PL206755B1 - Trwały preparat roztworu oksaliplatyny i sposób stabilizowania preparatu oksaliplatyny - Google Patents
Trwały preparat roztworu oksaliplatyny i sposób stabilizowania preparatu oksaliplatynyInfo
- Publication number
- PL206755B1 PL206755B1 PL370254A PL37025402A PL206755B1 PL 206755 B1 PL206755 B1 PL 206755B1 PL 370254 A PL370254 A PL 370254A PL 37025402 A PL37025402 A PL 37025402A PL 206755 B1 PL206755 B1 PL 206755B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- oxaliplatin
- lactic acid
- formulation according
- pharmaceutically acceptable
- formulation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 370254 (22) Data zgłoszenia: 22.11.2002 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
22.11.2002, PCT/EP02/013146 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
12.06.2003,WO03/047587 (11) 206755 (13) B1 (51) Int.Cl.
A61K 31/282 (2006.01) A61K 31/185 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) (54) Trwały preparat roztworu oksaliplatyny i sposób stabilizowania preparatu oksaliplatyny (30) Pierwszeństwo:
06.12.2001, US, 10/010,122 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
16.05.2005 BUP 10/05 (73) Uprawniony z patentu:
NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.r.l., Nerviano, IT (72) Twórca(y) wynalazku:
SARA LAURIA, Monza, IT ALESSANDRO MARTINI, Mediolan, IT CRISTINA CIOCCA, Motta Visconti, IT (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.09.2010 WUP 09/10 (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Ewa Wojasińska POLSERVICE Kancelaria Rzeczników Patentowych spółka z ograniczoną odpowiedzialnością
PL 206 755 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest trwały preparat roztworu oksaliplatyny i sposób stabilizowania preparatu oksaliplatyny.
Niniejszy wynalazek dotyczy dziedziny kompozycji farmaceutycznych do leczenia chorób nowotworowych i szczególnie dotyczy preparatów farmaceutycznych zawierających pochodną platyny. Niniejszy wynalazek jest skierowany na nowe, trwałe preparaty oksaliplatyny, w których kwas mlekowy i/lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól służą jako nowe środki do otrzymywania jednostki dawki o polepszonej trwał oś ci.
Oksaliplatyna, znana również jako L-OHP, stanowi kompleks platynowy trzeciej generacji.
Termin „oksaliplatyna” stosowany w niniejszym opisie, obejmuje cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocyklohekasano)-platynę(II), jej optyczny enancjomer cis-oksalato-(trans-d-1,2-diaminocykloheksano)-platynę(II) i jakąkolwiek ich racemiczną mieszaninę. Termin „oksaliplatyna” obejmuje również cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocykloheksano)-platynę(II) o wysokiej czystości optycznej, mianowicie czystości optycznej równej lub wyższej niż 99,5%, na przykład cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocyklo-heksano)-platynę(II), której temperatura topnienia wynosi od 198°C do 292°C, otrzymaną według procedury opisanej przez Tanaka, w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 5 338 874 i szczególnie cis-oksalato-(trans-1-1,2-cykloheksanodiamino)-platynę(II), która posiada czystość optyczną 99,94% lub więcej i temperaturę topnienia od 198,3°C do 199,7°C, uzyskaną według procedury ujawnionej przez Tanaka w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 5 420 319.
Oksaliplatyna została opracowana klinicznie i zaakceptowana do sprzedaży. Podczas opracowywania oksaliplatyna wzbudziła żywe zainteresowanie wynikające z, po pierwsze, jej przeciwnowotworowej aktywności in vitro i in vivo, szczególnie w modelach opornych na cisplatynę i liniach komórkowych podlegających ekspresji genów oporności, i po drugie, ze względu na jej dobrą kliniczną tolerancję, brak nefrotoksyczności lub uszkodzenia nerwu słuchowego, połączoną z niską hematotoksycznością. W połączeniu (skojarzeniu) z innymi przeciwnowotworowymi środkami cytotoksycznymi (5-FU, raltitrexed, irinotekan lub cisplatyna), oksaliplatyna wykazuje addytywne i często synergistyczne działanie cytotoksyczne. Połączenie oksaliplatyna-5FU + FA jest obecnie dobrze znane w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego. Odnośnie szczególnej charakterystyki cytotoksycznej i jej aktywności w komórkach, w których nie zachodzi nieprawidłowa naprawa (które są oporne na cisplatynę i karboplatynę), oksaliplatyna wykazała swoje możliwości w dużej ilości różnorodnych rodzajów guzów litych, szczególnie w połączeniu z innymi środkami cytotoksycznymi, w ten sposób otwierające drogę do szerszego zakresu wskazań.
Kidani i inni, w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 4169846, ujawniają kompleksy cis-platyny(II) 1,2-diaminocykloheksanu, aktywne jako związki przeciwrakowe. Cis-oksalato(trans-1-1,2-diaminocykloheksano)-platyna(II) jest konkretnie ujawniona w przykładzie 4 (i).
SmithKline Beecham, w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 5633016, ujawnia sposób hamowania wzrostu komórek rakowych dzięki zastosowaniu synergistycznego połączenia analogu kamptotecyny i związku koordynacyjnego platyny, np. cisplatyny i oksaliplatyny.
Tanaka, w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 5 290 961, ujawnia proces wytwarzania różnych związków platynowych, zawierających oksaliplatynę, który obejmuje dodawanie roztworu jonu srebrowego do di-halogenowego związku cis-platyny(II), odsączenie halogenku srebra, dodanie związku jodkowego i węgla aktywnego, następnie dodanie organicznego kwasu di-zasadowego.
Tanaka, w opisach patentowych Stanów Zjedn. Ameryki nr 5338874, 5298642 i 5420319, ujawnia optycznie czystą oksaliplatynę i sposoby jej wytwarzania.
Debiopharm, w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 94/12193, ujawnia sublimowaną kompozycję dla wspólnego podawania cisplatyny i oksaliplatyny.
Tanaka, w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 5420319, ujawnia oksaliplatynę o wysokiej czystości optycznej i sposób jej wytwarzania.
Debiopharm, w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 5716988, ujawnia trwały preparat oksaliplatyny do podawania pozajelitowego, zawierający wodny roztwór oksaliplatyny, w stężeniu 1 do 5 mg/ml, i pH w zakresie 4,5 do 6.
Tanaka, w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 715854, ujawnia połączenie: (a) co najmniej jednego spośród cisplatyny, karboplatyny, 5-fluorouracilu (5-FU), tegaful, carmoful, doxifluridine, uracylu, irinotekanu, adriamycyny, etopozydu, mitomycyny, mitoksantronu i bleomycyny; i (b) oksaliplatyny, które wytwarza wpływ addytywny lub synergistyczny na zabijanie komórek podczas terapii rakowej.
PL 206 755 B1
Tanaka, w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 5959133, ujawnia wysoko wydajny sposób otrzymywania chelatujących kompleksów, opejmujących oksaliplatynę, która nie zawiera zanieczyszczenia kompleksem dihydroksyplatyny.
Pharmacia & Upjohn Co. w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 6287593 ujawnia fosfolipidowy kompleks dikarboksylanu platyny zawierającego oksaliplatynę, który może być odtworzony w dopuszczalnym farmaceutycznie podłożu z lub bez liofilizacji i podawany pacjentowi w leczeniu raka lub innych chorób.
Debiopharml w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 1121117 ujawnia płynny preparat farmaceutyczny oksaliplatyny, zapakowany w pojemniku, korzystnie w szczelnie zamkniętym miękkim woreczku do użycia medycznego. Płynny preparat oksaliplatyny może korzystnie być zaprezentowany w postaci woreczka z kilkoma przegródkami, zawierają cymi dawki gotowego do stosowania roztworu.
Sanofi-Synthelabo, w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 6063780, ujawnia leczenie guzów litych ssaka z jednoczesnym podawaniem 3-amino-1,2,4-benzotriazyno-1,4-ditlenku(tirapazamine), paklitakselu i oksaliplatyny.
Debiopharm, w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 01/15691, ujawnia trwałe roztwory oksaliplatyny, gotowe do podawania pozajelitowego, zawierające 1,2-propanodiol, glicerynę, maltitol, sacharozę i/lub inozytol.
BioNumerik, w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 6066666, ujawnia preparaty farmaceutyczne zawierające związek analogu platyny, np. oksaliplatynę i środek zabezpieczający, posiadający albo ugrupowanie sulfhydrylowe lub będący ulegającym redukcji di-siarczkiem.
Bristol-Myers Sąuibb w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 01/66102 ujawnia doustne postacie dawki do podawania połączenia tegafur + uracyl (UFT), kwas folinowy, i okaliplatyna, i sposoby jego uż ywania.
Sanofi-Synthelabo w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 6306902, ujawnia trwały preparat roztworu oksaliplatyny, zawierający skuteczną terapeutycznie ilość oksaliplatyny, skuteczną stabilizująco ilość środka buforującego i dopuszczalnego farmaceutycznie nośnika, w którym środek buforujący stanowi kwas szczawiowy lub jego sól metalu alkalicznego.
Bissery M. C, w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 2001/0041712, ujawnia kompozycje i sposoby leczenia guzów, obejmujące podawanie CPT-11 z oksaliplatyną.
Obecnie, oksaliplatyna jest sprzedawana na rynku wyłącznie w postaci liofilizowanych preparatów, które muszą być odtwarzane przed podawaniem. Obecnie sprzedawany preparat stanowi liofilizowany proszek (50, 100 mg) do odtwarzania, tuż przed podaniem pacjentowi, z wodą do iniekcji lub 5% roztworem glukozy i w końcu rozcieńczony z 5% roztworem glukozy (0,2 mg/ml stężenie końcowe).
Liofilizowana oksaliplatyna, może posiadać pewne wady, które nie czynią szczególnie atrakcyjnym zastosowania tego produktu w takiej postaci farmaceutycznej. Zarówno wytwarzanie, jak i odtwarzanie takich preparatów narażają zainteresowany personel (pracownicy, farmaceuci, personel medyczny, pielęgniarki) na ryzyko zatrucia, które jest szczególnie poważne ze względu na toksyczność substancji przeciwrakowych.
Ryzyko związane z wytwarzaniem i odtwarzaniem liofilizowanego preparatu byłoby znacznie zmniejszone, gdyby były dostępne gotowe do użycia (RTU) roztwory oksaliplatyny, których wytwarzanie i odtwarzanie nie wymaga ani liofilizacji, ani rekonstytucji.
Aby sprostać zapotrzebowaniu na preparaty oksaliplatyny w roztworze, w postaci RTU, zdolne do wyeliminowania wyżej opisanych trudności już zaproponowano kilka preparatów, np. Debiopharm i Sanofi-Synthelabo preparaty RTU ujawniono w ameryka ń skich zgł oszeniach patentowych, numer 5716988 i 6306902, odpowiednio. Doniesiono, że obydwa te preparaty są trwałymi preparatami RTU, zawierającymi oksaliplatynę. Pożądanym celem jest dalsze zwiększenie trwałości i również możliwość odpowiedniego przechowywania postaci dawki przez dłuższy okres czasu.
Niniejszy wynalazek spełnia te cele dzięki dostarczeniu preparatów oksaliplatyny w postaci RTU, z polepszoną trwałością względem wyżej zidentyfikowanych, znanych preparatów RTU. Obecnie stwierdziliśmy nieoczekiwanie, że wprowadzenie kwasu mlekowego i/lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, jako środka stabilizującego iw wodnym roztworze oksaliplatyny, służy jako nowy sposób wytwarzania preparatu z polepszoną trwałością względem obydwu wodnych preparatów RTU, ujawnionych przez Debiopharm w amerykańskim opisie patentowym nr 5716988 i wodnego roztworu stabilizowanego z kwasem szczawiowym lub jego solą metalu alkalicznego, ujawnionego przez Sanofi-Synthelabo w amerykańskim opisie patentowym nr 6306902.
PL 206 755 B1
Przedmiotem wynalazku jest trwały preparat roztworu oksaliplatyny, który zawiera preparat wybrany z grupy obejmującej:
(a) oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość dopuszczalnej farmaceutycznie soli kwasu mlekowego i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik;
(b) oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość kwasu mlekowego i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik;
(c) oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość kwasu mlekowego i dopuszczalnej farmaceutycznie soli kwasu mlekowego i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Korzystnie preparat jako dopuszczalną farmaceutycznie sól kwasu mlekowego zawiera sól metalu alkalicznego.
Korzystnie preparat jako sól metalu alkalicznego kwasu mlekowego zawiera mleczan sodu.
Korzystnie preparat jako nośnik zawiera wodę.
Korzystnie skuteczna stabilizująco ilość kwasu mlekowego i/lub jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie wynosi w zakresie stężenia molowego od 5.10-7 mol/dm3 do 1 mol/dm3.
Korzystnie skuteczna stabilizująco ilość kwasu mlekowego i/lub jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie wynosi w zakresie stężenia molowego od 5.10-5 mol/dm3 do 5.10-3 mol/dm3.
Korzystnie skuteczna stabilizująco ilość kwasu mlekowego wynosi 4.10-4 mol/dm3.
Korzystnie pH roztworu wynosi od 3 do 9, korzystniej od 3 do 7.
Korzystnie ilość oksaliplatyny wynosi od 0,1 mg/ml do 10 mg/ml, korzystniej ilość oksaliplatyny wynosi od 2 mg/ml do 5 mg/ml.
Korzystnie preparat jest zastosowany w leczeniu raka.
Korzystnie oksaliplatyna stanowi cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocyklo-hekasano)-platynę(II).
Korzystnie oksaliplatyna stanowi cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocyklo-heksano)-platynę(II) o wysokiej czystoś ci optycznej.
Korzystnie temperatura topnienia cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocyklo-heksano)-platyny(II) wynosi od 198°C do 292°C.
Korzystnie cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocykloheksano)-platyna(II) posiada czystość optyczną równą lub wyższą niż 99,94%, a jej temperatura topnienia wynosi od 198,3°C do 199,7°C.
Przedmiotem wynalazku jest sposób stabilizowania preparatu oksaliplatyny, w którym dodaje się skuteczną stabilizująco ilość kwasu mlekowego lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli lub obydwu do wodnego nośnika i następnie rozpuszcza się oksaliplatynę w nośniku.
Preparaty oksaliplatyny według wynalazku wykazują zasadniczo polepszoną trwałość podczas przechowywania w porównaniu z najbardziej zbliżonymi znanymi preparatami. Nie istnieją wcześniejsze doniesienia, o których wiedzieliby zgłaszający,, opisujące preparaty oksaliplatyny, tak jak obecnie dostarczone niniejszym.
Zgodnie z najlepszą wiedzą zgłaszających farmaceutyczne preparaty oksaliplatyny według wynalazku nie są dotychczas znane i nie były sugerowane w tej dziedzinie.
Farmaceutycznie dopuszczalną sól kwasu mlekowego stanowi, na przykład, jego sól metalu alkalicznego, taka jak na przykład, sodowa lub potasowa, szczególnie mleczan sodu. W korzystnej praktycznej realizacji, niniejszy wynalazek dostarcza trwały preparat roztworu oksaliplatyny, zawierający oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość kwasu mlekowego i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
W bardziej korzystnej praktycznej realizacji, wynalazek dostarcza trwały preparat roztworu oksaliplatyny, zawierający oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość kwasu mlekowego i wodę jako nośniki.
W innym aspekcie, niniejszy wynalazek dotyczy trwałego preparatu roztworu oksaliplatyny, zawierającego oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość dopuszczalnej farmaceutycznie soli kwasu mlekowego i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
W korzystnym aspekcie, wynalazek dotyczy trwał ego preparatu roztworu oksaliplatyny, zawierającego oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość dopuszczalnej farmaceutycznie soli metalu alkalicznego kwasu mlekowego i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
W bardziej korzystnym aspekcie, wynalazek dotyczy trwałego preparatu roztworu oksaliplatyny, zawierającego oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość mleczanu sodu i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy trwałego preparatu roztworu oksaliplatyny, zawierającego oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość mleczanu sodu i wodę jako nośnik.
PL 206 755 B1
Inny aspekt wynalazku dotyczy trwałego preparatu roztworu oksaliplatyny, zawierającego oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość kwasu mlekowego i jego dopuszczalną farmaceutycznie sól, i dopuszczalny farmaceutycznie no ś nik.
Niniejszy wynalazek obejmuje również trwały preparat roztworu oksaliplatyny, jak zdefiniowano powyżej, w którym oksaliplatyna stanowi szczególnie cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocyklohekasano)-platynę(II), bardziej dokładnie, cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocykloheksano)-platynę(II) o wysokiej czystości optycznej, jeszcze bardziej dokładnie, cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocykloheksano)-platynę(II), której temperatura topnienia wynosi od 198°C do 292°C i cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocykloheksano)-platynę(II), posiadającą czystość optyczną równą lub wyższą niż 99,94%, taką jak na przykład, cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocykloheksano)-platyna (II), która posiada temperaturę topnienia od 198,3°C do 199,7°C.
Sposób stabilizowania preparatu oksaliplatyny, który obejmuje dodanie skutecznej stabilizująco ilości kwasu mlekowego i/lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wodnego nośnika i następnie rozpuszczenie oksaliplatyny w wymienionym nośniku, jest również w zakresie niniejszego wynalazku.
Dopuszczalny farmaceutycznie nośnik według wynalazku może stanowić woda lub jakikolwiek roztwór zawierający wodę i dodatkowe rozpuszczalniki, które są rozpuszczalne/mieszające się z wodą, takie jak, na przykład, etanol, gliceryna, glikol propylenowy i polioksyetylenoglikole, i dodatkowo zarobki, zapewniające preparatowi izotoniczność, takie jak na przykład, dekstroza lub solanka. Korzystnie nośnikiem jest woda.
Ilość oksaliplatyny, obecna w preparacie według wynalazku może wynosić od 0,1 mg/ml do 10 mg/ml, korzystnie od 2 mg/ml do 5 mg/ml. Stabilizująca ilość kwasu mlekowego i/lub jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie jest w zakresie stężenia molowego od 5.10-7 mol/dm3 do 1 mol/dm3, korzystnie wynosi od 5.10-5 do 5.10-3 mol/dm3.
pH preparatów roztworów oksaliplatyny wynosi od 3 do 9, korzystnie od 3 do 7.
Preparat: według wynalazku można otrzymać sposobem obejmującym etapy otrzymywania wodnego nośnika z odpowiednią ilością kwasu mlekowego i/lub soli dopuszczalnej farmaceutycznie, i nast ę pnie rozpuszczanie oksaliplatyny w wymienionym nośniku. Korzystnie roztwór jest dostarczony w szczelnie zamknię tym pojemniku.
Preparat według wynalazku jest zastosowany do leczenia raka. Sposób leczenia raka obejmuje podawanie preparatu według wynalazku pacjentowi potrzebującemu tego. Termin „leczenie” jak stosowany niniejszym, jeśli nie określono inaczej, obejmuje cofanie, łagodzenie lub hamowanie postępu lub zapobieganie zaburzeniu lub stanowi, do którego odnosi się ten termin, lub jednemu lub więcej objawom takiego zaburzenia lub stanu. Termin „leczenie” jak stosowany niniejszym dotyczy czynności leczenia, jak „leczenie” zdefiniowane powyżej.
W powyż szych sposobach dawka skuteczna oksaliplatyny do podawania pacjentowi wynosi od 10 mg/m2 do 250 mg/m2, bardziej korzystnie od 30 mg/m2 do 180 mg/m2 i najbardziej korzystnie wynosi około 85 mg/m2. Jest jednak zrozumiałe, że podawana dawka terapeutyczna będzie określona przez lekarza w świetle stosownych okoliczności, obejmujących ciężkość stanu poddanego leczeniu i wybranej drogi podawania. Z tego względu, nie jest zamierzone, aby powyższa rozpiętość dawki ograniczała zakres wynalazku w jakikolwiek sposób.
Jest również aspektem niniejszego wynalazku, aby preparat opisany niniejszym można łączyć z innymi ś rodkami chemoterapeutycznymi do leczenia chorób i zaburzeń dyskutowanych powyż ej. Na przykład, preparat według wynalazku może być łączony ze środkami takimi jak fluorouracyl (5-FU), sam lub w połączeniu z leukoworyną; lub innymi środkami alkilującymi, takimi jak bez ograniczenia, inne analogi pirymidyny, takie jak UFT, kapecytabina, gemcytabina i cytarabina; alkilosulfoniany, np. busulfan (stosowany w leczeniu przewlekłej białaczki granulocytowej), improsulfan i piposulfan; azyrydyny, np. benzodepa, carboquone, meturedepa i uredepa; etylenoiminy i metylomelaminy, np. altretamina, trietylenomelamina, trietylenofosforamid, trietylenotiofosforamid i trimetylomelamina; i iperyt azotowy, np. chlorambucyl (stosowany w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej, pierwotnej makroglobulinemii i chłoniaka złośliwego nieziarniczego), cyklofosfamid (stosowany w leczeniu choroby Hodgkina-ziarnicy złośliwej, szpiczaka mnogiego, nerwiaka niedojrzałego, raka sutka, raka jajnika, raka płuc, guza Wilma i mięśniakomięsaka prążkowanego), estramustyna, ifosfamid, novembrichin, prednimustyna i iperyt uracylu (stosowany w leczeniu pierwotnej trombocytozy, chłoniaka złośliwego nieziarniczego, choroby Hodgkina-ziarnicy złośliwej i raka jajnika); i triazyny, np. dakarbazyna (stosowana w leczeniu mięsaka komórek miękkich).
PL 206 755 B1
Podobnie oczekuje się, że preparat według wynalazku będzie posiadać korzystny wpływ w połączeniu z innymi antymetabolitowymi środkami chemoterapeutycznymi, takimi jak, bez ograniczenia, analogi kwasu foliowego, np. metotreksat (stosowany w leczeniu złośliwej białaczki limfocytowej, nabłoniaka kosmówkowego złośliwego, ziarniniaka grzybiastego raka sutka, raka głowy i szyi, i mięsaka kościotwórczego) i pteropterin; i analogi purynowe, takie jak merkaptopuryna i tioguanina, które znajdują zastosowanie w leczeniu złośliwej białaczki granulocytowej, złośliwej białaczki limfocytowej i przewlekłej białaczki granulocytowej. Można również oczekiwać, ż e preparat według wynalazku okaże się skuteczny w połączeniu ze środkami chemioterapeutycznymi, opartymi na produktach naturalnych, takich jak, bez ograniczania, alkaloidy vinca, np. winblastyna (stosowana w leczeniu raka sutka i jądra), winkrytstyna i windezyna; epipodofilotoksyny, np. etopozyd i tenipozyd, które obydwa są użyteczne w leczeniu raka jądra i mięsaka Kaposiego; antybiotykowe środki chemioterapeutyczne, np. daunorubicyna, doksorubicyna, epirubicyna, idarubicyna, i mitomycyna (stosowane do leczenia raka żołądka, szyjki macicy, okrężnicy, sutka, pęcherza i trzustki), daktynomycyna, temozolomid, plicamycin (mitramycyna), bleomycyna (stosowane w leczeniu raka skóry, dwunastnicy i układu moczowopłciowego); nemorubicyna i enzymatyczne środki chemioterapeutyczne, takie jak L-asparaginaza. Można oczekiwać, że oprócz powyższego, preparat według wynalazku posiada korzystne działanie, jeśli stosowany w połączeniu z innymi kompleksami koordynacyjnymi platyny, np. cisplatyna i karboplatyną; podstawionymi mocznikami, takimi jak hydroksymocznik; pochodnymi metylohydrazyny, np. prokarbazyną; środkami hamującymi czynność kory nadnerczy, np. mitotanem, aminoglutetimidem; i hormonami i antagonistami hormonów, takimi jak adrenokortykosteroidy (np. prednizon), progestinami (np. kapronian h.ydroksyprogesteronu); estrogenami (np. dietylostilbestrol); antiestrogenami, takimi jak tamoksyfen; androgenami, np. propionian testosteronu; i inhibitorami aromatazy (takimi jak np. formestan, fadrozol, letrozol, anastrozol i eksemestan).
Preparat według wynalazku może być również aktywny w połączeniu z inhibitorem topoizomerazy I, takim jak np. irinotekan (CPT-11), topotekan, rubitekan i lurtotekan.
Następujące przykłady są ilustracją wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Otrzymywanie roztworów oksaliplatyny
Roztwory przygotowano według następującej procedury:
Przygotować wodny nośnik ważąc odpowiednią ilość kwasu organicznego lub jedną z jego soli celem osiągnięcia ustalonej molowości; i wodę do iniekcji do uzupełnienia do końcowej objętości.
Zważyć oksaliplatynę do odpowiedniego pojemnika i dodać odpowiednią ilość wodnego nośnika w celu osiągnięcia, jako przykład, 2 mg/ml jako stężenia końcowego.
Rozpuszczenie związku aktywnego w wodnym nośniku zachodzi łatwo dzięki zastosowaniu mieszadła magnetycznego lub sonikacji (zastosowaniu ultradźwięków).
Otrzymano następujące preparaty, jak w tablicy 1.
T a b l i c a 1
| Składnik(i) nie aktywny | Oksaliplatyna | ||
| Stężenie | pH | ||
| Preparat 1 | Woda do iniekcji | 2 mg/ml | 6,7 |
| Preparat 2 | Szczawian sodu 0,0005 mol/dm3 | 2 mg/ml | 7,1 |
| Preparat 3 | Kwas mlekowy 0,0004 mol/dm3 | 2 mg/ml | 3,7 |
| Preparat 4 | Octan 0,1 mol/dm3 | 2 mg/ml | 4,8 |
| Preparat 5 | Cytrynian 0,1 mol/dm3 | 2 mg/ml | 5,1 |
Preparat 1 stanowi reprezentatywny przykład preparatów opisanych przez Debiopharm w amerykańskim opisie patentowym nr 5716988.
Preparat 2 stanowi reprezentatywny przykład preparatów opisanych przez Sanofi-Synthelabo w amerykań skim opisie patentowym nr 6306902.
Preparat 3 stanowi reprezentatywny przykład preparatu według wynalazku.
Preparat 4 i Preparat 5 stanowią wzorcowe preparaty opisane przez Sanofi-Synthelabo w amerykańskim opisie patentowym nr 6306902.
PL 206 755 B1
P r z y k ł a d 2
Badanie trwałości
Wspomniane powyżej w przykładzie 1 preparaty badano za pomocą przyspieszonego badania trwałości i chemiczne oznaczenie związku aktywnego badano za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC)j, po 1 i 3 miesiącach przechowywania w 40°C i 75% względnej wilgotności.
Wyniki, wyrażone jako procent zważonej ilości związku aktywnego, są zebrane w tablicy 2.
T a b l i c a 2
| 1 miesiąc | 3 miesiące | |
| Preparat 1 | 97,1 | 61,9 |
| Preparat 2 | 97,5 | 95,4 |
| Preparat 3 | 100,0 | 99,5 |
| Preparat 4 | 100,5 | 69,2 |
| Preparat 5 | 28,5 | Nie określono |
Dane zestawione powyżej w tablicy wyraźnie pokazują, że:
- roztwór wodny oksaliplatyny nie jest trwał y po 3 miesi ą cach przechowywania w badanych warunkach;
- preparat kwasu mlekowego wykazał wpł yw stabilizujący na zwią zek aktywny, który jest bardziej skuteczny niż wszystkich innych badanych mono- i bi-organicznych kwasów.
P r z y k ł a d 3 Badanie trwałości
Drugie badanie trwałości przeprowadzono na następujących preparatach, wspomnianych tutaj w tablicy 3 i otrzymanych wedł ug procedury zilustrowanej w przykł adzie 1.
Celem tego drugiego badania jest oszacowanie stabilizującego wpływu różnych stężeń kwasu mlekowego i mleczanu sodu i różnych wartości pH na związek aktywny.
T a b l i c a 3
| Nie aktywne składniki | Oksaliplatyna | ||
| Stężenie | pH | ||
| Preparat 6 | Kwas mlekowy 0,005 mol/dm3 | 2 mg/ml | 3,1 |
| Preparat 7 | Kwas mlekowy 0,0005 mol/dm3 | 2 mg/ml | 3,8 |
| Preparat 8 | Kwas mlekowy 0,0001 mol/dm3 | 2 mg/ml | 4,7 |
| Preparat 9 | Kwas mlekowy 0,00005 mol/dm3 | 2 mg/ml | 5,1 |
| Preparat 10 | Mleczan sodu 0,005 mol/dm3 | 2 mg/ml | 6,3 |
Uzyskane wyniki zebrano w poniższej tablicy 4 i pokazują one, że nawet bardzo małe ilości kwasu mlekowego i mleczanu sodu wywierają stabilizujący wpływ na roztwór wodny oksaliplatyny.
T a b l i c a 4
| 1 miesiąc | 2 miesiące | |
| Preparat 6 | 99,5 | 99,0 |
| Preparat 7 | 101,4 | 99,5 |
| Preparat 8 | 99,5 | 99,5 |
| Preparat 9 | 103,0 | 106,0 |
| Preparat 10 | 98,0 | 100,5 |
PL 206 755 B1
Claims (20)
- Zastrzeżenia patentowe1. Trwały preparat roztworu oksaliplatyny, znamienny tym, że zawiera preparat wybrany z grupy obejmują cej:(a) oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość dopuszczalnej farmaceutycznie soli kwasu mlekowego i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik;(b) oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość kwasu mlekowego i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik;(c) oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość kwasu mlekowego i dopuszczalnej farmaceutycznie soli kwasu mlekowego i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
- 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako dopuszczalną farmaceutycznie sól kwasu mlekowego zawiera sól metalu alkalicznego.
- 3. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że jako sól metalu alkalicznego kwasu mlekowego zawiera mleczan sodu.
- 4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako nośnik zawiera wodę.
- 5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, ż e skuteczna stabilizuj ą co ilość kwasu mlekowego i/lub jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie wynosi w zakresie stężenia molowego od 5.10-7 mol/dm3 do 1 mol/dm3.
- 6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, ż e skuteczna stabilizuj ą co ilość kwasu mlekowego i/lub jego soli dopuszczalnej i farmaceutycznie wynosi w zakresie stężenia molowego od 5.10-5 mol/dm3 do 5.10-3 mol/dm3.
- 7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, ż e skuteczna stabilizuj ą co ilość kwasu mlekowego wynosi w zakresie stężenia molowego od 5.10-7 mol/dm3 do 1 mol/dm3.
- 8. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, ż e skuteczna stabilizuj ą co ilość kwasu mlekowego wynosi w zakresie stężenia molowego od 5.10-5 mol/dm3 do 5.10-3 mol/dm3.
- 9. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, ż e skuteczna stabilizuj ą co ilość kwasu mlekowego wynosi 4.10-4 mol/dm3.
- 10. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że pH roztworu wynosi od 3 do 9.
- 11. Preparat według zastrz. 10, znamienny tym, że pH roztworu wynosi od 3 do 7.
- 12. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że ilość oksaliplatyny wynosi od 0,1 mg/ml do10 mg/ml.
- 13. Preparat według zastrz. 12, znamienny tym, że ilość oksaliplatyny wynosi od 2 mg/ml do 5 mg/ml.
- 14. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jest zastosowany w leczeniu raka.
- 15. Prepairat według zastrz. 1, znamienny tym, że oksaliplatyna stanowi cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocyklo-hekasano)-platynę(II).
- 16. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że oksaliplatyna stanowi cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocykloheksano)-platynę(II) o wysokiej czystości optycznej.
- 17. Preparat według zastrz. 16, znamienny tym, że temperatura topnienia cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocyklo-heksano)-platyny(II) wynosi od 198°C do 292°C.
- 18. Preparat według zastrz. 16, znamienny tym, że cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocykloheksano)-platyna(II) posiada czystość optyczną równą lub wyższą niż 99,94%.
- 19. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że temperatura topnienia cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocykloheksano)-platyny(II) wynosi od 198,3°C do 199,7°C.
- 20. Sposób stabilizowania preparatu oksaliplatyny, znamienny tym, że dodaje się skuteczną stabilizująco ilość kwasu mlekowego lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli lub obydwu do wodnego nośnika i następnie rozpuszcza się oksaliplatynę w nośniku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/010,122 US6476068B1 (en) | 2001-12-06 | 2001-12-06 | Platinum derivative pharmaceutical formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL370254A1 PL370254A1 (pl) | 2005-05-16 |
| PL206755B1 true PL206755B1 (pl) | 2010-09-30 |
Family
ID=21744006
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL370254A PL206755B1 (pl) | 2001-12-06 | 2002-11-22 | Trwały preparat roztworu oksaliplatyny i sposób stabilizowania preparatu oksaliplatyny |
Country Status (42)
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003004505A1 (en) * | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Debiopharm S.A. | Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid |
| CA2388352A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-11-30 | Voiceage Corporation | A method and device for frequency-selective pitch enhancement of synthesized speed |
| US20040022842A1 (en) * | 2002-06-03 | 2004-02-05 | Mebiopharm Co., Ltd. | Liposome preparations containing oxaliplatin |
| DE10314377A1 (de) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Stada Arzneimittel Ag | Gebrauchsfertige Oxaliplatin-Lösungen |
| GB2441445B (en) * | 2003-08-28 | 2008-04-23 | Mayne Pharma Ltd | Acid containing oxaliplatin formulation |
| CN101703467A (zh) * | 2003-08-28 | 2010-05-12 | 梅恩医药有限公司 | 含有酸的奥沙利铂制剂 |
| KR101167573B1 (ko) * | 2003-11-07 | 2012-07-30 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 | 개선된 약학적 성질을 갖는 퀴놀리논 화합물의 약학적으로허용가능한 염 |
| US7795205B2 (en) * | 2004-04-12 | 2010-09-14 | Canyon Pharmaceuticals, Inc. | Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor |
| CA2569739C (en) * | 2004-06-09 | 2011-11-29 | Katsuhisa Koizumi | Antitumor effect potentiator, antitumor preparation, and method for treating cancer |
| CA2573747A1 (en) * | 2004-07-12 | 2006-03-02 | Sicor, Inc. | Cis-diiodo-(trans-l-1,2-cyclohexanediamine) platinum (ii) complex and p rocesses for preparing high purity oxaliplatin |
| US20060063833A1 (en) * | 2004-09-22 | 2006-03-23 | Edgar Schridde | Ready-to-use oxaliplatin solutions |
| US20060063720A1 (en) * | 2004-09-22 | 2006-03-23 | Edgar Schridde | Oxaliplatin solution concentrate |
| DE102004052877B4 (de) * | 2004-11-02 | 2008-06-19 | Ebewe Pharma Ges.M.B.H. Nfg.Kg | Stabile wässrige Formulierungen eines Platin-Derivats |
| CN1311818C (zh) * | 2004-11-22 | 2007-04-25 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 一种抗实体肿瘤的药物组合物 |
| DE102004063764A1 (de) * | 2004-12-29 | 2006-07-13 | Hexal Ag | Kunststoff-Flasche für Oxaliplatin |
| JP2006248978A (ja) | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Mebiopharm Co Ltd | 新規なリポソーム製剤 |
| WO2006103691A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Dabur Pharma Ltd. | Stable pharmaceutical compositions of platinum (ii) antitumour agents |
| NZ564144A (en) * | 2005-05-13 | 2009-11-27 | Novartis Ag | Methods for treating drug resistant cancer |
| DE102005038347A1 (de) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Hexal Ag | Herstellung einer Oxaliplatin-Lösung und Behälter sowie Behälter-Set mit der Lösung |
| WO2007029268A2 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Dabur Pharma Limited | Stable oxaliplatin formulation |
| CA2627544C (en) * | 2005-11-29 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Formulations of quinolinones for the treatment of cancer |
| US20090076139A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched oxalplatin |
| US20100267824A1 (en) * | 2007-11-12 | 2010-10-21 | Intas Pharmaceuticals Limited | Stable oxaliplatin composition for parenteral administration |
| EP2259776A4 (en) * | 2008-02-29 | 2011-03-16 | Eagle Pharmaceuticals Inc | USEFUL TOPOTECAN SOLUTIONS |
| TW201021855A (en) * | 2008-11-13 | 2010-06-16 | Taigen Biotechnology Co Ltd | Lyophilization formulation |
| CA2774669C (en) * | 2009-09-21 | 2017-12-19 | Jw Pharmaceutical Corporation | Oxaliplatin nanoparticles and method for preparing same |
| WO2012006101A2 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-12 | The General Hospital Corporation | Blood substitutes and uses thereof |
| CN102274171A (zh) * | 2011-08-04 | 2011-12-14 | 上海希迪制药有限公司 | 一种奥沙利铂注射剂 |
| US10022326B2 (en) | 2012-07-18 | 2018-07-17 | Onyx Therapeutics, Inc. | Liposomal compositions of epoxyketone-based proteasome inhibitors |
| JP5929607B2 (ja) * | 2012-08-06 | 2016-06-08 | ニプロ株式会社 | オキサリプラチン製剤 |
| CN102885765B (zh) * | 2012-10-25 | 2013-11-06 | 哈药集团生物工程有限公司 | 一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法 |
| US10098813B2 (en) * | 2014-09-03 | 2018-10-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Perfusion dosage form |
| KR101683635B1 (ko) * | 2014-12-29 | 2016-12-09 | 가천대학교 산학협력단 | 락테이트 금속염을 포함하는 암 치료용 약학 조성물 |
| EP4011377B1 (en) * | 2015-02-13 | 2024-10-23 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd | Intravenous infusion dosage form comprising pemetrexed |
| KR102293907B1 (ko) * | 2015-06-30 | 2021-08-26 | 한미약품 주식회사 | 이리노테칸 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 |
| EP3413862B8 (en) | 2016-02-09 | 2024-03-13 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Perfusion system |
| WO2018087720A1 (en) | 2016-11-14 | 2018-05-17 | Novartis Ag | Compositions, methods, and therapeutic uses related to fusogenic protein minion |
| BR112020013111A2 (pt) | 2018-01-12 | 2020-12-01 | Metimedi Pharmaceuticals Co., Ltd. | métodos de tratamentos da doença de alzheimer, de esclerose múltipla, de pulpite, de doença inflamatória intestinal e de lesão medular |
| KR101998246B1 (ko) | 2018-08-22 | 2019-07-10 | 주식회사 메타파인즈 | 금속이온에 결합된 이온화합물을 포함하는 암 치료용 약학 조성물 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6041077B2 (ja) | 1976-09-06 | 1985-09-13 | 喜徳 喜谷 | １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体 |
| US5041578A (en) * | 1988-11-22 | 1991-08-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Water soluble 1,2-diaminocyclohexane platinum (IV) complexes as antitumor agents |
| WO1993009782A1 (en) | 1991-11-15 | 1993-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | Combination chemotherapy |
| JPH0776230B2 (ja) | 1992-01-13 | 1995-08-16 | 田中貴金属工業株式会社 | 白金化合物の製造方法 |
| JP2673331B2 (ja) | 1993-01-12 | 1997-11-05 | 田中貴金属工業 株式会社 | 光学的に高純度なシス―オキザラート（トランス―１―１，２―シクロヘキサンジアミン）白金（▲ｉｉ▼） |
| JPH06287021A (ja) | 1992-04-22 | 1994-10-11 | Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk | 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法 |
| WO1994012193A1 (fr) | 1992-11-24 | 1994-06-09 | Debiopharm S.A. | Combinaison de cisplatine avec l'oxaliplatine |
| EP0835657B1 (en) * | 1992-11-27 | 2004-08-25 | Mayne Pharma (USA) Inc. | Stable injectable paclitaxel composition |
| JP3025602B2 (ja) | 1993-05-21 | 2000-03-27 | デビオファーム エス．アー． | 光学的に高純度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）錯体の製造方法 |
| US5455270A (en) * | 1993-08-11 | 1995-10-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents |
| JP3547755B2 (ja) | 1994-08-08 | 2004-07-28 | デビオファーム・エス・アー | オキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤 |
| ES2206478T3 (es) | 1994-11-11 | 2004-05-16 | Debiopharm S.A. | Composiciones carcinostaticas que contienen cis-oxaliplatino y otra u otras sustancias carcinostaticas compatibles. |
| US5919816A (en) | 1994-11-14 | 1999-07-06 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents |
| DE69627641T2 (de) * | 1995-02-28 | 2004-02-05 | Kidani, Yoshinori, Fujisawa | Platin(iv)-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende carcinostatische mittel |
| US5776959A (en) | 1995-06-05 | 1998-07-07 | Washington University | Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives |
| JP3862758B2 (ja) * | 1996-03-11 | 2006-12-27 | 喜徳 喜谷 | 二核白金錯体、その調製方法及びその錯体を含有する医薬組成物 |
| JP3154399B2 (ja) | 1996-07-04 | 2001-04-09 | デビオファーム エス．アー． | 白金化合物の製造方法 |
| DK0929293T3 (da) | 1996-08-23 | 2004-02-02 | Sequus Pharm Inc | Liposomer indeholdende en cisplatinforbindelse |
| US6056973A (en) | 1996-10-11 | 2000-05-02 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic liposome composition and method of preparation |
| NZ337502A (en) | 1997-02-05 | 2001-02-23 | Upjohn Co | Lipid complexes and liposomes of highly insoluble platinum complexes |
| DK1014990T3 (da) | 1997-03-07 | 2006-12-11 | Sanofi Aventis Us Llc | Antitumorkombination af 3 amino-1,2,4 benzotriazin-1,4 dioxid/paclitaxel/platin |
| GB9727523D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
| GB9804013D0 (en) * | 1998-02-25 | 1998-04-22 | Sanofi Sa | Formulations |
| CA2346564C (fr) | 1998-10-14 | 2011-05-03 | Debiopharm S.A. | Conditionnement d'une preparation d'oxaliplatine |
| ES2206288T3 (es) | 1999-08-30 | 2004-05-16 | Debiopharm S.A. | Preparacion farmaceutica estable de oxiliplatino para su administracion por via parenteral. |
| WO2001066102A2 (en) | 2000-03-08 | 2001-09-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Oral dosage form for administration of the combination of tegafur, uracil, folinic acid, and oxaliplatin and method of using the same |
| SE0003026D0 (sv) * | 2000-08-25 | 2000-08-25 | Kerstin Sunnerheim | Use for conifer sapling protection |
-
2001
- 2001-12-06 US US10/010,122 patent/US6476068B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-08-22 US US10/225,607 patent/US6673805B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-15 US US10/295,799 patent/US20030109515A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-22 ES ES02787779T patent/ES2258661T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-22 BR BR0214757-2A patent/BR0214757A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 AT AT02787779T patent/ATE317260T1/de active
- 2002-11-22 DK DK02787779T patent/DK1453517T3/da active
- 2002-11-22 IL IL16234802A patent/IL162348A0/xx unknown
- 2002-11-22 EP EP02787779A patent/EP1453517B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-22 SI SI200220035A patent/SI21493A/sl not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 CN CNB028268431A patent/CN100540006C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-22 OA OA1200400165A patent/OA12739A/en unknown
- 2002-11-22 CA CA002468916A patent/CA2468916C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-22 PL PL370254A patent/PL206755B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 WO PCT/EP2002/013146 patent/WO2003047587A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-22 MX MXPA04005423A patent/MXPA04005423A/es active IP Right Grant
- 2002-11-22 UA UA20040705324A patent/UA77728C2/uk unknown
- 2002-11-22 NZ NZ533383A patent/NZ533383A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 RS YUP-597/04A patent/RS50360B/sr unknown
- 2002-11-22 KR KR1020047008709A patent/KR100941210B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 RO ROA200400514A patent/RO121509B1/ro unknown
- 2002-11-22 GE GE5607A patent/GEP20063895B/en unknown
- 2002-11-22 PT PT02787779T patent/PT1453517E/pt unknown
- 2002-11-22 JP JP2003548842A patent/JP2005515202A/ja not_active Withdrawn
- 2002-11-22 AP APAP/P/2004/003055A patent/AP1760A/en active
- 2002-11-22 AU AU2002352105A patent/AU2002352105B2/en not_active Ceased
- 2002-11-22 DE DE60209145T patent/DE60209145T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-22 EA EA200400777A patent/EA008090B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 HU HU0402217A patent/HUP0402217A3/hu unknown
- 2002-11-22 ME MEP-104/08A patent/MEP10408A/xx unknown
- 2002-12-04 MY MYPI20024553A patent/MY134422A/en unknown
- 2002-12-04 AR ARP020104679A patent/AR037629A1/es unknown
- 2002-12-05 TW TW091135278A patent/TW200409640A/zh unknown
-
2004
- 2004-06-03 IL IL162348A patent/IL162348A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-06-03 IS IS7298A patent/IS2580B/is unknown
- 2004-06-04 CR CR7362A patent/CR7362A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-04 EC EC2004005140A patent/ECSP045140A/es unknown
- 2004-06-04 MA MA27715A patent/MA27153A1/fr unknown
- 2004-06-04 TN TNP2004000104A patent/TNSN04104A1/fr unknown
- 2004-06-07 CO CO04053199A patent/CO5580776A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-07 HR HR20040514A patent/HRP20040514A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-06-08 ZA ZA200404525A patent/ZA200404525B/en unknown
- 2004-07-05 NO NO20042842A patent/NO330159B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-08 HK HK05104822.1A patent/HK1072002A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-04 CY CY20061100574T patent/CY1105608T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL206755B1 (pl) | Trwały preparat roztworu oksaliplatyny i sposób stabilizowania preparatu oksaliplatyny | |
| CN102018714B (zh) | 制剂 | |
| EP1393730A2 (en) | Combination chemotherapy involving topotecan and a platinum coordination compound | |
| EP3053578B1 (en) | Combination cancer therapy using azabicyclo compound | |
| US20160030573A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of 5,10-methylenetetrahydrofolate | |
| EA008302B1 (ru) | Комбинированное применение противоопухолевого производного индолопирролокарбазола и другого противоопухолевого агента | |
| BG107281A (bg) | Комбиниран химиотерапевтичен състав | |
| EP3766502A1 (en) | Antitumor agent, antitumor effect potentiator and antitumor kit | |
| US20090270340A1 (en) | Methods of administering antitumor agent comprising deoxycytidine derivative | |
| KR20180106645A (ko) | 6-티오구아닌을 유효성분으로 함유하는 췌장암에 대한 젬시타빈의 항암작용 상승제 조성물 | |
| US20020004526A1 (en) | Medicament containing platinum complex compounds and the use thereof | |
| EP2384752A1 (de) | Kombinationspräparat umfassend einen Phosphodiesterasehemmer und einen COX-Inhibitor zur Behandlung von Krebs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20111122 |