RO115786B1

RO115786B1 - Compozitie pentru scaderea presiunii sangelui sau tratarea atacurilor cardiace congestive, la mamifere, si metoda de tratament

Info

Publication number: RO115786B1
Application number: RO92-01405A
Authority: RO
Inventors: Anthony Andrea Fossa
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-05-11
Filing date: 1991-04-22
Publication date: 2000-06-30
Also published as: CN1056426A; PT97615B; PE30891A1; BR9106438A; CN1502370A; CA2081564A1; CN1879884A; MY114347A; CN100358578C; CN101156949A; JPH0729938B2; AP240A; EG19648A; DE69124598D1; CN1915428A; JPH05505618A; EP0527879B1; HU227346B1; HUT62804A; IS3703A7

Abstract

Inventia de fata se refera la o compozitie pentru scaderea presiunii sangelui sau tratarea atacurilor cardiace, la mamifere, si la o metoda pentru realizarea unui efect terapeutic, cum ar fi scaderea presiunii sangelui si tratarea crizelor cardiace congestive, la un mamifer. Aceasta inventie se refera mai ales la compozitii sinergetice continand cantitati din cel putin doi agenti terapeutici, selectati din grupa constand dintr-un inhibitor de renina, un inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I si un antagonist al angiotensinei II, inhibitor si antagonisti care sunt prezenti incantitati suficiente pentru a provoca un efect terapeutic sinergetic, cum ar fi scaderea presiunii sangelui si tratarea crizelor cardiace congestive, la un mamifer. In plus, inventia de fata se refera la o metoda pentru realizarea efectelor terapeutice sinergetice, cum ar fi scaderea presiunii sangelui si tratarea crizei cardiace congestive, la un mamifer, metoda care cuprinde administrarea la ma miferul respectiv fie secvential in orice ordine, fie simultan, de cantitati din cel putin doi agenti terapeutici selectati din grupul constand dintr-un inhibitor de renina, un inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I si un antagonist deangiotensina II, in cantitati suficiente pentru a realiza un efect terapeutic sinergetic.

Description

Invenția de față se referă la o compoziție pentru scăderea presiunii sângelui sau tratarea atacurilor cardiace congestive la mamifere și la o metodă de tratament, mai ales la compoziții sinergetice conținând cantități din cel puțin doi agenți terapeutici selectați din grupa constând dintr-un inhibitor de renină, un inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I și un antagonist al angiotensinei II, inhibitori și antagoniști care sunt prezenți în cantități suficiente pentru a provoca un efect terapeutic sinergetic cum ar fi scăderea presiunii sângelui și tratarea crizelor cardiace congestive la un mamifer.

Exemple de inhibitori de renină care inhibă acțiunea angiotensinei de scindare a enzimei renină sunt descrise în brevetele US 4814342 și 4895834. Dezvăluirile din acestea sunt incorporate aici prin referiri. Astfel de inhibitori de renină sunt printre altele utili în scăderea presiunii sângelui la un mamifer și la tratarea crizei cardiace congestive ca și pentru realizarea altor efecte terapeutice.

Exemple de inhibitori ai enzimelor de transformare a angiotensinei I sunt descrise în brevetele US 4046889 și 4374829. La acestea se face aici referință. Printre inhibitorii enzimelor de transformare ai angiotensinei I sunt captoprilul, enalaprilul, lisinoprilul și ramiprilul. Astfel de inhibitori ai enzimei de transformare a angiotensinei I (ACE) sunt utili printre altele în scăderea presiunii sângelui la un mamifer și la tratamentul crizei cardiace congestive ca și pentru realizarea altor efecte terapeutice.

Exemple de antagoniști ai angiotensinei II (antagoniști A II) sunt descriși în brevetele US 4355040 și 4880804, EP 253310, 32384 și 324377. Dezvăluirile acestora sunt incorporate aici prin referință.

A fost raportat un studiu care compară efectele unui inhibitor de renină cunoscut ca H77 cu efectele unui inhibitor ACE, captopril. Tree M., et.al. H J.Hypertension 7:351-355 (1989). Acest studiu sugerează printre altele, că, datorită efectelor similare obținute, inhibitorul de renină și inhibitorul de ACE acționează prin același mecanism de reducere a angiotensinei II. Alt studiu raportat compară efectele hemodinamice ale MK - 422, un inhibitor de ACE și un inhibitor de renină și trage concluzia că răspunsurile în urma studiului fiecăruia au fost identice. Sweet, C.S., et al. J.Cardiovasc.Pharmacol. 6:1067 - 1075 (1984). Oldham. A.A. et al. în J.Cardiovasc.Pharmacol.6:672-677 (1984) prezintă încă un studiu care compară efectul inhibitorului de renină H77 cu inhibitor ul de ACE captopril. în acest studiu se raportează că injectarea de captopril în timpul infuziei de H77 are un efect adițional hipotensiv mic.

Până la cele descrise în invenția de față, nu a fost prezentată utilizarea unui inhibitor de renină împreună cu un inhibitor de ACE pentru a realiza un efect sinergetic de scădere a presiunii sângelui sau alt efect terapeutic sinergetic cum ar fi un efect de tratare a crizei cardiace congestive utilizând cantități dintr-un inhibitor de renină și un inhibitor de ACE.

Mai mult, până acum, nu a fost prezentată utilizarea sau intenția de a utiliza un inhibitor de renină împreună cu un antagonist de A II, un inhibitor de ACE împreună cu un antagonist de A II sau un inhibitor de renină împreună cu inhibitor de ACE și un antagonist de A II pentru a realiza efecte terapeutice sinergetice, cum ar fi un efect sinergetic de scădere a presiunii sângelui sau un efect sinergetic în tratarea crizei cardiace congestive.

RO 115786 Bl

Compoziția, conform invenției, conține un diluant sau un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic și, de la aproximativ 0,5% până la 90%, din cel puțin doi agenți terapeutici aleși din grupul format din;

d) un inhibitor de renină, 50

e) un inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I,

f) un antagonist de angiotensină II, cantitățile agenților fiind astfel alese, încât efectul terapeutic obținut să fie mai mare decât efectele terapeutice obținute de cantitățile de agenți administrate individual, în condițiile în care cantitatea de a) singură, cantitatea de b) singură și 55 cantitatea de c] singură sunt insuficiente pentru obținerea acestui efect terapeutic, iar cantitatea de inhibitor de renină este suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj de la 0,250 mg/kg la 1,4 mg/kg I.V. sau oral de la 40 mg/zi până la 1200 mg/zi, cantitatea de inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I este suficientă pentru a rezulta un dozaj de la 20 mg/zi pană la 450 mg/zi oral, iar cantitatea de 60 antagonist de angiotensină II este suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj de la 0,5 mg/kg la 500 mg/kg; conține o cantitate de inhibitor de renină și o cantitate de inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I; inhibitorul de renină este acidul [ar-R[#-R* ,/FS*(S* ,S* )]-a-hidroxi-/?-[[2-(4-morfol in-1 -carboxamido)-1 -oxo-3fenilpropil]amino]-3-metiltio-1-oxo-propil]amino]ciclohexanbutanoic și inhibitorul enzimei 65 de transformare a angiotensinei I este captopril, enalapril, lisinopril sau rampiril; cuprinde o cantitate de inhibitor de renină și o cantitate de antagonist de angiotensivă II; antagonistul de angiotensină II este sarea de potasiu a 2-/>butil-4-clor-5-hidroximetil1 4(241 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazolullui; cuprinde o cantitate de inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I și o cantitate de antagonist de angiotensină 70 II; inhibitorul enzimei de transformare a angiotensinei I este captopril, enalapril, lisinopril sau ramipril și antagonistul de angiotensină II este sarea de potasiu a 2-n-butil-4clor-5-hidroximetil-1-[(2'-(1 H-tetrazol-5-il]bifeml-4 il)metil]-imidazolullui; compoziția pentru scăderea presiunii sângelui atacurilor cardiace congestive la mamifere conține o cantitate de inhibitor de renină (a) suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj, de la 75 0,250 mg/kg la 1,4 mg/kg I.V. sau oral de la 40 mg/zi la 1200 mg/zi și un diluant sau purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic, pentru folosire împreună cu o altă compoziție farmaceutică care conține o cantitate dintr-un inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I (b), suficientă astfel încât să rezulte un dozaj ,de la 20 mg/zi la 450 mg/zi oral, sau o cantitate de antagonist de angiotensină II (c) 80 suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj, de la 0,5 mg/kg până la 500 mg/kg, sau o cantitate de inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj, de la 0,250 mg/kg la 1,4 mg/kg I.V., sau de la 40 mg/zi la 1200 mg/zi oral și o cantitate de antagonist de angiotensină II suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj, de la 0,5 mg/kg la 500 mg/kg, cantitatea de agent 85 terapeutic (a) fiind, astfel, încât efectul terapeutic obținut să fie mai mare decât suma efectelor terapeutice care s-ar obține cu cele două compoziții farmaceutice menționate, administrate separat; compoziția pentru scăderea presiunii sângelui sau tratarea atacurilor cardiace congestive la mamifere conține o cantitate de inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I (b) într-o cantitate suficientă, astfel, încât 90 să rezulte un dozaj de la 20 mg/zi la 450 mg/zi oral și un diluant sau un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic, pentru folosire cu o altă compoziție farmaceutică care conține o cantitate de inhibitor de renină (a), suficientă, astfel, încât

RO 115786 Bl să rezulte un dozaj ,de la 0,250 mg/kg la 1,4 mg/kg I.V. sau oral, de la 40 mg/zi la 1200 mg/zi sau o cantitate de antagonist de angiotensivă II (c) suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj de la 0,5 mg/kg la 500 mg/kg sau o cantitate de inhibitor de renină (a) suficientă, astfel încât să rezulte un dozaj de la 0,250 mg/kg la 1,4 mg/kg I.V. sau oral de la 40 mg/zi la 1200 mg/zi și o cantitate de antagonist de angiotensivă II (c) suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj de la 0,5 mg/kg la 500 mg/kg, cantitatea de agent terapeutic (b) fiind, astfel, încât efectul terapeutic care s-ar obține să fie mai mare decât suma efectelor terapeutice obținute cu cele două compoziții farmaceutice menționate separat; compoziția pentru scăderea presiunii sângelui sau tratarea atacurilor cardiace congestive la mamifere, conține o cantitate de antagonist de angiotensivă II (c) suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj, de la 0,5 mg/kg la 500 mg/kg și un diluant sau un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic, pentru folosire cu o altă compoziție farmaceutică care conține o cantitate de inhibitor de renină (a) suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj ,de la 0,250 mg/kg la 1,4 mg/kg I.V. sau oral, de la 40 mg/zi la 1200 mg/zi, sau o cantitate de inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I (b) suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj, de la 20 mg/zi la 450 mg/zi oral, sau o cantitate de inhibitor de renină [a] suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj ,de la 0,250 mg/kg în 1,4 mg/kg I.V., sau oral de la 40 mg/zi la 1200 mg/zi, și o cantitate de inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I (b) suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj de la 20 mg/zi la 450 mg/zi oral, cantitatea de agent terapeutic (c) fiind, astfel, încât efectul terapeutic obținut să fie mai mare decât suma efectelor terapeutice care s-ar obține cu cele două compoziții farmaceutice menționate, separat; compoziția pentru scăderea presiunii sângelui sau tratarea atacurilor cardiace congestive la mamifere, conține o cantitate de inhibitor de renină (a) suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj, de la 0,250 mg/kg la 1,4 mg/kg I.V. sau oral, de la 40 mg/zi la 1200 mg/zi, o cantitate de inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I (b), suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj, de la 20 mg/zi la 450 mg/zi oral, într-un diluant sau un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic, pentru folosire cu o altă compoziție farmaceutică care conține o cantitate de antagonist de angiotensivă II (c) suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj, de la 0,5 mg/kg la 500 mg/kg; cantitatea numiților agenți (a) și (b) fiind, astfel, încât efectul terapeutic obținut să fie mai mare decât suma efectelor terapeutice care s-ar obține cu cele două compoziții farmaceutice menționate separat, compoziția pentru scăderea presiunii sângelui sau tratarea atacurilor cardiace congestive la mamifere, conține o cantitate de inhibitor de renină (a) suficientă .astfel, încât să rezulte un dozaj, de la 0,250 mg/kg la 1,4 mg/kg, I.V. sau oral, de la 40 mg/zi la 1200 mg/zi, o cantitate de antagonist de angiotensină II (c) suficientă .astfel, încât să rezulte un dozaj, de la 0,5 mg/kg la 500 mg/kg și un diluant sau un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic, pentru folosire cu o altă compoziție farmaceutică care conține o cantitate de inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I (b) suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj, de la 20 mg/zi la 450 mg/zi oral, cantitatea numiților agenți (a) și (c) fiind, astfel, încât efectul terapeutic obținut să fie mai mare decât suma efectelor terapeutice care s-ar obține cu cele două compoziții farmaceutice menționate separat; compoziția pentru scăderea presiunii sângelui sau tratarea atacurilor cardiace congestive la mamifere, conține o cantitate de inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I (b), suficientă, astfel,

RO 115786 Bl

145 încât să rezulte un dozaj, de la 20 mg/zi la 450 mg/zi oral, o cantitate de antagonist de angiotensină II (c), suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj de la 0,5 mg/kg la 500 mg/kg și un diluant sau un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic pentru folosire cu o altă compoziție farmaceutică care conține o cantitate de inhibitor de renină (a), suficientă, astfel, încât să rezulter un dozaj de la 0,250 mg/kg la 1,4 mg/kg I.V. sau oral, de la 40 mg/zi la 1200 mg/zi, cantitatea numiților agenți (b) și (c) fiind, astfel, încât efectul terapeutic obținut să fie mai mare decât suma efectelor terapeutice care s-ar obține cu cele două compoziții farmaceutice menționate separat. Metoda de tratament pentru scăderea presiunii sângelui sau tratarea atacurilor cardiace congestive la mamifere, care cuprinde administrarea la mamiferul respectiv, secvențial în orice ordine, simultan, sau sub formă de compoziții, a cel puțin doi agenți terapeutici aleși din grupul constând din:

a) un inhibitor de renină,

b) un inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I, și

c) un antagonist de angiotensină II, doza de administrare fiind suficientă pentru a avea drept rezultat un dozaj pentru inhibitorul de renină, de la 0,250 mg/kg la 1,4 mg/kg I.V. și oral, de la 40 mg/zi la 1200 mg/zi, pentru inhibitorul enzimei de transformare a angiotensinei I, de la 20 mg/zi la 450 mg/zi oral și pentru antagonistul de angiotensină II, între 0,5 mg/kg până la 500 mg/kg, numiții agenți fiind astfel aleși, încât efectul terapeutic obținut să fie mai mare decât suma efectelor terapeutice obținute prin administrarea agenților individual, în condițiile în care doza de a) singură, doza de b) singură și doza de c) singură nu au efectul dorit.

Invenția de față se referă la o compoziție utilă pentru realizarea efectelor terapeutice sinergetice, cum ar fi scăderea presiunii sângelui unui mamifer care are nevoie de acesta și tratarea crizei cardiace congestive la un mamifer. Mai specific, invenția de față se referă la metode pentru scăderea presiunii sângelui, la un mamifer, care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea unor cantități din cel, puțin doi agenți terapeutici selectați din grupa constând dintr-un inhibitor de renină, un inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I și un antagonist de angiotensivă II la un mamifer. Această invenție se referă ,de asemenea, la compoziții utile pentru administrarea de cantități din cel puțin doi agenți terapeutici selectați din grupa constând dintr-un inhibitor de renină, un inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I și un antagonist de angiotensină II la un mamifer care are nevoie de acesta. Această invenție se referă și la o metodă pentru tratarea crizei cardiace congestive, la un mamifer care cuprinde administrarea la mamiferul respectiv de cantități din cel puțin doi agenți terapeutici selectați din grupa constând dintr-un inhibitor de renină, un inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I și un antagonist de angiotensină II.

Termenul “sinergetic”, așa cum este utilizat aici, înseamnă că efectul realizat cu metodele și compozițiile din această invenție este mai mare decât suma efecteleor care rezultă din metodele și compozițiile conținând inhibitorii și antagoniștii din această invenție separat și în cantități folosite în metodele și compozițiile de aici.

Conform uneia dintre aspectele acestei invenții, acum este posibil să se realizeze un efect terapeutic sinergetic la un mamifer cu cantități dintr-un inhibitor de renină și un inhibitor de ACE, care, dacă ar fi administrați în cantitățile respective singuri, nu ar fi capabili să realizeze efectul menționat și, care efect este mai mare

150

155

160

165

170

175

180

185

RO 115786 Bl decât suma efectelor obținute pentru fiecare inhibitor separat. Efectele terapeutice preferate care sunt obținute conform acestui aspect al invenției sunt scăderea presiunii sângelui la un mamifer care are nevoie de aceasta și tratarea crizei cardiace congestive la un mamifer. Administrarea inhibitorului de renină și a inhibitorului de ACE poate fi secvențială în timp sau simultană. Pentru administrarea secvențială, inhibitorul de renină poate fi administrat înainte sau după administrarea inhibitorului de ACE, dar este preferabil ca inhibitorul de renină să fie administrat înainte de inhibitorul de ACE.

Conform unui alt aspect al acestei invenții, acum este posibil să se obțină un efect terapeutic sinergetic la un mamifer cu cantități dintr-un inhibitor de renină și un antagonist de A II, care dacă ar fi administrate în cantitățile respective singuri, nu ar fi capabili să realizeze efectul menționat și care efect este mai mare decât suma efectelor obținute pentru inhibitor și antagonist separat.

Efectele terapeutice preferate obținute, conform acestui aspect al invenției, sunt scăderea presiunii sângelui la un mamifer care are nevoie de aceasta și tratarea crizei cardiace congestive la un mamifer.

Administrarea inhibitorului de renină și a antagonistului de A II poate fi secvențială în timp sau simultană. Pentru administrarea secvențială, inhibitorul de renină poate fi administrat înainte sau după administrarea antagonistului de A II, dar este preferabil să se administreze inhibitorul de renină înainte de antagonistul de A II.

Conform unui alt aspect al acestei invenții, acum este posibil să se realizeze un efect terapeutic sinergetic la un mamifer cu cantități dintr-un inhibitor de ACE și un antagonist de A II care, dacă ar fi administrați în respectivele cantități singuri, nu ar fi capabili de obținere a efectului menționat și care efect este mai mare decât suma efectelor realizate pentru inhibitor și antagonist separat. Efectele terapeutice preferate realizate conform acestui aspect al invenției sunt scăderea presiunii sângelui la un mamifer care are nevoie de aceasta și tratarea crizei cardiace congestive la un mamifer. Administrarea inhibitorului de ACE și a antagonistului de A II poate fi secvențială în timp sau simultană cu metoda simultană fiind preferată. Pentru administrarea secvențială, inhibitorul de ACE poate fi administrat înainte sau după administrarea antagonistului de A II, dar este preferabil ca inhibitorul de ACE să fie administrat înaintea antagonistului de A II.

Conform unui aspect suplimentar al acestei invenții,acum este posibil să se obțină un efect terapeutic sinergetic la un mamaifer cu cantități dintr-un inhibitor de renină, un inhibitor de ACE și un antagonist de A II care, dacă ar fi administrate singure în cantitățile respective, nu ar fi capabile să realizeze efectul menționat și care efect este mai mare decât suma efectelor obținute pentru inhibitor și antagoniști separat. Efectele terapeutice preferate obținute conform acestui aspect al invenției sunt scăderea presiunii sângelui la un mamifer care are nevoie de aceasta și tratarea crizei cardiace congestive la un mamifer. Administrarea inhibitorului de renină, a inhibitorului de ACE și a antagonistului de A II poate fi secvențială în timp, simultană față de oricare dintre doi din aceștia sau simultană în raport cu toți trei.

Pentru administrarea secvențială inhibitorii și antagoniștii pot fi administrați în oricare ordine. Totuși, este preferabil pentru o astfel de administrare secvențială ca inhibitorul de renină să fie administrat înainte de inhibitorul de ACE care, la rândul său este administrat înainte de antagonistul de A II.

Datorită efectelor terapeutice singergetice obținute prin administrarea unui inhibitor de renină și/sau a unui inhibitor de ACE și/sau a unui antagonist de A II,

RO 115786 Bl

235 această invenție oferă metode deosebit de avantajoase pentru realizarea unui efect terapeutic de scădere a presiunii sângelui sau tratamentul crizei cardiace congestive cu nivelul mai puțin decât cele terapeutice dintr-un inhibitor de renină și/sau un inhibitor de ACE și/sau un antagonist de A II. Prin urmare, în punerea în practică a acestei invenții, este posibil să se minimalizeze efectele adverse potențiale care pot fi asociate la doze terapeutice mai mari din inhibitorul de renină, inhibitorul de ACE și/sau antagonistul de A II și obținându-se totuși un efect de scădere terapeutică a presiunii sângelui sau un efect de tratare a crizei cardiace congestive.

Compozițiile din această invenție cuprind o cantitate dintr-un inhibitor de renină; sau o cantitate dintr-un inhibitor de ACE; sau o cantitate dintr-un antagonist de A II; sau o cantitate dintr-un inhibitor de renină și o cantitate dintr-un inhibitor de ACE, sau o cantitate dintr-un inhibitor de renină și o cantitate dintr-un antagonist de A II; sau o cantitate dintr-un inhibitor de ACE și o cantitate dintr-un antagonist de A II; sau o cantitate dintr-un inhibitor de renină, o cantitate dintr-un inhibitor de ACE și o cantitate dintr-un antagonist de A II; și un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic.

Cantitățile de inhibitor de renină, inhibitor de ACE și antagonist de A II în astfel de compoziții sunt astfel, încât fiecare, separat, nu este prezent într-o cantitate suficientă pentru a conduce la nivelul efectului terapeutic obținut când sunt administrate combinații de doi sau mai mulți din aceștia la un mamifer.

Compozițiile conținând o cantitate dintr-un inhibitor de renină conform acestei invenții sunt utili pentru administrarea la un mamifer în combinație cu administrarea unei compoziții conform acestei invenții conținând un inhibitor de ACE sau un antagonist de A II sau un inhibitor de ACE și un antagonist de A II.

Compozițiile conținând o cantitate dintr-un inhibitor de ACE .conform acestei invenții sunt utile pentru administrarea la un mamifer în combinație cu administrarea unei compoziții conform acestei invenții conținând un inhibitor de renină sau un antagonist de A II sau un inhibitor de renină și un antagonist de A II.

Compozițiile conținând o cantitate dintr-un antagonist de A II .conform acestei invenții, sunt utile pentru administrare la un mamifer în combinație cu administrarea unei compoziții, conform acestei invenții, conținând un inhibitor de renină sau un inhibitor de ACE sau un inhibitor de renină și un inhibitor de ACE.

Un avantaj particular al prezentei invenții este acela că, compozițiile din aceasta pot conține cantități dintr-un inhibitor de renină și/sau un inhibitor de ACE și/sau un antagonist de A II care sunt mai mici decât cele cerute pentru compoziții conținând numai un inhibitor de renină sau un inhibitor de ACE sau un antagonist de A II. Prin urmare compozițiile conținând cantități reduse dintr-un inhibitor de renină și/sau un inhibitor de ACE și/sau un antagonist de AII, conform acestei invenții, oferă compoziții cu efecte secundare reduse care pot fi asociate cu cantitățile din inhibitorul de renină sau cu inhibitorul de ACE sau cu antagonistul de A II necesare pentru a realiza aceleași efecte terapeutice ca și cu compozițiile din această invenție.

Prezenta invenție nu este limitată în nici un mod la inhibitor de renină și/sau inhibitori de ACE și/sau antagoniști de A II specifici, ci sunt aplicabile la toți astfel de inhibitori de renină, inhibitori de ACE și antagoniști de A II cunoscuți acum s-au descoperiți sau proiectați ulterior. Efectul sinergetic din această invenție este realizat prin coadministrarea unui inhibitor de renină și a unui inhibitor de ACE, sau un inhibitor de renină și un antagonist de A II, sau un inhibitor de ACE și un antagonist de A II, așa cum se arată în această invenție și, nu prin administrarea particulară de inhibitor de

240

245

250

255

260

265

270

275

280

RO 115786 Bl renină sau de inhibitor de ACE sau de antagonist de A II. Totuși, un inhibitor de renină preferat pentru utilizare în metodele și compozițiile din această invenție este acidul [aR[a-R * ,β-S * (S * ,S * )]-a-hidroxi-/?-[[2-[[2-(4-morfolino-1 -carboxamido]-1 -οχο-3-fenilpropil]amino]-3-metiltio-1-oxo-propil]amino]ciclohexanbutanoic, ester izopropilic, inhibitori de ACE preferați sunt captopril, enalapril, lisinopril și ramipril; și un antagonist de A II preferat este Dup 753.

Inhibitorii de ACE, în mod deosebit preferați, pentru utilizarea în metodele și compozițiile din această invenție sunt captopril și enalopril.

După cum s-a discutat mai sus, acum este posibil, prin folosirea practică din această invenție, să se atingă anumite efecte terapeutice dorite utilizând o cantiate mai mică dintr-un inhibitor de renină și/sau un inhibitor de ACE și/sau un antagonist de A II față de cea utilizată până acum. Efectele terapeutice dorite realizabile prin punerea în practică a acestei invenții, includ ,dar nu se limitează, la scăderea presiunii sângelui și/sau tratarea crizei cardiace congestive la un mamifer. Până la această invenție se știa că era necesară o anumită cantitate dintr-un inhibitor de ACE sau o anumită cantitate dintr-un antagonist de A II sau o anumită cantitate dintr-un inhibitor de renină pentru a fi realizate efectele terapeutice dorite. Acum, conform acestei invenții, poate fi coadministrată o cantitate dintr-un inhibitor de renină mai mică decât ar fi necesară pentru a se atinge efectele terapeutice menționate cu o cantitate dintrun inhibitor de ACE și/sau o cantitate dintr-un antagonist de A II, cantitate sau cantități care sunt mai mici decât ar fi necesar pentru a se atinge efectele terapeutice necesare, cu rezultatul că sunt realizate efecte terapeutice egale cu sau mai mari decât efectele terapeutice respective. Mai mult, conform prezentei invenții, poate fi coadministrată o cantitate dintr-un inhibitor oe ACE mai mică decât ar fi necesară pentru a se realiza efectele terapeutice menționate cu o cantitate dintr-un antagonist de A II și/sau o cantitate dintr-un inhibitor de renină, cantitate sau cantități care sunt mai mici decât cele necesare pentru a obține respectivele efecte terapeutice cu rezultatul că sunt realizate efecte terapeutice egale sau mai mari decât efectele terapeutice menționate. în plus, și semnificativ, efectele terapeutice sinergetice obținute prin utilizarea metodelor și compozițiilor din această invenție sunt mai mari decât suma efectelor obținute prin utilizarea metodelor și compozițiilor folosind, fie un inhibitor de renină, fie un inhibitor de ACE, fie un antagonist de A II singuri în cantități egale cantităților utilizate în metodele și compozițiile de aici.

în punerea în practică a metodelor din această invenție, care cuprinde administrarea, simultan sau secvențial și în orice ordine, două sau mai multe dintr-un inhibitor de renină și/sau un inhibitor de ACE si/sau un antagonist de ACE și/sau un antagonist de A II, la un mamifer, o astfel de administrare poate fi orală, bucală, parenterală, prin spray pentru inhalare, rectal sau local. Se preferă ca o asatfel de administrare să fie orală. Este și mai preferabil, ca o astfel de administrare, să fie orală și simultană.

Termenul de parenteral”, așa cum se utilizează aici, include, dar nu se limitează la, injecții subcutanate, intravenoase, intramusculare și intrasternale și tehnici de infuzare. Când inhibitorul de renină și/sau inhibitorul de ACE și/sau antagonistul de A II sunt administrate secvențial, administrarea fiecăruia poate fi prin aceeași metodă sau prin metode diferite.

Compozițiile farmaceutice din această invenție includ compoziții care conțin, fie un inhibitor de renină, fie un inhibitor de ACE, fie un antagonist de A II, într-o cantitate

RO 115786 Bl

330 mai mică decât cea necesară pentru a obține efectul terapeutic dorit împreună cu un diluant purtător acceptlabil farmaceutic și compoziții care conțin doi sau mai mulți dintre un inhibitor de renină și un inhibigor de ACE și un antagonist de A II, fiecare dintre aceștia fiind prezent într-o cantitate care este mai mică decât cea necesară pentru a obține efectul terapeutic dorit singur, împreună cu un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic.

Compușii din această invenție pot fi administrați oral într-o largă diversitate de diferite forme de dozări, adică, ei pot fi formulați cu diverși purtători inerți acceptabili farmaceutic sub formă de tablete, pastile, comprimate, dropsuri dure, pulberi, sprayuri, suspensii apoase, elixiruri, siropuri și altele, de asemenea.

Astfel de purtători includ diluanți solizi sau fileri, medii apoase sterile și diverși solvenți organici netoxici, etc. Mai mult, astfel de formulări farmaceutice orale pot fi îndulcite și/sau folosit în mod obișnuit pentru astfel de scopuri. în general, compușii din această invenție sunt prezenți în astfel de forme de dozare orale la niveluri de concentrație situându-se, de la aproximativ 0,5% la aproximativ 90% din greutatea compoziției totale, în cantități care sunt suficiente pentru a oferi unitățile de dozare dorite. Alte forme de dozare adecvate pentru compușii din această invenție includ, dar nu se limitează la formulări și dispozitive cu eliberare controlată cunoscute celor cu practică în domeniu.

Pentru scopul administrării orale pot fi folosite tablete conținând diverse excipiente, cum ar fi, citrat de amoniu, carbonat de calciu și fosfat de calciu împreună cu diverși dezintegranți, cum ar fi, amidon și .preferabil, amidon de cartof sau tapioca, acid alginic și anumiți silicați complecși, împreună cu agenți de legare, cum ar fi, polivinilpirolidonă, sucroză, gelatină și asacia. în plus, se pot folosi, de asemenea, agenți lubrifianți, cum ar fi, stearat de magneziu, laurilsulfat de sodiu și talc sau compoziții de un tip similar, ca agenți de umplutură în capsulele de gelatină moi sau cu umplutură dură; inclusiv lactoză ca și polietilenglicoli de înaltă greutate molecular. Când pentru administrarea orală sunt dorite suspensii apoase și/sau elixire, ingredientul activ esențial din acesta poate fi combinat cu diverși agenți de îndulcire sau aromatizare, material colorant sau coloranți și dacă se dorește, agenți de emulsifiere și/sau apă, etanol, propilinglicol, glicerină și diverse astfel de combinații ale acestora.

Deși, modul preferat de administrare a compușilor din această invenție este oral, aceștia pot fi, de asemenea, administrați și parenteral.

Pentru scopul administrării parenterale, pot fi folosite soluții ale compușilor în ulei de susan sau arahide sau în propilenglicol apos, ca și soluții apoase sterile ale sărurilor acceptabile farmaceutic corespunzătoare. Astfel de soluții apoase trebuie să fie tamponate adecvat, dacă este necesar, și diluantul lichid făcut izotonic cu soluție salină sau glucoză. Aceste soluții apoase particulare sunt adecvate ,în special .pentru scopurile injectării intravenoase, intramusculare și subcutanate. în această conexiune, mediile apoase sterile folosite sunt obținute cu ușurință prin tehnici standard bine cunoscute specialiștilor în domeniu. De exemplu, în mod obișnuit se utilizează apă distilată ca diiuant lichid și preparatul final este trecut printr-un filtru bacterial adecvat, cum ar fi, un filtru de sticlă sinterizată sau un filtru de porțelan mat sau din pământ de diatomacee. Filtrele preferate ale acestui tip includ filtre Berkefield, Chamberland și de tipul Seitz din azbest cu disc metalic, în care fluidul este aspirat într-un conteiner steril cu ajutorul unei pompe de sucțiune. Etapele necesare trebuiesc luate de la un

335

340

345

350

355

360

365

370

375

380

385

390

395

400

405

410

415

RO 115786 Bl capăt la altul al preparării acestor soluții injectabile pentru a se asigura că produsele sunt obținute în condiții sterile.

Pentru scopul administrării transdermale, forma de dozare a compusului sau compușilor particulari poate include, cu titlu de exemplu soluții, loțiuni, unguente, creme, geluri, supozitoare, formulări cu eliberare susținută de viteză limitată și dispozitive pentru aceasta. Astfel de forme de dozare cuprind compușii sau compusul particular și pot include etanol, apă, compuși care îmbunătățesc penetrarea și purtători inerți, cum ar fi, materiale producătoare de gel, ulei mineral, agenți de emulsifiere, alcool benzilic și alte asemenea compoziții specifice îmbunătățind fluxul transdermal sunt cele dezvăluite de cererile de brevet European 271983 și 331382, la care se face aici referire.

Dozarea inhibitorului de renină și/sau a inhibitorului de ACE și/sau a antagonistului de A II necesară pentru a obține efectul terapeutic dorit sunt evidente specialiștilor având beneficiul dezvăluirii prezente.

Intervale de dozare pentru anumiți inhibitori de renină au fost raportați cu dozări reprezentative fiind, de 0,250 mg/kg la 1,4 mg/kg I.V. și, de 40 mg/zi la 1200 mg/zi oral. Au fost raportate intervale de dozare pentru anumiți inhibitori de ACE cu dozări reprezentative, de 40 mg/zi la 450 mg/zi oral și 20 mg/zi parenteral. Intervale de dozare pentru anumiți antagoniști de A II au fost raportate cu dozările reprezentative fiind de aproximativ 0,5 la 500 mg/kg p.o., preferabil ,2 la 80 mg/kg p.o. și 3 mg/kg I.V. Dozările de folosit, conform acestei invenții, pot fi variate în funcție de cerințele pacientului, de severitatea situației de tratat și de compusul care este administrat. în plus, dozările zilnice de administrat pot fi divizate și administrate în porțiuni, pe timpul zilei. Dozarea sau dozările care vor conduce la efectele sinergetice optime sunt realizate prin coordonarea proprietăților farmacocinetice, cum ar fi .volumul de distribuție și T_max, a agenților terapeutici din această invenție, astfel, încât ferestrele terapeutice ale fiecărui agent să acopere maximum de întindere posibil. Astfel de dozări sunt ușor de determinat de specialiștii în domeniu ajutați de dezvăluirea prezentă.

Efectul sinergetic asupra scăderii presiunii sângelui prin coadministrarea unui inhibitor de renină și a unui inhibitor de ACE a fost demonstrată așa cum s-a descris mai sus. Inhibitorul de renină (Rl) utilizat a fost acid [<^R[^R*,/î-S*(S*,S*)]-/r-hidroxi-/9· [[2-(4-morfolin-1 -carboxamido)-1 -oxo-3-fenilpropil]amino)-3-metiltio-1 -oxopropiljaminojciclohexanbutanoic, ester izopropilic .descris în brevetul US 4814342.

Inhibitorul de ACE utilizat a fost captopril.

Cobaii masculi Hartley cântărind, între 250 și 300 g au fost obținuți de la Charles River Laboratories, Lakeview, New Jersey. Cobaii au fost lăsați să se aclimatizeze la mediul lor înconjurător cel puțin două săptămâni. Apoi ,au fost supuși la o dietă cu sodiu scăzut (alimentație pentru cobai cu purină modificată, fără adaos de sodiu) ,timp de 14 zile și li s-a injectat forosamidă (Lasex^(Rl 2 mg (kg.i.m.), timp de trei zile neconsecutive. Cu cel puțin 24 h înainte de experimentare, animalele au fost anesteziate cu xilazină (Rompun^tR), 100mg/kg, sc.c) și ketamină (Vetalar^!R), 80 mg/kg, i.m.) și utilizând o tehnică aseptică, în aortă au fost implantate canule (PE50) prin intermediul arterei carotide drepte pentru măsurarea directă a presiunii arteriale medii (MAP).

Canule (PE-50) au fost plasate în vena jugulară stângă pentru administrarea intravenoasă a compusului. Ambele catetere au fost exteriorizate în regiunea

420

RO 115786 Bl

425 intrascapulară a spatelui animalului și au fost spălate cu o soluție de dextroză heparinizată. Pentru a preveni formarea de cheaguri de sânge, fiecare canulă a fost umplută cu heparină la o concentrație de 10OO unități/ml. După intervenția chirurgicală, animalelor li s-a dat un antibacterial trimetoprim/sulfametoxazol (DI-trim^(R), 30 mg/kg, a.c.J. Animalele au fost lăsate să-și revină cu apă și alimentație fără sodiu administrată ad libitum. în ziua experimentului, fiecărui cobai i s-a făcut o injecție suplimentară cu furosemid (6 mg/kg) pentru a accelera pierderea de sodiu și a fost plasat într-o cutie izolat acustic, ventilată, cu un singur geam pentru observare. Presiunea arterială a fost monitorizată prin măsurarea presiunii prin comprimare cu un traductor Statham 23 DB calibrat în prealabil utilizând un manometru cu mercur. Presiunea arterială de formă ondulatorie și pulsația inimii, derivată, a fost înregistrată continuu pe un oscilograf Grass Model 7 D. Probele ondulatorii ale presiunii arteriale au fost obținute aproximativ la fiecare 20 s utilizând un computer IBM Ps 2 model 30 echipat cu algoritm obișnuit destinat să calculeze presiunea arterială medie din ondulația integrată. Valorile au fost obținute pentru o perioadă, de cel puțin o oră înainte și 2 h după (de obicei 4 h) dozare.

Compușii de testat au fost infuzați intravenos urmați de o spălare cu 250 ml soluție de dextroză heparinizată.

Curbele de răspuns la doze pentru inhibitorul de renină (Rl) (0,3 la 3,0 mg/kg, I.V.) Și captopril (0,03 la 1,0 mg/kg, I.V.) Au fost obținute (n = 4 la 8) pentru a evalua cantitativ răspunsul ca linie de bază pentru fiecare medicament. în experimentele în care au fost coadministrate inhibitorul de renină și captoprilul, inhibitorul de renină a fost dat primul .urmat imediat de captopril. Dozele de inhibitor de renină și inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei, au fost date împreună, alese pe baza producerii efectelor hipotensive submaximale. Prin urmare, efectul contributiv al fiecărui medicament poate fi determinat cantitativ prin integrare și, comparat cu efectul așteptat pentru a determina dacă au avut loc răspunsuri adiționale sau sinergetice.

Folosind procedeul descris, mai înainte, s-au obținut schimbările presiunii arteriale medii (MAP) pentru inhibitorul de renină (Rl), inhibitorul de ACE (captopril) și inhibitorul de renină (Rl), plus inhibitorul de ACE (captopril) pentru diferite doze și acestea sunt prezentate în tabelul 1 de mai jos.

AOC - MAP este zona din curba de răspuns la doză pentru fiecare doză calculată utilizând metoda trapezoidală.

430

435

440

445

450

455

460

Tabelul 1

Inhibitor	Doza (mg/kg)	AOC-MAP
Rl	0,3	- 256
	1.0	- 496
	3,0	- 1829

465

RO 115786 Bl

Tabelul 1 [continuare]

Inhibitor	Doza (mg/kg)	AOC-MAP
captopril	0,03 0,10 0,30 1,0	- 99 - 289 - 1263 - 3272
Rl 0,5 + + - 973 captopril 0,05
Rl 1,5 + + - 4238 captopril 0,15

Așa cum s-a arătat în tabelul 1 de mai sus, coadministrarea unui inhibitor de renină și a unui inhibitor de ACE conduce la un efect sinergetic, efect care este cu mult mai mare decât suma efectului obținut pentru fiecare inhibitor separat.

Datele din tabelul 1 au fost obținute făcând media MAP pentru toate animalele pentru fiecare doză înainte de a calcula AOC - MAP. Atunci când datele conținute în tabelul 1 au fost revăzute pentru scopul calculării AOC - MAP prin obținerea zonei medii pentru care curba de răspuns la doză pentru fiecare animal pe doză, s-a descoperit că AOC - MAP pentru 0,5 mg/kg plus 0,05 mg/kg captopril se reflectă inadvertent în datele bazate pe numai trei din șase aniamale subiect de tratare. Mai jos, în tabelul 2, sunt prezentate datele AOC - MAP pentru experimentele raportate în tabelul 1, date care acum sunt rezultatul determinării ariei de-a lungul curbei de răspuns la doză pentru fiecare animal per doză și făcând media AOC - MAP, ca și determinând derivația standard. în plus, datele pentru 0,5 mg/kg. Rl plus 0,85 mg/kg captopril reflectă acum rezultatele de la toate cele șase animale de testare care primesc o astfel de doză. Zona de-a lungul curbei de răspuns la doză au fost calculate utilizând metoda trapezoidală.

Tabelul 2

Inhibitor	Doze (mg/kg)	AOC - MAP
Rl	0,3 1,0 3,0	-310(± 47) - 568 (± 158) - 1990 (±408)
captopril	0,03 0,10 0,30 1,0	- 96 (± 16) - 283 (± 24) - 1036 (± 145) - 3272 (± 350)
Rl 0,5 + + -1629 (± 259) captopril 0,05
Rl 1,5 + + - 3877 (± 426) captopril 0,15

RO 115786 Bl

Tabelul de mai sus arată că, coadministarea unui inhibitor de renină și a unui inhibitor de ACE conduce la un efect sinergetic a cărui efect este cu mult mai mare decât suma efectelor realizate pentru fiecare inhbitor separat.

□e asemenea, folosind procedeul general descris mai sus, schimbările în presiunea arterială medie, exprimate ca AOC - MAP, pentru inhibitorul de ACE captopril, antagonistul de A II Dup 753 și inhibitorul de ACE captopril plus antagonistul de A II Dup 753 s-au obținut diverse doze și sunt prezentate în tabelul 3, mai jos. în experimentul în care captoprilul și Dup 753 au fost coadministrate, captoprilul a fost dat primul urmat imediat de Dup 753. Dozele de captopril și Dup 753, atunci când s-au dat împreună, au fost alese pe baza reducerii efectelor hipotensive submaximale separat.

AOC - MAP, ca în tabelul 2 de mai sus, este media ariei de-a lungul curbei de răspuns la doză pentru fiecare animal per doză. Ariile de-a lungul curbei de răspuns la doză au fost calculate utilizând metoda trapezoidală.

510

515

520

525

Tabelul 3

Inhibitor/Antagonist	Doză (mg/kg)	AOC - MAP
captopril	0,03	- 96 (± 16)
	0,10	- 269 (± 18)
	0,30	- 826 (± 128)
	1.0	- 3272 (± 350)
Dup 753	0,3	- 125 (± 31)
	1.0	- 549 (± 96)
	3,0	- 1575 (± 281)
captopril	0,05
+	+	- 685 (± 79)
Dup 753	0,5

530

Tabelul 3 de mai sus, arată că coadministrarea unui inhibitor de ACE și a unui antagonist de A II conduce la un efect sinergetic, efect care este mai mare decât suma efectului obținut prin inhibitorul de ACE și antagonistul de A II separat.

Claims

Revendicări

1. Compoziție pentru scăderea presiunii sângelui sau tratarea atacurilor cardiace congestive la mamifere, caracterizată prin aceea că, conține un diluant sau un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic și, de la aproximativ 0,5% până la 90% din cel puțin doi agenți terapeutici aleși din grupul format din:

d) un inhibitor de renină,

e) un inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I,

f) un antagonist de angiotensină II, cantitățile agenților fiind astfel alese, încât efectul terapeutic obținut să fie mai mare decât efectele terapeutice obținute de cantitățile de agenți administrate individual, în condițiile în care cantitatea de a) singură, cantitatea de b] singură și cantitatea de c) singură sunt insuficiente pentru obținerea acestui efect terapeutic,

535

540

545

550

RO 115786 Bl iar cantitatea de inhibitor de renină este suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj de la 0,250 mg/kg la 1,4 mg/kg I.V. sau oral de la 40 mg/zi până la 1200 mg/zi, cantitatea de inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I este suficientă pentru a rezulta un dozaj, de la 20 mg/zi până la 450 mg/zi oral, iar cantitatea de antagonist de angiotensină II este suficientă, astfel .încât să rezulte un dozaj de la 0,5 mg/kg la 500 mg/kg.
2. Compoziție, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, conține o cantitate de inhibitor de renină și o cantitate de inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I.
3. Compoziție, conform revendicărilor 1 și 2, caracterizată prin aceea că, inhibitorul de renină este acidul [^R[^R*,/3-S*[S*,S*]]-^hidroxi-/?-[[2-[[2-(4-morfolin-1carboxamido)-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-3-metiltÎO-1-oxo-propil]amino]ciclohexanbutanoic și inhibitorul enzimei de transformare a angiotensinei I este captopril, enalapril, lisinopril sau ramipril.
4. Compoziție, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, cuprinde o cantitate de inhibitor de renină și o cantitate de antagonist de angiotensină II.
5. Compoziție, conform revendicărilor 1 și 4, caracterizată prin aceea că, antagonistul de angiotensină II este sarea de potasiu a 2-n-butil-4-clor-5-hidroximetil-1[(2'-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazolulu!.
6. Compoziție, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, cuprinde o cantitate de inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I și o cantitate de antagonist de angiotensină II.
7. Compoziție, conform revendicărilor 1 și 6, caracterizată prin aceea că, inhibitorul enzimei de transformare a angiotensinei I este captopril, enalapril, lisinopril sau ramipril și antagonistul de angiotensină II este sarea de potasiu a 2-n-butil-4-clor-5hidroximetil-1 -[(2'-( 1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4 il]metiljimidazolului.
8. Compoziție pentru scăderea presiunii sângelui sau tratarea atacurilor cardiace congestive la mamifere, caracterizată prin aceea că, conține o cantitate de inhibitor de renină (a) suficientă .astfel, încât să rezulte un dozaj ,de la 0,250 mg/kg la 1,4 mg/kg I.V. sau oral de la 40 mg/zi la 1200 mg/zi și un diluant sau purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic, pentru folosire cu o altă compoziție farmaceutică, care conține o cantitate dintr-un inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I [b], suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj de la 20 mg/zi la 450 mg/zi oral, sau o cantitate de antagonist de angiotensină II (c) suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj, de ia 0,5 mg/kg până la 500 mg/kg, sau o cantitate de inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj de la 0,250 mg/kg la 1,4 mg/kg I.V., sau de la 40 mg/zi la 1200 mg/zi oral și o cantitate de antagonist de angiotensină II suficientă astfel încât să rezulte un dozaj de la 0,5 mg/kg la 500 mg/kg, cantitatea de agent terapeutic (a) fiind .astfel, încât efectul terapeutic obținut să fie mai mare decât suma efectelor terapeutice care s-ar obține cu cele două compoziții farmaceutice menționate separat.
9. Compoziție pentru scăderea presiunii sângelui sau tratarea atacurilor cardiace congestive la mamifere, caracterizată prin aceea că, conține o cantitate de inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I (b] într-o cantitate suficientă, astfel «încât să rezulte un dozaj, de la 20 mg/zi la 450 mg/zi oral și un diluant sau un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic, pentru folosire cu o altă

RO 115786 Bl

600 compoziție farmaceutică care conține o cantitate de inhibitor de renină (a), suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj de la 0,250 mg/kg la 1,4 mg/kg I.V. sau oral de la 40 mg/zi la 1200 mg/zi sau o cantitate de antagonist de angiotensină II (c) suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj de la 0,5 mg/kg la 500 mg/kg sau o cantitate de inhibitor de renină (a) suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj de la 0,250 mg/kg la 1,4 mg/kg I.V. sau oral de la 40 mg/zi la 1200 mg/zi și o cantitate de antagonist de angiotensivă II (c) suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj de la 0,5 mg/kg la 500 mg/kg, cantitatea de agent terapeutic (b) fiind, astfel, încât efectul terapeutic obținut să fie mai mare decât suma efectelor terapeutice care s-ar obține cu cele două compoziții farmaceutice menționate separat.
10. Compoziție pentru scăderea presiunii sângelui sau tratarea atacurilor cardiace congestive la mamifere, caracterizată prin aceea că, conține o cantitate de antagonist de angiotensină II (c) suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj de la 0,5 mg/kg la 500 mg/kg și un diluant sau un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic, pentru folosire cu o altă compoziție farmaceutică care conține o cantitate de inhibitor de renină (a) suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj, de la 0,250 mg/kg la 1,4 mg/kg I.V. sau oral, de la 40 mg/zi la 1200 mg/zi, sau o cantitate de inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I (b) suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj de la 20 mg/zi la 450 mg/zi oral, sau o cantitate de inhibitor de renină (a) suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj, de la 0,250 mg/kg la 1,4 mg/kg I.V., sau oral, de la 40 mg/zi la 1200 mg/zi, și o cantitate de inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I (b) suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj, de la 20 mg/zi la 450 mg/zi oral, cantitatea de agent terapeutic (c) fiind, astfel, încât efectul terapeutic obținut să fie mai mare decât suma efectelor terapeutice care s-ar obține cu cele două compoziții farmaceutice menționate separat.
11. Compoziție pentru scăderea presiunii sângelui sau tratarea atacurilor cardiace congestive la mamifere, caracterizată prin aceea că, conține o cantitate de inhibitor de renină (a) suficientă, astfel .încât să rezulte un dozaj, de la 0,250 mg/kg la 1,4 mg/kg I.V. sau oral, de a 40 mg/zi la 1200 mg/zi, o cantitate de inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I (b), suficientă, astfel .încât să rezulte un dozaj, de la 20 mg/zi la 450 mg/zi oral, într-un diluant sau un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic, pentru folosire cu o altă compoziție farmaceutică care conține o cantitate de antagonist de angiotensivă II (c) suficientă, astfel .încât să rezulte un dozaj de la 0,5 mg/kg la 500 mg/kg; cantitatea numiților agenți (a) și [b] fiind, astfel «încât efectul terapeutic obținut să fie mai mare decât suma efectelor terapeutice care s-ar obține cu cele două compoziții farmaceutice menționate separat
12. Compoziție pentru scăderea presiunii sângelui sau tratarea atacurilor cardiace congestive la mamifere, caracterizată prin aceea că, conține o cantitate de inhibitor de renină (a) suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj ,de la 0,250 mg/kg la 1,4 mg/kg, I.V. sau oral, de la 40 mg/zi la 1200 mg/zi, o cantitate de antagonist de angiotensină II (c) suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj, de la 0,5 mg/kg la 500 mg/kg și un diluant sau un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic pentru folosire cu o altă compoziție farmaceutică care conține o cantitate de inhibitor al enzimei de transformare a angiotensiei I (b) suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj de la 20 mg/zi la 450 mg/zi oral; cantitatea numiților agenți (a) și (c) fiind «astfel, încât efectul terapeutic obținut să fie mai mare decât suma efectelor

605

610

615

620

625

630

635

640

RO 115786 Bl terapeutice care s-ar obține cu cele două compoziții farmaceutice menționate separat.
13. Compoziție pentru scăderea presiunii sângelui sau tratarea atacurilor cardiace congestive la mamifere, caracterizată prin aceea că, conține o cantitate de inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I (b) suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj, de la 20 mg/zi la 450 mg/zi oral, o cantitate de antagonist de angiotensină II (c), suficientă .astfel, încât să rezulte un dozaj ,de la 0,5 mg/kg la 500 mg/kg și un diluant sau un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic, pentru folosire cu o altă compoziție farmaceutică care conține o cantitate de inhibitor de renină (a) suficientă, astfel, încât să rezulte un dozaj, de la 0,250 mg/kg la 1,4 mg/kg I.V. sau oral, de la 40 mg/zi la 1200 mg/zi, cantitatea numiților agenți (b) și (c) fiind, astfel, încât efectul terapeutic obținut să fie mai mare decât suma efectelor terapeutice care s-ar obține cu cele două compoziții farmaceutice menționate separat.
14. Metodă de tratament pentru scăderea presiunii sângelui sau tratarea atacurilor cardiace congestive la mamifere, caracterizată prin aceea că, cuprinde administrarea la mamiferul respectiv, secvențial în orice ordine, simultan, sau sub formă de compoziții, a cel puțin doi agenți terapeutici aleși din grupul constând din:

a) un inhibitor de renină,

b) un inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I, și

c) un antagonist de angiotensină II, doza de administrare fiind suficientă pentru a avea drept rezultat un dozaj pentru inhibitorul de renină, de la 0,250 mg/kg la 1,4 mg/kg I.V. și oral, de la 40 mg/zi la 1200 mg/zi, pentru inhibitorul enzimei de transformare a angiotensinei I de la 20 mg/zi la 450 mg/zi oral și pentru antagonistul de angiotensină II, între 0,5 mg/kg până la 500 mg/kg, numiții agenți fiind, astfel aleși, încât efectul terapeutic obținut să fie mai mare decât suma efectelor terapeutice obținute prin administrarea agenților individual, în condițiile în care doza de a) singură, doza de b) singură și doza de c) singură nu au efectul dorit.
15. Metodă, conform revendicării 14, caracteirzată prin aceea că se administrează simultan o cantitate de inhibitor de renină și o cantitate de inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I.
16. Metodă, conform revendicărilor 14 și 15, caracteirzată prin aceea că, inhibitorul de renină este acidul [^R[i^R*,/?-S*(S*,S*)]-^hidroxi-//[[2-[[2-(4-morfolin-1carboxamido)-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-3-metiltio-1-oxo-propil]amino]ciclohexanbutanoic și inhibitorul enzimei de transformare a angiotensinei I este captopril, enalapril, lisinopril sau ramipril.
17. Metodă, conform revendicării 14, caracterizată prin aceea că se administrează simultan o cantitate de inhibitor de renină și o cantitate de antagonist de angiotensină II.
18. Metodă .conform revendicărilor 14 și 17, caracterizată prin aceea că, antagonistul de angiotensină II este sarea de potasiu a 2-/?-butil-4-clor-5-hidroximetil-1[(2-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazolului.
19. Metodă, conform revendicării 14, caracterizată prin aceea că se administrează o cantitate de inhibitor al enzimei de transformare a angiotensinei I și o cantitate de antagonist de angiotensină II.

RO 115786 Bl
20. Metodă, conform revendicărilor 14 și 19, caracterizată prin aceea că, inhibitorul enzimei de transformare a angiotensinei I este captopril, enalapril, lisinopril sau ramipril, iar antagonistul de angiotensină II este sarea de potasiu a 2-n-butil-4clor-5-hidroximetil-1-[(2'-(1 H-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil] imidazolului.