JPH0748280A - 相乗的治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 哺乳動物の血圧を降下させ及びうっ血性心不
全を治療するような治療効果を得る。 【構成】 本発明はレニン阻害剤、アンギオテンシンＩ
変換酵素阻害剤及びアンギオテンシンII拮抗剤から成る
グループから選択される少くとも２つの治療剤から成
り、その量は阻害剤と拮抗剤が哺乳動物の血圧を降下
し、うっ血性心不全を治療するような治療効果を生じる
のに充分な量で存在する相乗的組成物に関する。更に、
本発明は哺乳動物の血圧を降下し、うっ血性心不全を治
療するような相乗的治療効果を得るための方法に関し、
その方法は、レニン阻害剤、アンギオテンシンＩ変換酵
素阻害剤及びアンギオテンシンII拮抗剤から成るグルー
プから選択される少くとも２つの治療剤を、相乗的治療
効果を得るのに充分な量で継続的に任意の順序に又は同
時にのいずれかにより、前記哺乳動物に投与することか
ら成る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】発明の背景 本発明は、哺乳動物の血圧を降下し、かつうっ血性心不
全を治療するような治療効果を得るための組成物と方法
に関する。更に詳細には、本発明はレニン阻害剤、アン
ギオテンシンＩ変換酵素阻害剤及びアンギオテンシンII
拮抗剤から成るグループから選択される少くとも２つの
治療薬のかなりの量を含む相乗的組成物に関し、このよ
うな阻害剤と拮抗剤は哺乳動物の血圧を降下し、かつう
っ血性心不全を治療するような相乗的治療効果をもたら
すのに充分な量で存在する。更に、本発明は、哺乳動物
の血圧を降下し、かつうっ血性心不全を治療するような
相乗的治療効果を得るための方法であって、相乗的治療
効果を得るのに充分な量の、レニン阻害剤、アンギオテ
ンシンＩ変換酵素阻害剤及びアンギオテンシンII拮抗剤
から成るグループから選択される少くとも２つの治療薬
のかなりの量を、任意の順で逐次に、又は同時に、前記
哺乳動物に投与することから成る方法に関する。

【０００２】酵素であるレニンのアンギオテンシノゲン
分解作用を阻害するレニン阻害剤の例は、米国特許第4,
814,342 号及び米国特許第4,895,834 号に記載されてい
る。それらの教示は引例により本書に含める。とりわ
け、このようなレニン阻害剤は他の治療効果を得る目的
と同様に、哺乳動物の血圧の降下と、うっ血性心不全の
治療に有用である。

【０００３】アンギオテンシンＩ変換酵素の阻害剤の例
は、米国特許第4,046,889 号及び第4,374,829 号に記載
されている。これらの教示は引用により本書に含める。
公知アンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤にはカプトプリ
ル、エナラプリル、リシノプリル及びラミプリルが挙げ
られる。とりわけ、このようなアンギオテンシンＩ変換
酵素(ACE) 阻害剤は、他の治療効果を得るためと同様に
哺乳動物の血圧の降下とうっ血性心不全の治療に有用で
ある。

【０００４】アンギオテンシンII拮抗剤（AII 拮抗剤）
の例は米国特許第4,355,040 号、米国特許第4,880,804
号、EP 253310 号、EP 323841 号及びEP 324377 号に記
載されている。それらの教示は引用により本書に含め
る。公知 AII拮抗剤の中心はDup753が挙げられる。とり
わけ、かような AII拮抗剤は、哺乳動物の血圧の降下と
うっ血性心不全の治療に有用である。

【０００５】H77として知られるレニン阻害剤の効果を
ACE阻害剤であるカプトプリルの効果と比較する研究が
報告されている（M.Treeら， J.Hypertension 7:351〜
355(1989) ）。その研究は、同様な効果が得られるた
め、レニン阻害剤と ACE阻害剤はアンギオテンシンIIの
還元（reducing）の同じ機序により作用することを特に
示唆している。 ACE阻害剤であるMK-422とレニン阻害剤
の血行動態作用を比較するもう１つの研究が報告されて
いて、研究されたそれぞれに対する応答が同じであった
という結論を示している（C.S.Sweet ら，J.Cardiovas
e.Pharmacol. 6:1067〜1075(1984)）。レニン阻害剤 H
77の効果を ACE阻害剤カプトプリルを比較する更にもう
１つの研究が A.A.Oldham ら，J.Cardiovasc．Pharmaco
l. 6: 672〜677(1984）に報告されている。その研究で
は H77輸液中のカプトプリルの注射は小さい付加的な低
血圧効果をもたらしたことが報告されている。

【０００６】本書に記載した本発明に至るまでは、かな
りの量のレニン阻害剤と ACE阻害剤を使用することによ
り相乗的血圧降下効果又はうっ血性心不全治療効果のよ
うな他の相乗的治療効果を得るため、レニン阻害剤を A
CE阻害剤と併用する報告はなかった。

【０００７】更に、本発明に至るまでには、相乗的血圧
降下効果又は相乗的うっ血性心不全治療効果のような相
乗的治療効果を得るために、レニン阻害剤の AII拮抗剤
との併用、 ACE阻害剤の AII拮抗剤との併用又はレニン
阻害剤の ACE阻害剤との併用又は併用の計画の報告はな
かった。

【０００８】発明の概要 本発明は、治療を必要とする哺乳動物の血圧を降下し、
哺乳動物のうっ血性心不全を治療するような相乗的治療
効果を得るために有用な方法及び組成物に関する。更に
詳しくは、本発明は、それを必要とする哺乳動物の血圧
を降下するための方法であって、レニン阻害剤、アンギ
オテンシンＩ変換酵素阻害剤及びアンギオテンシンII拮
抗剤から成るグループから選択される少くとも２つの治
療薬のかなりの量を哺乳動物に投与することから成る方
法に係る。本発明は更に、それを必要とする哺乳動物に
レニン阻害剤、アンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤及び
アンギオテンシンII拮抗剤から成るグループから選択さ
れる少くとも２つの治療薬のかなりの量を投与するため
に有用な組成物にも関する。更に本発明は、レニン阻害
剤、アンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤及びアンギオテ
ンシンII拮抗剤から成るグループから選択される少くと
も２つの治療薬のかなりの量を前記哺乳動物に投与する
ことから成る哺乳動物のうっ血性心不全の治療方法にも
関する。

【０００９】発明の詳細な記述 本書の用語「相乗的」とは、本発明の方法と組成物を用
いて得られる効果が、本発明の阻害剤と拮抗剤を別々に
含み、かつ本書の方法と組成物に使用される量を含む方
法と組成物から得られる効果の和よりも大きいことを意
味する。

【００１０】本発明の１つの態様では、前記量を単独で
投与する場合には前記効果を得ることができない量のレ
ニン阻害剤と ACE阻害剤を用いて哺乳動物に相乗的治療
効果を得ることが可能であって、その効果は各阻害剤に
ついて別々に得られる効果の和よりも大きい。本発明の
この態様によって得られる好ましい治療効果は、それを
必要とする哺乳動物の降下と哺乳動物のうっ血性心不全
の治療である。レニン阻害剤と ACE阻害剤の投与は程よ
く継続し又は同時にすることができるが、同時の方法が
好ましい。継続的投与には、 ACE阻害剤の投与の前又は
後にレニン阻害剤を投与することができるが、 ACE阻害
剤の前にレニン阻害剤を投与するのが好ましい。

【００１１】本発明のもう１つの態様では、前記量を単
独で投与する場合前記効果を得ることはできない量のレ
ニン阻害剤と AII拮抗剤を用いて哺乳動物に相乗的治療
効果を得ることが可能であって、その効果は阻害剤と拮
抗剤について別々に得られる効果の和よりも大きい。本
発明のこの態様によって得られる好ましい治療効果は、
それを必要とする哺乳動物の血圧の降下と哺乳動物のう
っ血性心不全の治療である。レニン阻害剤と AII拮抗剤
の投与は、程よく継続し又は同時にすることができるが
同時の方法が好ましい。継続的投与には、 AII拮抗剤の
投与の前又は後にレニン阻害剤を投与することができる
が、 AII拮抗剤の前にレニン阻害剤を投与するのが好ま
しい。

【００１２】本発明のなおもう１つの態様では、前記量
を単独で投与する場合、前記効果を得ることができない
量の ACE阻害剤と AII拮抗剤を用いて哺乳動物に相乗的
治療効果を得ることが可能であって、その効果は阻害剤
と拮抗剤について別々に得られる効果の和よりも大き
い。本発明のこの態様によって得られる好ましい治療効
果はそれを必要とする哺乳動物の血圧の降下と哺乳動物
のうっ血性心不全の治療である。 ACE阻害剤と AII拮抗
剤の投与は程よく継続し又は同時にすることができるが
同時の方法が好ましい。継続的投与には、 AII拮抗剤の
投与の前又は後にACE阻害剤を投与することができる
が、 AII拮抗剤の前に ACE阻害剤を投与するのが好まし
い。

【００１３】本発明の更になおもう１つの態様では、前
記量を単独に投与する場合、前記効果を得ることができ
ない量のレニン阻害剤、 ACE阻害剤及び AII拮抗剤を用
いて哺乳動物に相乗的治療効果を得ることが可能であっ
て、その効果は阻害剤と拮抗剤について別々に得られる
効果の和よりも大きい。本発明のこの態様によって得ら
れる好ましい治療効果は、それを必要とする哺乳動物の
血圧の降下と哺乳動物のうっ血性心不全の治療である。
レニン阻害剤、 ACE阻害剤及び AII拮抗剤の投与は程よ
く継続し、それらのいずれか２つに関して同時に、又は
３つ全部に関して同時にすることができる。このような
投与は３つ全部に関して同時であるのが好ましい。継続
的投与には、阻害剤と拮抗剤をいずれの順でも投与する
ことができる。しかしながら、このような継続的投与に
ついては、レニン阻害剤を ACE阻害剤の前に投与し、今
度は ACE阻害剤を AII拮抗剤の前に投与するのが好まし
い。

【００１４】レニン阻害剤及び／又は ACE阻害剤及び／
又は AII拮抗剤の投与により得られる相乗的治療効果の
ために、本発明は、レニン阻害剤及び／又は ACE阻害剤
及び／又は AII拮抗剤の治療量よりも少量を用いて血圧
降下治療効果又はうっ血性心不全の治療を得る特に有利
な方法を提供する。従って、本発明の実施により、レニ
ン阻害剤、 ACE阻害剤及び／又は AII拮抗剤の治療薬量
を大きくすることと結びつき得る潜在的副作用を最少限
にし、血圧降下又はうっ血性心不全治療の治療効果をや
はり得ることが可能である。

【００１５】本発明の組成物は、かなりの量のレニン阻
害剤、又はかなりの量の ACE阻害剤、又はかなりの量の
AII拮抗剤、又はかなりの量のレニン阻害剤とかなりの
量のACE阻害剤、又はかなりの量のレニン阻害剤とかな
りの量の AII拮抗剤、又はかなり量の ACE阻害剤とかな
りの量の AII拮抗剤、又はかなりの量のレニン阻害剤、
かなりの量の ACE阻害剤及びかなりの量の AII拮抗剤、
及び薬学上許容し得る希釈剤又は担体を含む。このよう
な組成物中のレニン阻害剤、 ACE阻害剤及び AII拮抗剤
の量は、それぞれ別々には、それらの２つ以上の組合せ
で哺乳動物に投与する場合得られる治療効果の水準を生
じるのに充分な量では存在しない。

【００１６】かなりの量のレニン阻害剤を含む本発明の
組成物は、 ACE阻害剤又は AII拮抗剤又は ACE阻害剤と
AII拮抗剤を含む本発明の組成物の投与と併行して哺乳
動物に投与するのに有用である。

【００１７】かなりの量の ACE阻害剤を含む本発明の組
成物は、レニン阻害剤又は AII拮抗剤又はレニン阻害剤
と AII拮抗剤を含む本発明の組成物の投与と平行して哺
乳動物に投与するのに有用である。

【００１８】かなりの量の AII拮抗剤を含む本発明の組
成物は、レニン阻害剤又は AII拮抗剤又はレニン阻害剤
と AII拮抗剤を含む本発明の組成物の投与と平行して哺
乳動物に投与するのに有用である。

【００１９】本発明の特に有利な点は、本発明組成物
が、レニン阻害剤又は ACE阻害剤又はAII拮抗剤を単独
に含有する組成物に必要とされる量よりも少量のレニン
阻害剤及び／又は ACE阻害剤及び／又は AII拮抗剤を含
むことができることである。従って、低減した量のレニ
ン阻害剤及び／又は ACE阻害剤及び／又は AII拮抗剤を
含む本発明の組成物は、本発明組成物と同じ治療効果を
得るのに必要なレニン阻害剤又は ACE阻害剤又は AII拮
抗剤の量と結び付き得る副作用の低下した組成物をもた
らす。

【００２０】本発明はいずれにしても特定のレニン阻害
剤及び／又は ACE阻害剤及び／又はAII拮抗剤に限定さ
れるものではなく、現在知られ又は後に発見され若しく
は開発されるこのようなレニン阻害剤、 ACE阻害剤及び
AII拮抗剤の全部に適用し得る。本発明の教示するよう
なレニン阻害剤と ACE阻害剤、又はレニン阻害剤と AII
拮抗剤、又は ACE阻害剤と AII拮抗剤、又はレニン阻害
剤、 ACE阻害剤及び AII拮抗剤の併合投与が本発明の相
乗効果をもたらすものであって、個別のレニン阻害剤又
は ACE阻害剤又は AII拮抗剤ではない。けれども本発明
の方法と組成物における使用に好ましいレニン阻害剤は
α−Ｒ［α−Ｒ^* 、β−Ｓ^* （Ｓ^* ，Ｓ^* ）−α−ヒド
ロキシ−β−［［２−［［２−（４−モルホリン−１−
カルボキサミド）−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル］アミノ］−３−メチルチオ−１−オキソ−プロピ
ル］アミノ］シクロヘキサンブタン酸イソプロピルエス
テルであり、好ましい ACE阻害剤はカプトプリル、エナ
ラプリル、リシノプリル及びラミプリルであって、好ま
しい AII拮抗剤はDup753である。本発明の方法と組成物
の使用に特に好ましい ACE阻害剤はカプトプリルとエナ
ラプリルである。

【００２１】前記に論じたように、従前して可能であっ
たよりも少いレニン阻害剤及び／又は ACE阻害剤及び／
又は AII拮抗剤を使用して確かな所望の治療効果を得る
ことはここに本発明の実施によって可能である。本発明
の実施により達成し得る所望の治療効果には哺乳動物に
おける血圧の降下及び／又はうっ血性心不全の治療が挙
げられるが、これらに限定されるものではない。本発明
以前に、所望の治療効果を得るためには一定量の ACE阻
害剤又は一定量の AII拮抗剤又は一定量のレニン阻害剤
が必要であることが知られていた。本発明によりここ
に、前記治療効果を得るため必要な量より更に少量のレ
ニン阻害剤を、それらの量が前記治療効果を得るためよ
りも少い量の ACE阻害剤及び／又は AII拮抗剤と併合投
与して、前記治療効果と同等か又はそれより大きい相乗
的治療効果を得るという結果をもたらすことができる。
更に、本発明により、前記治療効果を得るため必要な量
より少量の ACE阻害剤を、それらの量が前記治療効果を
得るためよりも少い量の AII拮抗剤及び／又はレニン阻
害剤と併合投与して、前記治療効果と同等又はそれより
大きい相乗的治療効果を得るという結果をもたらすこと
ができる。更に、かつ大事なことに、本発明の方法と組
成物の使用を介して得られる相乗的治療効果は、本書の
方法と組成物に使用される量に等しい量でレニン阻害剤
又は ACE阻害剤又は AII拮抗剤のいずれかを単独で使用
する方法と組成物の使用により得られる効果の和よりも
大きい。

【００２２】哺乳動物に２つ以上のレニン阻害剤及び／
又は ACE阻害剤及び／又は AII拮抗剤を同時に又は継続
的にかつ任意の順で投与することから成る本発明の方法
の実施について、このような投与は経口で、口腔で、非
経口で、吸入スプレーで、直腸で又は局所で行うことが
できる。このような投与は経口であることが好ましい。
このような投与が経口かつ同時であることがなお一層好
ましい。本書の用語「非経口」とは、皮下、静脈内、筋
肉内及び胸胃内の注射及び輸液術が挙げられるが、これ
らに限定されるものではない。レニン阻害剤及び／又は
ACE阻害剤及び／又は AII拮抗剤を継続的に投与する場
合、それぞれの投与を同じ方法により又は別の方法によ
り行うことができる。

【００２３】本発明の医薬組成物には、所望の治療効果
を得るのに必要であるよりも少い量のレニン阻害剤又は
ACE阻害剤又は AII拮抗剤のいずれかを、薬学的に許容
し得る希釈剤又は担体と一緒に含む組成物と、それぞれ
が所望の治療効果を単独で得るのに必要であるよりも少
い量で存在する、２つ以上のレニン阻害剤及び ACE阻害
剤及び AII拮抗剤を、薬学的に許容し得る希釈剤又は担
体と一緒に含む組成物が包含される。

【００２４】本発明の化合物は広範な種々の剤形で経口
投与することができる。即ち、それらはいろいろな薬学
的に許容し得る不活性な担体を用いて製剤化し、錠剤、
カプセル剤、甘味入り錠剤（lozenges）、トローチ剤、
硬キャンディー、散剤、スプレー剤、水性懸濁剤、エリ
キシル剤、シロップ剤等の形にし得る。かような担体に
は固体希釈剤若しくは増量剤、滅菌水性培地及び種々の
無毒性有機溶媒等が挙げられる。その上、かような経口
医薬製剤はそのような目的で普通使用される型の種々の
薬品により適当に甘味づけ及び／又は風味づけすること
ができる。一般に、本発明化合物はこのような経口剤形
には、所望の一回量を供給するのに充分な量で、組成物
全体の 0.5重量％〜90重量％の範囲の濃度水準で存在す
る。本発明化合物に適当な他の剤形には、当業者のよく
知っている放出調節製剤及び方式が挙げられるが、これ
らに限定されるものではない。

【００２５】経口投与の目的には、クエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム及び燐酸カルシウムのような種々の
賦形剤を含有する錠剤を、デンプン及び好ましくはバレ
イショデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸並び
に一定の錯体珪酸塩のような種々の崩壊剤と併用し、ポ
リビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビ
アゴムのような結合剤を一緒に用いて使用し得る。ほか
に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム及びタルクのような滑沢剤又は同様な形の組成物をも
軟カプセル剤及び硬充填カプセル剤の充填剤として使用
し得る。ラクトースは乳糖と同様高分子量ポリエチレン
グリコールが挙げられる。経口投与のため水性懸濁剤及
び／又はエリキシル剤が所望の場合は、その必須有効成
分には種々の甘味又は矯味・矯臭剤、着色剤又は染料及
び、所望により乳化剤及び／又は水、エタノール、プロ
ピレングリコール、グリセリン並びにそれらの各種組合
せ等を併用し得る。

【００２６】本発明化合物の好ましい投与様式は経口で
あるけれども、非経口でも同様に投与し得る。

【００２７】非経口投与の目的では、本化合物の胡麻油
若しくは落花生油又は水性プロピレングリコール中の溶
液を、対応する薬学的に許容し得る塩の滅菌水溶液と同
様に使用し得る。このような水溶液は必要な場合緩衝す
るのが適当であって、液体希釈剤を充分な食塩水又はグ
ルコースを用いて等張にする必要がある。これらの個別
の水溶液は静脈、筋肉内及び皮下注射の目的に特に適当
である。これに関連して、滅菌水性媒質は当業者によく
知られている標準的手法により容易に得られる。たとえ
ば、蒸留水を液体希釈剤として使用するのが普通であっ
て、最終製剤はは半融ガラス濾過器又は珪藻土若しくは
無釉磁器濾過器のような適当な細菌濾過器を通過させ
る。この型の好ましいフィルターにはベルケフェルド
型、シャンベラン型及び不綿板−金属ザイツ型のフィル
ターが挙げられ、それらの中で流体は吸引ポンプを利用
して滅菌容器中に吸込まれる。これらの注射可能な溶液
の調製には終始必要なステップを行って、最終製品が滅
菌条件で得られることを確実にしなければならない。経
皮投与の目的には、特定の化合物の剤形には、たとえ
ば、溶液剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル
剤、坐剤、律速徐放性製剤及びそのための様式を挙げ得
る。かような剤形には１つ以上の特定の化合物を含み、
かつエタノール、水、滲透増進剤及びゲル発生材料のよ
うな不活性担体、鉱油、乳化剤、ベンジルアルコール等
を包含し得る。特別な経皮流動増強組成物が欧州特許出
願第 271,983号及び欧州特許出願第 331,382号に開示さ
れ、これらは本願の出願人の名で出願されていて、それ
らの教示は引用により本書に含めるものとする。

【００２８】所望の治療効果を得るのに必要なレニン阻
害剤及び／又は ACE阻害剤及び／又は AII拮抗剤の用量
は、本書の開示の利点を有する技術を実施する者の技能
の範囲内にある。一定のレニン阻害剤に対する用量の範
囲について代表的な用量は静脈内で 0.250mg／kg〜1.4
mg／kgであって経口で40mg／日〜1200mg／日として報告
されている。一定の ACE阻害剤に対する用量の範囲につ
いては、経口で40mg／日〜450 mg／日で非経口で20mg／
日の代表的用量が報告されている。一定の AII拮抗剤に
対する用量については、代表的用量は経口で約 0.5〜50
0 mg／kg、好ましくは経口で２〜80mg／kgであって静脈
では３mg／kgとして報告されている。本発明により使用
される用量は、患者の要求、治療している病状の程度及
び投薬している化合物に応じて変り得る。更に、投与さ
れる日用量を分割してその日の間に分けて投与し得る。
最適の相乗効果を生じる用量は、薬物動態特性、たとえ
ば分布の体積及び本発明の治療薬のＴ _max′を整合させ
て各薬剤の治療窓口（therapentic window）ができる限
り最大限度まで重複するようにすることによって得られ
る。このような用量は本書の開示により可能になる当業
者には容易に決定される。

【００２９】レニン阻害剤と ACE阻害剤の併合投与によ
り得られる血圧降下に対する相乗効果について下記に例
証を示した。使用したレニン阻害剤（RI）はα−Ｒ［α
−Ｒ^* ，β−Ｓ^* （Ｓ^* ，Ｓ^* ）］−α−ヒドロキシ−
β−［［２−［［２−（４−モルホリン−１−カルボキ
サミド）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミ
ノ］−３−メチルチオ−１−オキソ−プロピル］アミ
ノ］−シクロヘキサンブタン酸イソプロピルエステルで
あって、それは米国特許第4,814,342 号に記載されてい
る。使用した ACE阻害剤はカプトプリルであった。

【００３０】体重 250〜300 ｇの雄ハートレイモルモッ
トをCharles River LaBorateries、Lakeview、ニュージ
ャージー州から入手した。モルモットを少なくとも２週
間環境に順化させた。次いで、モルモットを低ナトリウ
ム餌（Purina Modified GuineaPig Chow、ナトリウム無
添加）に14日間つけて、フロセミド（Lasix （登録商
標）、２mg／kg、筋肉内）の注射を断続する３日間に施
した。実験作業に少くとも24時間先立って、動物をキシ
ラジン（Rompun（登録商標）、10mg／kg、皮下）とケタ
ミン（Vetalar(登録商標）、80mg／kg、筋肉内）を用い
て麻酔し、平均動脈圧(MAP) の直接測定のため右頸動脈
を介して大動脈にナニューレ(PE-50) を無菌術を使用し
て植え込んだ。化合物の静脈投与のため左頸静脈にもカ
ニューレ(PE-50) を入れた。両方のカテーテルを動物の
背の嚢内部位で対外に出し、ヘパリン化デキストロース
溶液を用いてフラッシュした。血餅の形成を妨げるよう
に各カニューレに1000単位／mlの濃度でヘパリンを満た
した。手術後、抗菌剤であるトリメトプリム／スルファ
メトキサゾール（Di-Trim(登録商標）、30mg／kg、皮
下）を動物に与えた。動物を水を用いて回復させ、無ナ
トリウム食を随意投与した。実験当日、各モルモットに
フロセミド（６mg／kg、筋肉内）の追加注射を施してナ
トリウム喪失を促進し、観察用のワンウェイガラスを有
する防音通風箱に入れた。水銀圧力計を使用してあらか
じめ較正したStatham 23DB抵抗線ひずみ計式圧力変換器
を用いて平均動脈圧をモニターした。動脈圧波形と派生
する心拍数をGrass Medel 7Dオッシログラフに連続的に
記録した。積分波形から平均動脈圧を計算するように設
計したカスタムアルゴリズムを装備したIBM PS/2モデル
30コンピューターを使用して約20秒ごとに動脈圧波形の
サンプルを得た。投薬前少くとも１時間と投薬後２時間
の期間（通例４時間）の数値を得た。試験化合物を静脈
に輸液し、続いてヘパリン化デキストロース溶液を用い
てて 250μｌのフラッシュを行った。

【００３１】レニン阻害剤(RI)（ 0.3〜3.0mg/kg、静脈
内）とカプトプリル（0.03〜1.0 mg／kg、静脈内）に対
する用量応答曲線を、各薬物に対する基線応答を量的に
示すために得た（ｎ＝４〜８）。レニン阻害剤とカプト
プリルを併用投与した実験では、最初にレニン阻害剤を
与え、続いて直ちにカプトプリルを与えた。レニン阻害
剤とアンギオテンシン変換酵素阻害剤を一緒に与えた場
合の用量は最大下降圧作用を生じることに基づいて選択
した。従って各薬物の寄与効果を積分により量的に現わ
して、期待効果と比較し、起った応答が相加的であるか
又は相乗的であるかを決定することができた。

【００３２】前記の手順を使用して、種々の用量につい
てレニン阻害剤（RI）へ ACE阻害剤（カプトプリル）及
びレニン阻害剤（RI）足す ACE阻害剤（カプトプリル）
に対する平均動脈圧の変化（ΔMAP ）を得て、下記表Ｉ
に示す。AOC-MAP は台形法（trapezoidal method）を使
用して計算された各用量に対する用量応答曲線の面積で
ある。

【００３３】

【表１】 表 Ｉ 阻 害 剤 用量（mg／kg） AOC-MAP ＲＩ 0.3 -256 1.0 -496 3.0 -1829 カプトプリル 0.03 -99 0.10 -289 0.30 -1263 1.0 -3272 ＲＩ＋カプトプリル 0.5＋0.05 -973 ＲＩ＋カプトプリル 1.5＋0.15 -4238 前記表Ｉに示すように、レニン阻害剤と ACE阻害剤の併
合投与により相乗的効果を生じ、その効果は各阻害剤に
ついて別々に得られる効果の和よりも遥かに大きい。

【００３４】表ＩのデータはAOC-MAP を計算する前の各
用量に対する全動物のΔMAP を平均することにより得ら
れた。用量ごとの各動物に対する用量応答曲線の上の面
積を平均してAOC-MAP を計算する目的で表Ｉに含まれる
データを再検討したとき、RI0.5mg／kg足すカプトプリ
ル0.05mg／kgに対するAOC-MAP が６頭の被験試験動物中
３頭だけに基づくデータのみを反映するという手違いの
あったことを発見した。表Ｉに報告した実験に対するAO
C-MAP データを以下表IIに示す。このデータは用量ごと
の各動物に対する用量応答曲線の上の面積を測定して、
AOC-MAP を平均し、同様に標準偏差を決定した結果であ
る。更に、RI 0.5mg／kg足すカプトプリル0.05mg／kgに
対するデータは、このような用量を受ける６頭全部の試
験動物から得られる結果を今度は反映している。用量応
答曲線の上の面積を台形法を使用して計算した。

【００３５】

【表２】 表 II 阻 害 剤 用量（mg／kg） AOC-MAP ＲＩ 0.3 -310 （±47） 1.0 -568 （±158) 3.0 -1990（±408) カプトプリル 0.03 -96 （±16） 0.10 -283 （±24） 0.30 -1036（±145) 1.0 -3272（±350) ＲＩ＋カプトプリル 0.5＋0.05 -1629（±259) ＲＩ＋カプトプリル 1.5＋0.15 -3877（±426) 前記表IIでも、レニン阻害剤と ACE阻害剤の併合投与が
相乗的効果を生じ、その効果は各阻害剤について別々に
得られる効果の和よより遥かに大きいことを示す。

【００３６】前記の一般的手順を同様に使用して、 ACE
阻止剤カプトプリル、 AII拮抗剤Dup 753 及び ACF阻害
剤カプトプリル足す AII拮抗剤 Dup 753に対する平均動
脈圧の変化をAOC-MAP で表わして、種々の用量について
得て、下記表III に示す。カプトプリルとDup 753 を併
合投与する実験では、最初にカプトプリルを与え続いて
直ちにDup 753 の用量は一緒に与える場合、最大下降圧
効果を別々に生じるとことに基づいて選択した。前記表
IIのようにAOC-MAP は用量ごとの各動物についての用量
応答曲線の上の面積の平均である。用量応答曲線の上の
面積は台形法を使用して計算した。

【００３７】

【表３】 表 ＩＩＩ 阻害剤／拮抗剤 用量（ｍｇ／kg） AOC-MAP カプトプリル 0.03 -96 （±16） 0.10 -269 （±18） 0.30 -826 （±128 ） 1.0 -3272（±350 ） Dup 753 0.3 -125 （±31） 1.0 -549 （±96） 3.0 -1575（±281 ） カプトプリル＋Dup753 0.05＋0.5 -685 （±79） 前記表III は、 ACE阻害剤と AII拮抗剤の併合投与が相
乗的効果を生じ、その効果が ACE阻害剤と AII拮抗剤に
ついて別々に得られる効果の和よりも大きいことを示
す。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 (a) レニン阻害剤、 (b) アンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤、及び (c) アンギオテンシンII拮抗剤から成るグループから選
   択される少くとも２つの治療薬のかなりの量及び薬学的
   に許容し得る希釈剤又は担体を含み、その治療薬の量の
   うち、(a) 単独の量、(b) 単独の量及び(c) 単独の量が
   治療効果を得るには不充分であって、治療薬の量の併用
   効果が個々の、治療薬の量のを用いて得られる治療効果
   の和よりも大きい、治療を必要とする哺乳動物における
   治療効果を得るための医薬組成物。
2. 【請求項２】 レニン阻害剤とアンギオテンシンＩ変換
   酵素阻害剤を含む、請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 レニン阻害剤がα−Ｒ［α−Ｒ^* ，β−
   Ｓ^* （Ｓ^* ，Ｓ^* ）］−α−ヒドロキシ−β−［［２−
   ［［２−（４−モルホリン−１−カルボキサミド）−１
   −オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−３−メチ
   ルチオ−１−オキソ−プロピル］アミノ］−シクロヘキ
   サンブタン酸であって、アンギオテンシンＩ変換酵素阻
   害剤がカプトプリル、エナラプリル、リシノプリル又は
   ラミプリルである、請求項２に記載の組成物。
4. 【請求項４】 その効果が第１と第２の医薬組成物によ
   り別々に得られる治療効果の和よりも大きく、かつ、第
   ２の医薬組成物がアンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤若
   しくはアンギオテンシンII拮抗剤、又は、アンギオテン
   シンＩ変換酵素阻害剤とアンギオテンシンII拮抗剤から
   なり、前記第１の医薬組成物がレニン阻害剤及び薬学的
   に許容し得る希釈剤又は担体からなる、治療を必要とす
   る哺乳動物において治療効果を得るため第２の医薬組成
   物と共に使用する第１の医薬組成物。
5. 【請求項５】 その効果が前記の第１と第２の医薬組成
   物により別々に得られる治療効果の和よりも大きく、か
   つ、第２の医薬組成物がレニン阻害剤若しくはアンギオ
   テンシンII拮抗剤、又は、レニン阻害剤とアンギオテン
   シンII拮抗剤からなり、前記第１の医薬組成物がアンギ
   オテンシンＩ変換酵素阻害剤及び薬学的に許容し得る希
   釈剤又は担体からなる、治療を必要とする哺乳動物にお
   いて治療効果を得るため第２の医薬組成物と共に使用す
   る第１の医薬組成物。
6. 【請求項６】 その効果が前記の第１と第２の医薬組成
   物により別々に得られる治療効果の和よりも大きく、か
   つ、第２の医薬組成物がレニン阻害剤若しくはアンギオ
   テンシンＩ変換酵素阻害剤、又は、レニン阻害剤とアン
   ギオテンシンＩ変換酵素阻害剤からなり、前記第１の医
   薬組成物がアンギオテンシンII拮抗剤及び薬学的に許容
   し得る希釈剤又は担体からなる、治療を必要とする哺乳
   動物における治療効果を得るため第２の医薬組成物と共
   に使用する第１の医薬組成物。
7. 【請求項７】 その効果が前記の第１と第２の医薬組成
   物により別々に得られる治療効果の和よりも大きく、か
   つ、第２の医薬組成物がアンギオテンシンII拮抗剤から
   なり、前記第１の医薬組成物がレニン阻害剤、アンギオ
   テンシンＩ変換酵素阻害剤及び薬学的に許容し得る希釈
   剤又は担体からなる、治療を必要とする哺乳動物におけ
   る治療効果を得るため第２の医薬組成物と共に使用する
   第１の医薬組成物。
8. 【請求項８】 その効果が前記の第１と第２の医薬組成
   物により別々に得られる治療効果の和よりも大きく、か
   つ、第２の医薬組成物がアンギオテンシンＩ変換酵素阻
   害剤からなり、前記第１の医薬組成物がレニン阻害剤、
   アンギオテンシンII拮抗剤及び薬学的に許容し得る希釈
   剤又は担体からなる、治療を必要とする哺乳動物におけ
   る治療効果を得るため第２の医薬組成物と共に使用する
   第１の医薬組成物。
9. 【請求項９】 その効果が前記の第１と第２の医薬組成
   物により別々に得られる治療効果の和よりも大きく、か
   つ、第２の医薬組成物がレニン阻害剤からなり、前記第
   １の医薬組成物がアンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤、
   アンギオテンシンII拮抗剤及び薬学的に許容し得る希釈
   剤又は担体からなる、治療を必要とする哺乳動物におけ
   る治療効果を得るため第２の医薬組成物と共に使用する
   第１の医薬組成物。