare farmaceutică stabilă cu oxaliplatină, pentru tratamentul cancerului, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că conține 5x10'7... 1M acid lactic și/sau sarea 17 corespunzătoare.
  5. 5. Formulare farmaceutică stabilă cu oxaliplatină, pentru tratamentul cancerului, con- 19 form revendicării 1, caracterizată prin aceea că conține 5 x 10'7...5 x 10'3M acid lactic și/sau sarea corespunzătoare. 21
  6. 6. Formulare farmaceutică stabilă cu oxaliplatină, pentru tratamentul cancerului, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că conține 4 x 10'4M acid lactic. 23
  7. 7. Formulare farmaceutică stabilă cu oxaliplatină, pentru tratamentul cancerului, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că pH-ul este 3...9. 25
  8. 8. Formulare farmaceutică stabilă cu oxaliplatină, pentru tratamentul cancerului, conform revendicării 7, caracterizată prin aceea că pH-ul este 3...7. 27
  9. 9. Formulare farmaceutică stabilă cu oxaliplatină, pentru tratamentul cancerului, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că conține 3...5 mg /ml oxaliplatină. 29
  10. 10. Formulare farmaceutică stabilă cu oxaliplatină, pentru tratamentul cancerului, conform revendicării 1, caracterizară prin aceea că oxaliplatina este c/'s-oxalato 31 (trans-î-1,2-diaminociclohexan) platina(ll) cu puritate optică ridicată și punctul de topire
    198.. .292°C. 33
  11. 11. Formulare farmaceutică stabilă cu oxaliplatină, pentru tratamentul cancerului, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că c/s-oxalato(frans-1 -1,2-diaminociclo- 35 hexan) platina(ll) are puritatea optică egală sau mai mare de 99,94% și punctul de topire
ROA200400514A 2001-12-06 2002-11-22 Formulare farmaceutică stabilă, cu oxaliplatină, pentru tratamentul cancerului RO121509B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/010,122 US6476068B1 (en) 2001-12-06 2001-12-06 Platinum derivative pharmaceutical formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO121509B1 true RO121509B1 (ro) 2007-10-30

Family

ID=21744006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200400514A RO121509B1 (ro) 2001-12-06 2002-11-22 Formulare farmaceutică stabilă, cu oxaliplatină, pentru tratamentul cancerului

Country Status (42)

Country Link
US (3) US6476068B1 (ro)
EP (1) EP1453517B1 (ro)
JP (1) JP2005515202A (ro)
KR (1) KR100941210B1 (ro)
CN (1) CN100540006C (ro)
AP (1) AP1760A (ro)
AR (1) AR037629A1 (ro)
AT (1) ATE317260T1 (ro)
AU (1) AU2002352105B2 (ro)
BR (1) BR0214757A (ro)
CA (1) CA2468916C (ro)
CO (1) CO5580776A2 (ro)
CR (1) CR7362A (ro)
CY (1) CY1105608T1 (ro)
DE (1) DE60209145T2 (ro)
DK (1) DK1453517T3 (ro)
EA (1) EA008090B1 (ro)
EC (1) ECSP045140A (ro)
ES (1) ES2258661T3 (ro)
GE (1) GEP20063895B (ro)
HK (1) HK1072002A1 (ro)
HR (1) HRP20040514A2 (ro)
HU (1) HUP0402217A3 (ro)
IL (2) IL162348A0 (ro)
IS (1) IS2580B (ro)
MA (1) MA27153A1 (ro)
ME (1) MEP10408A (ro)
MX (1) MXPA04005423A (ro)
MY (1) MY134422A (ro)
NO (1) NO330159B1 (ro)
NZ (1) NZ533383A (ro)
OA (1) OA12739A (ro)
PL (1) PL206755B1 (ro)
PT (1) PT1453517E (ro)
RO (1) RO121509B1 (ro)
RS (1) RS50360B (ro)
SI (1) SI21493A (ro)
TN (1) TNSN04104A1 (ro)
TW (1) TW200409640A (ro)
UA (1) UA77728C2 (ro)
WO (1) WO2003047587A1 (ro)
ZA (1) ZA200404525B (ro)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003004505A1 (en) * 2001-07-02 2003-01-16 Debiopharm S.A. Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid
CA2388352A1 (en) * 2002-05-31 2003-11-30 Voiceage Corporation A method and device for frequency-selective pitch enhancement of synthesized speed
US20040022842A1 (en) * 2002-06-03 2004-02-05 Mebiopharm Co., Ltd. Liposome preparations containing oxaliplatin
DE10314377A1 (de) * 2003-03-28 2004-10-07 Stada Arzneimittel Ag Gebrauchsfertige Oxaliplatin-Lösungen
GB2441445B (en) * 2003-08-28 2008-04-23 Mayne Pharma Ltd Acid containing oxaliplatin formulation
CN101703467A (zh) * 2003-08-28 2010-05-12 梅恩医药有限公司 含有酸的奥沙利铂制剂
KR101167573B1 (ko) * 2003-11-07 2012-07-30 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 개선된 약학적 성질을 갖는 퀴놀리논 화합물의 약학적으로허용가능한 염
US7795205B2 (en) * 2004-04-12 2010-09-14 Canyon Pharmaceuticals, Inc. Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor
CA2569739C (en) * 2004-06-09 2011-11-29 Katsuhisa Koizumi Antitumor effect potentiator, antitumor preparation, and method for treating cancer
CA2573747A1 (en) * 2004-07-12 2006-03-02 Sicor, Inc. Cis-diiodo-(trans-l-1,2-cyclohexanediamine) platinum (ii) complex and p rocesses for preparing high purity oxaliplatin
US20060063833A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-23 Edgar Schridde Ready-to-use oxaliplatin solutions
US20060063720A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-23 Edgar Schridde Oxaliplatin solution concentrate
DE102004052877B4 (de) * 2004-11-02 2008-06-19 Ebewe Pharma Ges.M.B.H. Nfg.Kg Stabile wässrige Formulierungen eines Platin-Derivats
CN1311818C (zh) * 2004-11-22 2007-04-25 山东蓝金生物工程有限公司 一种抗实体肿瘤的药物组合物
DE102004063764A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Hexal Ag Kunststoff-Flasche für Oxaliplatin
JP2006248978A (ja) 2005-03-10 2006-09-21 Mebiopharm Co Ltd 新規なリポソーム製剤
WO2006103691A1 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Dabur Pharma Ltd. Stable pharmaceutical compositions of platinum (ii) antitumour agents
NZ564144A (en) * 2005-05-13 2009-11-27 Novartis Ag Methods for treating drug resistant cancer
DE102005038347A1 (de) * 2005-08-11 2007-02-15 Hexal Ag Herstellung einer Oxaliplatin-Lösung und Behälter sowie Behälter-Set mit der Lösung
WO2007029268A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Dabur Pharma Limited Stable oxaliplatin formulation
CA2627544C (en) * 2005-11-29 2015-07-07 Novartis Ag Formulations of quinolinones for the treatment of cancer
US20090076139A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched oxalplatin
US20100267824A1 (en) * 2007-11-12 2010-10-21 Intas Pharmaceuticals Limited Stable oxaliplatin composition for parenteral administration
EP2259776A4 (en) * 2008-02-29 2011-03-16 Eagle Pharmaceuticals Inc USEFUL TOPOTECAN SOLUTIONS
TW201021855A (en) * 2008-11-13 2010-06-16 Taigen Biotechnology Co Ltd Lyophilization formulation
CA2774669C (en) * 2009-09-21 2017-12-19 Jw Pharmaceutical Corporation Oxaliplatin nanoparticles and method for preparing same
WO2012006101A2 (en) 2010-06-28 2012-01-12 The General Hospital Corporation Blood substitutes and uses thereof
CN102274171A (zh) * 2011-08-04 2011-12-14 上海希迪制药有限公司 一种奥沙利铂注射剂
US10022326B2 (en) 2012-07-18 2018-07-17 Onyx Therapeutics, Inc. Liposomal compositions of epoxyketone-based proteasome inhibitors
JP5929607B2 (ja) * 2012-08-06 2016-06-08 ニプロ株式会社 オキサリプラチン製剤
CN102885765B (zh) * 2012-10-25 2013-11-06 哈药集团生物工程有限公司 一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法
US10098813B2 (en) * 2014-09-03 2018-10-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Perfusion dosage form
KR101683635B1 (ko) * 2014-12-29 2016-12-09 가천대학교 산학협력단 락테이트 금속염을 포함하는 암 치료용 약학 조성물
EP4011377B1 (en) * 2015-02-13 2024-10-23 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Intravenous infusion dosage form comprising pemetrexed
KR102293907B1 (ko) * 2015-06-30 2021-08-26 한미약품 주식회사 이리노테칸 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
EP3413862B8 (en) 2016-02-09 2024-03-13 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Perfusion system
WO2018087720A1 (en) 2016-11-14 2018-05-17 Novartis Ag Compositions, methods, and therapeutic uses related to fusogenic protein minion
BR112020013111A2 (pt) 2018-01-12 2020-12-01 Metimedi Pharmaceuticals Co., Ltd. métodos de tratamentos da doença de alzheimer, de esclerose múltipla, de pulpite, de doença inflamatória intestinal e de lesão medular
KR101998246B1 (ko) 2018-08-22 2019-07-10 주식회사 메타파인즈 금속이온에 결합된 이온화합물을 포함하는 암 치료용 약학 조성물

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6041077B2 (ja) 1976-09-06 1985-09-13 喜徳 喜谷 １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体
US5041578A (en) * 1988-11-22 1991-08-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Water soluble 1,2-diaminocyclohexane platinum (IV) complexes as antitumor agents
WO1993009782A1 (en) 1991-11-15 1993-05-27 Smithkline Beecham Corporation Combination chemotherapy
JPH0776230B2 (ja) 1992-01-13 1995-08-16 田中貴金属工業株式会社 白金化合物の製造方法
JP2673331B2 (ja) 1993-01-12 1997-11-05 田中貴金属工業 株式会社 光学的に高純度なシス―オキザラート（トランス―１―１，２―シクロヘキサンジアミン）白金（▲ｉｉ▼）
JPH06287021A (ja) 1992-04-22 1994-10-11 Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法
WO1994012193A1 (fr) 1992-11-24 1994-06-09 Debiopharm S.A. Combinaison de cisplatine avec l'oxaliplatine
EP0835657B1 (en) * 1992-11-27 2004-08-25 Mayne Pharma (USA) Inc. Stable injectable paclitaxel composition
JP3025602B2 (ja) 1993-05-21 2000-03-27 デビオファーム エス．アー． 光学的に高純度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）錯体の製造方法
US5455270A (en) * 1993-08-11 1995-10-03 Bristol-Myers Squibb Co. Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents
JP3547755B2 (ja) 1994-08-08 2004-07-28 デビオファーム・エス・アー オキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤
ES2206478T3 (es) 1994-11-11 2004-05-16 Debiopharm S.A. Composiciones carcinostaticas que contienen cis-oxaliplatino y otra u otras sustancias carcinostaticas compatibles.
US5919816A (en) 1994-11-14 1999-07-06 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents
DE69627641T2 (de) * 1995-02-28 2004-02-05 Kidani, Yoshinori, Fujisawa Platin(iv)-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende carcinostatische mittel
US5776959A (en) 1995-06-05 1998-07-07 Washington University Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives
JP3862758B2 (ja) * 1996-03-11 2006-12-27 喜徳 喜谷 二核白金錯体、その調製方法及びその錯体を含有する医薬組成物
JP3154399B2 (ja) 1996-07-04 2001-04-09 デビオファーム エス．アー． 白金化合物の製造方法
DK0929293T3 (da) 1996-08-23 2004-02-02 Sequus Pharm Inc Liposomer indeholdende en cisplatinforbindelse
US6056973A (en) 1996-10-11 2000-05-02 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method of preparation
NZ337502A (en) 1997-02-05 2001-02-23 Upjohn Co Lipid complexes and liposomes of highly insoluble platinum complexes
DK1014990T3 (da) 1997-03-07 2006-12-11 Sanofi Aventis Us Llc Antitumorkombination af 3 amino-1,2,4 benzotriazin-1,4 dioxid/paclitaxel/platin
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
GB9804013D0 (en) * 1998-02-25 1998-04-22 Sanofi Sa Formulations
CA2346564C (fr) 1998-10-14 2011-05-03 Debiopharm S.A. Conditionnement d'une preparation d'oxaliplatine
ES2206288T3 (es) 1999-08-30 2004-05-16 Debiopharm S.A. Preparacion farmaceutica estable de oxiliplatino para su administracion por via parenteral.
WO2001066102A2 (en) 2000-03-08 2001-09-13 Bristol-Myers Squibb Company Oral dosage form for administration of the combination of tegafur, uracil, folinic acid, and oxaliplatin and method of using the same
SE0003026D0 (sv) * 2000-08-25 2000-08-25 Kerstin Sunnerheim Use for conifer sapling protection

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003047587A1 (en) 2003-06-12
MEP10408A (en) 2011-02-10
CN1612737A (zh) 2005-05-04
OA12739A (en) 2006-06-30
ECSP045140A (es) 2004-08-27
YU59704A (sh) 2006-08-17
DE60209145D1 (de) 2006-04-20
NO20042842L (no) 2004-07-05
IL162348A0 (en) 2005-11-20
NZ533383A (en) 2007-02-23
US6476068B1 (en) 2002-11-05
CA2468916A1 (en) 2003-06-12
IS7298A (is) 2004-06-03
HRP20040514A2 (en) 2004-10-31
RS50360B (sr) 2009-11-10
DE60209145T2 (de) 2006-10-26
MA27153A1 (fr) 2005-01-03
AR037629A1 (es) 2004-11-17
BR0214757A (pt) 2004-09-14
KR20050058278A (ko) 2005-06-16
EA008090B1 (ru) 2007-02-27
EP1453517B1 (en) 2006-02-08
AP2004003055A0 (en) 2004-06-30
HUP0402217A2 (hu) 2005-01-28
CA2468916C (en) 2009-01-20
IL162348A (en) 2010-11-30
MXPA04005423A (es) 2004-10-11
US20030109515A1 (en) 2003-06-12
IS2580B (is) 2010-02-15
ZA200404525B (en) 2005-08-15
DK1453517T3 (da) 2006-06-19
ATE317260T1 (de) 2006-02-15
UA77728C2 (en) 2007-01-15
TNSN04104A1 (fr) 2006-06-01
AU2002352105B2 (en) 2009-12-03
EP1453517A1 (en) 2004-09-08
CO5580776A2 (es) 2005-11-30
CY1105608T1 (el) 2010-12-22
PT1453517E (pt) 2006-06-30
SI21493A (sl) 2004-12-31
EA200400777A1 (ru) 2004-12-30
ES2258661T3 (es) 2006-09-01
AP1760A (en) 2007-07-18
AU2002352105A1 (en) 2003-06-17
TW200409640A (en) 2004-06-16
CR7362A (es) 2009-02-12
KR100941210B1 (ko) 2010-02-10
CN100540006C (zh) 2009-09-16
HUP0402217A3 (en) 2005-11-28
PL370254A1 (en) 2005-05-16
NO330159B1 (no) 2011-02-28
PL206755B1 (pl) 2010-09-30
JP2005515202A (ja) 2005-05-26
GEP20063895B (en) 2006-08-10
US20030109514A1 (en) 2003-06-12
MY134422A (en) 2007-12-31
HK1072002A1 (en) 2005-08-12
US6673805B2 (en) 2004-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO121509B1 (ro) Formulare farmaceutică stabilă, cu oxaliplatină, pentru tratamentul cancerului
US20230285563A1 (en) Formulations of bendamustine
CA2786824C (en) Aqueous solution comprising 3 - quinuclidinones for the treatment hyperproliferative, autoimmune and heart disease
EA008302B1 (ru) Комбинированное применение противоопухолевого производного индолопирролокарбазола и другого противоопухолевого агента
CA2551493C (fr) Composition pharmaceutique de vinflunine destinee a une administration parenterale, procede de preparation et utilisation
BG65913B1 (bg) Използване на доцетаксел за лечение на хепатоцелуларен карцином
EP3609471B1 (en) Formulation of (e)-2,4,6-trimethoxystyryl-3-[(carboxymethyl)amino]-4- methoxybenzylsulphone with enhanced stability and bioavailability