KR970005839B1 - 상승 치료효과를 얻기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
[발명의 명칭]
상승 치료효과를 얻기 위한 조성물 및 방법
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
본 발명은 포유동물에서 혈압을 저하시키고 울혈성 심부전증을 치료하는등과 같은 치료효과를 달성하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 레닌 억제제, 안지오텐신 Ⅰ 전환효소 억제제 및 안지오텐신 Ⅱ 길항물질(이들 억제제 및 길항물질은 포유돌물에서 혈압 강하 및 울혈성 심부전증 치료와 같은 상승 치료효과를 유발하기에 충분한 양으로 존재한다)로 이루어진 그룹중에서 선택된 2개 이상의 치료제 상당량을 포함하는 상승작용성 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상승 치료 효과를 달성하기에 충분한 양으로 존재하는, 레닌억제제, 안지오텐신Ⅰ 전환효소 억제제 및 안지오텐신 Ⅱ 길항물질로 이루어진 그룹중에서 선택된 2개 이상의 치료제 상당량을 임의 순서로 차례대로 또는 동시에 포유동물에 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 혈압 강하 및 울혈성 심부전증 치료와 같은 상승 치료 효과를 달성하는 방법에 관한 것이다.
효소 레닌의 안지오텐시노겐 분리 활성을 억제하는 레닌 억제제의 예는 미합중국 특허 제4,814,342호 및 제 4,895,834호, 및 유럽 특허 제438,233호에 개시되어 있다. 상기 문헌들의 교지내용은 본원에 참고로 인용된다. 상기 레닌 억제제는 무엇보다 포유동물에서 혈압을 강하시키고 울혈성 심부전증을 치료하는 것뿐 아니라 기타 치료 효과를 달성하는데에 유용하다.
안지오텐신Ⅰ 전환효소 억제제의 예는 미합중국 특허 제4,046,889호, 제4,374,829호 및 제4,711,882호에 개시되어 있다. 상기 문헌의 교지내용은 본원에 참고로 인용한다. 공지된 안지오텐신I 전환효소 억제제중에는 캅토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴 및 라미프릴이 포함된다. 상기 안지오텐신Ⅰ 전환효소(ACE)억제제는 무엇보다, 울혈성 심부전증을 치료하는데 뿐 아니라 기타 치료효과를 달성하는데 유용하다.
안지오텐신 Ⅱ 길항물질(AII 길항물질)의 예는 미합중국 특허 제4,355,040호, 제4,880,804호, 유럽특허 제253310호, 제323841호 및 제324377호에 개시되어 있다. 이들 문헌의 교지내용은 본원에 참고로 인용한다. 공지된 AII 길항물질에는 Dup753이 포함된다. 상기 AII 길항물질은 무엇보다 포유동물에서 혈압을 강하시키고 울혈성 심부전증을 치료하는데 유용하다.
H77로 알려진 레닌 억제제의 효과를 ACE 억제제, 캅토프릴의 효과와 비교하는 연구가 보고된 바 있다.[Tree,M,et al., J.Hypertension 7 : 351-355(1989)]. 상기 연구는 특히 달성된 유사한 효과로 인해 레닌 억제제 및 ACE 억제제가 안지오텐신II를 환원시키는 동일한 기작으로 작용함을 제시하고 있다. MK-422,ACE 억제제와 레닌 억제제의 혈류역학적 효과를 비교하는 또다른 연구가 보고된 바 있으며, 각각에 대한 연구중인 반응이 동일한 것으로 결론짓고 있다[Sweet.C.S., et., al., J.Cardiovase. Pharmacol. 6:1067-1075(1984)]. 레닌 억제제 H77과 ACE 억제제 캅토프릴의 효과를 비교한 또다른 연구가 문헌[Oldham,A.A., et al., J. Cardiovase. Pharmacol. 6 : 672-677(1984)]에 기록되어 있다. 상기 연구에서는 H77주입시 캅토프릴을 주사하면 약간의 부가적 저혈압 효과를 갖는 것으로 보고하고 있다.
본 발명을 본원에 개시하기 전까지는, 레닌 억제제를 ACE 억제제와 함께 사용하여 상승작용성 혈압 강하 효과를 달성하거나 또는 상당량의 레닌 억제제와 ACE 억제제를 사용함으로써 울형성 심부전증 치료효과와 같은 임의의 다른 상승 치료 효과를 달성하는 것에 대한 기록이 없었다.
또한, 본 발명 이전에는, 상승작용성 혈압 강하 효과 또는 상승작용성 울혈성 심부전증 치료 효과와 같은 상승 치료 효과를 달성하기 위해 레닌 억제제를 AII 길항물질과 함께 사용하거나, ACE 억제제를 AII 길항물질과 함께 사용하거나 또는 레닌 억제제를 ACE 억제제 및 AII 길항물질과 함께 사용하기 위한 용도 또는 시도에 대한 기록이 없었다.
[발명의 개요]
본 발명은 혈압을 강하시킬 필요가 있는 포유동물의 혈압을 강하시키고 포유동물에서 울혈성 심부전증을 치료하는 등과 같은 치료 효과를 달성하는데 유용한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은, 레닌 억제제, 안지오텐신I 전화효소 억제제 및 안지오텐신Ⅱ길항물질로 이루어진 그룹 중에서 선택된 2개 이상의 치료제 상당량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 혈압을 강하사킬 필요가 있는 포유동물에서 혈압을 강하시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 레닌 억제제, 안지오텐신 I 전환효소 억제제 및 안지오텐신Ⅱ 길항물질로 이루어진 그룹중에서 선택된 2개이상의 치료제 상당량을 그를 필요로하는 포유동물에게 투여하는데 유용한 조성물에 관한 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본원에 사용된 바와 같은 상승이란 용어는 본 발명의 방법 및 조성물에 의해 달성된 효과가 본 발명의 억제제 및 길항물질을 따로따로, 본 발명의 방법 및 조성물에 사용된 양으로 포함하는 방법 및 조성물로부터 야기되는 효과의 합보다 더 큼을 의미한다.
본 발명의 한 태양에 따라서, 상당량으로 단독으로 투여되는 경우 상승 치료 효과를 달성할 수 없는 레닌 억제제 및 ACE 억제제 상당량을 사용하여 포유동물에서 상기 각각의 억제제 따로따로에 의해 달성된 효과의 합보다 더 큰 상승 치료 효과를 달성할 수 있다. 본 발명의 상기 태양에 따라 달성된 바람직한 치료 효과는 혈압을 강하시킬 필요가 있는 포유동물에서 혈압을 강하시키고 포유동물에서 울혈성 심부전증을 치료하는 것이다. 레닌 억제제 및 ACE 억제제는 시간내에 차례로 투여하거나 또는 동시에 투여할 수 있는데 동시 투여방법이 바람직하다. 차례로 투여하는 경우, 레닌 억제제는 ACE 억제제의 투여 전이나 후에 투여할 수 있으나 레닌 억제제를 투여한 후에 ACE 억제제를 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 태양에 따라서, 상당량으로 단독으로 투여되는 경우 상승 치료 효과를 달성할 수 없는 레닌 억제제 및 AII 길항물질 상당량을 사용하여 포유동물에서 상기 억제제 및 길항물질 따로따로에 대해 달성된 효과의 합보다 큰 상승 치료 효과를 달성할 수 있다. 이러한 본 발명의 태양에 따라 달성된 바람직한 치료 효과는 혈압을 강하시킬 필요가 있는 포유동물에서 혈압을 강하시키고 포유동물에서 울혈성 심부전증을 치료하는 것이다. 레닌 억제제 및 AII 길항물질의 투여 전이나 후에 투여할 수 있으나 레닌 억제제를 투여한 후에 ACE 억제제를 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 태양에 따라서 상당량으로 단독으로 투여되는 경우 상승작용성 치료 효과를 달성할 수 없는 ACE 억제제 및 AII 길항물질 상당량을 사용하여 포유동물에서 상기 억제제 및 길항물질 따로따로에 대해 달성된 효과의 합보다 더 큰 상승 치료 효과를 달성할 수 있다. 이러한 본 발명의 태양에 따라 달성된 바람직한 치료 효과는 혈압을 강하시킬 필요가 있는 포유동물에서 혈압을 강하시키고 포유동물에서 울혈성 심부전증을 치료하는 것이다. ACE 억제제 및 AII 길항물질은 시간내에 차례로 투여하거나 또는 동시에 투여할 수 있는데 동시 투여방법이 바람직하다. 차례로 투여하는 경우, ACE 억제제는 AII 길항물질의 투여 전이나 후에 투여할 수 있으나 ACE 억제제를 투여한 후에 AII 길항물질을 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 태양에 따라서, 상당량으로 단독으로 투여되는 경우 상승 치료 효과를 달성할 수 없는 레닌 억제제, ACE 억제제 및 AII 길항물질 상당량을 사용하여 포유동물에서 상기 억제제와 길항물질 따로 따로에 대해 달성된 효과의 합보다 더 큰 상승 치료 효과를 달성할 수 있다. 본 발명의 상기 태양에 따라 달성된 바람직한 치료 효과는 혈압을 강하시킬 필요가 있는 포유동물에서 혈압을 강하시키고 포유동물에서 울혈성 심부전증을 치료하는 것이다. 레닌 억제제, ACE 억제제 및 AII 길항물질은 시간내에 차례로, 또는 이들중 임의의 2개를 동시에, 또는 3개를 모두 동시에 투여할 수 있다. 상기 투여는 3개를 모두 동시에 투여하는 것이 바람직하다. 차례로 투여하는 경우, 억제제들과 길항물질을 임의의 순서로 투여할 수 있다. 그러나, 상기 차례로 투여하는 경우 레닌 억제제를 투여한 후 ACE 억제제를 투여하고, 차례로 ACE 억제제를 투여한 후 AII 길항물질을 투여하는 것이 바람직하다.
레닌 억제제 및/또는 ACE 억제제 및/또는 AII 길항물질을 투여함으로써 달성된 상승 치료 효과로 인해, 본 발명은 치료 수준미만의 레닌 억제제 및/또는 ACE 억제제 및/또는 AII 길항물질을 사용하여 치료적 혈압 강하 효과 또는 울혈성 심부전증 치료 효과를 달성하기 위한 특히 유리한 방법을 제공한다. 그러므로, 본 발명을 실시하는데 있어서, 레닌 억제제 및/또는 ACE 억제제 및/또는 AII 길항물질의 보다 큰 치료적 투여량과 관련될 수 있는 가능한 역효과를 최소화하고 또는 치료적 혈압 강하 또는 울혈성 심부전증 치료 효과를 달성할 수 있다.
본 발명의 조성물은 상당량의 레닌 억제제 또는; 상당량의 ACE 억제제; 또는 상당량의 AI길항물질; 또는 상당량의 레닌 억제제 및 상당량의 ACE 억제제; 또는 상당량의 레닌 억제제 및 상당량의 AII 길항물질;또는 상당량의 ACE 억제제 및 상당량의 AII 길항물질; 또는 상당량의 레닌 억제제, 상당량의 ACE 억제제 및 상당량의 AII물질; 및 약학적으로-허용되는 희석제 또는 담체를 포함한다. 상기 조성물중의 레닌 억제제, ACE 억제제 및 AII 길항물질의 양은 각각, 따로따로 이들중 2개 이상의 혼합물을 포유동물에게 투여할때 달성되는 수준의 치료 효과를 야기하기에 충분한 양으로 존재하지 않도록 하는 양이다.
본 발명에 따른 상당량의 레닌 억제제를 포함하는 조성물은 ACE 억제제 또는 AII 길항물질 또는 ACE 억제제 및 AII 길항물질을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 투여와 함께 포유동물에 투여하기에 유용하다.
본 발명에 따른 상당량의 ACE 억제제를 포함하는 조성물은 레닌 억제제 또는 AII 길항물질 또는 레닌 억제제 및 AII 길항물질을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 투여와 함께 포유동물에 투여하기에 유용하다.
본 발명에 따른 상당량의 AII 길항물질을 포함하는 조성물은 레닌 억제제 또는 ACE 억제제 또는 레닌 억제제 및 ACE 억제제를 길항물질을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 투여와 함께 포유동물에 투여하기에 유용하다.
본 발명의 특별한 잇점은 본 발명의 조성물이 레닌 억제제 또는 ACE 억제제 또는 AII 길항물질만을 함유하는 조성물에 필요한 것보다 적은 양의 레닌 억제제 및/또는 ACE 억제제 및/또는 AII 길항물질을 포함할 수 있다는 것이다. 그러므로, 본 발명에 따른 감소된 양의 레닌 억제제 및/또는 ACE 억제제 및/또는 AII 길항물질을 포함하는 조성물은 본 발명의 조성물과 동일한 치료효과를 달성하기 위해 필요한 레닌 억제제 또는 ACE 억제제 또는 AII 길항물질의 양과 관련될 수 있는 부작용이 감소된 조성물을 제공한다.
본 발명은 어떤 식으로도 특정 레닌 억제제 및/또는 ACE 억제제 및/또는 AII 길항물질로 제한되는 것은 아니며, 현재 공지되어 있거나 후속으로 발견되거나 발전될 모든 상기 레닌 억제제, ACE 억제제 및 AII 길항물질에 적용할 수 있다. 본 발명의 상승효과는 본 발명에 의해 교지된 바와 같은 레닌 억제제와 ACE 억제제; 또는 레닌 억제제와 AII 길항물질; 또는 ACE 억제제와 AII 길항물질; 또는 레닌 억제제, ACE 억제제 및 AII 길항물질을 함께-투여함에 의한 것이며 특정 레닌 억제제 또는 ACE 억제제 또는 AII 길항물질에 의해서가 아니다. 그렇긴 하지만, 본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기에 바람직한 레닌 억제제는 알파-R[알파-R*,베타-S*(S*,S*)[-알파-하이드록시-베타-[[2-[[2-(4-모르폴린-1-카복스아미도)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-3-메틸티오-1-옥소-프로필]아미노]-사이클로헥산부타노산, 이소프로필에스테르이고, 바람직한 ACE 억제제는 캅토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴 및 라미프릴이고, 바람직한 AII 길항물질은 Dup753이다. 본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기에 특히 바람직한 ACE 억제제는 캅토프릴 및 에날라프릴이다.
상기에서 고찰한 바와 같이, 이제 본 발명의 실시를 통해 지금까지 가능했던 것보다 적은양의 레닌 억제제 및/또는 ACE 억제제 및/또는 AII 길항물질을 사용하여 특정의 목적하는 치료 효과를 달성할 수 있다. 본 발명의 실시를 통해 달성할수 있는 목적하는 치료 효과로는 포유동물에서 혈압 강하 및/또는 울혈성 심부전증의 치료가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명 이전에는 목적하는 치료 효과를 달성하는데 특정량의 ACE 억제제 또는 특정량의 AII 길항물질 또는 특정량의 레닌 억제제가 필요한 것으로 알려졌었다. 이제, 본 발명에 따라서, 상기 치료 효과를 달성하는데 필요한 것보다 적은 양의 레닌 억제제를 상기치료 효과를 달성하는데 필요한 것보다 적은 양의 ACE 억제제 및/또는 AII 길항물질과 함께-투여하여 그 결과 상기 치료 효과와 동일하거나 더 큰 상승 치료 효과를 달성할 수 있다. 또한, 본 발명에 따라서, 상기 치료 효과를 달성하는데 필요한 것보다 적은양의 ACE 억제제를 상기 치료 효과를 달성하는데 필요한 것보다 적은양의 AII 길항물질 및/또는 레닌 억제제와 함께-투여하여 그 결과 상기 치료 효과와 동일하거나 더 큰 상승 치료 효과를 달성할 수 있다. 더우기, 중요한 사실로 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 달성된 상승 치료 효과는 레닌 억제제 또는 ACE 억제제 또는 AII 길항물질을 단독으로 본 발명의 방법 및 조성물에 사용되는 양과 동일한 양으로 사용하는 방법 및 조성물을 사용하여 달성된 효과의 합보다 더 크다.
레닌 억제제 및/또는 ACE 억제제 및/또는 AII 길항물질 중 2개 이상을 동시에 또는 임의 순서로 차례로 포유동물에게 투여함을 포함하는 본 발명의 방법을 실시하는데 있어서, 상기 투여는 경구로, 구강으로, 비경구적으로, 흡입 분무에 의해, 직장내로 또는 국소적으로 수행할 수 있다. 상기 투여는 경구로 수행하는 것이 바람직하다. 상기 투여는 경구로 동시에 수행하는 것이 훨씬 더 바람직하다. 본원에 사용된 바와 같은 비경구적으로라는 용어는 피하, 정맥내, 근육내 및 흉골내 주사 및 주입 기법을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 레닌 억제제 및/또는 ACE 억제제 및/또는 AII 길항물질을 차례로 투여하는 경우, 이들 각각은 동일한 방법 또는 다른 방법으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에는 레닌 억제제 또는 ACE 억제제 또는 AII 길항물질을 목적하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 양보다 적은 양으로 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 조성물, 및 각각 단독으로 목적하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 양보다 적은 양으로 존재하는 레닌 억제제 및 ACE 억제제 및 AII 길항물질중 2개 이상을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 조성물이 포함된다.
본 발명의 조성물은 매우 다양한 상이한 투여형으로 경구 투여할 수 있다. 즉, 이들은 다양한 약학적으로 허용되는 불활성 담체와 함께 정제, 캡슐, 로젠지, 구내정, 결질캔디, 분말, 분무제, 수성 현탁액, 엘릭시르제, 시럽 등의 형태로 제형화될 수 있다. 상기 담체에는 고체 희석제 또는 충진제, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매 등이 포함된다. 더우기, 상기 경구용 약학 제형은 감미 또는 향미의 목적에 흔히 사용되는 타입의 다양한 물질을 사용하여 적절히 감미시키고/시키거나 향미시킬 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 목적하는 단위 투여량을 제공하기에 충분한 양으로, 총 조성물의 약 0.5% 내지 약 90중량% 범위의 농도 수준으로 상기 경구 투여형에 존재한다. 본 발명의 화합물에 적합한 다른 투영형으로는 당해 분야에 전문가에게 공지된 서방성 배합물 및 장치가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
경구 투여에 있어서, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘 및 인산 칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정체를, 폴리비닐 피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 전분(바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 복합 실리케이트와 같은 다양한 붕해제와 함께 사용할 수도 있다. 또한, 스테이르산 마그네슘, 황산 라우릴 나트륨 및 활석과 같은 윤활제 또는 유사한 타입의 조성물도 또한 연질 및 경질-충진된 젤라틴 켑슐에 충진제로 사용할 수 있으며 락토즈, 또는 유당 뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜도 포함될 수 있다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르제가 경구 투여에 바람직한 경우에는, 그중의 필수적인 활성 성분을 다양한 감미제 또는 향미료, 착색물질 또는 염료 및 경우에 따라 유화제 및/또는 물, 에탄올,프로필렌,글리콜,글리세린 및 그의 다양한 유사 혼합물과 혼합할 수 도 있다.
본 발명 화합물의 바람직한 투여 방식은 경구투여이긴 하지만, 또한 비경구로 투여할 수도 있다.
비경구 투여에 있어서, 호마유 또는 낙화생유 중 또는 수성 프로필렌 글리콜중의 화합물의 용액 뿐 아니라 상응하는 약학적으로 허용되는 염의 멸균 수용액을 사용할 수도 있다. 상기 수용액은 경우에 따라 적절하게 완충되어야 하며, 액체 희석제는 충분한 식염수 또는 글루코즈로 등장성이 되어야 한다. 이들 특정 수용액은 정맥내, 근육내 및 피하 주입 목적에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용된 멸균 수성 매질은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 표준 기법에 의해 쉽게 수득된다. 예를 들면, 통상적으로 증류슈를 액체 희석체로 사용하며, 최종 제제는 소결 유리 필터 또는 규조토 또는 무유(unglazed)도재 필터와 같은 적합한 세균 필터에 통과시킨다. 상기 타입의 바람직한 필터로는 유체가 흡입펌프에 의해 멸균 용기내로 흡입되는 Berkefeld, Chamberland 및 Asbestos Disk-Metal Seitz 필터가 포함된다. 최종 생성물이 멸균 조건하에 수득되도록 하기 위해 필요한 단계를 상기 주입액 제조과정 전체에 걸쳐 도입시켜야 한다. 경피 투여에 있어서, 특정 화합물 또는 화합물들의 투여형으로는, 예를들면 용액, 로션, 연고, 크림, 겔, 좌약, 서방성 배합물 및 그를 위한 장치가 포함될 수 있다. 상기 투여형은 특정 화합물 또는 화합물들을 포함하며, 에탄올, 물, 침투증강제 및 불활성 담체, 예를들면 겔-형성 물질, 무기오일, 유호제, 벤질 알콜 등을 포함할 수도 있다. 특정 경피 유출 증강 조성물은 본 발명 양도인의 명의로 출원되고, 교지 내용을 본 발명에 참고로 인용한 유럽 특허원 제271,983호 및 제331,382호에 개시되어 있다.
목적하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 레닌 억제제 및/또는 ACE 억제제 및/또는 AII 길항물질의 투여량은 본원에 개시한 잇점을 갖는, 당해분야에 전문가의 기술내에 속한다. 특정 레닌 억제제의 투여량 범위는 대표적인 투여량으로 정맥내 투여시 0.250㎎/㎏ 내지 1.4㎎/㎏ 및 경구 투여시 40㎎/일 내지 1200㎎/일인 것으로 기록되어 있다. 특정 ACE 억제제의 투여량 범위는 대표적인 투여량으로 경구투여시 40㎎/일 내지 450㎎/일 및 비경구투여시 20㎎/일인 것으로 보고되었다. 특정 AII 길항물질에 대한 투여량 범위는 대표적인 투여량으로 경구투여시 약0.5 내지 500㎎/㎏, 바람직하게는 2내지 80㎎/㎏ 및 정맥내 투여시 3㎎/㎏으로 보고되었다. 본 발명에 따라 사용될 투여량은 환자의 필요조건, 치료할 질환의 중증도 및 투여될 화합물에 따라 달라질 수 있다. 또한 투여될 일일 투여량은 하루에 조금씩 나누어 투여할 수 있다. 최적 상승작용성 효과를 유발할 투여량 또는 투여량들은 각 치료제의 치료 범위가 가능한 최대 범위에 중복되도록 본 발명 치료제의 약력학적성질(예를들면, 분포 부피 및 Tmax)을 조정함으로써 달성된다. 상기 투여량들은 본원의 개시내용에 의해 당해 분야에 숙련된 자가 쉽게 결정할 수 있다.
레닌 억제제와 ACE 억제제의 동시-투여에 의해 달성된 혈압 강하에 대한 상승작용성 효과는 하기에 기술하는 바와 같이 입증된다. 사용된 레닌 억제제(RI)는 알파-R-[알파-R*,베타-S*(S*,S*)-알파-하이드록시-베타-[[2-[[2-(4-모르폴린-1-카복스아미도)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-3-메틸티오-1-옥소-프로필]아미노]-사이클로헥산부타노산, 이소프로필에스테르이며, 미합중국 특허 제4,814,342호에 개시되어 있다. 사용된 ACE 억제제는 캅토프릴이었다.
250내지 300g으로 계량된 하틀리(Hartley)종 기니 피그 수컷을 뉴저지 레이크뷰 소재의 챨스 리버 래버러토리즈(Charles River Laboratories)로부터 수득하였다. 기니 피그를 적어도 2주동안 그 환경에 적응시켰다. 그런후에, 이들에게 14일간 저 나트륨 식이(퓨리나(Purina)개질된 기니 피그 식이, 나트륨 첨가안함)를 제공하고 연속되지 않은 3일동안 퓨로세미드(LasixR2㎎/㎏, 균육내)를 주입하였다. 실험하기 적어도 24시간 전에, 상기 동물을 크실라진(RompunR, 10㎎/㎏, 피하) 및 케타민(VetalarR, 80㎎/㎏, 근육내)으로 마취시키고, 무균기법을 사용하여, 평균 동맥압(MAP)을 직접 측정하기 위해 캐뉼라(PE-50)를 오른쪽 경동맥을 통해 대동맥에 삽입시켰다. 캐뉼라(PE-50)를 또한 정맥내 화합물 투여를 위해 왼쪽 경정맥에 삽입시켰다. 상기 케테터를 둘다 동물 배면의 견갑골내 영역에서 끄집어내어 헤파린화 데스트로즈 용액으로 플러쉬하였다. 응괴의 형성을 방지하기 위해, 각 캐뉼라에 헤파린을 1000유니트/㎖의 농도로 충진시켰다. 수술한 후에, 향균성 트리메토프림/설파메톡사졸(Di-TrimR, 30㎎/㎏, 피하)을 동물에 투여하였다. 동물에게 물을공급하고 나트륨-비함유 식이를 무제한으로 투여하였다. 실험 당일날, 각각의 기니 피그에게 퓨로세미드(6㎎/㎏, 근육내)를 추가로 주입하여 나트륨 배출을 가속시키고, 관찰하기 위해 단방향 유리로 된, 방음되고 환기된 상자에 넣었다. 수은 압력계를 사용하여 미리 보정된 Statham 23DB 변형 게이지 압력 변환기로 평균 동맥압을 조사하였다. 동맥압 파형 및 유도된 심박수를 그래스(Grass)모델 7D 오실로그래프 상에서 지속적으로 기록하였다. 동맥압 파형 샘플은 통합된 파형으로부터 평균 동맥압을 계산하기 위해 고안된 통상적인 연산장치가 장착된 IBM PS/2 모델 30 컴퓨터를 사용하여 대략 20초마다 수득하였다 .투여하기 적어도 1시간전과 투여한지 2시간(통상적으로 4시간)후의 기간동안의 값을 수득하였다. 시험 화합물을 정맥내 주입한 후 헤파린화 덱스트로즈 용액으로 250㎕플러쉬하였다.
레닌 억제제(RI)(0.3내지 3.0㎎/㎏, 정맥내) 및 캅토프릴(0.03 내지 1.0㎎/㎏, 정맥내)에 대한 투여 반응 곡선을 각 약물에 대한 기준선 반응을 정량하기 위해 수득하였다(n=4내지 8). 레닌 억제제 및 캅토프릴을 함께-투여하는 실험에서는, 레닌 억제제를 먼저 공급한 직후에 캅토프릴을 투여한다. 레닌 억제제와 안지오텐신 전환효소 억제제의 투여량은 함께 투여하는 경우 최대직선의 저혈압 효과의 유발을 기준으로 선택하였다. 그러므로, 각 약물의 기여하는 효과를 적분에 의해 정량하고 예상한 효과와 비교하여 부가적 또는 상승작용성 반응이 일어났는지를 결정할 수 있다.
전술한 절차를 사용하여, 레닌 억제제(RI), ACE 억제제(캅토프릴), 및 레닌 억제제(RI)+ACE 억제제(캅토프릴)에 대한 평균 동맥압 변화(△MAP)를 다양한 투여량에 대해 얻어 하기 표 1에 나타낸다. AOC-MAP는 사다리꼴 방법을 사용하여 계산된 각각의 투여량에 대한 투여량 반응 곡선위의 면적이다.
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 레닌 억제제와 ACE 억제제를 함께-투여함으로써 각각의 억제제 따로따로에 대해 달성된 효과의 합보다 훨씬 더 큰 상승작용성 효과가 야기된다.
표 1의 데이터는 AOC-MAP를 계산하기 전에 각각의 투여량에 대해 모든 동물의 △MAP를 평균내어 수득한 것이다. 표 1에 나타낸 데이타를 투여량당 각 동물에 대한 투여량 반응곡선위의 면적을 평균내어 AOC-MAP를 계산할 목적으로 재검토 하였을 때, 0.5㎎/㎏ RI+0.05㎎/㎏ 캅토프릴에 대한 AOC-MAP가 6마리 대상 시험 동물중 3마리만을 기준으로 한 데이타를 반영하고 있음을 발견하였다. 하기 표 Ⅱ에는 표 I에 기록된 실험에 대한 AOC-MAP 데이타를 타나냈는데, 이 데이터는 투여량당 각 동물에 대한 투여량 반응 곡선위의 면적을 측정하여 AOC-MAP 데이타를 나타냈는데, 이 데이터는 투여량 당 각 동물에 대한 투여량 반응 곡선위의 면적을 측정하여 AOC-MAP를 평균내고, 또한 표준 편차까지 계산한 결과이다. 또한, 0.5㎎/㎏ RI+0.05㎎/㎏ 캅토프릴에 대한 데이타는 상기 투여량을 수용한 6마리 시험 동물 모두로부터 얻어진 결과를 나타낸다. 투여량 반응 곡선위의 면적은 사다리꼴 방법을 사용하여 계산하였다.
상기 표 Ⅱ에서 또한 레닌 억제제와 ACE 억제제를 함께-투여함으로써 각각의 억제제 따로따로에 대해 달성된 효과의 합보다 훨씬 더 큰 상승작용성 효과가 야기됨을 알 수 있다.
'전술한 일반 절차를 또한 사용하여, ACE 억제제 캅토프릴, AII 길항물질 Dup753, 및 ACE 억제제 캅토프릴+AII 길항물질 Dup753에 대한 평균 동맥압 변화(AOC-MAP로 나타냄)를 다양한 투여량에 대해 수득하여 하기 표 Ⅲ에 나타낸다. 캅토프릴 및 Dup753을 함께-투여하는 상기 시험에서는, 캅토프릴을 먼저 투여한 직후에 Dup753을 투여한다. 캅토프릴과 Dup753의 투여량은, 함께 투여하는 경우 따로따로 최대직전의 저혈압 효과를 유발하는 것을 기준으로 선택하였다. 상기 표 Ⅱ에서와 같이, AOC-MAP는 투여량당 각 동물에 대한 투여량 반응 곡선위의 면적의 평균이다. 투여량 반응 곡선위의 면적의 사다리꼴 방법을 사용하여 계산하였다.
상기 표 Ⅲ로부터, ACE 억제제와 AII 길항물질을 함께-투여함으로써 ACE 억제제와 AII 길항물질 따로따로에 대해 달성된 효과의 합보다 더 큰 상승 효과가 야기됨을 알 수 있다.
동일한 방식으로 레닌 억제제, ACE 억제제 및 AII 길항물질중 2가지 이상을 선택하여 이들을 여러가지 용량으로 각각 병용하여 그 효과를 측정한 결과를 하기 표 Ⅳ 내지 표 Ⅸ에 나타내었다. 상기 표 Ⅱ 및 표 Ⅲ에서와 같이 AOC-MAP은 각 동물에서 투여량 반응곡선 위의 면적을 사다리꼴 방법을 사용하여 계산한 것을 평균으로 나타낸 것이다.
레닌 억제제로는 상기 시험에서 사용한 RI(알파-R-[알파-R ,베타-S (S ,S )]-알파-하이드록시-베타-[[2-[[2-(4-모르폴린-1-카복스아미도)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-3-메틸티오-1-옥소-프로필]아미노]-사이클로헥산부타노산, 이소프로필 에스테르)와 RI-1(알파-R-[알파-R ,베타-S (R ,R )]-알파-하이드록시-베타-[[2-[[4-(4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소-2-(페닐메틸)부틸]아미노]-3-메틸티오-1-옥소-프로필]아미노]-사이클로헥산부타노산, 1-메틸에틸에스테르의 염산염(1:1)일수화물; EP 438,233),ACE 억제제로는 캅토프릴, 에날라프릴라트(에날라프릴의 주사제형) 및 ACE-1(1-[N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-2-S-카복시-6-메탄설포닐-옥타하이드로-6-아자인돌 수화물; USP 4,711,882), 그리고 AII 길항물질로는 Dup753(로사르탄)을 사용하였다.
하기 표 Ⅳ에서 보듯이, 레닌 억제제 RI와 ACE 억제제 캅토프릴을 병용투여함으로써 각각을 별도로 투여하여 얻은 효과의 이론적 합보다 2배 이상의 상승작용적 효과를 얻을 수 있었다.
표 Ⅴ에서 보듯이, ACE 억제제로서 캅토프릴 또는 에날라프릴라트를 레닌 억제제 RI-1과 병용투여할 경우에도 각각을 별도로 투여하여 얻은 효과의 이론적 합보다 큰 상승작용적 효과를 얻을 수 있었다.
표 Ⅵ으로부터, 레닌 억제제로는 RI 또는 RI-1을 사용하고, ACE 억제제로는 캅토프릴 또는 ACE-1을 사용하여, 이들을 병용투여 하였을 때에도 별도 투여시 효과의 이론적 합보다 큰 상승작용적 효과를 보임을 알 수 있다.
표 Ⅶ에서 보듯이, ACE 억제제 캅토프릴과 AII 길항물질 Dup753을 함께 투여함으로써 각각을 별도 투여하여 얻은 효과의 이론적 합보다 큰 상승작용적 효과를 얻을 수 있었다.
표 Ⅷ에서 보듯이, 레닌 억제제 RI와 AII 길항물질 Dup753을 병용투여함으로써 각각을 별도로 투여하여 얻은 효과의 이론적 합보다 2배 이상의 상승작용적 효과를 얻을 수 있었다.
또한 표 Ⅸ에서 보면 레닌 억제제 RI, ACE 억제제 캅토프릴, 그리고 AII 길항물질 Dup753 중에서 2가지를 선택하거나 또는 3가지 모두를 병용투여할 경우의 효과가 이들 각각을 투여한 효과의 합보다 월등하다는 것을 알수 있다.
Claims (15)
- (a)레닌 억제제, (b)안지오텐신 I전환효소 억제제 및 (c)안지오텐신Ⅱ길항물질로 이루어진 그룹중에서 선택된 2개 이상의 치료제 상당량 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하되, 이때 상기 성분(a)만의 양, 성분(b)만의 양은 치료 효과를 달성하기에 불충분하며, 상기 치료제 상당량의 복합된 효과는 각각의 치료제 상당량에 의해 달성될 수 있는 치료 효과의 합보다 큰, 치료를 요하는 포유동물에서 혈압강하 또는 울형성 심부전증의 치료 효과를 달성하기 위한 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상당량의 레닌 억제제 및 상당량의 안지오텐신I전환효소 억제제를 포함하는 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 레닌 억제제가 알파-R-[알파-R*,베타-S*(S*,S*)]-알파-하이드록시-베타-[[2-[[2-(4-모르폴린-1-카복스아미도)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-3-메틸티오-1-옥소-프로필]아미노]-사이클로헥산부타노산이고, 상기 안지오텐신I전환효소 억제제가 캅토프릴,에날라프릴,리시노프릴 또는 라미프릴인 조성물.
- 혈압강하 또는 울혈성 심부전증의 치료에 있어서 상승적 효과를 달성하기 위해, 상당량의 안지오텐신I전화효소 억제제 및 상당량의 안지오텐신Ⅱ길항물질 중 적어도 하나를 포함하는 제2약학 조성물과 함께 사용하기 위한, 상당량의 레닌 억제제 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제1약학 조성물.
- 혈압강하 또는 울혈성 심부전증의 치료에 있어서 상승적 효과를 달성하기 위해, 상당량의 레닌 억제제 및 상당량의 안지오텐신Ⅱ길항물질 중 적어도 하나를 포함하는 제2약학 조성물과 함께 사용하기 위한, 상당량의 안지오텐신I전환효소 억제제 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제1약학 조성물.
- 혈압강하 또는 울혈성 심부전증의 치료에 있어서 상승적 효과를 달성하기 위해, 상당량의 레닌 억제제 및 상당량의 안지오텐신I전환효소 억제제중 적어도 하나를 포함하는 제2약학 조성물과 함께 사용하기 위한, 상당량의 안지오텐신Ⅱ길항물질 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제1약학 조성물.
- 혈압강하 또는 울혈성 심부전증의 치료에 있어서 상승적 효과를 달성하기 위해, 상당량의 안지오텐신Ⅱ길항물질을 포함하는 제2약학 조성물과 함께 사용하기 위한, 상당량의 레닌 억제제, 상당량의 안지오텐신I전환효소 억제제 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제1약학 조성물.
- 혈압강하 또는 울혈성 심부전증의 치료에 있어서 상승적 효과를 달성하기 위해, 상당량의 안지오텐신I전화효소 억제제를 포함하는 제2약학 조성물과 함께 사용하기 위한, 상당량의 레닌 억제제, 상당량의 안지오텐신Ⅱ길항물질 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제1약학 조성물.
- 혈압강하 또는 심부전증의 치료에 있어서 상승적 효과를 달성하기 위해, 상당량의 레닌 억제제를 포함하는 제2약학 조성물과 함께 사용하기 위한, 상당량의 안지오텐신 I전환효소 억제제, 상당량의 안지오텐신Ⅱ길항물질 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제1약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상당량의 레닌 억제제 및 상당량의 안지오텐신Ⅱ길항물질을 포함하는 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 안지오텐신Ⅱ길항물질이 Dup753인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상당량의 안지오텐신I전환효소 억제제 및 상당량의 안지오텐신Ⅱ길항물질을 포함하는 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 안지오텐신I전환효소 억제제가 캅토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴 또는 라미프릴이고, 상기 안지오텐신Ⅱ길항물질이 Dup753인 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 안지오텐신I전환효소 억제게가 캅토프릴이고, 상기 안지오텐신Ⅱ길항물질이 Dup753인 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 안지오텐신I전환효소 억제제가 에날라프릴이고, 상기 안지오텐신Ⅱ길항물질이 Dup753인 조성물.
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