PT98915A - Processo para a preparacao de antagonistas de cck de 3-aril-4(3h)quinazolinona - Google Patents

Description

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Este invento relaciona-se com quinazolinonas biologicamente activas. Mais particularmente, este invento dirige-se a algumas quinazolinonas substituídas que se ligam a receptores para a colecistoquinina (CCK), e.g., as do celebro e do pâncreas, e a receptores para a gastrina, e.g., as do estômago. Os compostos são antagonistas de CCK e da gastrina e são úteis no tratamento e prevenção de lesões relacionadas com o CCK e com a gastrina, com os sistemas nervoso central e regulador do apetite em vetebrados de sangue quente, especialmente humanos. » § A colescistoquinina (CCK) é um neuropeptídeo encontrado em ambos tecidos gastro-intestinal e nos tecidos do sistema nervoso central. Acredita-se que o CCK joga um papel importante na regulação do apetite. De entre os efeitos do CCK estão a estimulação da motilidade colónica, a estimulação da contracção da âmpola de bílis, a estimulação da secreção do enzima pancreã-tico, e inibição do esvaziamento gástico. Diz-se que o CCK coexiste com a dopamina em alguns neurônios do celebro central e pode também jogar um papel no funcionamento dos sistemas dopami-nérgicos no celebro. A gastrina é um neuropeptídeo encontrado particularmente na via gastro-intestinal. É um dos estimuladores primários naturais da secreção do ácido gástrico. Tem também efeitos estimuladores no crescimento de uma. série de tecidos gasto-intestinais.

Antagonistas de CCK e da gastrina são úteis no tratamento e prevenção de lesões relacionadas com o CCK e com a gastrina dos sistemas gastro-intestinal e nervoso central, assim como na modulação dos sistemas de regulação do apetite, em vetebrados de sangue quente. Pensa-se que a família dos receptores de CCK/gastrina contém três sub-tipos de receptores, para os quais a localização do receptor do protótipo é dado em parênteses : CCK-A (pâncreas), CCK-B (celebro), e gastrina (fundus do estômago).

Algumas classes de antagonistas do receptor de CCK têm sido descritos na literatura. Uma classe compreende derivados de nucleotideos cíclicos, por exemplo, dibutirilo cíclico GMP. Outro ramo reconhece a classe de antagonistas de CCK que compreende os fragmentos de C terminal e análogos de CCK. Outra classe de antagonistas do recetor de CCK são derivados de amino ácidos que incluem proglumida, um derivado do ácido glutaramico, e as N-aciltriptofanos como p-clorobenzoil-L-triptofano. Mais recentemente alguns compostos de amino-fenilo substituídos foram descritos como antagonistas de CCK na Pedido de Patente Europeia publicada 0166355. Devido à larga gama de aplicações de potencial clínico dos compostos que se ligam a CCK, esforços intensos de pesquiza têm sido realizados para definir outros compostos que exibem propriedades de ligação ao receptor de CCK.

Este invento é dirigido a novas quinazolinonas de Fórmula (I) seguinte que foram encontradas como exibindo activi-dade antagonista a CCK e a gastrina. Estes compostos são úteis no tratamento e prevenção de lesões relacionadas com CCK dos sistemas gastro-intestinal, nervoso central, e regulador do apetite em mamíferos, especialmente humanos. Como antagonistas da gastrina, eles são particularmente úteis no tratamento e prevenção de úlceras gastro-intestinais.

Este invento é dirigido a compostos de fórmula 5

I em que n é 1 ou 2 e m é 0 ou 1; R é hidrogénio, alquilo C^-C^, benzilo, ou fenilo; Z é hidrogénio ou halo; X2 t X3, ^4 e ^5 s^° independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halo, trifluorometi-lo, alcoxi C^-Cg, alquilo C^-Cg, alquiltio c1“c6/ e -NR2R3' em que R2 e R3 são independentemente hidrogénio, alquilo C^-C4# benzilo, ou fenilo, ou R2 e R3 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um anel de 5 ou de 6 B membros; ou e Xr , em que r é 2, 3 ou 4, tomados em conjunto formam um grupo alcileno C3-C5 divalente ou metilenodioxi; e Y5 e Yg são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo C^-Cg, alcoxi C^-Cg, halo, e trifluorometilo; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 6 6

Na fórmula anterior, o termo "alquilo c1”c4" significa uma cadeia alquilo ramificada ou linear que tem desde um a quatro átomos de carbono. Estes grupos alquilo C1~C4 são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo. e t-buti-lo. 0 termo "alquilo C^-Cg" significa uma cadeia alquilo ramificada ou linear que tem desde um a seis átomos de carbono ou ciclo-alquilo que tem desde três a seis átomos de carbono. Grupos que estão incluídos neste termo são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, ciclopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, ciclo-hexilo, 4-metilpentilo, e semelhante. 0 termo "alcoxi C1-Cg" significa um grupo alquilo de cadeia ramificada ou linear que tem desde um a seis átomos de carbono ou ciclo-alquilo que tem desde três a seis átomos de carbono e em conjunto com um átomo de oxigénio. Grupos que estão incluídos neste termo são metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, ciclopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, t-butoxi, sec-butoxi, ciclo-butoxi, n-pentoxi, ciclopentoxi, 3-metilbutoxi, n-hexiloxi, 2-metilpentoxi, ciclo-hexiloxi, e semelhante. 0 termo "alquiltio C^-Cg" significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem desde um a seis átomos de carbono ou ciclo-alquilo que tem desde três a seis átomos de carbono ligados a um átomo de enxofre. Grupos que estão incluídos neste grupo são metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, isopropiltio, ciclopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, t-butil-tio, sec-butiltio, ciclobutiltio, n-pentiltio, ciclopentiltio, 2-metilbutiltio, n-hexiltio, 4-metilpentiltio, ciclo-hexiltio, e semelhante. cloro 0 termo "halo" significa qualquer um. de fluor, ou bromo. 0 termo "alcileno C3-C,_" significa qualquer um de -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, e -CH2CH2CH2CH2CH2-.

Um grupo preferido de compostos de Fórmula (I) são aqueles em que m é 0, n é 2, eZé hidrogénio. Um outro grupo preferido dos presentes compostos são aqueles em que Y6 é hidrogénio e Y5 é hidrogénio, fluor, cloro, ou bromo. Dos compostos preferidos, os mais preferidos são aqueles em que Xe X,- são hidrogénio e pelo menos um de X3 e de X^ é hidrogénio e o outro ê seleccionado do grupo que consiste em alcoxi C^-C^, alquilo C^-C^ ou -NR2R3; mais preferencialmente, X4 é hidrogénio e X3 é alcoxi

Em referência ao Esquema I seguinte, os presentes compostos são geralmente preparados por reacção do indole 1 e do ácido de Meldrum 2 e um aldéido RCHO (formaldéido, R = H) na presença de prolina [Diane S. Farlow, Michael E. Flaugh, Sharon D. Horvath; Edward R. Lavangnino, e Paul Pranc, Oraanic Preoara-tions and Procedures Int. 13 ΓΠ. 39 (1981)] para originar o aducto de condensação 2 que pode ser convertido directamente usando a via C para a quinazolina (I), através de reacção com um o-amino-ácido 4. na presença de p-tolueno-sulfonato de piridínio (PPTS) em piridina, ao refluxo. Em alternativa, o aducto de condensação 2 da via A pode ser descarboxilado em piridina aquosa na presença de cobre em pó de modo a originar o intermediário ácido indololpropiónico 5. O último reage com um antranilato de metilo 6. para a formação do éster 7. Hidrólise do éster 7 fornece o ácido carboxílico 8 que reage a uma temperatura elevada com hidrocloreto de anilina pela via D ou com uma anilina na presença de PPTS [Via E] para originar a quinazolina (I). 0 ácido intermediário 2 pode ser preparado directamente a partir do aducto 2 por 8

reacção com um ácido antranilico 9 em piridina, ao refluxo B]· [Via

9

Esquema

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Jd

O termo "sais farmaceuticamente a.ceitáveis" engloba aqueles sais que são formados através de reacções acido-base padrão, com grupos básicos. Assim, os sais farmaceuticamente aceitáveis do presente invento podem ser preparados por métodos químicos convencionais a partir daqueles compostos de Formula (I) que contém uma porção básica. Geralmente, os sais são preparados por reacção da base livre com uma quantidade estequiométrica ou com um excesso de ácido formador de sal num solvente adequado ou por combinação de solventes. Ácidos formadores de sal incluem ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, brômico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico, e semelhante; ácidos orgânicos, como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, cítrico, mãlico, tartárico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, tolueno-sulfónico, metano-sulfónico, etanodi-sulfónico, oxálico, benzeno-sulfónico, pícrico, cinâmico, e ácidos semelhantes.

Os compostos deste invento ligam-se a receptores de CCK em sítios do célebro e/ou periféricos como pâncreas, âmpola de bilis, e ileum. A sua capacidade para antagonizar o CCK e a gastrina torna estes compostos úteis como agentes farmacêuticos para o tratamento e prevenção de estados de doença em que o CCK ou a gastrina possam estar envolvidos, por exemplo, lesões gastro-intestinais, como o síndroma do intestino irritado, úlceras, secreção gástrica ou pancreática, pancreatites agudas, lesões de motilidade, lesões no sistema nervoso central causadas por interacção de CCK com dopamina, como lesões neurolépticas, discenesia tardia, doença de Parkinson, psicoses ou síndroma de Gilles de la Tourette, e lesões nos sistemas reguladores do apetite. 11

Num outro modo de realização deste invento fornece-se formulações farmacêuticas que compreendem como ingrediente activo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) e um suporte, excipiente, ou diluente farmaceuticamente aceitável. Estas formulações podem ser preparadas para administração oral ou parenteral para o tratamento e prevenção de lesões dos sistemas gastro-intestinal, nervoso central, e regulador do apetite em vetebrados de sangue quente, especialmente o homem.

Para utilização oral de um antagonista de CCK ou de gastrina deste invento, o composto selecionado pode ser administrado, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, ou como uma suspensão ou solução aquosa. No caso dos comprimidos, exci-pientes comuns incluem agentes de ligação, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidina (Povidona), metilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, sacarose e amido; agentes de enchimento e suportes, por exemplo, amido de milho, gelatina, lactose, sacarose, celulose microcristalina, caolino, manitol, fosfato de dicálcio, cloreto de sódio e ácido algínico; lubrificantes como estearato de magnésio; agentes de desintegração como croscarmelose, celulose microcristalina, amido de milho, glico-lato de amido de sódio e ácido alginico; e agentes de humidifi-cação adequados como lauril-sulfato. Para administração oral na forma de cápsulas, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são desejáveis para utilização oral, o ingrediente activo pode ser combinado com um agente de emulsão e de supensão, por exemplo, sorbitol, metilcelulose, xarope de glucose/açúcar, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio, ou óleos edíveis hidrogenados, por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco fraccio-nado, ésteres oleosos, propileno-glicol, ou álcool de etilo; agentes de gosto como de hortelã e pimenta, óleo de pirola, gosto a cereja, e semelhante; e conservantes, como, .p-hidroxibenzoatos de metilo ou propilo e ácido ascórbico.

As formulações farmacêuticas de acordo com este invento podem também ser preparadas para utilização parenteral. Estas formulações tipicamente tomam a forma de soluções isotónicas esterelizadas de ingrediente activo de acordo com a prática farmacêutica padrão. A dose apropriada de composto do presente invento para a sua utilização como um antagonista de CCK ou de gastrina em humanos variará de acordo com a idade, peso e resposta do paciente individual, assim como da gravidade dos sintomas do paciente e da natureza da condição a ser tratada. Assim, a dose diária preferida será normalmente determinada por prescrição médica. Contudo, na maior parte dos casos, doses diárias eficazes dos compostos deste invento estarão na gama desde cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e preferencialmente desde cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, em doses simples ou divididas.

Os exemplos seguintes são fornecidos - para melhor ilustração dos compostos deste invento e dos métodos para a sua preparação. EXEMPLO 1 2-[2-(3-Indolil)etil]-3-fenil-4-(3H)quinazolinona [Via A/E]. A uma solução de ácido 3-(3-indolil)propiónico (6,0 g; 32 mmol) em 100 ml de THF â temperatura ambiente foi adicionado 1,1-carbonildiimidazole (5,14 g; 32 mmol). A mistura reaccional foi agitada sob uma atmosfera seca durante 30 minutos, após os quais antranilato de metilo (4,79 g; 32 mmol) foi adicionado, e a mistura reaccional foi agitada ao refluxo durante 30 minutos. Nenhuma reacção foi detectada por cromatografia de camada fina (CCF) . p-Tolueno-sulfonato de piridínio (PPTS) [6,36 g; 25 mmol] foi adicionado, e a mistura reaccional foi agitada ao refluxo durante dois dias. A mistura reaccional foi deixada arrefecer, e o solvente foi removido in vacuo. O produto resultante foi retirado em acetato de etilo e lavado (HC1 IN, H20, NaHC03 saturado, e salmoura) e seco sobre sulfato de magnésio anidro. Concentração in vacuo originou um sólido amarelo claro que, depois de triturado com acetato de etilo/hexano, originou, depois de filtração, 7,19 g (rendimento de 70 %) de 3-(3-indolil)-N-(2--metoxicarbonilfenil)propionamida na forma de um sólido granular branco. O produto de éster de metilo (7,19 g; 22,3 mmol) foi dissolvido em 75 ml de metanol e 25 ml de hidrtóxido de sódio IN. A mistura reaccional foi agitada ao refluxo durante 30 minutos, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada in vacuo. 0 resíduo aquoso foi diluído com agua e lavado uma vez com éter de dietilo. A fase aquosa foi separada, acidificada com 40 ml de HC1 1 N, e extractada com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Evaporação até à secura in vacuo originou um sólido que, depois de trituração 14

com acetato de etilo a 40 %/hexanos e filtração, originou 6,34 g (92 % de rendimento) de um sólido granular esbranquiçado, cujos dados físicos e químicos [EM 308 (M+)] foram consistentes com o esperado para o intermediário 3-(3-indolil)-N-(2-carboxifenil)-propionamida.

A uma solução de 3-(3-indolil)-N-(2-carboxifenil)propionamida (6,20 g; 20 mmol) em 50 ml de THF à temperatura ambiente foi adicionado 1,1-carbonildiimidazole (3,26 g; 20 mmol). A mistura reaccional foi agitada sob atmosfera seca durante 30 minutos, após os quais anilina (2 ml; 22 mmol) e PPTS (4,03 g; 16 mmol) foram adicionados. A mistura reaccional resultante foi agitada ao refluxo durante dois dias. A mistura reaccional foi deixada arrefecer e foi evaporada até à secura in vacuo. 0 resíduo de produto foi retirado com acetato de etilo e lavado (HC1 IN, água, sobre sulfato de sódio anidro, salmoura), seco sobre sulfato de sódio anidro, e concentrado in vacuo a um óleo castanho, o qual cristalizou a partir de acetato de etilo/hexa-nos. 0 produto foi recristalizado a partir de metanol/acetato de etilo para originar 2,28 g de 2-[2-(3-indolil)etil]-3-fenil-4--(3H)quinazolinona na forma de agulhas fofas brancas; p.f. 193 194°C; EMFAB e EMEI (M+); IV (KBr) 1672 cm"1.

Análise, calculada para C_.Hin ώ4 ±y N30: Calculada : C. 78,88; H. 5,24; N. 1150; Encontrada: C. 78,65; H. 5,26; N. 11,36.

EXEMPLO 2 2-(3-Indolilmetil)-3-fenil-4-(3H)quinazolinona.

[Via A/E modificada] A uma solução de ácido 15

I

3-indoleacético (5,79 g; 33,1 mmol) em 100 ml de THF à temperatura ambiente foi adicionado 1,1-carbonildiimidazole (5,36 g; 33,1 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos, sob azoto. Antranilato de metilo (5,0 g; 33,1 mmol) e PPTS (20,0 g; 80 mmol) foram adicionados à mistura reaccional que depois foi agitada ao refluxo durante 24 horas, arrefecida, e concentrada até perto da secura in vacuo. 0 resíduo de produto foi dividido entre ácido clorídrico IN e acetato de etilo. A mistura de duas fases foi aquecida até que duas camadas límpidas foram obtidas. A camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi deixada arrefecer, lavada (água, NaOH IN, e salmoura), seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada in vacuo até à secura. O produto resultante foi triturado com acetato de etilo/hexano e foi recolhido por filtração assistida com vacuo, para originar 8,85 g de 2-(3-indolil)-N-(2-metoxicarbonilfenil)acetamida na forma de um sólido granular amarelo claro que foi desesterifiçado aor refluxo numa mistura de 100 ml de metanol e 32 ml de NaOH 1M, durante 30 minutos. O produto ácido foi isolado por concentração da mistura de desesterificação in vacuo. acidificação com 40 ml de ácido clorídrico IN, e depois extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada in vacuo até à secura. Trituração com acetato de etilo/hexanos e filtração assistida com vacuo originou 8,0 g de 2-(3-indolil)-N-(2-carboxifenil)acetamida na forma de um sólido esbranquiçado: p.f. 205 - 207°C.

Análise, calculada para ci7Hi4N2°3; Calculada : C. 69,38; H. 4,79; N. 9,52; Encontrada : C. 69,29; H. 4,93; N. 9,45. A uma solução do produto anterior (7,0 g; 23,8 mmol) em 100 ml de THF à temperatura ambiente foi adicionada 1,1-carbonildiimidazole (4,24 g; 26,2 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos, após os quais anilina (2,4 ml; 26 mmol) e PPTS (15,8 g; 63 mmol) foram adicionados. A mistura reaccional foi agitada ao refluxo durante 2 dias sob azoto, arrefecida, e concentrada até perto da secura in vacuo. 0 resíduo foi dividido entre acetato de etilo e ácido clorídrico IN. A fase orgânica (que continha um sólido não dissolvido) foi lavado uma vez com ácido clorídrico IN e 3 vezes com água. A fase orgânica foi separada e evaporada in vacuo. O resíduo foi retirado em tolueno e novamente concentrado até à secura. O sólido resultante foi triturado com acetato de etilo/hexanos e recolhido por filtração assistida com vacuo. O produto foi depois disperso em metanol/acetato de etilo, aquecido até ebulição, e deixado arrefecer. Filtração assistida com vacuo originou 3,08 g de 2-(3-indolil)-N-(2-anilinocarbonilfenil)acetamida na forma de agulhas brancas; p.f. 235 - 236,5°C; EMFD: 369 (M+).

Análise, Calculada para C__HinNo0„: zó ±y j z

Calculada : C. 74,78; H. 5,18; N. 11,37;

Encontrada ; C. 75,15; H. 5,10; N. 11,33.

Uma mistura de 500 mg do produto anterior, e de 26 mg de ácido p-tolueno-sulfónico em 20 ml de tolueno foi refluxada sob tubo de secagem, com remoção azeotrópica de água durante 3 horas. Ácido p-tolueno-sulfónico adicional (26 mg) foi adicionado â mistura reaccional, antes de ser refluxada durante 21 horas adicionais. A mistura foi arrefecida, diluída com acetato de etilo, lavada (NaC03 saturado, e salmoura) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada in vacuo até perto da secura. 0 resíduo foi triturado com metanol/acetato de etilo e filtrado. 0 filtrado foi concentrado in vacuo e cromatografado (acetato de etilo a 50 %/hexanos, SiO^) para originar o produto em epígrafe 17

na forma de um óleo amarelo que cristalizou a partir de acetato de etlo/hexanos na forma de agulhas brancas (150 mg): p.f. 191 192°C; EMEI: 351 (M+).

Análise, calculada para c23Hi7N30:

Calculada : C. 78,61; H. 4,88; N. 11,96;

Encontrada : C. 78,79; H. 4,96; N. 12,02. EXEMPLO 3

2-[2-(5-Metoxi-indol-2-il)etil]-3-fenil-4-(3H)quinazo-linona [Via A/D].

Uma solução de 5-metoxi-indole (10,0 g; 67,9 mmol), 5,5 ml de formaldéido (solução aquosa a 37 %), ácido de Meldrum (10 g; 69 mmol), e prolina (0,4 g) em 40 ml de acetonitrilo foi agitada à temperatura ambiente, durante 16 horas. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo para originar uma espuma castanha. 0 produto foi retirado em cerca de 50 ml de acetona, e cerca de 50 ml de água foi adicionada no ponto nubelouso. A mistura foi deixada ficar no congelador e, depois a cristalização começou, água adicional foi adicionada com vazamento no ponto nubelouso. Filtração assistida com vacuo orginou 16,2 g de 2-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-il)metil-5-metoxi-indole na forma de cristais de cor de areia. 0 produto (16,2 g; 53,4 mmol), cobre em pó (390 mg), e água (15 ml) em 140 ml de piridina foi refluxado durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, e concentrada in vacuo até perto da secura. 0 produto foi retirado em tolueno e a mistura resultante novamente concentrada in vacuo até à secura. 0 resíduo foi depois dissolvido em um litro de éter de dietilo, lavado (500 ml de ácido clorídrico IN, 500 ml de cloreto de amónio aquoso a 20 %, água, e salmoura), seco sobre sulfato de sódio anidro, e concentrado in vacuo até à secura. Cristalização do produto a partir de clorofórmio/hexano originou 9,94 g (85 %) de ácido 3-(5-metoxiindol-3-il)propiónico na forma de um pó castanho: p.f. 123 - 128°C. A uma solução do produto anterior (6,95 g; 31,7 mmol) em 100 ml de THF à temperatura ambiente, sob um tubo de secagem, foi adicionado 1,1-carbonildi-imidazole (5,14 g; 31,7 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante um hora depois da qual antranilato de metilo (4,79 g; 31,7 mmol) e PPTS (7,96 g; 31,7 mmol) foram adicionados. A mistura reaccional foi agitada ao refluxo durante três dias, após os quais uns 7,96 g adicionais de PPTS foram adicionados, e o refluxo foi continuado durante 2 dias. A mistura reaccional foi arrefecida, diluída com acetato de etilo, lavada (ácido clorídrico IN, água, bicarbonato de sódio saturado, e salmoura), seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada in vacuo até à secura. Cristalização do resíduo resultante a partir de acetato de etilo/hexanos originou 5,21 g (47 %) de 3-(5-metoxi-indol-3-il)-N-(2-metoxicarbonilfenil)pro-pionamida. de 91 O éster de propionamida anterior (5,2 g) foi dissolvido numa mistura de 50 ml de metanol e de 16,5 ml de solução de hidróxido de sódio 1 N, e a mistura foi refluxada durante 30 minutos, arrefecida, e concentrada in vacuo até perto da secura. 0 produto de resíduo foi diluído com água e lavada uma vez com éter. A camada aquosa foi acidificada com 20 ml de ácido clorídrico IN e extractada com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrado in vacuo até à secura. Cristalização do produto a partir de acetato de etilo/hexano originou 4,53 g (rendimneto de 91 %) de forma 3-(5-metoxi~indol-3-il)-N-(2-carbonilfenil)propionamida na de um pó castanho: p.f. 168 - 170°C; EMFD: 338 (M+) .

Análise, calculada para C19H18N2°4:

Calculada : C. 67,45; H. 5,36; N. 8,28;

Encontrada : C. 67,26; H. 5,63; N. 8,07. A uma solução de 3-(5-metoxiindol-3-il)-N-(2-carboxife-nil)propionamida (4,0 g; 11,8 mmol) em 50 ml de THF à temperatura ambiente foi adicionado 1,1-carbonildi-imidazole (1,92 g; 11,8 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante uma hora depois da qual hidrocloreto de anilina (3,06 g; 23,6 mmol) e 25 ml de dimetilformamida foram adicionado. A mistura reaccional foi agitada ao refluxo sob um tubo de secagem durante dois dias, deixada arrefecer, e concentrada in vacuo até à secura. 0 resíduo foi dividido entre ácido clorídrico IN e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada (água, hidróxido de sódio IN, e salmoura), seco sobre sulfato de sódio anidro, e concentrado in vacuo até à secura. Cristalização do produto a partir de acetato de etilo/vestígios de metanol originou 1,86 g de 2-[2-(5-metoxi--indol-3-il)etil]-3-fenil-4-(3H)quinazolinona na forma de um pó branco: p.f. 220 - 221°C; EMEI: 395 (M+).

Análise, calculada para C25H21N3°2:

Calculada : C. 75,93; H. 5,35; N. 10,63;

Encontrada: C. 75,65; H. 5,30; N. 10,35.

0 produto intermediário anterior 3-(5-metoxi-indol-3--il)-N-(2-carboxifenil)propionamida pode ser preparado directa-mente a partir do Aducto de Meldrum correspondente [3-(2,2-dime-til-4,6-dioxo^l,3-dioxano-5-il)metil-5-metoxi-indole] (4,41 g; 14,5 mmol) através de reacção com uma quantidade equivalente de ácido antranílico (1,99 g; 14,5 mmol) em 30 ml de piridina. A reacção é realizada ao refluxo durante duas horas após as quais a piridina é removida azeotropicamente sob vacuo com tolueno [Via B]. EXEMPLO 4 2-[2-(5-Bromo-indol-3-il)etil]-3-(3-isopropoxifenil)-4-quinazoli-nona [Via C]. 3-Nitrofenol (50,0 g; 360 mmol), iodeto de isopropilo (76,19 g; 450 mmol), e carbonato de potássio (60 g) foram combinados e refluxados sob azoto durante a noite em 400 ml de acetona. A mistura reaccional foi arrefecida, e o solvente foi removido in vacuo. A reacção foi combinada com cerca de 300 ml de água e depois extractada com quatro porções de 100 ml de acetato de etilo. Os extractos de etilo foram combinados e lavados duas vezes com hidróxido de sódio IN e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e evaporada para originar 56 g (86 %) de 3-isopro-poxinitrobenzeno na forma de um óleo amarelo claro.

Uma solução de 3-isopropoxinitrobenzeno (8,5 g; 50 mmol) e de Pt02 (0,3 g) em 200 ml de etanol foi agitada sob hidrogénio a 40 psi â temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado in vacuo para originar 7,08 g de óleo claro (3-isopropoxi-anilina). 0 óleo foi adicionado a anidrido isatóico (7,35 g; 45 mmol) com 15 ml de acetato de etilo. A mistura foi aquecida num banho de óleo a 90° sob azoto, durante duas horas. O produto cristalizou a partir de mistura reaccional depois de adição de hexanos. Filtração da mistura reaccional forneceu 10,19 g (83 %) de 2-amino-N-(3-isopropoxifenil)benzamida na forma de um sólido branco.

Uma solução de 5-bromo-indole (10,07 g; 51 mmol), ácido de Meldrum (7,38 g; 51 mmol), prolina (1,24 g), e 5,2 ml de formaldéido aquoso a 30 % em 100 ml de acetonitrilo foi deixada ficar à temperatura ambiente durante 24 horas. 0 acetonitrilo foi removido in vacuo. Cristalização do produto a partir de metanol (50 ml) originou 15,83 g de 3-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxa-no-5-il)metil-5-bromo-indole na forma de um sólido branco.

Uma solução de 3-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxano-5--il)metil-5-*bromo-indole (4,12 g; 12 mmol), de 2-amino-N-(3-iso-propoxifenil)benzamida (3,48 g; 13 mmol), e de PPTS (1,64 g; 6,5 mmol) em 50 ml de piridina foi refluxada durante 3,5 dias. A mistura reaccional foi depois evaporada in vacuo até à secura, e o resíduo foi retirado em cloreto de metileno. 0 produto foi cromatografado (acetato de etilo a 30 %/hexanos, SiO„) e o ó produto em epígrefe (2,13 g; 36 %) cristalizou através da evaporação das fracções que continham o produto: p.f. 179 - 181°C.

Análise, calculada para C27H24N3°2Br:

Calculada : C. 64,55; H. 4,81; N. 8,36;

Encontrada : C. 64,79; H. 5,01; N. 8,36. EXEMPLO 5 2-[2-Fenil-2-(3-indolil)etil]-3-(3-metoxifenil)-4-(3H)-quinazolinona [Via C modificada]. índole (10 g; 85 mmol), ácido de Meldrum (12,3 g; 85 mmol), benzaldéido (18,11 g; 171 mmol) e prolina (0,05 g) foram combinados com 50 ml de acetonitrilo e agitados num banho de óleo a aproximadamente 35 - 40°C, durante duas horas [Y. Oikawa, H.

Hirasawa, e 0. Honemitsu, Tetrahedron Letters, 1759 (1978)]. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo até â secura. 0 resíduo foi tornado numa lama com metanol e filtrado para originar 19,99 gramas de 3-[a-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxano-5--il)benzil]indole. Uma porção do produto foi recristalizado a partir de acetato de etilo para originar um produto cristalino branco: p.f. 147 - 150°C.

Análise, calculada para C2iHi9N04:

Calculada : C. 72,19; H. 5,48; N. 4,01;

Encontrada : C. 72,19; H. 5,61; N. 4,08.

Anidrido isatóico (32,63 g; 200 mmol) e 3-metoxianilina (24,63 g; 200 mmol) foram combinados puros e aquecidos aos 120°C durante 2 horas. O produto reaccional foi retirado em cloreto de metileno e cromatografado (acetato de etilo a 20 %/hexanos, Si02), para originar 38,75 g (80 %) de 2-amino-N-(3-metoxifenil)-benzamida. Uma amostra analítica foi obtida por recristalização a partir de acetato de etilo: p.f. 75 - 77°C.

Análise, calculada para

Calculada : C. 69,40; H. 5,82; N. 11,56;

Encontrada : C. 69,63; H. 5,84; N. 11,60. 2-Amino-N-(3-metoxifenil)benzamida (2,77 g; 11,5 mmol), 3-[a-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3dioxano-5-il)benzil]indole (4,00 g; 11,5 mmol), e PPTS (1,44 g; 5,7 mmol) em 20 ml de piridina foram refluxados durante sete dias. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo a um óleo e dividida entre acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi separada, lavada (ácido clorídrico IN, bicarbonato de sódio saturado, e salmoura), seco sobre sulfarto de sódio anidro, e concentrada in vacuo até à secura. A reacção foi incompleta. O produto foi depois misturado com PPTS (3 g) e 10 ml de 2,4,6-colidina e refluxada durante cinco horas. O produto foi trabalhado como anteriormente de modo a originar um óleo que, depois de espera durante cerca de um mês, começou a cristalizar. Trituração com acetato de etilo e filtração originou 1,4 g do produto em epígrafe: p.f. 160 - 164°C.

Análise, calculada para c31H25N302.1/3 C4Hg02:

Calculada : C. 77,53; H. 5,57; N. 8,39;

Encontrada : C. 77,58; H. 5,45; N. 8,47.

Procedimentos Teste para a Ligação ao Receptor de CCK e da Gastrina Célebro A ligação ao receptor de CCK no célebro foi realizada usando membranas de célebro de ratos de acordo com o método de

Chang e Lotti (Proc. Natl. Acad. Sei. 83: 4923 - 4926, 1986) .

Ratos CF-1 machos, de 23 - 25 g foram sacrificados por deslocação cervical, o célebro anterior foi removido e colocado em tampão

Tris 50 mM frio gelado, pH 7,4. 0 tecido foi homogenizado em 100 volumes de tampão Tris com um Brinkman Polytron ou um Tekmar

Tissumizer e depois centrifugados a 40.000 g durante 10 minutos.

As péletes foram ressuspensas em tampão Tris, centrifugadas como

acima e depois ressuspensas em 100 volumes do tampão ensaio, pH

6,5 (ácido N-2-hidroxietil-piperazino-N'-2-etano-sulfónico 20 mM (HEPES), (ácido bis(2-aminoetil-éter-N,N,N',N'-tetra-acético) de etileno-glicol lmM (EGTA), MgCl2 5 mM, NaCl 130 mM, e 0,25 mg/ml de bacitracina). O ensaio de ligação consiste em 50 μΐ de compos- 125 to (ou tampao para ligaçao total), 50 μΐ de sulfato de I-CCK-8 (29 mM) (Amersham IM-159), 200 μΐ de tampão ensaio de homogenato (80 - 120 μφ de protéina). As amostras foram incubadas à temperatura ambiente (25°) durante 2 horas, e elas foram depois filtradas através de filtros de fibra de vidro GF/B (embebidos em tampão de lavagem durante 2 horas antes de utilização) usando uma célula de colheita Brandel de 48 de fundo , designada para a ligação do receptor. Os filtros foram lavados duas vezes com 3 ml de tampão Tris 50 mM, pH 7,4, que contêm 0,01 % de BSA e depois contagem para a radioactividade em tubos de plástico com um contador gama automático Micromedic 10/600.

Os compostos foram dissolvidos em sulfóxido de dimetilo (DMSO) a uma concentração de 10 mM e depois ainda diluição com o tampão de ensaio. A concentração de DMSO na incubação foi de 0,1 % ou menor e não teve efeito no ensaio a este nível. Valores de CI-50 das curvas de substituição foram determinadas usando 7 concentrações de composto e foram calculadas usando um programa de computador ALLFIT de DeLean, Munson and Rodbard (Am. J. Phvsiol. 235: E97 - E102, 1978). A ligação não específica foi determinada como a substituição do radioligando por sulfato de CCK-8 100 nM. Pâncreas A ligação a receptores de CCK do tipo periférico no pâncreas em ratos foi feita de acordo com o método de Chang et al. (Mol. Pharmacol. 30: 212 - 217, 1988) usando 3H-L364, 718. O pâncreas foi obtido a partir de ratos Sprogue-Dawley machos, de 150 - 200 g, depois de decapitação, e terem sido dissecados e libertos de tecido adiposo e conectivo. O tecido foi homogenizado em 30 volumes de tampão Tris 50 mM, pH 7,4 e centrifugados a 40.000 g durante 10 minutos. O pélete de tecido foi lavado por ressuspensão e centrifugação como descrito acima. O pélete final foi suspenso em 500 volumes de tampão de ensaio (tampão Tris 50 mM, pH 7,4, MgCl2 5 mM, 0,14 mg/ml de bacitracina, e ditiotreitol 5 mM) para originar uma concentração de protéina de 30 - 60 μ1/200 μΐ. Os volumes de reagentes para o ensaio foram os mesmos dos usados para a ligação de CCK nas membranas do célebro. Trítio 25

mascado com L-364,718 (Dupont NEN, NET-971) .foi usado como ligando a uma concentração de 0,4 - 0,6 nM. As amostras foram incubadas durante 1 hora â temperatura ambiente e depois filtradas como descrito para o receptor de CCK do celebro. Mistura de cintilação foi adicionada aos filtros que sofreram contagem para a radioactividade usando um contador de cintilação líquido automático Micromedic Taurus.

As amostras de composto foram preparadas e valores de CI-50 foram determinados como descrito para as experiências de CCK do célebro. Ligação não específica foi aquela quantidade foi deixada ligar-se aos filtros depois de adição de L-364,718 100 nM.

Mucosa Gástrica

0 método usado para a ligação da gastrina a membranas de mucosas do estômago em porquinhos da índia foi idêntica à descrita por Takeuchi, Speir and Johnson (Am, J. Phvsiol. 237(3): E284 - E294, 1979) . Fungos do estômago de porquinhos da índia foram obtidos em porquinhos da índia Hartley machos, de 300 - 350 g, e a mocosa foi raspada com um lâmina de vidro. A mucosa foi homogenizada em tampão Tris 50 mM, pH 7,4, que contém fluoreto de fenilmetano-sulfonil 1 mM usando um homogenizador de vidro Dounce, e a suspensão foi centrifugada a 40.000 g durante 10 minutos. 0 pélete resultante foi ressuspenso e centrifugado uma vez mais, o pélete final foi depois suspenso em 100 ml de tampão de ensaio por 1 estomago de porquinho da índia de modo a originar uma concentração em protéina de 200 - 300 jug/200 μΐ. O tampão de ensaio consistiu de tampão Tris 50 mM, pH 7,4, MgCl 5 mM, 0,14 mg/ml de bacitracina, e 1 jttg/ml cada de leupeptina, quimostatina, aprotinina e pepstatina. Os volumes de reagente para o ensaio foram os mesmos dos usados para a ligação de CCK a membranas do 26

125 célebro. 0 ligando radioactivo foi I-gastrina 20 pM (I), de DuPont NEN (NEX-176). As amostras foram incubadas como descrito para a ligação de CCK a membranas do célebro. Amostras de composto foram preparadas e valores de CI-50 foram determinados como descrito para a ligação do receptor de CCK ao célebro. Ligação não específica foi determinada usando gastrina 100 nM (I) (sintética humana de sigma Chemical Co.).

Dados físicos, dados de ligação do receptor, e métodos preparativos são fornecidos no Quadro I segundo os Exemplos 1-5 assim como os Exemplos 6-66. O composto de cada exemplo é identificado por referência â fórmula estrutural que precede cada grupo de exemplos. 0 método para a preparação de cada composto é o indicado por referência ao Procedimento A-E correspondente aos procedimentos identificados nos Exemplos anteriores 1-5 e no Esquema 1.

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Ponto de Fusão, Método Preparativo, e Dados de ligação do receptor

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Ponto de Fusão, Método Preparativo, e Dados de ligação do receptor de CCK e de Gastrina

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Ponto de Fusão, Método Preparativo, e Dados de ligação do receptor de CCK e de Gastrina c •H β P m td o

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Procedimento padrão com a excepção de usar DME/DMF (1:1) como solvente na reacção final 0 fechar final do anel de quinazolinona necessitou de refluxo da amida intermediária com TsOH em tolueno com uma remoção azeotrópica de água Procedimento padrão com a excepção de usar colidina como solvente na reacção final

CD

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES a preparação de um composto de ia.fórmula Processo para

   em que nélou2emé0oul; R é hidrogénio, alquilo c1~c^i benzilo, ou fenilo; Z é hidrogénio ou halo; X , X , X e X são independentemente seleccionados a Li *) LI J partir do grupo que consiste em hidrogénio, halo, trifluorometi-lo, alcoxi C^-Cg, alquilo C^-Cg, alquiltio 0.^-Cg, e -NR2R3, em que R2 e R3 são independentemente hidrogénio, alquilo c1-c4/ benzilo, ou fenilo, ou R^ e R^ tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um anel de 5 ou de 6 membros; ou 35 35

   Xr e X que ré 2, 3 ou 4, tomados em conjunto formam um grupo alcileno C^-C,. divalente ou metilenodioxi; e Yj- e Y6 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo C^-Cg, alcoxi C^-Cg, halo, e trifluorometilo; caracterizado por compreender a) a reacção de um composto de fórmula

   com um composto de fórmula

   na presença de um solvente heteroaromãtico sob condições ácidas; ou 36

   b) a reacção de um composto de fórmula H

   CH2)n -

   '5 0co2h

   com uma anilina de fórmula

   sob condições ácidas. carac- 2 §. - Processo de acordo com a reivindicação 1 terizado por Z ser hidrogénio. carac- 3 a. - Processo de acordo com a reivindicação 2 terizado por m ser 0 e n ser 2. carac-
2. 42. - Processo de acordo com a reivindicação 3, terizado por ser hidrogénio, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, ou halo, e Yg ser hidrogénio.
3. 52. - Processo de acordo com a reivindicação 4, carac-terizado por Y5 ser halo, metoxi, ou metilo.
4. 62. - Processo de acordo com a reivindicação 4, carac-terizado por pelo menos dois de X2, X3, X4 e X5 serem hidrogénio. 7 â. - Processo de acordo com a reivindicação 6, carac-terizado por X^ ser alquilo C^-C^.
5. 82. - Processo de acordo com a reivindicação 6, carac-terizado por X3 ser alcoxi C^-C^. 9®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por m ser 0 e n ser 2. loa. - processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Y5 ser hidrogénio, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, ou halo, e Yg ser hidrogénio. 112. - processo de acordo com areivindicação 1, caracterizado por pelo menos dois de X2, X3, X^ e X5 serem hidrogénio.
6. 122, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X2, X4, e X5 serem hidrogénio e X3 ser alquilo Cl-C6*
7. 132. - Processo de acordo com a reivindicação l, caracterizado por X2, X4, e X5 serem hidrogénio e X3 ser alcoxi 14® . 14®. - Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por X2' V β X5 serem hidrogénio. 15a. - Processo de acordo com a reivindicação 14 caracterizado por X3 ser isopropoxi. 16a. - Processo de acordo com a reivindicação 15 caracterizado por Y5 ser hidrogénio. 17a. - Processo de acordo com a reivindicação 15 caracterizado por Y,_ ser cloro. 5 18a. - Processo de acordo com a reivindicação 15 caracterizado por Y,_ ser fluoro 0 • 19». - Processo de acordo com a reivindicação 15 caractrizado por Y5 ser bromo. 20a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por Z ser halo. 2ia. - Processo de acordo com a reivindicação 20 caracterizado por Z ser cloro. 22a. - Processo de acordo com a reivindicação 21 caracterizado por m ser 0 e n ser 2. 23a. - Processo de acordo com a reivindicação 22 caracterizado por Y_ ser cloro 5 ou bromo. 24a. - Processo de acordo com a reivindicação 23 caracterizado por X3 ser alcoxi c1“c4/ x2' X4 e X5 ser hidrogé nio. 39 252 . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por m ser 1 e R ser seleccionado a partir do grupo que consiste i em metilo, benzilo , e fenilo. 262 • ” Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por n ser 1. 27ã . - Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por Y,_ ser hidrogénio ou bromo e Y6 ser hidrogénio. co 00 ISU . - Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por X ser alquilo C -c ou alcoxi C -c e X X j lo 1 6' 2' 4f e X5 serem hidrogénio. Lisboa, 10 de Setembro de 1991

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.» 1200 LISBOA