RO115875B1

RO115875B1 - Derivati de taxan, procedeu pentru prepararea acestora, intermediar pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica care ii contine

Info

Publication number: RO115875B1
Application number: RO97-00125A
Authority: RO
Inventors: Ezio Bombardelli; Bellis Paolo De; Bruno Gabetta
Original assignee: Indena Spa
Priority date: 1994-07-26
Filing date: 1995-07-21
Publication date: 2000-07-28
Also published as: JP2986550B2; EP0773938A1; RU2134688C1; HK1011687A1; CA2195844C; JPH09512827A; PL187579B1; NO970296L; CN1308073A; CZ19997A3; CZ293076B6; AU3164195A; AU684218B2; SI9520078B; CN1073105C; BG62851B1; DE69507702D1; PL318289A1; FI970271A0; CN1128795C

Abstract

Prezenta inventie se refera la derivati noi de taxan cu formula generala (I) : la un procedeu pentru prepararea acestora prin oxidare si reducere stereospecifica a 10-deacetilbaccatinei III si esterificare ulterioara cu o catena de izoserina substituita, la un intermediar pentru prepararea acestora si la compozitia farmaceutica care ii contine. Derivatii conform inventiei prezinta activitate citotoxica si antitumorala si se pot formula corespunzator pentru a fi administrati prin injectare si/sau oral.

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de taxan, care prezintă activitate antitumorală, la un procedeu pentru prepararea acestora, la un intermediar pentru prepararea acestora și la compoziție farmaceutică care îi conține.

Diterpenele cu structuri de taxan și, în special taxolul, sunt cunoscute ca având acțiune antitumorală împotriva a numeroase tumori. Cu toate acestea, utilizarea acestor medicamente, în special a taxolului, implică anumite dezavantaje, datorită efectelor secundare neașteptate. Din acest motiv și întrucât aceste tratamente antitumorale induc rapid rezistență, prezintă interes dezvoltarea de molecule noi, a căror aplicare reduce problemele observate în utilizarea clinică.

Sunt cunoscuți derivați de taxan, precum 1O-a-acetiltaxol, extras din cultura de țesut de albumină din speciile de Taxus, având o activitate citotoxică însemnată (WO 93/02067), precum și metode pentru sinteza taxolului și analogilor săi (EP, A, 0400971; Fr. Dem. 86, 1Q4D0; E. Didier ș.a., Tetrahedron Letters 35,, 2349, 1994; E. Didier ș.a., Ibid. 35, 3063, 1994).

Prezenta invenție lărgește gama derivaților de taxan cu compuși noi care prezintă formula generală (1);

în care R₁ și R₂ care pot fi identici sau diferiți, reprezintă grupări alchil C₁ -Cg, alchenil C₂ -C_a, fenil sau R₂ este o grupă terț-butoxi;când este prezentă o legătură dublă, olefinică, în pozițiile 11, 12, R₃ este hidrogen, R₄ este o grupă hidroxi sau o grupă aciloxi C₂ -C₈; când nu este prezentă o legătură dublă, olefinică, în pozițiile 11, 12, metilul din poziția 12 are orientare a, R₃ este o grupă hidroxi sau o grupă aciloxi C₂-C₈ și R₄ este hidrogen, cu condiția că atunci când R., și R₂ sunt fenil și o dublă legătură leagă pozițiile 11 și 12, R₄ nu este acetil.

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea derivaților de taxan definiți mai sus, și anume 10-deacetilbacatina cu formula (3):

(3)

RO 115875 Bl se supune unei reacții de oxidare cu Cu(OAc)_P urmată de reducere cu NaBH₄, în prezență de CeCI₃, rezultând sintone cu formula (2): 50

în care, când este prezentă o legătură dublă olefinică în pozițiile 11, 12, R₃ este hidrogen, R₄ și R₅ sunt grupe hidroxi, aciloxi C₂ -C₈, alchilsililoxi sau 2,2,2-tricloretoxicarboniloxi; 65 când nu este prezentă o legătură dublă olefinică în pozițiile 11, 12, metilul din poziția 12 are orientare a, R₄ este hidrogen, R₃ și R₅ sunt grupe hidroxi, aciloxi C₂ -C₈, alchilsililoxi sau 2,2,2-tricloretoxicarboniloxi și se supun esterificării cu derivați de izoserină activați sau protejați în mod adecvat, în prezență de diciclohexilcarbodiimină și Ν,Ν-dimetilaminopiridină, la 8O°C, prin aceasta introducând grupa acil în poziția 13 70

R₁ și R₂ având semnificațiile de mai sus, urmată de îndepărtarea grupelor protectoare, prin metode convenționale.

Invenția constă și într-un intermediar pentru prepararea compușilor cu formula (1), definiți mai sus, care prezintă formula generală (2): 80

în care, când este prezentă o legătură dublă olefinică în pozițiile 11, 12, R₃ este hidrogen, R₄ și R₅ sunt grupe hidroxi, aciloxi C₂ -C_B, alchilsililoxi sau 2,2,2-tricloretoxicarboniloxi;

RO 115875 Bl când nu este prezentă o legătură dublă olefinică în pozițiile 11, 12, metilul din poziția 12 are orientare a, R₄ este hidrogen, R₃ și R₅ sunt grupe hidroxi, aciloxi (¾ -(¾. alchilsililoxi sau 2,2,2-tricloretoxicarboniloxi.

Invenția constă și în compoziții farmaceutice care cuprind derivați de taxan cu formula (1), într-o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic, asociați cu purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic și având acțiune antitumorală.

Invenția prezintă avantaje prin aceea că, se obțin derivați noi de taxan, cu proprietăți antitumorale superioare.

Derivații de taxan cu formula generală (1 ] pot fi împărțiți în două serii:

a) derivați de taxan care conțin o legătură dublă olefinică în poziția 11, 12 și o grupă hidroxi sau aciloxi în poziția 1Oa (taxani cu formula 1a):

(1a) (R₃ = H, R₄ = OH sau aciloxi)

b) derivați de taxan care conțin o legătură simplă între atomii de carbon in pozițiile 11 și 12, metilul în poziția 12 fiind α-orientat și o grupă hidroxi sau aciloxi în poziția 10β (taxani cu formula 1b):

(1b) (R₃ = OH sau aciloxi, R₄ = H)

In taxanii cu fromula generală (1), R., și R₂, care pot fi identici sau diferiți, sunt grupări alchil (¾ -C_a, alchenil C₂ -C_a, arii, de preferință fenil sau heteroaril. De asemenea, R₂ poate fi o grupă terț-butoxi.

In compușii cu formula (1a), R₃ este hidrogen și R₄ este o grupă hidroxi sau o grupă aciloxi C₂ -C_a.

RO 115875 Bl

In compușii cu formula (1b), R₃ este o grupă hidroxi sau o grupă aciloxi C₂ -C₈și R₄ este hidrogen.

Așa cum s-a arătat mai sus, taxanii cu formula (1) sunt preparați prin esterificarea sintonelor noi cu formula (2), în poziția 13, folosind catene corespunzătoare de izoserină activată ca agenți de acilare.

Sintonele cu formula (2) se împart în două serii: cele cu formula 2a] utilizate pentru sinteza taxanilor noi cu formula (1a) și sintonele cu formula (2b) utilizate pentru sinteza taxanilor noi cu formula (1b).

145

150

155

In sintonele (2a) este prezentă o legătură dublă olefinică în poziția 11, 12 și este prezentă în poziția 10a o grupă aciloxi C₂ -C₈ sau o grupă hidroxi opțional protejată. prin urmare, în sintonele (2a), R₃ este hidrogen, R₄ și R₅ sunt grupe hidroxi, aciloxi, alchilsililoxi, cum ar fi trietilsililoxi, O-TES, sau 2,2,2-tricloretoxicarboniloxi (O-CO0-CH₂CCI₃, O-TROC).

160

165

170

175

In sintonele (2b), atomii de carbon din pozițiile 11 și 12 sunt legați printr-o legătură simplă, metilul din poziția 12 este α-orientat și este prezentă în poziția 10a o grupă aciloxi sau o grupă hidroxi, opțional protejată. Prin urmare, în sintonele (2b), R₄ este hidrogen, R₃ și R₅ sunt grupe hidroxi, aciloxi, alchilsiloxi cum ar fi treitilsililoxi, O-TES, sau 2,2,2-tricloretoxicarboniloxi (0-C0-0-CH₂CCI₃, O-TROC).

După esterificarea sintonelor cu formula (2) cu catena de izoserină în poziția

13, grupele protectoare sunt îndepărtate prin metode cunoscute, astfel obținându-se taxanii noi cu formula (1).

10-deacetilbacatina III (3], care poate fi izolată din frunze de Taxus Baccata (G.

Chauviere ș.a., C.R. Acad.Sc.Ser.III, 293; 591 [1981]], este folosită ca singura materie primă pentru prepararea sintonelor (2a) și (2b).

180

185

RO 115875 Bl

Sintonele cu formula (2a) sunt obținute, conform schemei 1, din compușii cu formula (3) prin oxidare în poziția 10 cu acetat de cupru (II) pentru a se obține dicetonă cu formula (4) și prin reducere ulterioară cu borohidrură de sodiu, în prezența sărurilor de ceriu (III).

Produsul rezultat (2a, R₃ =H, R₄ =R₅ = OH), care este epimerul lui (3) în poziția 10, este protejat corespunzător în pozițiile 7 și 10 și se folosește pentru sinteza taxanilor cu formula (1a).

SCHEMA 1

De asemenea, sintonele cu formula (2b), care nu sunt cunoscute în literatură, sunt obținute din 10-deacetilbaccatină III (3), conform schemei 2. Prin oxidarea compușilor (3) cu acid m-clorperbenzoic (MCPBA), se obține 13-ceto-derivatul corespunzător. După protejarea grupării OH în poziția 7 cu clorură de trietil (TESCI), prin reducere cu borohidrură de sodiu, în prezența sărurilor de ceriu (III), din compușii cu formula (6) se obține sintona (2b) (R₃ = OH, R₄ = H, R₅ = O-TES), care poate fi folosită pentru sinteza taxanilor cu formula (1b). Orientarea a a metilului în poziția 12 în sintonele (2b) a fost dedusă cu ajutorul studiilor folosind rezonanța magnetică nucleară.

RO 115875 Bl

230

235

240

(6)

245

250

Se dau în continuare exemple de preparare a compușilor conform invenției.

Exemplul 1. Prepararea 1O-dehidrch1O-deacetilbaccatinei III [4]

Se suspendă 10 g de 10deacetilbaccatină III (3) în 350 ml de metanol, la care se adaugă 65 g de Cu(OAc)₂. Suspensia se agită continuu la temperatura camerei, timp de 120 h. Sărurile se filtrează și soluția se cromatografiază pe 100 g de silicagel, prin eluare cu un amestec 6: 4 de hexan: acetat de etil. Prin cristalizare din ligroină se obțin 9,5 g de compus (4).

M⁺ la m/z 542.

Exemplul 2. Prepararea 10-deacetil-10-epibaccatinei III [2a, R₃ = H, R₄ = R_s= 0H= și C-seco-10-deacetilbaccatinei III (5) □ soluție de 300 mg de compus (4) în 5 ml de metanol se adaugă într-un echivalent de CeCI₃. 3H₂0, se agită la temperatura ambiantă timp de 5 min, apoi se adaugă în 80 mg de NaBH₄: Soluția se tratează cu o soluție de NH₄CI, se extrage cu acetat de etil și se cromatografiază pe silicagel prin eluare cu un amestec 3: 7 de hexan/acetat de etil. Se obțin 98 g de compus (2a) (M⁺ la m/z 544) și 120 mg de compus (5) (M⁺ la m/z 546).

10-deacetil-10-epibaccatina III are următorul spectru ¹H RMN (CDCI₃): H2, d

5,68 J6,8; H3, d 4,26, J 6,8; H5, d 5,03, J 7,1; H7/13, m 4,76; H10, br s 5,2;

OH, br s 3,44; H16, s 1,14; H17, s 1,68; H18, s 2,22; H19, s 1,13; H20a, d 4,33; H29b, d 4,18; Ac, s 2,31; Bnz, br 8,12 J 8, br t 7,6 J 8, br t 17,49 J 8.

Exemplul 3. Prepararea 10-deacetil-13-dehidrobaccatinei III [6]

Se adaugă 3 g de acid m-clorobenzoic și 1 g de acetat de sodiu la o suspensie de 1 g de 10-deacetilbaccatină III (3) în 100 ml de CH₂CI₂.

255

260

265

270

RO 115875 Bl

Suspensia se agita continuu timp de 120 h la temperatura camerei și apoi se diluează cu o soluție apoasă 5% de Na₂C0₃. Faza organică se spală cu soluție apoasă 5% de Na₂C0₃ și se evaporă la sec. Reziduul se purifică pe silicagel prin eluare cu un amestec 3: 7 de hexan/acetat de etil. Se obțin 789 mg de compus (6).

M⁺ la m/z 542.

Exemplul 4. Prepararea 1O-deacetil-11, 12-dihidro-7-trietilsililbaccatinei III (2b, R₃ = OH, R₄ = H, R₅ = O-TES)

Se dizolvă 1,6 g de compus (6) în clorură de metilen și se adaugă în 370 mg de 4-dimetilaminopiridină și 2,5 ml de clorură de trietilsilil. După 2 h la temperatura camerei, amestecul de reacție se diluează cu clorură de metilen și se spală cu apă. Faza organică se concentrează la sec. Se obțin 1,72 g de reziduu care se preiau în 150 ml etanol de concentrație 98% și se tratează cu 9 g de NaHB₄. După 3 h, amestecul se diluează cu o soluție de NH₄CI și produsul se extrage cu acetat de etil. urmând cromatografia pe silicagel și folosind un amestec 7:3 de hexan: acetat de etil, se obțin 800 mg de compus (2b) (R₃ = OH, R₄ = H, R₅ = O-TES).

Exemplul 5. Prepararea 71,12-dihidro-7-TES-baccatinei III (2b, R₃ = OAc, R₄= H, R₅ = OH)

In piridină anhidră, 500 mg de 10-deacetil-11,12-dihidro-7-trietilsililbaccatină III (2b, R₃ = OH, R₄ = H, R₅ = O-TES) reacționează cu 3 echivalenți de clorură de acetil, la O°C, timp de 6 h. Amestecul de reacție se diluează cu apă și se extrage cu clorură de metilen. După evaporarea solventului, reziduul este cristalizat din acetonă/hexan. Se obțin 510 mg de 11,12-dihidro-7-TES baccatină III (M⁺ la m/z 702 III). Produsul se dizolvă în metanol și se tratează cu soluție diluată de HCI până când desililarea este completă. Amestecul de reacție se diluează cu apă, se extrage cu acetat de etil și este cristalizat din soluție apoasă de metanol. Se obțin 400 mg de 11,12-dihidrobaccatină III (M⁺ la m/z 588).

Exemplul 6. Prepararea 13-[[2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi-3-terț-butoxicarbonilaminopropanoil]-11,12-dihidrobaccatinei III (1b, Rt =Ph, R₂=tBuO, R₃=0Ac, R₄=H)

Se dizolvă 500 mg de 11,12-dihidrobaccatină III (2b, R₃ = OAc, R₄ = H, R₅ = O-TES) în 20 ml de toluen cu 0,45 g de acid (4S,5R)-N-terț-butoxicarbonil-2,2-dimetilfenil-5-oxazolidincarboxilic, 1,03 echivalenți de diciclohexilcarbodiimidă și 0,2 echivalenți de Ν,Ν-dimetilaminopiridină, la 80°C, timp de 2 h. Amestecul de reacție se spală cu apă până când este îndepărtat excesul de reactivi, apoi se concentrează la sec. Reziduul se tratează cu metanol cu conținut de acid formic 1% timp de 4h, la temperatura camerei. Soluția metanolică se diluează cu apă, se neutralizează și se extrage cu acetat de etil. Faza organică se concentrează la sec și reziduul se tratează cu o soluție conținând 1,5 echivalenți de carbonat de d/-te/Ț-butil și bicarbonat de sodiu, în 15 ml de tetrahidrofuran. Amestecul de reacție se diluează cu apă, se extrage cu acetat de etil și faza heteroacetică se concentrează la sec. Reziduul se preia în metanol acidulat cu acid clorhidric până la desililare completă. Soluția se diluează apoi cu apă și se extrage cu acetat de etil. Reziduul obținut prin evaporarea fazei heteroacetice se cromatografiază pe silicagel, prin eluare cu un amestec 1: 1 de acetonă: hexan, pentru a îndepărta impuritățile din reacție. Se obțin 580 mg de produs, M⁺ la m/z 851.

RO 115875 Bl

Exemplul 7. Prepararea 13-[(2R,3S)-3-benzoilamino-3-fenil-P-hidroxipropanoil]11,12-dihidrobaccatinei III (1b, R₁=R₂=Ph, R₃=0Ac, R₄=H)

Se dizolvă 5OO mg de 11,12-dihidro-7-TES-baccatină (2b, R₃ = OAc, R₄ = H, R₅ = O-TES) în 20 ml de toluen împreună cu 1,5 g de acid (4S,5R)-N-benzoil-2,2dimetil-4-fenil-5-oxazolidincarboxilic, 1,03 echivalenți de diciclohexilcarbodiimidă și 0,2 echivalenți de Ν,Ν-dimetilaminopiridină, la 80°C, timp de 2 h. Amestecul de reacție se spală cu apă până când este îndepărtat excesul de reactivi, apoi se concentrează la sec. Reziduul se tratează cu metanol cu conținut de acid formic 1% timp de 4h, la temperatura camerei. Soluția metanolică se diluează cu apă, se neutralizează și se extrage cu acetat de etil. Faza organică se concentrează la sec și reziduul se preia în metanol acidulat cu acid clorhidric până la desililare completă. Soluția se diluează apoi cu apă și se extrage cu acetat de etil. Reziduul obținut prin evaporarea fazei heteroacetice se cromatografiază pe silicagel, prin eluare cu un amestec 1: 1 de acetonă: hexan, pentru a îndepărta impuritățile din reacție. Se obțin 530 mg de produs, M⁺ la m/z 855.

Exemplul 8. Prepararea 13-[(2R,3S}-3-fenil-2-hidroxi-3-terț-butoxicarbonilaminopropanoil]-1O-epi-1O-deacetilbaccatinei III (1a, R^Ph, R₂=tBuO, R₃=H, R₄=OH)

Se dizolvă 500 mg de 10-deacetil-10-epibaccatină III (2a, R₃=H, R₄=R₅=0H) în 15 ml de piridină anhidră și se tratează timp de 5 min, la 80°C, cu 3 echivalenți de clorură de tricloretoxicarbonil (TROC-CI) și apoi se răcește la temperatura camerei. Se adaugă 1 ml de metanol pentru a descompune excesul de TROC-CI. Soluția se diluează cu apă cu gheață și se extrage cu cloroform, se spală faza organică cu o soluție diluată de acid clorhidric. Faza organică este evaporată la sec și reziduul se tratează la temperatura camerei, timp de 24 h, cu o soluție de toluen, conținând 3 echivalenți de acid (4S,5R)-N-te/Ț-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidincarboxilic, 3 echivalenți de diciclohexilcarbodiimidă și 0,2 echivalenți de N,N-dimetilaminopiridină. Amestecul de reacție se spală cu apă și faza organică se evaporă la sec, sub vacuum. Reziduul se preia cu metanol și se tratează cu 1 echivalent de acid p-toluensulfonic, timp de 48 h, după aceea se diluează cu apă și se extrage cu acetat de etil. Faza organică se evaporă sub vacuum și reziduul se preia în 200 ml dintr-un amestec 1: 1 de acid acetic/acetat de etil și se tratează timp de 3 h, la 30°C, cu 11 echivalenți de pulbere de zinc. Materialul solid se filtrează și soluția se diluează cu apă, se extrage cu acetat de etil și se cromatografiază pe silicagel, prin eluare cu un amestec 1: 4 de acetat de etil/hexan. Se obțin 512 g produs (1a), M⁺ la m/z 807.

Produșii prezentei invenții s-au testat pentru efectul lor citostatic pe diferite linii celulare de tumori, comparând acțiunea lor cu aceea a taxolului. Tabelul care urmează prezintă rezultatele cu IC₅₀, comparativ cu acelea găsite pentru taxol, ale compușilor 1 3-[(2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi-3-terț-butoxicarbonilamino-propanoil]-10-epideacetilbaccatină III (1a, R^Ph, R₂=tBuO, R₃=H, R₄=0H) și 13-[(2R,3S)-3-fenil-2hidroxi-3-terț-butoxicarbonilamino-propanoil]-1O-deacetil-11,12-dihidrobaccatină III (1b, R₁₌Ph, R₂=tBuO, R₃=OH, R₄=H).

IC₅₀ pentru taxanii 1a (R^Ph, R₂=tBuO, R₃=H, R₄=0H), 1b (R^Ph, R₂=tBuO, R₃=0H,

R₄=H) și pentru taxol, pe 6 linii de celule.

320

325

330

335

340

345

350

355

360

RO 115875 Bl

	Timp de expunere (h)	Taxol	1a (R^Ph, R₂=tBuO, R₃=H, R₄=0H)	1b (R^Ph, R₂=tBuO, R₃=0H, R₄=H)
L121O (leucemie murină]	48	57 ± 3	46 ± 2,1	32 ± 0,1
A121 (ovar uman)	72	3,7 ± 0,3	2,8 ±0,3	1,6 ± 0,2
A549(NSCLC uman)	72	5,4 ±0,5	6,9 ±0,3	2,1 ±0,3
HT-29 (colon uman)	72	6 ±0,6	3,4 ±0,1	3,6 ± 0,4
MCF7 (sân uman)	72	4,3 ± 0,1	2,2 ±0,2	0,8 ±0,2
MCF7 -ADR (rezistent)	72	395 ± 8,7	130 ± 2,2	128 ± 6,2

Condiții standard: substrat de RPMI 1640 + 20 mM de HEPES + 2 mM de Lglutamină

Compușii cu substituenți diferiți în catena de izoserină se comportă în mod similar. Compușii prezintă avantaje surprinzătoare în comparație cu taxolul asupra liniilor de celule rezistente la alte substanțe antitumorale, cum ar fi adriamicină și cisplatină. Diferențele dintre taxol și acești produși sunt mult mai evidente în modelele in vivo, cum ar fi șoarece nud atimic cu implant de tumoare umană. De asemenea, s-a descoperit că, compușii, conform invenției, în care R₂ este o grupă alchil sau alchenil, sunt surprinzător lipsiți de activitate cardiotoxică, spre deosebire de taxol și derivații săi cunoscuți, prin urmare, aceștia pot fi utilizați favorabil la pacienții cardiopatiei, netratabili cu taxol și derivații săi cunoscuți.

Compușii conform invenției, sunt potriviți pentru încorporare în formulări farmaceutice, corespunzătoare pentru administrări parenterale și orale. Pentru administrare intravenoasă se folosesc, în principal, amestecuri de ulei de ricin și etanol polietoxilate sau preparări lipozomale preparate cu fosfatidil colină naturală sau amestecuri de fosfolipide naturale, în prezență de colesterol.

Claims

Revendicări

1. Derivați de taxan, caracterizați prin aceea că au formula generală (1):

(1)

RO 115875 Bl

410 în care Rq și R₂, care pot fi identici sau diferiți, reprezintă grupări alchil C, -¾. alchenil C₂ -C₈, fenil sau R₂ este o grupă terț-butoxi; când este prezentă o legătură dublă olefinică, în pozițiile 11, 12, R₃ este hidrogen, R₄ este o grupă hidroxi sau o grupă aciloxi C₂ -C₈; când nu este prezentă o legătură dublă olefinică, în pozițiile 11, 12, metilul din poziția 12 are orientare a, R₃ este o grupă hidroxi sau o grupă aciloxi C₂-C₈ și R₄ este hidrogen, cu condiția ca, atunci când Rq și R₂ sunt fenil și o dublă legătură leagă pozițiile 11 și 12, R₄ nu este acetil.
2. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 13[(2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi-3-terț-butoxicarbonilamino-propanoil)-10-epi-1 □deacetilbaccatină III, cu formula (1a):

415

420

425 în care Rq este fenil, R₂ este terț-butoxi, R₃ este hidrogen și R₄ este hidroxi.
3. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 13[(2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi-3-terț-butoxicarbonilamino-propanoil)-11,12-dihidrobaccatină III, cu formula (1b):

430

435

440 în care Rq este fenil, R₂ este terț-butoxi, R₃ este acetoxi și R₄ este hidrogen.
4. Procedeu pentru prepararea derivaților de taxan definiți în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că 10-deacetilbaccatina cu formula (3):

445

450 (3)

RO 115875 Bl se supune unei reacții de oxidare cu Cu(OAc]₂ urmată de reducere cu NaBH₄, în prezență de CeCI₃, rezultând sintone cu formula (2):

în care, când este prezentă o legătură dublă olefinică în pozițiile 11, 12, R₃ este hidrogen, R₄ și R₅ sunt grupe hidroxi, aciloxi C₂ -C₈, alchilsililoxi sau 2,2,2tricloretoxicarboniloxi;

când nu este prezentă o legătură dublă olefinică în pozițiile 11, 12, metilul din poziția 12 are orientare a, R₄ este hidrogen, R₃ și R₅ sunt grupe hidroxi, aciloxi C₂ -C₈, alchilsililoxi sau 2,2,2-tricloretoxicarboniloxi și se supun esterificării cu derivați de izoserină activați și/sau protejați în mod adecvat, în prezență de diciclohexilcarbodiimină și Ν,Ν-dimetilaminopiridină, la 8O°C, prin aceasta introducând grupa acil în poziția 13

R_q și R₂ având semnificațiile din revendicarea 1, urmată de îndepărtarea grupelor protectoare, prin metode convenționale.
5. Intermediar pentru procedeul de preparare, definit în revendicarea 4, a compușilor cu formula (1), definiți mai sus, caracterizat prin aceea că este un compus în care, atunci când este prezentă o legătură dublă olefinică în pozițiile 11, 12, R₃este hidrogen, R₄ și R₅ sunt grupe hidroxi, aciloxi C₂ -C₈, alchilsililoxi sau 2,2,2tricloretoxicarboniloxi ;

RO 115875 Bl când nu este prezentă o legătură dublă olefinică în pozițiile 11, 12, metilul din poziția 12 are orientare a, R₄ este hidrogen, R₃ și R₅ sunt grupe hidroxi, aciloxi C₂ -C₀, alchilsililoxi sau 2,2,2-tricloretoxicarboniloxi.
6. Compoziții farmaceutice, caracterizate prin aceea că cuprind derivați de taxan cu formula (1), într-o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic, asociați cu purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic și având acțiune antitumorală. Președintele comisiei de examinare: chim. Gruia Amelia