NO330159B1 - Farmasoytiske formuleringer av platina-derivat og metode for a stabilisere slike - Google Patents
Farmasoytiske formuleringer av platina-derivat og metode for a stabilisere slike Download PDFInfo
- Publication number
- NO330159B1 NO330159B1 NO20042842A NO20042842A NO330159B1 NO 330159 B1 NO330159 B1 NO 330159B1 NO 20042842 A NO20042842 A NO 20042842A NO 20042842 A NO20042842 A NO 20042842A NO 330159 B1 NO330159 B1 NO 330159B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxaliplatin
- formulation according
- lactic acid
- pharmaceutically acceptable
- formulation
- Prior art date
Links
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 title claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 88
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 87
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 81
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 81
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 31
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 15
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 9
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 claims description 6
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 claims description 6
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid group Chemical group C(C(=O)O)(=O)O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(N)=N[N+]([O-])=C21 ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LSYSXQACVBXGFW-UHFFFAOYSA-N (dicyanatoamino) cyanate Chemical class N(OC#N)(OC#N)OC#N LSYSXQACVBXGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010061188 Haematotoxicity Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 229950005567 benzodepa Drugs 0.000 description 1
- VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NP(=O)(N1CC1)N1CC1 VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- KQYGMURBTJPBPQ-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(2-sulfonatoethyldisulfanyl)ethanesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)CCSSCCS([O-])(=O)=O KQYGMURBTJPBPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- QTFKTBRIGWJQQL-UHFFFAOYSA-N meturedepa Chemical compound C1C(C)(C)N1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1(C)C QTFKTBRIGWJQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009847 meturedepa Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical class CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940045681 other alkylating agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- FPJNQJHCHVUNTK-UHFFFAOYSA-N platinum;dihydrate Chemical compound O.O.[Pt] FPJNQJHCHVUNTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229950006929 uredepa Drugs 0.000 description 1
- SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N uredepa Chemical compound C1CN1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1 SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører området farmasøytiske formuleringer omfattende et platina-derivat samt metode for å stabilisere slike.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår stabile formuleringer av oxaliplatin, hvor melkesyre og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav tjener som et nytt middel for fremstilling av en doseenhet med en forbedret stabilitet. En metode for stabilisering av slike formuleringer ligger også innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Oxaliplatin også kjent som L-OHP, er et tredje-generasjons platina-kompleks.
Betegnelsen "oxaliplatin" som anvendes her, omfatter cis-oksalato (trans-1-1,2-diaminocykloheksan)platina(ll), dens optiske enatiomer cis-oksalato(trans-d-1,2-diaminocykloheksan)platina(ll) og hvilken som helst racemisk blanding derav. Betegnelsen "oxaliplatin" omfatter også cis-oksalato(trans-1-1, 2-diaminocykloheksan)platina(ll) med høy optisk renhet, nemlig en optisk renhet lik eller høyere enn 99,5%, for eksempel et cis-oksalato(trans-1-1,2-diaminocykloheksan)platina(ll), hvor smeltepunktet ligger mellom198 °C og 292 °C, oppnådd ved å følge prosedyren beskrevet i Tanaka US patent nr. 5,338, 874 og, spesielt, et cis-oksalato(trans-1-1,2- cykloheksanediamin)platina(ll), med optisk renhet på 99,94% eller mer og et smeltepunkt mellom 198,3 °C og 199,7 °C oppnådd ved å følge metoden beskrevet i Tanaka US patent 5,420, 319.
Oxaliplatin har gått inn i klinisk utvikling og oppnådd godkjennelse for markedsføring.
I løpet av sin utvikling har oxaliplatin oppnådd stor interesse på grunn av først dens in vitro og in vivo antitumoraktivitet, spesielt i cisplatin-resistente modeller og cellelinjer som uttrykker resistensgener og, dernest dens gode kliniske toleranse, mangel på nyre- eller hørselstoksisitet som er kombinert med en lav hematotoksisitet. Kombinert med andre cytotoksisk antitumormidler (5-FU, raltitrexed, irinotecan eller cisplatin), gir oxaliplatin en additiv og ofte synergistisk cytotoksisk effekt. Oxaliplatin-5FU + FA kombinasjon er nå veletablert ved behandling av metastasisk colorektal kreft. Angående dens spesielle cytotoksiske karakteristika og dens aktivitet i feiltilpasningssvake celler (som er resistente mot cisplatin og carboplatin), har oxaliplatin vist potensiale i en rekke faste tumor typer, særlig sammen med andre cytotoksiske midler, og åpner således veien til et bredere område av indikasjoner.
Kidani et al., U. S. Patent nr. 4,169, 846, beskriver cis-platina(ll)komplekser av 1,2-diaminocykloheksan aktive som antitumorforbindelser. Cis-oksalato (trans-1-1,2-diaminocykloheksan)platina (II) er spesifikt beskrevet i Eksempel 4 (i).
SmithKline Beecham, US patent nr. 5,633, 016, beskriver en metode for å hemme tumorcellevekst ved anvendelse av synergistisk kombinasjon av en camptothecin-analog og en platina-koordinasjonsforbindelse, f. eks. cisplatin og oxaliplatin.
Tanaka, US patent nr. 5,290, 961, beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av forskjellige platinaforbindelser omfattende oxaliplatin, som omfatter tilsetning av sølv-ionløsning til cis-platina(ll)dihalogenforbindelse, filtering av sølvhalogenid, tilsetning av jodidforbindelse og aktivt karbon og deretter tilsetning av en organisk dibasisk syre.
Tanaka, US patenter No. 5,338, 874,5, 298,642 og 5,420, 319, beskriver optisk rent oxaliplatin og metoder for fremstilling av dette.
Debiopharm, Internasjonal patentsøknad WO 94/12193, beskriver en frysetørket formulering for samtidig administrering av cisplatin og oxaliplatin.
Tanaka, US patent nr. 5,420, 319, beskriver oxaliplatin med høy optisk renhet og en fremgangsmåte for å oppnå det.
Debiopharm, US patent nr. 5,716, 988, beskriver en stabil oxaliplatin-formulering for parenteral administrering omfattende en vandig løsning av oxaliplatin, i en konsentrasjon på 1 til 5 mg/ml og med pH i området 4,5 til 6.
Tanaka, Europeisk patentsøknad No. 715,854, beskriver en kombinasjon av: (a) minst én av cisplatin, carboplatin, 5-fluoruracil (5-FU), tegaful, carmoful, doxifluridin, uracil, irinotecan, adriamycin, etoposide, mitomycin, mitoxantron og bleomycin; og (b) oxaliplatin, som gir en additiv eller synergistisk effekt på drap av celler under kreft-terapi.
Tanaka, US patent nr. 5,959, 133, beskriver en prosess som gir høyt utbytte for å oppnå chelaterende platinakomplekser omfattende oxaliplatin, som ikke inneholder dihydroksoplatina-kompleksurenhet.
Pharmacia & Upjohn Co. , US patent nr. 6, 287, 593, beskriver et fosfolipidkompleks av et platinadikarboksylat omfattende oxaliplatin, som kan rekonstitueres i en farmasøytisk akseptabel konstituent med eller uten lyofilisering og administreres til en pasient ved behandling av kreft og andre sykdommer.
Debiopharm, Europeisk patentsøknad No. 1121117 beskriver en flytende farmasøytisk formulering av oxaliplatin pakket i en beholder, fortrinnsvis i en forseglet myk pose for medisinsk anvendelse. Den flytende formulering av oxaliplatin kan fordelaktig presenteres i form av en pose med mange kammere inneholdende doser av en klar-til-bruk løsning.
Sanofi-Synthelabo, US patent nr. 6,063, 780, beskriver behandling av pattedyrs faste tumorer ved co-administrering av 3-amino-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioksyd (tirapazamin) paclitaxel og oxaliplatin.
Debiopharm, Internasjonal patentsøknad No. WO01/15691, beskriver stabile løsninger av oxaliplatin, klare for parenteral administrering, inneholdende 1,2-propan-diol, glycerol, maltitol, sukrose og/eller inositol.
BioNumerik, US 6,066, 666, beskriver farmasøytiske formuleringer omfattende en platina-analog forbindelse, f. eks. oxaliplatin og et beskyttende middel som har enten en sulfhydrylgruppe eller er et reduserbart disulfid.
Bristol-Myers Squibb, Internasjonal patentsøknad WO01/66102 beskriver orale doseformer for administrering av kombinasjonen av tegafur + uracil (UFT), folinin-syre og oxaliplatin og metoder for anvendelse av denne.
Sanofi-Synthelabo, US patent nr. 6,306, 902, beskriver en stabil oxaliplatin-løsning-formulering omfattende en terapeutisk effektiv mengde av oxaliplatin, en effektiv stabiliserende mengde av et buffringsmiddel og en farmasøytisk akseptabel bærer hvor buffringsmiddelet er oksalsyre eller et alkalimetall-salt derav.
Bissery M. C, US patentsøknad No. 2001/0041712, beskriver formuleringer og metoder for behandling av tumorer omfattende administrering av CPT-11 med oxaliplatin.
Hittil er oxaliplatin utelukkende markedsført i form av frysetørkete formuleringer som måtte rekonstitueres før administrering. Den for tiden markedsførte formulering er et frysetørket pulver (50,100 mg) som må rekonstitueres rett før administrering til en pasient med vann for injeksjon eller en 5% glukoseløsning og til slutt fortynnes med en 5% løsning (0,2 mg/ml sluttkonsentrasjon).
Det frysetørkete oxaliplatin kan ha noen ulemper, som ikke gjør anvendelse av dette produktet i en slik farmasøytisk form spesielt attraktiv.
Både fremstillingen og rekonstitueringen av slike formuleringer utsetter det involverte personale (arbeidere, farmasøyter, medisinsk personale, sykepleiere) for forurensningsrisiko som er spesielt alvorlig på grunn av toksisiteten til antitumor-substansene. For å administrere en frysetørket formulering er dobbelt håndtering av medikamentet nødvendig, den frysetørkete kaken må først rekonstitueres og deretter administreres og videre kan i noen tilfeller den ferdige oppløsningen av pulveret kreve risting.
Risikoene forbundet med fremstillingen og rekonstitueringen av en frysetørket formulering ville reduseres meget hvis en klar-til-bruk(RTU)løsning av oxaliplatin, hvis fremstilling og administrering ikke krever verken frysetørking eller rekonstituering, var tilgjengelig.
For å møte behovet for løsning av formuleringer av oxaliplatin i en RTU-form som kunne overvinne de ovenfor beskrevne ulemper, er noen formuleringer allerede foreslått, f. eks. Debiopharm og Sanofi-Synthelabo RTU formuleringene beskrevet henholdsvis i US patentene No. 5,716, 988 og 6,306, 902. Begge disse formuleringer er angitt å være stabile RTU formuleringer inneholdende oxaliplatin.
Et ønskelig krav er derfor at stabiliteten blir videre forbedret og også at doseformene hensiktsmessig kan oppbevares i en forlenget tid.
Foreliggende oppfinnelse tilfredsstiller disse krav ved å tilveiebringe oxaliplatin-formuleringer i en RTU-form med overlegne stabilitetsegenskaper i forhold til de ovenfor nevnte kjente RTU formuleringer. Det har nå overraskende blitt funnet at innføringen av melkesyre og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som et stabiliserende middel i en vandig løsning av oxaliplatin tjener som en ny metode for å oppnå en formulering med en forbedret stabilitet overfor både den vandige RTU formulering beskrevet i Debiopharm's US patent No. 5,716, 988 og den vandige løsningen stabilisert med oksalsyre eller et alkalimetall-salt derav, beskrevet i Sanofi-Synthelabo US patent nr. 6,306, 902.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en stabil oxaliplatin-løsningsformulering omfattende en formulering valgt fra gruppen bestående av (a) oxaliplatin, en effektiv stabiliserende mengde av melkesyre og en farmasøytisk akseptabel bærer; (b) oxaliplatin, en effektiv stabiliserende mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt av melkesyre og en farmasøytisk akseptabel bærer; og (c) oxaliplatin, en effektiv stabiliserende mengde av melkesyre og et farmasøytisk akseptabelt salt av melkesyre og en farmasøytisk akseptabel bærer.
De nye oxaliplatin-formuleringer ifølge oppfinnelsen har vesentlig forbedret lagringsstabilitet sammenlignet med de nærmeste kjente formuleringer.
Ingen tidligere teknikk som søkeren har kjennskap til beskriver oxaliplatin-formuleringer som nå tilveiebringes her.
Så vidt søkeren er kjent med er de farmasøytiske oxaliplatin-formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse tidligere ukjente og er ikke foreslått i kjent teknikk.
Et farmasøytisk akseptabelt salt av melkesyre er f. eks. et alkalimetall-salt derav så som f. eks. natrium- eller kalium-, spesielt natriumlaktat.
I en foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en stabil oxaliplatin-løsningsformulering omfattende oxaliplatin, en effektiv stabiliserende mengde av melkesyre og en farmasøytisk akseptabel bærer.
I en mer foretrukket utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en stabil oxaliplatin-løsningsformulering omfattende oxaliplatin, en effektiv stabiliserende mengde av melkesyre og vann som bærer.
I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen en stabil oxaliplatin-løsningsformulering omfattende oxaliplatin, en effektiv stabiliserende mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt av melkesyre og en farmasøytisk akseptabel bærer.
I et foretrukket aspekt angår oppfinnelsen en stabil oxaliplatin-løsningsformulering omfattende oxaliplatin, en effektiv stabiliserende mengde av et alkalimetall-salt av melkesyre og en farmasøytisk akseptabel bærer.
I et mer foretrukket aspekt angår oppfinnelsen en stabil oxaliplatin-løsningsformulering omfattende oxaliplatin, en effektiv stabiliserende mengde av natriumlaktat og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Mer spesielt angår oppfinnelsen en stabil oxaliplatin-løsningsformulering omfattende oxaliplatin, en effektiv stabiliserende mengde av natriumlaktat og vann som bærer.
Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen angår en stabil oxaliplatin-løsningsformulering omfattende oxaliplatin, en effektiv stabiliserende mengde av melkesyre og et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også en stabil oxaliplatin-løsningsformulering som definert ovenfor hvor oxaliplatin spesielt er cis-oksalato (trans-1-1,2-diaminocykloheksan)platina(ll), mer spesielt, cis- oksalato (trans-1-1,2-diaminocykloheksan)platina(ll) som har høy optisk renhet, enda mer spesielt cis- oksalato (trans-1-1,2-diaminocykloheksan)platina(ll) som har et smeltepunkt mellom198 °C og 292 °C og cis- oksalato (trans-1-1,2-diaminocykloheksan)platina (II) som har optisk renhet lik eller høyere enn 99,94 %, så som for eksempel cis-oksalato(trans-1-1,2- diaminocykloheksan)platina(ll) som har et smeltepunkt mellom 198,3 °C og 199,7 °C.
En metode for å stabilisere en formulering av oxaliplatin, som omfatter tilsetning av en effektiv stabiliserende mengde av melkesyre og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til en vandig bærer og deretter oppløsning av oxaliplatin i nevnte bærer, ligger også innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
En farmasøytisk akseptabel bærer ifølge oppfinnelsen kan være vann eller hvilken som helst løsning inneholdende vann og ytterligere løsningsmidler som er løselige/blandbare i vann, så som for eksempel etanol, glycerin, propylenglykol og polyoksyetylenglykoler og ytterligere tilsetningsmidler gjør formuleringen isotonisk, så som for eksempel dekstrose eller saltvann. Fortrinnsvis er bæreren vann.
Mengden av oxaliplatin til stede i en formulering ifølge oppfinnelsen kan være i området fra 0,1 mg/ml til 10 mg/ml, fortrinnsvis fra 2 mg/ml til 5 mg/ml.
Den stabiliserende mengde av melkesyre og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan ligge i området fra en molar konsentrasjon på 5.10-7M til 1 M, fortrinnsvis kan den ligge i området fra 5.10-5 M til 5.10-3 M.
pH i oxaliplatin-løsningsformuleringene kan ligge i området fra ca. 3 til ca. 9, fortrinnsvis fra 3 til 7.
Formulering ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende trinnene fremstilling av en vandig bærer med den riktige mengde av melkesyre og/eller det farmasøytisk akseptable salt og deretter oppløsning av oxaliplatin i nevnte bærer.
Fortrinnsvis leveres løsningen ifølge foreliggende oppfinnelse i en tett lukket beholder.
Formulering over kan brukes for behandling av kreft.
Uttrykket "behandling" som blir anvendt her, betyr hvis ikke annet er angitt, å vende, lindre, hemme forløpet av eller forhindring av forstyrrelsen eller tilstanden for hvilke sådanne uttrykk gjelder for eller ett eller flere symptomer på slik forstyrrelse eller tilstand. Uttrykket "behandling" som anvendes her, angir handlingen behandling, som "behandling" er definert umiddelbart ovenfor.
Den effektive dosen av oxaliplatin som skal administreres til en pasient er i området fra ca. 10 mg/m<2>til ca. 250mg/m<2>, mer foretrukket fra ca. 30 mg/m<2>til ca. 180 mg/m<2>og mest foretrukket er ca. 85 mg/m<2>.
Imidlertid vil det forstås at den terapeutiske dose som blir administrert vil bestemmes av legen i lys av de relevante omstendigheter omfattende alvorlighetsgraden av forstyrrelsen som skal behandles og den valgte administreringsvei.
En formulering beskrevet her kan kombineres med andre kjemoterapeutiske midler for behandling av sykdommene og forstyrrelser beskrevet ovenfor. For eksempel kan en formulering som over kombineres med alkyleringsmidler så som fluoruracil (5-FU) alene eller i ytterligere kombinasjon med leukovorin; eller andre alkyleringsmidler så som andre pyrimidinanaloger så som UFT, capecitabin, gemcitabin og cytarabin; alkylsulfonater, f. eks., busulfan (anvendt ved behandling av kronisk granulocytisk leukemi), improsulfan og piposulfan; aziridiner, f. eks., benzodepa, carboquone, meturedepa og uredepa; etyleniminer og metylmelaminer, f. eks., altretamin, trietylenmelamin, trietylenfosforamid, trietylentiofosforamid og trimetylolmelamin; og nitrogencyanater, f. eks., chlorambucil (anvendt ved behandling av kronisk lymfocytisk leukemi, primær makroglobulinemi og ikke-Hodgkin's lymfom), cyclophosphamide (anvendt ved behandling av Hodgkin's sykdom, multippel myelom, neuroblastoma, brystkreft, eggstokk-kreft, lungekreft, Wilm's tumor og rhabdomyosarkom), estramustine, ifosfamid, novembrichin, prednimustine og uracil mustard (anvendt ved behandling av primær thrombocytose, ikke-Hodgkin's lymfom, Hodgkin's sykdom og eggstokk-kreft); og triaziner, f.eks. dacarbazine (anvendt ved behandling av bløtvevsarkom).
Likeledes kan formuleringen forventes å ha en fordelaktig effekt i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske antimetabolittmidler så som folinsyre-analoger, f. eks. methotrexat (anvendt ved behandling av akutt lymfocytisk leukemi, choriokarsinom, mycosis fungiodes brystkreft, hode- og halskreft og osteogent sarkom) og pteropterin; og purinanalogene så som merkaptopurin og tioguanin som finner anvendelse ved behandling av akutte granulocytiske, akutte lymfocytiske og kroniske granulocytiske leukemier. Formuleringen kan også forventes å vise seg effektiv i kombinasjon med kjemoterapeutiske midler basert på naturlige produkter så som vinca-alkaloider, f. eks., vinblastin (anvendt ved behandling av bryst- og testikkelkreft), vincristine og vindesine; epipodophylotoxiner, f. eks., etoposide og teniposide, som begge er anvendelige ved behandling av testikkelkreft og Kaposils sarkom; kjemoterapeutiske antibiotiske midler, f. eks., daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin og mitomycin (anvendt for å behandle mage-, livmorhals-, tykktarm-, bryst-, blære- og pankreaskreft), dactinomycin, temozolomid, plicamycin, bleomycin (anvendt ved behandling av hud-, spiserør- og genitourinveiskreft); nemorubicin og de enzymatiske kjemoterapeutiske midler så som L-asparaginase. I tillegg til dem ovenfor kan formuleringen forventes å ha en fordelaktig effekt anvendt i kombinasjon med andre platina-koordinasjons-komplekser, f. eks., cisplatin og carboplatin; substituert urinstoffer så som hydroksyurea; metylhydrazinderivater, f. eks., procarbazin; adrenokortikale undertrykkere, f. eks., mitotane, aminoglutethimide; og hormon og hormon-antagonister så som adrenocorticosteriodene (f. eks., prednison), progestiner (f. eks., hydroksyprogesteron-kaproat); østrogener (f. eks., dietylstilbesterol); antiøstrogener så som tamoxifen; androgener, f. eks., testosteron-propionat; og aromatase-inhibitorer (så som f. eks., formestane, fadrozole, letrozole, anastrozole og exemestane).
En formulering som over kan også være aktiv i kombinasjon med en topoisomerase I inhibitor så som f. eks., irinotecan (CPT-11), topotecan, rubitecan og lurtotecan.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempler
EKSEMPEL 1
Fremstilling av oxaliplatinløsninger
Løsninger blir fremstilt ved den følgende prosedyre: Fremstill den vandige bærer ved å veie en passende mengde av organisk syre eller én av dens beslektete salter for å nå den fastslåtte molaritet; tilsett vann for injeksjon for å fylle opp til det endelige volum.
Vei oxaliplatin i en egnet beholder og tilsett det riktige volum av en vandig bærer for å nå, som et eksempel, 2 mg/ml som sluttkonsentrasjon.
Oppløsning av den aktive forbindelse i den vandige bærer foregår lett med enkel magnetisk røring eller ultralydbehandling.
De følgende formuleringer, som i Tabell, er blitt fremstilt.
FORMULERING 1 er et representativt eksempel på formuleringene beskrevet i Debiopharm's US patent nr. 5,716, 988.
FORMULERING 2 er et representativt eksempel på formuleringene beskrevet i Sanofi-Synthelabo's US patent nr. 6,306, 902.
FORMULERING 3 er et representativt eksempel på en formulering ifølge oppfinnelsen.
FORMULERING 4 og FORMULERING 5 er referanseformuleringer beskrevet i Sanofi-Synthelabo's US patent nr. 6,306, 902.
EKSEMPEL 2
Stabilitetstudium
Ovennevnte formuleringer fra Eksempel 1 er undersøkt ved et akselerert stabilitetsstudium og den kjemisk måling av den aktive forbindelse blir testet med høy-ytelses-væskekromatografi (HPLC) etter 1 og 3 måneders lagring ved 40 °C og 75% relativ fuktighet.
Resultater, uttrykt som prosentdel av den innveide mengde av den aktive forbindelse, er oppsummert i Tabell 2.
Dataene oppført i tabellen ovenfor demonstrerer klart at:
- en enkel oxaliplatin vannløsning ikke er stabil etter 3 måneders lagring ved de testete betingelser; - melkesyreformulering har vist en stabiliserende kapasitet på den aktive forbindelse som er mer effektiv enn alle de andre mono- og bi-organiske syrer som er testet.
EKSEMPEL 3
Stabilitetsstudium
Et andre kjemisk stabilitetsstudium har blitt utført på de følgende formuleringer her nevnt i Tabell 3 og fremstilt ved metoden illustrert i Eksempel 1.
Målet for dette andre studium er å bedømme den stabiliserende effekt av forskjellige konsentrasjoner av melkesyre og natriumlaktat og forskjellig pH på den aktive forbindelse.
De oppnådde resultater er oppsummert i den følgende Tabell 4 og viser hvorledes selv meget lave mengder av melkesyre og natriumlaktat har en stabiliserende kapasitet på en oxaliplatin-vannløsning.
Claims (28)
1. Stabil oxaliplatin-løsningsformulering omfattende en formulering valgt fra gruppen bestående av: (a) oxaliplatin, en effektiv stabiliserende mengde av melkesyre og en farmasøytisk akseptabel bærer; (b) oxaliplatin, en effektiv stabiliserende mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt av melkesyre og en farmasøytisk akseptabel bærer; og (c) oxaliplatin, en effektiv stabiliserende mengde av melkesyre og et farmasøytisk akseptabelt salt av melkesyre og en farmasøytisk akseptabel bærer.
2. Stabil oxaliplatin-løsningsformulering ifølge krav 1, omfattende oxaliplatin, en effektiv stabiliserende mengde av melkesyre og en farmasøytisk akseptabel bærer.
3. Formulering ifølge krav 1, hvor det farmasøytisk akseptable salt av melkesyre er et alkalimetall-salt.
4. Formulering ifølge krav 3, hvor alkalimetallsaltet av melkesyre er natriumlaktat.
5. Formulering ifølge krav 1, hvor bæreren er vann.
6. Formulering ifølge krav 2, hvor bæreren er vann.
7. Formulering ifølge krav 3, hvor bæreren er vann.
8. Formulering ifølge krav 4, hvor bæreren er vann.
9. Formulering ifølge krav 1, hvor den effektive stabiliserende mengde av melkesyre og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ligger i området fra en molar konsentrasjon på 5.10"<7>M til 1 M.
10. Formulering ifølge krav 9, hvor den effektive stabiliserende mengde av melkesyre og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ligger i området fra en molar konsentrasjon på 5.10"<5>M til 5.10"<3>M.
11. Formulering ifølge krav 2, hvor den effektive stabiliserende mengde av melkesyre ligger i området fra en molar konsentrasjon på 5.10"<7>M til 1 M.
12. Formulering ifølge krav 11, hvor den effektive stabiliserende mengde av melkesyre ligger i området fra en molar konsentrasjon på 5.10"<5>M til 5.10"<3>M.
13. Formulering ifølge krav 12, hvor den effektive stabiliserende mengde av melkesyre er4.10"<4>M.
14. Formulering ifølge krav 1, hvor pH i løsningen ligger i området fra 3 til 9.
15. Formulering ifølge krav 14, hvor pH i løsningen ligger i området fra 3 til 7.
16. Formulering ifølge krav 2, hvor pH i løsningen ligger i området fra 3 til 9.
17. Formulering ifølge krav 16, hvor pH i løsningen ligger i området fra 3 til 7.
18. Formulering ifølge krav 1, hvor mengden av oxaliplatin ligger i området fra 0,1 mg/ml til 10 mg/ml.
19. Formulering ifølge krav 18, hvor mengden av oxaliplatin ligger i området fra 2 mg/ml til 5 mg/ml.
20. Formulering ifølge krav 2, hvor mengden av oxaliplatin ligger i området fra 0,1 mg/ml til 10 mg/ml.
21. Formulering ifølge krav 20, hvor mengden av oxaliplatin ligger i området fra 2 mg/ml til 5 mg/ml.
22. Formulering ifølge krav 1, for anvendelse ved behandling av kreft.
23. Metode for å stabilisere en formulering av oxaliplatin som omfatter tilsetning av en effektiv stabiliserende mengde av melkesyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller begge til en vandig bærer og deretter oppløsning av oxaliplatin i nevnte bærer.
24. Formulering ifølge krav 1, hvor oxaliplatin er cis-oksalato(trans-1-1,2-diaminocykloheksan)platina(ll).
25. Formulering ifølge krav 1, hvor oxaliplatin er cis-oksalato(trans-1-1,2-diaminocykloheksan)platina(ll) som har høy optisk renhet.
26. Formulering ifølge krav 25, hvor smeltepunktet til cis-oksalato(trans-1-1, 2-diaminocykloheksan)platina(ll) ligger mellom198°C og 292°C.
27. Formulering ifølge krav 25, hvor cis-oksalato(trans-1-1,2-diaminocykloheksan) platina (II) har optisk renhet lik eller høyere enn 99,94%.
28. Formulering ifølge krav 27, hvor smeltepunktet til cis-oksalato(trans-1-1, 2-diaminocykloheksan)platina(ll) ligger mellom 198,3 °C og 199,7 °C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/010,122 US6476068B1 (en) | 2001-12-06 | 2001-12-06 | Platinum derivative pharmaceutical formulations |
| PCT/EP2002/013146 WO2003047587A1 (en) | 2001-12-06 | 2002-11-22 | Platinum derivative pharmaceutical formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20042842L NO20042842L (no) | 2004-07-05 |
| NO330159B1 true NO330159B1 (no) | 2011-02-28 |
Family
ID=21744006
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20042842A NO330159B1 (no) | 2001-12-06 | 2004-07-05 | Farmasoytiske formuleringer av platina-derivat og metode for a stabilisere slike |
Country Status (42)
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003004505A1 (en) * | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Debiopharm S.A. | Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid |
| CA2388352A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-11-30 | Voiceage Corporation | A method and device for frequency-selective pitch enhancement of synthesized speed |
| US20040022842A1 (en) * | 2002-06-03 | 2004-02-05 | Mebiopharm Co., Ltd. | Liposome preparations containing oxaliplatin |
| DE10314377A1 (de) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Stada Arzneimittel Ag | Gebrauchsfertige Oxaliplatin-Lösungen |
| GB2441445B (en) * | 2003-08-28 | 2008-04-23 | Mayne Pharma Ltd | Acid containing oxaliplatin formulation |
| CN101703467A (zh) * | 2003-08-28 | 2010-05-12 | 梅恩医药有限公司 | 含有酸的奥沙利铂制剂 |
| KR101167573B1 (ko) * | 2003-11-07 | 2012-07-30 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 | 개선된 약학적 성질을 갖는 퀴놀리논 화합물의 약학적으로허용가능한 염 |
| US7795205B2 (en) * | 2004-04-12 | 2010-09-14 | Canyon Pharmaceuticals, Inc. | Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor |
| CA2569739C (en) * | 2004-06-09 | 2011-11-29 | Katsuhisa Koizumi | Antitumor effect potentiator, antitumor preparation, and method for treating cancer |
| CA2573747A1 (en) * | 2004-07-12 | 2006-03-02 | Sicor, Inc. | Cis-diiodo-(trans-l-1,2-cyclohexanediamine) platinum (ii) complex and p rocesses for preparing high purity oxaliplatin |
| US20060063833A1 (en) * | 2004-09-22 | 2006-03-23 | Edgar Schridde | Ready-to-use oxaliplatin solutions |
| US20060063720A1 (en) * | 2004-09-22 | 2006-03-23 | Edgar Schridde | Oxaliplatin solution concentrate |
| DE102004052877B4 (de) * | 2004-11-02 | 2008-06-19 | Ebewe Pharma Ges.M.B.H. Nfg.Kg | Stabile wässrige Formulierungen eines Platin-Derivats |
| CN1311818C (zh) * | 2004-11-22 | 2007-04-25 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 一种抗实体肿瘤的药物组合物 |
| DE102004063764A1 (de) * | 2004-12-29 | 2006-07-13 | Hexal Ag | Kunststoff-Flasche für Oxaliplatin |
| JP2006248978A (ja) | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Mebiopharm Co Ltd | 新規なリポソーム製剤 |
| WO2006103691A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Dabur Pharma Ltd. | Stable pharmaceutical compositions of platinum (ii) antitumour agents |
| NZ564144A (en) * | 2005-05-13 | 2009-11-27 | Novartis Ag | Methods for treating drug resistant cancer |
| DE102005038347A1 (de) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Hexal Ag | Herstellung einer Oxaliplatin-Lösung und Behälter sowie Behälter-Set mit der Lösung |
| WO2007029268A2 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Dabur Pharma Limited | Stable oxaliplatin formulation |
| CA2627544C (en) * | 2005-11-29 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Formulations of quinolinones for the treatment of cancer |
| US20090076139A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched oxalplatin |
| US20100267824A1 (en) * | 2007-11-12 | 2010-10-21 | Intas Pharmaceuticals Limited | Stable oxaliplatin composition for parenteral administration |
| EP2259776A4 (en) * | 2008-02-29 | 2011-03-16 | Eagle Pharmaceuticals Inc | USEFUL TOPOTECAN SOLUTIONS |
| TW201021855A (en) * | 2008-11-13 | 2010-06-16 | Taigen Biotechnology Co Ltd | Lyophilization formulation |
| CA2774669C (en) * | 2009-09-21 | 2017-12-19 | Jw Pharmaceutical Corporation | Oxaliplatin nanoparticles and method for preparing same |
| WO2012006101A2 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-12 | The General Hospital Corporation | Blood substitutes and uses thereof |
| CN102274171A (zh) * | 2011-08-04 | 2011-12-14 | 上海希迪制药有限公司 | 一种奥沙利铂注射剂 |
| US10022326B2 (en) | 2012-07-18 | 2018-07-17 | Onyx Therapeutics, Inc. | Liposomal compositions of epoxyketone-based proteasome inhibitors |
| JP5929607B2 (ja) * | 2012-08-06 | 2016-06-08 | ニプロ株式会社 | オキサリプラチン製剤 |
| CN102885765B (zh) * | 2012-10-25 | 2013-11-06 | 哈药集团生物工程有限公司 | 一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法 |
| US10098813B2 (en) * | 2014-09-03 | 2018-10-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Perfusion dosage form |
| KR101683635B1 (ko) * | 2014-12-29 | 2016-12-09 | 가천대학교 산학협력단 | 락테이트 금속염을 포함하는 암 치료용 약학 조성물 |
| EP4011377B1 (en) * | 2015-02-13 | 2024-10-23 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd | Intravenous infusion dosage form comprising pemetrexed |
| KR102293907B1 (ko) * | 2015-06-30 | 2021-08-26 | 한미약품 주식회사 | 이리노테칸 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 |
| EP3413862B8 (en) | 2016-02-09 | 2024-03-13 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Perfusion system |
| WO2018087720A1 (en) | 2016-11-14 | 2018-05-17 | Novartis Ag | Compositions, methods, and therapeutic uses related to fusogenic protein minion |
| BR112020013111A2 (pt) | 2018-01-12 | 2020-12-01 | Metimedi Pharmaceuticals Co., Ltd. | métodos de tratamentos da doença de alzheimer, de esclerose múltipla, de pulpite, de doença inflamatória intestinal e de lesão medular |
| KR101998246B1 (ko) | 2018-08-22 | 2019-07-10 | 주식회사 메타파인즈 | 금속이온에 결합된 이온화합물을 포함하는 암 치료용 약학 조성물 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6041077B2 (ja) | 1976-09-06 | 1985-09-13 | 喜徳 喜谷 | １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体 |
| US5041578A (en) * | 1988-11-22 | 1991-08-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Water soluble 1,2-diaminocyclohexane platinum (IV) complexes as antitumor agents |
| WO1993009782A1 (en) | 1991-11-15 | 1993-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | Combination chemotherapy |
| JPH0776230B2 (ja) | 1992-01-13 | 1995-08-16 | 田中貴金属工業株式会社 | 白金化合物の製造方法 |
| JP2673331B2 (ja) | 1993-01-12 | 1997-11-05 | 田中貴金属工業 株式会社 | 光学的に高純度なシス―オキザラート（トランス―１―１，２―シクロヘキサンジアミン）白金（▲ｉｉ▼） |
| JPH06287021A (ja) | 1992-04-22 | 1994-10-11 | Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk | 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法 |
| WO1994012193A1 (fr) | 1992-11-24 | 1994-06-09 | Debiopharm S.A. | Combinaison de cisplatine avec l'oxaliplatine |
| EP0835657B1 (en) * | 1992-11-27 | 2004-08-25 | Mayne Pharma (USA) Inc. | Stable injectable paclitaxel composition |
| JP3025602B2 (ja) | 1993-05-21 | 2000-03-27 | デビオファーム エス．アー． | 光学的に高純度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）錯体の製造方法 |
| US5455270A (en) * | 1993-08-11 | 1995-10-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents |
| JP3547755B2 (ja) | 1994-08-08 | 2004-07-28 | デビオファーム・エス・アー | オキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤 |
| ES2206478T3 (es) | 1994-11-11 | 2004-05-16 | Debiopharm S.A. | Composiciones carcinostaticas que contienen cis-oxaliplatino y otra u otras sustancias carcinostaticas compatibles. |
| US5919816A (en) | 1994-11-14 | 1999-07-06 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents |
| DE69627641T2 (de) * | 1995-02-28 | 2004-02-05 | Kidani, Yoshinori, Fujisawa | Platin(iv)-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende carcinostatische mittel |
| US5776959A (en) | 1995-06-05 | 1998-07-07 | Washington University | Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives |
| JP3862758B2 (ja) * | 1996-03-11 | 2006-12-27 | 喜徳 喜谷 | 二核白金錯体、その調製方法及びその錯体を含有する医薬組成物 |
| JP3154399B2 (ja) | 1996-07-04 | 2001-04-09 | デビオファーム エス．アー． | 白金化合物の製造方法 |
| DK0929293T3 (da) | 1996-08-23 | 2004-02-02 | Sequus Pharm Inc | Liposomer indeholdende en cisplatinforbindelse |
| US6056973A (en) | 1996-10-11 | 2000-05-02 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic liposome composition and method of preparation |
| NZ337502A (en) | 1997-02-05 | 2001-02-23 | Upjohn Co | Lipid complexes and liposomes of highly insoluble platinum complexes |
| DK1014990T3 (da) | 1997-03-07 | 2006-12-11 | Sanofi Aventis Us Llc | Antitumorkombination af 3 amino-1,2,4 benzotriazin-1,4 dioxid/paclitaxel/platin |
| GB9727523D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
| GB9804013D0 (en) * | 1998-02-25 | 1998-04-22 | Sanofi Sa | Formulations |
| CA2346564C (fr) | 1998-10-14 | 2011-05-03 | Debiopharm S.A. | Conditionnement d'une preparation d'oxaliplatine |
| ES2206288T3 (es) | 1999-08-30 | 2004-05-16 | Debiopharm S.A. | Preparacion farmaceutica estable de oxiliplatino para su administracion por via parenteral. |
| WO2001066102A2 (en) | 2000-03-08 | 2001-09-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Oral dosage form for administration of the combination of tegafur, uracil, folinic acid, and oxaliplatin and method of using the same |
| SE0003026D0 (sv) * | 2000-08-25 | 2000-08-25 | Kerstin Sunnerheim | Use for conifer sapling protection |
-
2001
- 2001-12-06 US US10/010,122 patent/US6476068B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-08-22 US US10/225,607 patent/US6673805B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-15 US US10/295,799 patent/US20030109515A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-22 ES ES02787779T patent/ES2258661T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-22 BR BR0214757-2A patent/BR0214757A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 AT AT02787779T patent/ATE317260T1/de active
- 2002-11-22 DK DK02787779T patent/DK1453517T3/da active
- 2002-11-22 IL IL16234802A patent/IL162348A0/xx unknown
- 2002-11-22 EP EP02787779A patent/EP1453517B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-22 SI SI200220035A patent/SI21493A/sl not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 CN CNB028268431A patent/CN100540006C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-22 OA OA1200400165A patent/OA12739A/en unknown
- 2002-11-22 CA CA002468916A patent/CA2468916C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-22 PL PL370254A patent/PL206755B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 WO PCT/EP2002/013146 patent/WO2003047587A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-22 MX MXPA04005423A patent/MXPA04005423A/es active IP Right Grant
- 2002-11-22 UA UA20040705324A patent/UA77728C2/uk unknown
- 2002-11-22 NZ NZ533383A patent/NZ533383A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 RS YUP-597/04A patent/RS50360B/sr unknown
- 2002-11-22 KR KR1020047008709A patent/KR100941210B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 RO ROA200400514A patent/RO121509B1/ro unknown
- 2002-11-22 GE GE5607A patent/GEP20063895B/en unknown
- 2002-11-22 PT PT02787779T patent/PT1453517E/pt unknown
- 2002-11-22 JP JP2003548842A patent/JP2005515202A/ja not_active Withdrawn
- 2002-11-22 AP APAP/P/2004/003055A patent/AP1760A/en active
- 2002-11-22 AU AU2002352105A patent/AU2002352105B2/en not_active Ceased
- 2002-11-22 DE DE60209145T patent/DE60209145T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-22 EA EA200400777A patent/EA008090B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 HU HU0402217A patent/HUP0402217A3/hu unknown
- 2002-11-22 ME MEP-104/08A patent/MEP10408A/xx unknown
- 2002-12-04 MY MYPI20024553A patent/MY134422A/en unknown
- 2002-12-04 AR ARP020104679A patent/AR037629A1/es unknown
- 2002-12-05 TW TW091135278A patent/TW200409640A/zh unknown
-
2004
- 2004-06-03 IL IL162348A patent/IL162348A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-06-03 IS IS7298A patent/IS2580B/is unknown
- 2004-06-04 CR CR7362A patent/CR7362A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-04 EC EC2004005140A patent/ECSP045140A/es unknown
- 2004-06-04 MA MA27715A patent/MA27153A1/fr unknown
- 2004-06-04 TN TNP2004000104A patent/TNSN04104A1/fr unknown
- 2004-06-07 CO CO04053199A patent/CO5580776A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-07 HR HR20040514A patent/HRP20040514A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-06-08 ZA ZA200404525A patent/ZA200404525B/en unknown
- 2004-07-05 NO NO20042842A patent/NO330159B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-08 HK HK05104822.1A patent/HK1072002A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-04 CY CY20061100574T patent/CY1105608T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO330159B1 (no) | Farmasoytiske formuleringer av platina-derivat og metode for a stabilisere slike | |
| CN102018714B (zh) | 制剂 | |
| AU757101B2 (en) | Formulations containing oxaliplatin | |
| JP6014695B2 (ja) | 癌および他の疾患または障害の治療のための医薬組成物 | |
| US9180128B2 (en) | Stable pharmaceutical compositions of 5,10-methylene tetrahydrofolate | |
| NO336427B1 (no) | Farmasøytisk sammensetning av vinflunin som er ment for parenteral administrering, fremstillingsmåte og anvendelse derav | |
| JP2020125359A (ja) | ペメトレキセドまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含有する安定化された薬学組成物 | |
| AU2014261790A1 (en) | Stable high strength pharmaceutical composition of levoleucovorin | |
| WO2016207443A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising pemetrexed | |
| CN105106160A (zh) | 一种抗贫血药亚叶酸钙组合物片剂 | |
| CN105168220A (zh) | 一种抗肿瘤辅助用药亚叶酸钙组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |