CN1311818C - 一种抗实体肿瘤的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种抗实体肿瘤的药物组合物。包括抗癌有效成分和药用辅料，抗癌有效成分铂类化合物。而药用辅料主要为生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的过程中能将抗癌药物缓慢释放于肿瘤局部，因此在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度。该组合物在肿瘤局部放置不仅能够降低药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种抗实体肿瘤的药物组合物，属于药物技术领域。
(二)背景技术
实体肿瘤的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。在所用的各种化疗药物中，铂类化合物的作用效果较为明显，已广泛应用于多种恶性肿瘤。然而，进一步研究发现，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503)。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(KongQ et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。因此，在肿瘤局部维持高的药物浓度以及增加肿瘤细胞对药物的敏感程度便成为一个重要研究课题。
(三)发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种抗实体肿瘤的药物组合物。
本发明抗实体肿瘤药物组合物，包括抗癌有效成分和药用辅料，抗癌有效成分为铂类化合物。
上述铂类化合物选自庚铂、得那铂、恩洛铂(Enloplatin)、环硫铂(环乙二胺硫酸铂)、顺螺铂(螺磺铂胺)、右奥马铂(Dexormaplatin)、异丙铂(Iproplatin)、洛铂(Lobaplatin)、米铂(Miboplatin)、奈达铂(Nedaplatin)、奥马铂(Ormaplatin)、奥沙利铂(Oxaliplatin，Oxaloplatin，02)、司铂(Sebriplatin)、螺铂(Spiroplatin)及折尼铂(Zeniplatin)等。
上述铂类化合物可单选或多选。
上述铂类化合物优选庚铂、恩洛铂、右奥马铂、洛铂、奥马铂或奥沙利铂的一种或多种。
上述铂类化合物(抗癌有效成份)在组合物中的重量百分比为0.1％-99.9％，以0.1％-80％为佳，5％-40％为最佳。
上述药用辅料包括下列之一或其组合：
(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于实现针剂和缓释剂等药物剂型的合适的添加剂及赋型剂。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐类、聚羟基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、对羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacicacid)等；天然的多聚物如，但不限于，蛋白质及多糖，包括透明质酸、胶原蛋白、明胶、白蛋白等。
上述聚酐类可选用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐将解较慢，熔点高，有机溶剂中溶解度低，然而，芳香聚酐与脂肪族聚酐的共聚物却较为理想，参见美国专利4757128。其中的代表物是聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的共聚物)，而对羧苯基丙烷为芳香聚酐，葵二酸则是一个芳香二酸与一个脂肪二酸的共聚物。可选用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美国专利中已有详细描述，见US 4857311；4888176；4789724。
上述聚羟基酸可选用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羟基羧酸的共聚物(PLGA)；当PLA和PLGA混合时，其含量重量百分比分别为0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量为，但不限于，5000-100,000，以10,000-50000为优选，以10,000-20000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，以10,000-50000为优选，以10,000-20000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50000为优选；以10,000-20000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为5000-10000的聚乳酸与分子量为20000-50000的聚乳酸混合、分子量为10000-20000的聚乳酸与分子量为30000-80000的PLGA混合、分子量为5000-10000的聚乳酸与葵二酸混合、分子量为30000-80000的PLGA与葵二酸混合。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于：有机硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。组合物可通过直接扩散的方式将有效成分释放出来。
为调节药物释放速度或改变本发明抗实体肿瘤药物组合物的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖和盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲壳素等，其中盐可为但不限于，钾盐和钠盐等。
本发明抗实体肿瘤药物组合物所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为优选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLGA、乙醇酸和羟基羧酸的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
药用辅料在《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了一些药用辅料。包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻止剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明抗实体肿瘤组合物可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。
抗实体肿瘤药物组合物的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散或经多聚物降解的方式或如此两种方式将有效成分释放。除此之外，抗实体肿瘤组合物的有效成分也可均匀地包装于脂质体中，或以现有技术方法制成微球。
本发明的特点在于所用的药用辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它药用辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻止剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。
药用辅料还可为流质，如，但不限于芝麻油、混悬液、蒸馏水、生理冲液、以及半固态物质，如(但不限于)果冻、糊剂、软膏等，上述药用辅料适用于含或不含添加剂的组合物。
本发明抗实体肿瘤药物组合物可制成多种剂型。如，但不限于，针剂、混悬液、软膏、胶囊、缓释剂、植入剂、植入缓释剂等；呈各种形状，如，但不限于，颗粒样、片状、球形、块状、针状、棒状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放剂或植入剂为主。上述剂型和形状适用于含或不含添加剂的组合物。
本发明的最佳剂型为生物可容性、可降解吸收的植入缓释剂，可因不同临床需要而制成各种形状。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，乾燥，即所谓的溶解法。其中溶解法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗实体肿瘤药物组合物也可包装于脂质体中。
由于本发明抗实体肿瘤药物组合物可使常规化疗、免疫治疗、高热治疗、光化学治疗、电疗、生物治疗、激素治疗、磁疗、超声治疗、放疗及基因治疗等方法的作用效果加强。因此在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用，从而使其抗癌效果进一步加强。
给药途径
本发明抗实体肿瘤药物组合物可经各种途径给药，如静脉、动脉、皮下、肌肉、皮内、腔内、瘤内、瘤周等。给药途径取决于多种因素，为于肿瘤所在部位获有效浓度，药物可经其它多种途径给予，如选择性地动脉灌注，腔内灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管内给药。在多种途径中，以局部给药，如以选择性动脉、瘤内、瘤周注射为主，以瘤内、瘤周或瘤腔缓慢释放的形式为优选，如可选用可种缓释泵及缓释胶囊或体内缓释植入剂。以动脉途径为佳，肿瘤体内直接放置为最佳。
给药剂量
抗癌药物的用量取决于很多因素，如，但不限于，肿瘤体积、病人体重、给药方式、病情进展情况及治疗反应，可为0.01-80毫克/公斤体重，以1-50毫克/公斤体重为理想，以2-10毫克/公斤体重为最理想。
本发明抗实体肿瘤药物组合物的应用，用于制备治疗起源于人及动物的大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠或直肠的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的药物。
本发明抗实体肿瘤药物组合物也可以用于治疗宠物及动物的各种实体肿瘤的药物，当用于治疗宠物及动物的各种实体肿瘤时，本发明抗实体肿瘤药物组合物的有效成份最好选用种属特异性的物质。
本发明抗实体肿瘤药物组合物中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。以上药用成分可单选或多选，可加入到含或不含添加剂的组合物，其含量因具体需要而定。
将上述有效成分包装于药用辅料中，然后局部应用。该组合物可经各种途径给药，以局部给药，如选择性动脉注射和直接瘤体内注射为佳，其中又以局部缓慢释放为最佳。当局部应用时，本发明抗实体肿瘤组合物可直接置于原发或转移的实体肿瘤周围或瘤体内，也可直接置于原发或转移的实体肿瘤全部或部分切除后所形成的腔内。
本发明抗实体肿瘤药物组合物主要成份以生物可容性物质为支持物，故不引起异物反应。支持物体内放置后可降解吸收，故不再手术取出。因在肿瘤局部释放所含药物，从而选择性地提高并延长局部药物浓度，同时可降低由常规途径给药所造成的全身毒性反应。
本发明抗实体肿瘤药物组合物制备技术的特点在于将铂类化合物包装于药用辅料中，按比例将有效成份和药用辅料溶解，待充分混匀之后干燥，待干燥后立即成形并消毒分装。
以上铂类化合物局部放置，不仅能够克服全身给药带来的毒性反应，而且解决了肿瘤局部药物浓度过低以及细胞对药物的敏感性问题。
试验一、铂类化合物的体外抑瘤作用。
所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将以下铂类化合物按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤生长抑制效果见表1所示。
表1
| 瘤细胞 | 司铂 | 得那铂 | 洛铂 | 庚铂 | 右奥马铂 | 恩洛铂 | 米铂 | 奈达铂 | 奥沙利铂 |
| CNS | 68％ | 64％ | 66％ | 64％ | 90％ | 56％ | 58％ | 49％ | 56％ |
| C6 | 62％ | 64％ | 60％ | 64％ | 96％ | 60％ | 68％ | 64％ | 54％ |
| SA | 58％ | 60％ | 56％ | 60％ | 86％ | 56％ | 62％ | 62％ | 62％ |
| BC | 54％ | 64％ | 54％ | 54％ | 94％ | 64％ | 64％ | 60％ | 62％ |
| BA | 54％ | 62％ | 62％ | 52％ | 98％ | 62％ | 62％ | 58％ | 60％ |
| LH | 60％ | 58％ | 62％ | 68％ | 90％ | 62％ | 58％ | 56％ | 64％ |
| PAT | 54％ | 56％ | 66％ | 66％ | 94％ | 56％ | 58％ | 59％ | 58％ |
试验二、铂类化合物的体内抑瘤作用。
以大白鼠为试验对象，将2×105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表2)。第一组为对照，第2到10组为治疗组。铂类化合物的剂量均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表2)。
表2
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤体积(cm3) | P值 |
| 1(6) | 对照 | 82.5±23cm3 | |
| 2(6) | 右奥马铂 | 64±5.3cm3 | ＜0.05 |
| 3(6) | 奥沙利铂 | 61±2.3cm3 | ＜0.01 |
| 4(6) | 洛铂 | 54±3.6cm3 | ＜0.01 |
| 5(6) | 庚铂 | 58±3.4cm3 | ＜0.01 |
| 6(6) | 恩洛铂 | 56±3.8cm3 | ＜0.01 |
| 7(6) | 米铂 | 38±3.6cm3 | ＜0.001 |
| 8(6) | 螺铂 | 36±3.6cm3 | ＜0.001 |
| 9(6) | 折尼铂 | 34±3.6cm3 | ＜0.001 |
| 10(6) | 司铂 | 28±3.6cm3 | ＜0.001 |
注解：以上铂类化合物均有明显抑瘤作用(P＜0.05)。
试验三、不同途径铂类化合物的体内抑瘤作用比较。
以大白鼠为试验对象，将2×105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表2)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2到4组为奥沙利铂，第5到7组为庚铂，第8到10组为恩洛铂。药物分别经腹腔注射(ip)、瘤内注射(it)和瘤内放置(itp)。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。
表3
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤体积(cm3) | P值 |
| 1(6) | 对照 | 88±2 | |
| 2(6) | 奥沙利铂(ip) | 48±5.3 | ＜0.05 |
| 3(6) | 奥沙利铂(it) | 58±2.3 | ＜0.01 |
| 4(6) | 奥沙利铂(itp) | 56±3.4 | ＜0.01 |
| 5(6) | 庚铂(ip) | 48±3.0 | ＜0.01 |
| 6(6) | 庚铂(it) | 44±3.0 | ＜0.01 |
| 7(6) | 庚铂(itp) | 33±3.0 | ＜0.001 |
| 8(6) | 恩洛铂(ip) | 32±3.6 | ＜0.001 |
| 9(6) | 恩洛铂(it) | 24±3.6 | ＜0.001 |
| 10(6) | 恩洛铂(itp) | 18±3.6 | ＜0.001 |
以上结果表明，所用各种药物在该浓度时对肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，但以局部用药效果较为明显，其中局部放置(植入剂)最为明显。局部放置不仅能够有效地抑制肿瘤生长，而且能够显著降低药物的全身毒性反应。因此，本发明所述的抗实体肿瘤药物组合物的有效成分为任意一种(或多种)。含有以上有效成分的抗实体肿瘤药物组合物可制成任意剂型或形状，但以缓慢释放剂(或植入剂)型为优选。
本发明抗实体肿瘤药物组合物的制备方法如下：
1.将称重的药用辅料放入容器中，加有机溶剂溶解均匀，有机溶剂的量不严格限定，以充分溶解为宜。
2.按上述重量百分比加入称重之抗癌有效成份重新摇匀。
3.去除有机溶剂。真空干燥或低温干燥法均可。
4.将干燥后的固体组合物根据需要制成各种形状。
5.分装后射线灭菌(射线剂量因体积而异)备用。也可用其它方法灭菌。
(四)具体实施方式
实施例1.
将90mg分子量为10000的聚乳酸(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg奥沙利铂，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含重量百分比10％奥沙利铂的抗实体肿瘤药物组合物。该抗实体肿瘤药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。
实施例2.如实施例1所述，所不同的是所含抗癌有效成分为：0.1-30％的庚铂、得那铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、右奥马铂、异丙铂、洛铂、米铂、奈达铂、奥马铂、司铂、螺铂或折尼铂。均为重量百分比。
实施例3.
将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg奥沙利铂，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含20％奥沙利铂的抗实体肿瘤药物组合物。该抗实体肿瘤药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。
实施例4.
如实施例3所述，所不同的是抗癌有效成分为：
0.1-30％的庚铂、得那铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、右奥马铂、异丙铂、洛铂、米铂、奈达铂、奥马铂、司铂、螺铂或折尼铂。均为重量百分比。
实施例5.
将90mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入10毫克右奥马铂，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％右奥马铂抗实体肿瘤药物组合物。该抗实体肿瘤药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天左右。
实施例6.如实施例5所述，所不同的是抗癌有效成分为：
0.1-30％的庚铂、得那铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、右奥马铂、异丙铂、洛铂、米铂、奈达铂、奥马铂、司铂、螺铂或折尼铂。均为重量百分比。
实施例7.如实施例5所述，所不同的是抗癌有效成分为：
10％的庚铂、得那铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、右奥马铂、异丙铂或洛铂。均为重量百分比。
实施例8.如实施例1、3或5所述，所不同的是所用药用辅料分别为下列之一：
a)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；
b)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)；
c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；
d)对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的共聚物(聚苯丙生)，对羧苯基丙烷∶葵二酸重量百分比为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
试验四、抗实体肿瘤组合物体外释放特性比较
将上述实施例7中的含药复合物放在室温生理盐水中浸泡，测不同时间药物释放量，并计算累计释放百分数(％)。见表4所示。
表4
| 实施例7 | 1天 | 3天 | 5天 | 7天 | 14 |
| ABCDEFGH | 2019212322232220 | 4039414238394041 | 6061636259596161 | 7078797876728181 | 8988929090908586 |
试验五、抗实体肿瘤组合物体内释放特性比较
将上述实施例7中的含药复合物放于小白鼠皮下，定时取出测药物含量，根据剩余药物量，并计算累计释放百分数(％)。见表5所示。
表5
| 实施例7 | 1天 | 3天 | 5天 | 7天 | 14 | 21 | 28天 |
| ABCDEFGH | 109111312131210 | 2029212221192021 | 3031333229293131 | 5048495856525151 | 797872737070566 | 9694969694949393 | 9898999998999898 |
由表4可以看出，所试不同药物体外释放无明显差异，第一天释放20％左右，第14天释放85-90％。
由表5可以看出，所试不同药物体内释放也无明显差异，第一天释放10％左右，第28天释放98％以上。但体内外释放却有明显差异，体外释放较体内释放为快。在体内可维持一个月。
由于本发明所用的铂类化合物具有普遍意义，且体内外释放较为缓慢且平稳，所以，本发明抗实体肿瘤组合物中铂类化合物是任意的。抗实体肿瘤组合物可用现有的方法制成各种剂型，因此，以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。
Claims (5)
1.一种抗实体肿瘤药物组合物，包括抗癌有效成分和药用辅料，其特征在于该药物组合物是缓释植入剂，所述的抗癌有效成分为铂类化合物中的庚铂、得那铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、右奥马铂、异丙铂、洛铂、米铂、奈达铂、奥马铂、奥沙利铂、司铂、螺铂或折尼铂；
所述的药用辅料是缓释辅料，选自下列之一或其组合：
a)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸；
b)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；或
d)对羧苯基丙烷与葵二酸的共聚物，对羧苯基丙烷：葵二酸重量比为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
2.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于铂类化合物在药物组合物中的重量百分比为0.1％-80％。
3.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于铂类化合物在药物组合物中的重量百分比为5％-40％。
4.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于，该抗癌药物组合物瘤内或瘤周放置。
5.权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物的用途，用于制备治疗起源于人及动物大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠或直肠的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的药物。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1361693A (zh) * | 1999-05-19 | 2002-07-31 | 金子升 | 1,4－苯并硫氮杂∴衍生物作为抗癌药抗性克服用药物的用途 |
| CN1089582C (zh) * | 1996-08-28 | 2002-08-28 | 孔庆忠 | 药物缓慢释放剂 |
| US6673805B2 (en) * | 2001-12-06 | 2004-01-06 | Pharmacia Italia S.P.A. | Platinum derivative pharmaceutical formulations |
| CN1133464C (zh) * | 1995-03-01 | 2004-01-07 | 耶达研究及发展有限公司 | 控制释放可溶性受体的药物组合物 |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1133464C (zh) * | 1995-03-01 | 2004-01-07 | 耶达研究及发展有限公司 | 控制释放可溶性受体的药物组合物 |
| CN1089582C (zh) * | 1996-08-28 | 2002-08-28 | 孔庆忠 | 药物缓慢释放剂 |
| CN1361693A (zh) * | 1999-05-19 | 2002-07-31 | 金子升 | 1,4－苯并硫氮杂∴衍生物作为抗癌药抗性克服用药物的用途 |
| CN1170533C (zh) * | 1999-08-30 | 2004-10-13 | 德比奥法姆股份有限公司 | 用于肠胃外给药的药学上稳定的奥沙利铂制剂 |
| US6673805B2 (en) * | 2001-12-06 | 2004-01-06 | Pharmacia Italia S.P.A. | Platinum derivative pharmaceutical formulations |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 回顾铂的应用及铂族金属抗癌药物的研究进展 杨一昆，普绍平，高文桂，中国新药杂志，第8卷第12期 1999 * |
| 回顾铂的应用及铂族金属抗癌药物的研究进展 杨一昆，普绍平，高文桂，中国新药杂志，第8卷第12期 1999;回顾铂类化合物的发展历程及临床评价 宋慧忠，张石革，中国医院用药评价与分析，第4卷第1期 2004;药物控释体系的研究与控释技术进展 李良，李国明，江苏化工，第30卷第6期 2002 * |
| 回顾铂类化合物的发展历程及临床评价 宋慧忠，张石革，中国医院用药评价与分析，第4卷第1期 2004 * |
| 药物控释体系的研究与控释技术进展 李良，李国明，江苏化工，第30卷第6期 2002 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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