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KR960005950B1 - 피라졸리디논 cck 및 가스트린 길항물질 및 그의 약학 조성물 - Google Patents

피라졸리디논 cck 및 가스트린 길항물질 및 그의 약학 조성물 Download PDF

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KR960005950B1
KR960005950B1 KR1019910012030A KR910012030A KR960005950B1 KR 960005950 B1 KR960005950 B1 KR 960005950B1 KR 1019910012030 A KR1019910012030 A KR 1019910012030A KR 910012030 A KR910012030 A KR 910012030A KR 960005950 B1 KR960005950 B1 KR 960005950B1
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KR
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alkyl
compound
hydrogen
pyrazolidinone
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KR1019910012030A
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KR920002548A (ko
Inventor
프랭크 브라운 레이몬드
제프리 허버트 제임스
린 롭 카렌
앤드류 니일 데이비드
케빈 릴 존
Original Assignee
일라이 릴리 앤드 캄파니
리로이 휘테커
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Publication date
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Publication of KR920002548A publication Critical patent/KR920002548A/ko
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Abstract

내용 없음.

Description

피라졸리디논 CCK 및 가스트린 길항물질 및 그의 약학 조성물
본 발명은 생물학적 활성을 갖는 피라졸리디논에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 콜레시스토키닌(CCK), 예를들면, 뇌와 췌장의 콜레시스토키닌에 대한 수용체,, 및 가스트린, 예를들면, 위의 가스트린에 대한 수용체에 결합하는 특정의 치환된 피라졸리디논에 관한 것이다. 상기 화합물은 CCK 및 가스트린 길항물질이며, 온혈 척추동물, 특히 인간의 위장, 중추 신경계 및 식욕 조절 시스템의 CCK 및 가스트린-관련 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
콜레시스토키닌(CCK)은 위장 조직과 중추 신경계 조직 둘다에서 발견되는 신경펩타이드이다. CCK는 식욕 조절에 중요한 역할을 담당하는 것으로 생각된다. CCK의 효과중에는 결장 운동 자극, 담낭 수축 자극, 췌장 효소 분비 자극, 및 위 공복 억제가 있다. 보고된 바에 의하면 CCK는 특정 중뇌 뉴런에서 도파민과 공존하므로 또한 뇌의 도파민작용 시스템의 기능에 한 역할을 담당할 수 있다. 가스트린은 특히 위장관에서 발견되는 신경펩타이드이다. 가스트린은 위산 분비의 주된 천연 자극제중 하나이다. 또한 가스트린은 다양한 위장조직에 성장 자극 효과를 갖는다.
CCK 및 가스트린 길항물질은 온혈 척추 동물의 위장 및 중추 신경계의 CCK 및 가스트린-관련 질환의 치료 및 예방 뿐 아니라 식욕 조절 시스템의 조절에 유용하다. CCK/가스트린 수용체족은 다음 3가지의 수용체 서브타입을 포함하는 것으로 생각되며, 이들에 대한 원형 수용체의 위치를 괄호안에 나타낸다: CCK-A(췌장), CCK-B(뇌) 및 가스트린(위 기저부).
여러 부류의 CCK 수용체 길항물질이 문헌상에 보고된 바 있다. 한 부류는 사이클릭 뉴클레오티드의 유도체, 예를들면, 디부티릴 사이클릭 GMP를 포함한다. 다른 당해 분야에 공지된 부류의 CCK 길항물질은 CCK의 C-말단 단편 및 유사체를 포함한다. 또다른 부류의 CCK 수용체 길항물질은 글루탐산의 유도체인 프로글루아미드 및 p-클로로벤조일-L-트립토판과 같은 N-아실 트립토판을 포함한 아미노산 유도체이다. 보다 최근에 치환된 아미노 페닐 화합물이 CCK 길항물질로서 공개된 유럽 특허원 제0166355호에 개시되었다. CCK 결합 화합물의 광범위한 잠재적 임상 용도로 인해, CCK 수용체 결합 성질을 나타내는 다른 화합물을 규명하기 위한 집중적인 연구 노력을 계속하여 왔다.
본 발명은 CCK 및 가스트린 길항물질 활성을 나타내는 것으로 밝혀진 하기 일반식(I) 또는 (II)의 신규한 피라졸리디논 화합물에 관한 ㄳ이다. 이들 화합물은 온혈 척추동물, 특히 인간의 위장 및 중추 신경계의 CCK-관련 질환의 치료 및 예방에 유용할 뿐 아니라, 식욕 조절 시스템을 조절하는데 유용하다. 가스트린 길항물질로서, 이들은 위궤양, 및 위장에서부터 발생하는 종양의 치료 및 예방에 특히 유용하다.
본 발명은 하기 일반식(I) 또는 (II)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기식에서, R 및 R1은 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, 페닐, 벤질, 나프틸, 피리딜, 또는 치환된 페닐 (C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸, 페닐, 페녹시, 페닐(C1-C4알킬), 페닐(C1-C4알콕시), 페닐 아세틸, C1-C6알카노일, 시아노, 카바밀, 니트로, C1-C6알콕시카보닐, 메틸렌디옥시, C3-C6알킬렌, 아미노, -NH(C1-C4알킬 또는 벤질), 및 N(C1-C4알킬)2로 이루어진 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환됨)이고, R2는 수소, C1-C6알킬, 카복시메틸, C1-C4알콕시 카보닐메틸 또는 일반식(여기에서, t는 1 또는 0이고, A는 -CH2-, -O-, -NH- 또는 -N(C1-C6알킬)-이며, Y는 페닐 또는 상기 정의한 바와 같은 치환된 페닐이다)의 그룹이며, R4는 C1-C6알킬, 카복시메틸, 또는 C1-C4알콕시카보닐 메틸이고, R3는 수소 또는 하기 일반식
(여기에서, B는 0 또는 S이고, X는 상기 정의한 페닐 치환체중에서 선택되며, m은 0, 1 또는 2이고, n은 0 또는 1이며, Q는 -NH-, -N(C1-C6알킬)-, -S- 또는 -O-이고, R5는 일반식 -[CH(R6)]q-(CH2)r-R7의 그룹이며, R6는 수소 또는 C1-C6알킬이고, q는 0 또는 1이며, r은 0, 1 또는 2이고, R7은 수소, C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬, 펜타플루오로 페닐, 피리딜, 테트라하이드로나프틸, 인돌릴, 퀴놀리닐, 페닐, 나프틸, 또는 페닐에 대해 상기 정의한 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸이거나, 또는 그룹 -(Q)aR5는 2-테트라하이드로이소퀴놀리닐이다)의 그룹이다, 단, 그룹 R 및 R1중 적어도 하나는 수소 또는 C1-C6알킬 이외의 다른 것이고, R 또는 R1은 R 및 R1중 다른 하나가 페닐로 치환된 페닐인 경우에만 수소이며, 또한, 그룹 R2및 R3중 적어도 하나는 수소 이외의 다른 것이고, R3가 일반식R5의 그룹인 경우, R2는 일반식그룹 이외의 다른 것이다.
일반식(I) 또는 (II)의 화합물에서, 그룹 R 및 R1은 피라졸리디논 고리의 평면에 대해 시스 또는 트랜스 배위중 어느 하나로 존재할 수 있다. 트랜스 배위가 본 발명에 따라 바람직한데 상기 배위는 열역학적으로 유리한 형태인 것으로 나타난다.
본 명세서에서 사용한 바와 같은 "할로"는 플루오로, 클로로 또는 브로모를 말한다. 용어 "C1-C6알킬" 은 직쇄 및 측쇄 둘다의 알킬 및 사이클로알킬을 포함하고, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 이소프로필, 부틸, 메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 네오펜틸, 헥실, 사이클로헥실 2-메틸펜틸 등을 포함한다. "C1-C6알콕시" 및 "C1-C6알킬티오" 치환체에서, 알킬 부위는 상기 정의한 바와같은 C1-C6알킬이다. 용어 "C1-C6알카노일"은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 헥사노일 등을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 일반식(I) 또는 (II)의 화합물상의 염기성 그룹(예: 아미노 그룹) 및 산성 그룹, 특히 카복실산 그룹과의 표준 산-염기 반응에 의해 생성되는 염을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 일반식(I) 또는 (II)의 화합물로부터 통상의 화학 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 유리 염기 또는 산을 적합한 용매 또는 용매의 조합중의 화학양론적 양 또는 과량의 목적하는 염-형상 산 또는 염기와 반응시켜 제조한다. 적합한 염-형성 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 아스코브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 퓨마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 옥살산, 벤젠설폰산, 피크르산, 신남산 등과 같은 유기산을 포함한다. 산성 잔기를 갖는 일반식(I) 또는 (II) 화합물의 염을 제조하는데 유용한 염기는 수산화 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 암모니아, 또는 벤질아민, 디벤질아민, 디벤질에틸렌디아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 피롤리딘, 2-하이드록시에틸아민, 비스(2-하이드록시에틸)아민, 페닐에틸벤진아민, 및 유가 유기 아민과 같은 유기 염기를 포함한다.
본 발명의 화합물은 뇌 및/또는 췌장, 담낭, 위 및 회장과 같은 말초 부위의 CCK 및 가스트린 수용체에 결합한다. 이들 화합물은, CCK 및 가스트린에 길항작용하는 그의 능력으로 인해, CCK 또는 가스트린이 관련될 수 있는 질환 증상, 예를들면, 과민성 장 증후군, 궤양, 췌액 또는 위산의 과잉 분비, 급성 췌장염, 운동성 질환, 위장에서부터 발생하는 종양과 같은 위장 질환, 신경 이완 질환, 자발성 운동부전증, 파킨슨병, 정신병 또는 질 드 라 투렛 증후군(Gilles de la Tourette Syndrome)과 같은 CCK와 도파민과의 상호 작용을 포함하는 중추 신경계 질환, 공황 발작 및 다른 형태의 불안증과 같은 CCK가 병인으로 생각되는 기타 CNS 질환을 치료 및 예방하고, 식욕 조절 시스템을 조절하는데 있어 약제로서 유용하다.
본 발명의 바람직한 CCK 및 가스트린 수용체 결합 화합물은 일반식(I)의 피라졸리디논, 특히 R 및 R1이 피라졸리디논 고리의 평면에 대해 트랜스 배위로 존재하는 일반식(I)의 피라졸리디논이다. 바람직하게, R 및 R1은 페닐 또는 치환된 페닐이다. 바람직한 그룹의 일반식(I) 화합물은 R2가 수소이고, R3가 일반식R5의 그룹인 것이다. 본 발명의 일련의 상기 바람직한 화합물은 B가 황이고, n이 1이며, Q가 -NH-이고, R5가 페닐 또는 치환된 페닐인 것이다.
CCK 및 가스트린 수용체에 대해 일관된 패턴의 중요한 결합을 보이는 또다른 바람직한 그룹의 화합물은 R2가 수소이고 R3가 그룹 -CONH-[CH(R6]q-(CH2)r-R7으로 정의되는 잔기인 일반식(I)의 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 q 및 r이 0이고 R7이 페닐, 치환된 페닐, 2-나프틸 또는 3-퀴놀리닐이며 R 및 R1이 피라졸리디논 고리의 평면에 대해 트랜스 배위로 존재하는 페닐, 나프틸, 또는 치환된 페닐인 일반식(I)의 화합물이다. R7이 치환된 페닐인 경우, 바람직한 치환체는 할로, 더욱 특히, 클로로, 브로모 또는 요오도, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬, C3-C4알킬렌, 벤질옥시 및 메틸티오이다.
본 발명의 화합물은 상응하는 하기 일반식(III)의 화합물로부터 쉽게 제조된다;
하이드라진을 상응하는 일반식 R1-CH=C(R)-COOR'(여기서 R 및 R'은 상기 정의한 바와 같고 R'는 에스테르 형성 그룹, 전형적으로 C1-C6알킬이다)의 α, β-불포화 에스테르와 반응시켜 용이하게 3-피라졸리디논 중간체를 제조한다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 중성 또는 염기성 조건하에서 본 발명의 목적 화합물을 생성하도록 선택된 아실화제 또는 알킬화제로 일반식(III)의 3-피라졸리디논을 아실화 또는 알킬화시켜 제조한다.
본 발명의 다른 태양으로, 활성성분으로 효과량의 일반식(I) 또는 (II)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 온혈 척추동물, 특히 인간의 위장, 중추 신경계 및 식욕 조절 시스템의 질환을 치료 및 예방하기 위해 경구 또는 비경구 투여용으로 제조할 수 있다.
본 발명의 CCK 또는 가스트린 길항물질의 경구 사용시, 선택된 화합물은, 예를들면, 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 수용액 또는 수성 현탁액으로 투여할 수 있다. 정제의 경우, 통상적인 부형제는 결합제(예를 들면, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트, 폴리비닐피롤리딘(포비돈(Povidone)), 메틸 셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시 프로필메틸셀룰로즈, 슈크로즈 및 전분), 충진제 및 담체(예를들면, 옥수수 전분, 젤라틴, 락토즈, 슈크로즈, 미정질 셀룰로즈, 카올린, 만니톨, 인산 이칼슘, 염화 나트륨 및 알긴산), 윤활제(예를들면, 스테아르산 마그네슘), 붕해제(예를들면, 크로스 카멜로즈, 미정질 세룰로즈, 옥수수 전분, 나트륨 전분 글리콜 레이트 및 알긴산), 및 적합한 습윤제(예:황산 라우릴)를 포함한다. 캡슐 형태로 경구 투여시, 유용한 희석제로는 락토즈 및 건조 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁액이 경구 사용하기에 바람직한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁액[예를들면, 솔비톨, 메틸셀룰로즈, 글루코즈/당 시럽, 젤라틴, 하이드록시 에틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 스테아르산 알루미늄 겔, 또는 수소화 식용유(예를들면, 아몬드유, 분류된 코코넛유, 유성 에스테르), 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜], 향로(예를들면, 페퍼민트, 동록유, 체리향 등), 및 보존제(예를들면, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시 벤조에이트 또는 아스코브산)와 혼합할 수 있다.
본 발명에 따른 화학 조성물은 또한 비경구용으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 전형적으로 표준 약학 관행에 따라 활성 성분의 멸균 등장 용액 형태를 취한다.
본 발명의 화합물을 인간에게 CCK 또는 가스트린의 길항물질로 사용하기 위한 그의 적절한 용량은 개별 환자의 연령, 체중 및 반응 뿐 아니라 환자 증상의 증증도 및 치료할 질환의 성질에 따라 다를 것이다. 따라서, 바람직한 일일 투여량은 일반적으로 주치의가 결정할 것이다. 그러나, 대부분의 경우, 본 발명 화합물의 효과적인 일일 투여량은 단일 또는 분할 용량으로 약 0.05mg 내지 약 50mg/kg, 바람직하게는 약 0.5mg 내지 약 20mg/kg 범위일 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 그의 제조 방법을 더욱 설명하기 위해 나타낸다.
테트라하이드로푸란(THF)은 나트륨/벤조페논으로부터 증류시켜 건조한다. 달리 언급하지 않는 한, 반응 및 후처리 단계는 실온에서 수행한다. 감압에서 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다. 크로마토그래피는 명시하는 경우를 제외하고 표준-상 실리카 컬럼상에서 수행한다. 적정은 용매로서 2 : 1의 DMF:H2O중에서 수행한다.
[실시예 1]
1-[(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)아미노카보닐]-4, 5-디페닐-3-피라졸리디논[방법 A]
질소하에서 4, 5-디페닐-3-피라졸리디논(3.00g, 12.6밀리몰)을 40ml THF에 용해시킨 후, 10ml THF 중의 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트(2.87, 13.0밀리몰, 1.03당량) 용액을 2분에 걸쳐 가한다. 2.3시간 후에, 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물을 25ml의 톨루엔으로 연마시킨다. 생성된 고형물을 분쇄하여 톨루엔으로 2회 세척하고 65℃에서 진공하에 건조시켜 4.94g(85%)의 백색 고형물을 수득한다.
1H NMR(d6-DMSO)δ:3.81(br s, 1H), 5.56(br s, 1H), 7.26-7.50(m, 10H), 7.62(d, J=9Hz, 1H), 7.89(dd, J=3.9Hz, 1H), 8.13(br s, 1H), 9.94(br s, 1H), 10.90(br s, 1H).
질량 스펙트럼(MS) 460(M+1+).
C23H17CIF3N3O2에 대한 분석:
계산치(%) : C ; 60.07, H ; 3.73, N ; 9.14.
실측치(%) : C ; 59.99, H ; 3.60, N ; 8.89.
[실시예 2]
1-[(4-N, N-디메틸아미노페닐)아미노카보닐]-4, 5-디페닐-3-피라졸리디논[방법 B]
4-N, N-디메틸아미노아닐린(2.00g, 14.68밀리몰) 및 트리에틸아민(3.63g, 35.87밀리몰, 2.44당량)을 질소하에서 50ml의 톨루엔에 용해시킨 후, 트리포스겐(1.45g, 4.89밀리몰, 0.333당량)을 순수한 고형물로서 한번에 가한다. 혼합물을 2.5시간동안 환류 가열시키고 냉각시킨 후, 신속히 여과시키고 수집된 고형물을 톨루엔으로 2회 세척한 후 여액을 합하여 진공중에서 증발시켜 조 4-N, N-디메틸아미노페닐이소시아네이트 2.57g을 갈색 오일로서 수득한다. 이것을 50ml THF에 재용해시키고 50ml THF 중의 4, 5-디페닐-3-피라졸리디논(3.50g, 14.69밀리몰, 1.00당량) 용액을 3분간 가한다. 20.7시간 후에, 용매를 진공중에서 제거하고 크로마토그래피(예비 HPLC ; 0 내지 50% EtOAc : 톨루엔 구배)에 의해 생성물을 1.73g의 황색 오일로서 단리하며 이것은 서서히 결정화된다. 톨루엔으로부터 재결정시켜 744mg(13%)의 백색 결정성 고형물을 수득한다:
1H NMR(d6-DMSO)δ:2.84(s, 6H), 3.71(s, 1H), 5.55(s, 1H), 6.67(d, J=8Hz, 2H), 7.12-7.52(m, 12H), 8.86(br s, 1H), 10.70(br s, 1H).
MS 400(M+).
적정 pKa: 4.0, 7.9.
C24H24N4O2에 대한 분석:
계산치(%) : C ; 71.98, H ; 6.04, N ; 13.99.
실측치(%) : C ; 72.08, H ; 6.06, N ; 14.06.
[실시예 3]
1-[(4-벤질옥시페닐)아미노카보닐]-4, 5-디페닐-3-피라졸리디논[방법 C]
4-벤질옥시벤조산 (2.0g, 8.8밀리몰)을 염화 옥살릴(5ml)을 함유하는 50ml의 톨루엔에 현탁시키고 15분간 환류 가열한다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 30ml의 아세톤에 재용해시킨 후, 10ml H2O 중의 NaN3(1.16g, 17.6밀리몰, 2.0당량)의 수용액을 수욕으로 표면 냉각시키면서 적가한다. 혼합물을 1시간동안 교반시키고 H2O로 희석한 후 톨루엔으로 2회 추출하고, 추출물을 합하여 물과 염수로 세척한 후 Na2SO4상에서 건조시킨다. 상기 아실 아지드 용액을 4, 5-디페닐-3-피라졸리디논 (1.6g, 6.8밀리몰, 0.76당량)으로 처리하고, 기포가 발생할 때 rK지 가온시키고 30분간 지속하여 가열시킨다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 용매를 진공중에서 제거하고 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc : 헥산 구배)에 의해 생성물 1.6g(52%)을 백색 고형물로 단리한다:
융점 127-30℃
1H NMR(CDCl3)δ:3.95(d, J=6Hz, 1H), 5.0(s, 2H), 5.55(d, J=6Hz, 1H), 6.8(d, J=10Hz, 2H), 6.86-7.46(m, 16H), 7.05(d, J=10Hz, 2H), 8.95(s, 1H).
MS 463(M+).
적정 pKa7.7.
C29H25N3O3에 대한 분석:
계산치(%) : C ; 75.14, H ; 5.44, N ; 9.07.
실측치(%) : C ; 75.15, H ; 5.49, N ; 9.14.
[실시예 4]
1-[(2-[1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프틸])아미노카보닐]-4, 5-디페닐-3-피라졸리디논[방법 D]
질소하에서 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2-나프토산(639mg, 3.63밀리몰)을 80ml의 벤젠에 용해시키고, 소량의 용매를 증류시켜 공비 건조시킨 후, 디페닐포스포릴아지드(1.12g, 4.08밀리몰, 1.1당량) 및 Et3N (0.41g, 4.02밀리몰, 1.1당량)을 가하고 혼합물을 1시간동안 환류 가열시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고, 질소하에서 잔류물을 무수 THF에 용해시킨 후 4, 5-디페닐-3-피라졸리디논(784mg, 3.29밀리몰, 0.91당량)을 가하고 혼합물을 밤새 교반시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고, 크로마토그래피(25 내지 50% EtOAc : 헥산 구배)에 의해 생성물 0.92g(68%)을 백색 포옴으로 단리하다. i-Pr2O : i-PrOH로부터 120mg의 샘플을 재결정시켜 NMR에 의해 2개 부분입체 이성체의 1:1 혼합물을 함유하는 94mg의 백색 고형물을 수득한다:
융점 82-95℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.46-1.66(m, 1H), 1.79-1.97(m, 1H), 2.30-2.84(m, 2H), 2.95(뚜렷한 d의 t, J=6, 16Hz, 1H), 3.87(뚜렷한 d, J=6Hz, 1H), 4.09(m, 1H0, 5.12(m, 1H), 5.34(뚜렷한 d의 d, J=6, 14Hz, 1H), 6.86-7.40(m, 14H), c. 9.0(v br s, 1H).
MS 411(M+).
C26H25N3O3에 대한 분석:
계산치(%) : C ; 75.89, H ; 6.12, N ; 10.21.
실측치(%) : C ; 75.75, H ; 6.32, N ; 9.72.
[실시예 5]
1-[(3-트리플루오로메틸벤조일]-4, 5-디페닐-3-피라졸리디논[방법 E]
50ml CH2Cl2와 5ml 피리딘중의 4, 5-디페닐-3-피라졸리디논(2.0g, 8.4밀리몰) 용액에 25ml CH2Cl2중의 3-트리플루오로 메틸벤조일클로라이드(1.4g, 8.4밀리몰) 용액을 적가하여 처리하고 밤새 교반시킨다. 혼합물을 1N HCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후 증발시키고 크로마토그래피(예비 HPLC)에 의해 생성물 840mgI24%)을 자주색 포움으로 단리한다:
1H NMR(CDCl3)δ:3.83(s, 1H), 5.16(s, 1H), 7.2-7.64(m, 15H).
MS 410(M+).
적정 pKa7.15.
C27H17F3N2O2에 대한 분석:
계산치(%) : C ; 67.31, H ; 4.18, N ; 6.83.
실측치(%) : C ; 67.52, H ; 4.18, N ; 6.66.
[실시예 6]
1-[(4-클로로페닐)옥시카보닐]-4, 5-디페닐-3-피라졸리디논[방법 F]
50mg CHCl3중의 4, 5-디페닐-3-피라졸리디논(1.25g, 5.26밀리몰) 용액을 10ml CHCl3중의 4-클로로페닐클로로포르메이트(1.0g, 5.26밀리몰) 용액으로 처리하고 밤새 교반시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물을 EtOAc : 헥산으로부터 재결정시켜 1.6g(58%)의 백색 고형물을 수득한다.
융점 175-177℃
1H NMR(CDCl3)δ:3.98(d, J=6Hz, 1H), 5.62(d, J=6Hz, 1H), 6.8-7.5(m, 15H).
MS 392(M+).
적정 pKa7.8.
C22H17ClN2O3에 대한 분석:
계산치(%) : C ; 67.26, H ; 4.36, N ; 7.13.
실측치(%) : C ; 67.49, H ; 4.54, N ; 7.17.
[실시예 7]
1-[(3, 4-디클로로벤질)아미노카보닐]-4, 5-디페닐-3-피라졸리디논[방법 M]
50ml 무수 EtOH 중의 1-[(4-니트로페닐)옥시카보닐]-4, 5-디페닐-3-피라졸리디논(1.00g, 2.48밀리몰)과 3, 4-디클로로벤질아민(5ml)의 용액을 8시간동안 환류가열한다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시킨 후 1N HCl로 2회 및 pH 7 완충제로 1회 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨다. 진공중에서 용매를 제거한 후에, 생성물을 크로마토그래피(0 내지 35% EtOAc : 헥산 구배)로 정제하여 250mg(23%)의 고형물을 수득한다:
1H NMR(CDCl3)δ:3.93(d, J=6Hz, 1H), 4.28(dABq, J=7, 15(JAB)Hz, △ν=48Hz, 2H), 5.50(d, J=6Hz, 1H), 5.56(br t, J=7Hz, 1H), 6.92-7.44(m, 13H), 8.73(br s, 1H).
MS 439(M+).
적정 pKa8.4.
C23H19N3O2에 대한 분석:
계산치(%) : C ; 62.74, H ; 4.35, N ; 9.54.
실측치(%) : C ; 62.49, H ; 4.53, N ; 9.25.
[실시예 8]
2-[(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)아미노카보닐]-4, 5-디페닐-3-피라졸리디논[방법 N]
100ml 톨루엔중의 1-[(4-클로로-3-트리플루오로메닐 페닐)아미노카보닐]-4, 5-디페닐-3-피라졸리디논(2.00g, 4.35밀리몰)을 24시간동안 환류 가열시킨다. 용매를 진공중에서 제거한 후, 재배열된 생성물을 크로마토그래피(CH2Cl2)로 단리하고, i-Pr2O : 헥산으로부터 재결정시켜 300mg(15%)의 백색 고형물을 수득한다.
융점 72-74℃
1H NMR(CDCl3)δ:4.22(d, J=12Hz, 1H), 4.82(dd, J=9, 12Hz, 1H), 5.44(d, J=9Hz, 1H), 7.20(m, 2H), 7.32-7.42(m, 8H), 7.46(d, J=9Hz, 1H), 7.72(dd, J=3.9Hz), 1H), 7.87(d, J=3Hz, 1H), 10.56(br s, 1H).
MS 459(M+).
C23H17ClF3N3O2에 대한 분석:
계산치(%) : C ; 60.07, H ; 3.73, N ; 9.14.
실측치(%) : C ; 59.95, H ; 3.92, N ; 8.88.
[실시예 9]
1-[6-클로로-2-벤조티아졸릴]-4, 5-디페닐-3-피라졸리디논[방법 O]
무수 질소 대기하에서 반응을 수행한다. 35ml 톨루엔중의 4, 5-디페닐-3-피라졸리디논(1.19g, 5.00 밀리몰)의 현탁액을 0.40g의 NaH(무기 오일중의 60%, 수소화물 함량 0.24g, 10.0밀리몰, 2.00당량)로 처리하고 혼합물을 45℃에서 2시간동안 교반시킨다. 2, 6-디클로로벤조티아졸(1.02g, 5.00밀리몰, 1.00당량)을 가하고 80℃에서 20시간동안 계속하여 교반시킨다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 30ml의 빙냉시킨 0.5N Hcl에 붓고 EtOAc로 추출하고, 분리한 유기상을 염수로 2회 세척하여 Na2SO4상에서 건조시킨 후 용매를 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 Et2O : 헥산으로부터 재결정시켜 1.46g(72%)의 연갈색 결정물을 수득한다.
융점 170.5-172.5℃
1H NMR(CDCl3)δ:4.07(br d, J=6Hz, 1H), 5.24(br d, J=6Hz, 1H), 7.16-7.58(m, 14H).
MS 405(M+).
적정 pKa6.6.
C22H16ClN3OS에 대한 분석:
계산치(%) : C ; 65.10, H ; 3.97, N ; 10.35.
실측치(%) : C ; 64.85, H ; 4.13, N ; 10.12.
[실시예 10]
1-[(4-아미노페닐)아미노카보닐]-4, 5-디페닐-3-피라졸리디논
1-[(4-니트로페닐)아미노카보닐]-4, 5-디페닐-3-피라졸리디논(500mg, 1.24밀리몰)을 50ml의 EtOH에 용해시키고, 60p. s. i의 H2하에서 5% Pd/C(500mg)를 사용해 실온에서 밤새 수소화시킨다. 혼합물을 여과시켜 결정물을 제거하고 용매를 진공중에서 제거한 후 생성물을 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc:헥산 구배)에 의해 125mg(27%)의 고형물로 단리한다.
1H NMR(CDCl3)δ:3.97(d, J=6Hz, 1H), 5.50(d, J=6Hz, 1H), 6.58(d, J=10Hz, 2H), 6.96(d, J=10Hz, 2H), 7.2-7.5(m, 10H).
MS 372(M+).
적정 pKa4.5, 8.1.
C22H20H4O2에 대한 분석:
계산치(%) : C ; 70.95, H ; 5.41, N ; 15.04.
실측치(%) : C ; 70.65, H ; 5.42, N ; 14.75.
[실시예 11]
1-[(4-브로모페닐)아미노카보닐]-2-(O-t-부틸카복시메틸)-4, 5-디페닐-3-피라졸리디논 및
1-[(4-브로모페닐)아미노카보닐]-3-(O-t-부틸카복시메톡시)-4, 5-디페닐-2-피라졸린
30ml 무수 EtOH 중의 1-[(4-브로모페닐)아미노카보닐]-4, 5-디페닐-3-피라졸리디논(2.0g, 4.6밀리몰)의 현탁액에 무수 EtOH 중의 1-[(4-브로모페닐)아미노카보닐]-4, 5-디페닐-3-피라졸리디논(2.0g, 4.6밀리몰)의 현탁액에 무수 EtOH 및 t-부틸 브로모아세테이트(5ml)중의 KOH(1.1당량) 용액을 가한다. 3일간 교반시킨 후에 KBr의 침전물이 생긴다. 혼합물을 H2O로 희석하고 Et2O로 추출한 후, Et2O 층을 H2O와 염수로 세척하여 Na2SO4상에서 건조시키고 진공중에서 증발시킨다. 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc : 헥산 구배)에 의해 분리되지 않는 2개 생성물의 혼합물 1.3g(52%)을 NMR에 의하면 3 : 2 비율의 N-알킬화 생성물 : O-알킬화 생성물(각각 첫번째 및 2번째 표제 생성물)을 함유하는 포움으로 단리한다.
1H NMR(CDCl3) N-알킬화 : δ 1.53(s, 9H), 3.96(d, J=19Hz, 1H), 4.06(s, 1H), 4.65(d, J=19Hz, 1H), 5.95(s, 1H), 7.23-7.46(m, 14H), 9.70(s, 1H) : O-알킬화; δ 1.53(s, 9H), 4.18(d, J=7Hz, 1H), 4.67(s, 2H), 5.40(d, H=7Hz, 1H), 7.23-7.46(m, 14H), 7.74(s, 1H).
MS 549, 551(M+는 Br 동위원소에 대한 것임).
C28H28BrN3O4에 대한 분석:
계산치(%) : C ; 61.10, H ; 5.13, N ; 7.63.
실측치(%) : C ; 60.94, H ; 4.93, N ; 7.85.
[실시예 12]
1-[(4-브로모페닐)아미노카보닐]-2-카복시메틸-4, 5-디페닐-3-피라졸리디논 및
1-[(4-브로모페닐)아미노카보닐]-2-카복시메틸-4, 5-디페닐-3-피라졸린
실시예 11의 t-부틸 에스테르의 위치이성체 혼합물[약 3:2의 N- 대 O-알킬화 화합물의 혼합물](500mg, 0.91밀리몰)을 30ml의 CH2Cl2와 5ml 트리플루오로아세트산에 용해시킨다, 4시간 후에 TLC(CH2Cl2)에 의하면 출발 물질이 남아있지 않는 것으로 나타난다. 용매를 진공중에서 제거하고, 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc:헥산 구배)에 의해 2개 생성물의 혼합물 180mg(40%)을 NMR 결과 4:3비의 N-알킬화 대 O-알킬화 화합물 [각각, 첫번째 및 2번째 표제 생성물]을 포함하는 포움으로 단리한다.
1H NMR(CDCl3) N-알킬화 : δ 4.09(d, J=2Hz, 1H), 4.10(d, J=19Hz, 1H), 4.68(d, J=19Hz, 1H), 5.83(d, J=2Hz, 1H), 7.20-7.50(m, 14H), 9.08(s, 1H) : O-알킬화; δ 4.19(d, J=5Hz, 1H), 4.83(ABq, J=16Hz, △ν=30Hz, 2H), 5.46(d, J=5Hz, 1H), 7.20-7.50(m, 14H), 7.75(s, 1H).
MS 493, 495(M+는 Br 동위원소에 대한 것임).
적정 pKa4.8.
C24H20BrN3O4에 대한 원소분석:
계산치(%) : C ; 58.31, H ; 4.08, N ; 8.50.
실측치(%) : C ; 58.59, H ; 4.03, N ; 8.24.
N- 및 O-알킬화 생성물은 0.3 내지 0.5% NH4OAc로 완충시킨 30 내지 40% CH3CN : H2O를 사용하여 워터스(Waters) C18역상 컬럼상에서 크로마토그래피하여 분리한다. 첫번째 통과시의 주된 분획물을 증발시키고 동결 건조한 후 CH2Cl2에 용해시키고 1N HCl로 2회 세척하고 용매를 진공중에서 제거하여 28mg의 O-알킬화 생성물을 수득한다:
1H NMR(CDCl3)δ4.19(d, J=7Hz, 1H), 4.84(ABq, J=17Hz, △ν=25Hz, 2H), 5.45(d, J=7Hz, 1H), 6.39(br s, 1H), 7.20-7.40(m, 14H), 7.70(s, 1H).
후속의 분획물을 2회 이상 재크로마토그래피한 후 상기와 유사한 공정을 수행하여 8mg의 N-알킬화 생성물을 수득한다:
1H NMR(CDCl3)δCDCl34.05(s, 1H), 4.08(br d, J=18Hz, 1H), 4.70(br d, J=18Hz, 1H), 5.82(s, 1H), 7.21-7.50(m, 14H), 9.0(br s, 1H).
[실시예 13]
1-[(4-트리플루오로메틸페닐)아미노카보닐]-3-메톡시-4, 5-디페닐-2-피라졸린
300ml 무수 EtOH중의 1-[(4-트리플루오로메틸페닐)아미노카보닐]-4, 5-디페닐-3-피라졸리디논(740mg, 1.74밀리몰) 및 KOH(88% 순도의 122mg, 1.1당량)의 용액을 요오도메탄(5ml)으로 처리하고 밤새 교반시킨다. 혼합물을 H2O로 희석하고, CH2Cl2로 2회 추출한 후 추출물을 합하여 H2O로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켜 진공중에서 증발시킨다. 크로마토그래피(0 내지 15% EtOAc : 헥산 구배)에 의해 생성물 61mg(8%)을 고형물로 단리한다.
1H NMR(CDCl3)δ4.0(s, 3H), 4.11(d, J=6Hz, 1H), 5.48(d, J=6Hz, 1H), 7.2-7.74(m, 14H), 8.09(s, 1H).
MS 439(M+).
또한 2-메틸-4, 5-디페닐-3-피라졸리디논 및 4-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트로부터 실시예 1의 방법에 따라, 제조한 생성물에 상응하는 1-[(4-트리플루오로메틸페닐)아미노카보닐]-2-메틸-4, 5-디페닐-3-피라졸리디논을 단리한다.
[실시예 14]
1-(인돌-2-카보닐)-4, 5-디페닐-3-피라졸리디논
인돌-2-카복실산(1.35g, 8.38밀리몰), 염화 옥살릴(4ml), 및 DMF(3방울)을 차례대로 50ml의 톨루엔에 가하고, 가스 발생이 가라앉을 때까지 교반시켜 균질한 용액을 수득한다(약 20분). 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시킨 후 50ml CH2Cl2와 5ml 피리딘중의 4, 5-디페닐-3-피라졸리디논(2.0g, 8.40밀리몰, 1.00당량) 용액에 가한다. 밤새 교반한 후에, 용액을 1N HCl로 세척하고 Na2SO4상에서 건조한 후 진공중에서 용매를 제거한다. 잔류 고형물을 CH2Cl2와 함께 교반시키고 여과시킨 후 DMF:H2O로부터 재결정시켜 1.42g(44%)의 백색 고형물을 수득한다:
융점 248-250℃.
1H NMR(d6-DMSO)δ3.82(s, 1H), 5.86(s, 1H), 6.95-7.6(m, 16H), 11.84(br s, 1H).
MS 381(M+)
적정 pKa6.75.
C14H19N3O2에 대한 원소분석:
계산치(%) : C ; 75.57, H ; 5.02, N ; 11.02.
실측치(%) : C ; 75.38, H ; 5.21, N ; 10.99.
실시예 15 내지 135는 하기 표 1에 요약되어 있다. 각 실시예의 화합물은 실시예의 각 그룹을 기술한 구조식을 참조하여 확인한다. 각 화합물의 제조방법은 전술한 실시예 1 내지 9에서 사용된 방법에 상응하는 방법 A 내지O를 참조하여 나타낸다. 실시예 1 내지 67 및 74 내지 109의 화합물의 피라졸리디논 고리상의 페닐 그룹은 트랜스 위치로 존재한다.
[표 1]
a 나타낸 바와 같이 크로마토그래피(크롬), 연마, 및 침전과 같은 다른 정제 방법을 포함함. 용매한 수득되는 경우, 화합물은 이들 용매로부터 재결정시켜 정제한다. 다른 정제방법의 경우 사용된 용매를 괄호안에 나타낸다.
b EtOAc:헥산으로부터 재결정한 후임.
c 1N NaOH로 추출한 후 1N HCl로 산성화시키고 유기 용액(Et2O 또는 EtOAc)로 추출하여 정제함. 용매를 증발시켜 TLC에 의해 균질하고 만족할만한 순도의 물질을 수득함.
d S-[-]-α-메틸벤질이소시아네이트를 사용하여 제조함.
e 기록된 모든 분리 패턴은 플롯트를 가시적으로 조사하여 분명한 것이며 실제의 양자-양자 자기 커플링 조합, 및 2개 부분입체이성체 혼합물의 존재로 인한 중복성을 나타낸다.
f R[+]-α-메틸벤질이소시아네이트를 사용하여 제조함.
g [±]-4-브로모-α-메틸벤질이소시아네이트를 사용하여 제조함.
h [R]-[-]-1-[1-나프틸]에틸이소시아네이트를 사용하여 제조함.
CCK 및 가스트린 수용체 결합(IC50)에 대한 시험방법
뇌
창(Chang)과 로티(Lotti)의 방법[Proc Natl. Acad. Sci. 83 : 4923-4296, 1986]에 따라 마우스의 뇌막을 사용하여 뇌의 CCK 수용체 결합을 수행한다. 23 내지 28g의 CF-1 마우스 수컷을 경부를 탈구시켜 죽이고, 전뇌를 제거하여 pH 7.4의 빙냉시킨 50mM 트리스 완충제에 넣는다. 브링크만 폴리트론(Brinkman Polytron) 또는 테크마 티슈마이저(Tekmar Tissumizer)를 사용하여 100 부피의 트리스 완충제중에서 조직을 균질화시킨 후 40,000g에서 10분간 원심분리시킨다. 펠릿을 트리스 완충제에 재현탁시키고 상기와 같이 원심분리한 후 pH 6.5의 분석용 완충제[20mM N-2-하이드록시에틸-피페라딘-N'-2-에탄 설폰산(HEPES), 1mM에틸렌 글리콜 비스(2-아미노에틸 에테르-N, N, N', N'-테트라아세트산)(EGTA), 5mM MgCl2, 130mM NaCl, 및 0.25mg/ml 바시트라신] 100부피중에 재현탁시킨다. 결합 분석은 50㎕의 화합물(또는 총 결합용 완충제), 50㎕의125I-CCK-8 설페이트(20pM)(아머샴(Amersham)IM-159), 200㎕의 분석용 완충제 및 200㎕의 균등액(80 내지 120㎍ 단백질)으로 이루어진다. 샘플을 실온(25°)에서 2시간동안 항온처리한 후, 수용체 결합용으로 고안된 48웰 브란델(Brandel)세포 수확기를 사용하여 GF/B 유리섬유 필터(사용하기 전 2시간동안 세척 완충제에 침지시킴)를 통해 여과시킨다. 필터를 0.01% BSA를 함유하는 pH 7.4의 50mM 트리스 완충제 3ml로 2회 세척한 후, 마이크로메틱(Micromedic) 10/600 자동 감마 계수기를 사용해 플라스틱관에서 방사능을 계수한다.
화합물을 10mM 농도의 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시킨 후 분석용 완충제로 더 희석한다. 항온처리시 DMSO의 농도는 0.1% 이하이며 상기 농도에서는 분석에 어떤 영향도 미치지 않는다. 7가지 농도의 화합물을 사용하여 치환 곡선의 IC-50값을 측정하고 데린(DeLean), 먼슨(Munson) 및 로드바드(Rodbard)[AM. J. Physiol. 235:E97-E102, 1978]의 올핏(ALLFIT) 컴퓨터 프로그램을 사용하여 계산한다. 비-특이적 결합은 100nM CCK-8 설페이트에 의한 방사성리간드의 치환으로서 측정한다.
췌장
3H-L364, 718을 사용하여 창 등의 방법[Mol. Pharmacol. 30:212-217, 1986]에 따라서 래트 췌장의 말초형 CCK 수용체에 결합시킨다. 150 내지 200g의 스프래그-돌레이(Sprague-Dawley) 래트 수컷을 목을 자르고 지방 및 연결 조직을 잘라낸 후 췌장을 수득한다. 상기 조직을 pH 7.4의 50mM 트리스 완충제 30부피중에서 균질화시키고 40,000g에서 10분간 원심분리시킨다. 조직 펠릿을 전술한 바와 같이 재현탁 및 원심 분리시켜 세척한다. 최정 팰릿을 500부피의 분석용 완충제(50mM 트리스 완충제, ph 7.4, 5mM MgCl2, 0.14mg/ml 바시트라신, 및 5mM 디티오트레이톨)에 현탁시켜 30 내지 60㎍/220㎕의 단백질 농도를 수득한다. 분석용 시약 부피는 뇌 막에 CCK를 결합시키는데 사용한 부피와 같다. 0.4 내지 0.6nM 농도의 3중 수소 표지된 L-364, 718(듀퐁(Dupont) NEN, NET-971)을 리간드로 사용한다. 샘플을 실온에서 1시간동안 항온처리한 후 CCK-뇌 수용체에 대해 전술한 바와 같이 여과시킨다. 섬광용 칵테일을 필터에 가하고 이것을 마이크로메딕 타우러스(Micromedic Taurus) 자동 액체 섬광 계수기를 사용해 방사능을 계수한다.
화합물 샘플을 제조하고 CCK-뇌 실험에서 기술한 바와 같이 IC-50값을 측정한다. 비-특이적 결합은 100nM L-364, 718을 가한 후 필터에 결합된 채로 남아 있는 양이다.
위점막
기니 피그의 위점막에 가스트린을 결합시키는데 사용한 방법은 다께우찌(Takeuchi), 스페이어(Speir) 및 존슨(Johnson)[Am. J. Physiol. 237(3) : E284-E294, 1979]이 기술한 방법과 유사하다. 300 내지 350g의 하틀리(Hartley)기니 피그 수컷으로 부터 기니 피그 위 기저부를 수득하여 점막을 유리 슬라이드를 사용해 벗겨낸다. 다운스(Dounce) 유리 균질기를 사용해 1mM 페닐메탄설포닐 플루오라이드를 함유하는 pH 7.4의 50mM 트리스 완충제중에서 점막을 균질화시킨 후 현탁액을 40,000g에서 10분간 원심분리한다. 생성된 펠릿을 재현탁 및 1회 이상 원심분리시키고, 최종 펠릿을 기니 피그 위 1개당 100ml의 분석용 완충제중에 현탁시켜 200 내지 300㎍/200㎕의 단백질 농도를 수득한다.
분석용 완충제는 pH 7.4의 50mM 트리스 완충제, 5mM MgCl2, 0.14mg/ml 바시트라신, 및 각각 1㎍/ml의 류펩틴, 키모스타틴, 아프로티딘 및 펩스타틴으로 이루어진다. 분석용 시약 부피는 뇌 막에 대한 CCK 결합시 사용한 것과 동일하다. 방사성 리간드는 듀퐁 NEN(NEX-176)의 20pM125I-가스트린I이다.
샘플을 실온에서 3시간동안 항온처리하고 여과한 후 뇌막에 대한 CCK 결합시 기술한 바와 같이 계수한다. 화합물 샘플을 제조하고 CCK-뇌 수용체 결합시 기술한 바와 같이 IC-50값을 측정한다. 100nM 가스트린 I(시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)의 합성된 인간 가스트린 I)을 사용하여 비-특이적 결합을 특정한다.
하기 표 II에 본 발명에 따라 예시한 화합물에 대한 대표적인 CCK 및 가스트린-결합 시험 결과를 요약하여 나타낸다.
[표 II]
CCK 및 가스트린 수용체 결합 데이타

Claims (11)

  1. 하기 일반식(I) 또는 (II)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염:
    상기식에서, R 및 R1은 각각 수소, C1-C6알킬, 페닐, 벤질, 나프틸, 피리딜, 또는 C1-C6알킬, 할로, 페닐 및 페닐알킬 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고; R2는 수소, C1-C6알킬 또는 일반식의 그룹[여기서, t는 0 또는 1이고; A는 -NH- 이고; Y는 페닐, 또는 C1-C6알킬, 할로, 페닐 및 페닐알킬중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고; R4는 C1-C6알킬, 카복시메틸 또는 C1-C4알콕시카보닐메틸이고, R3는 수소 또는 하기 일반식
    (여기서, B는 0 또는 S이고; X는 C1-C6알킬, 할로, 페닐 및 페닐알킬중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이며; m은 0, 1 또는 2이고; n은 0 또는 1이고; Q는 -NH-, -N(C1-C6알킬)-, -S- 또는 -O-이고; R5는 일반식 -[CH(R6)]q-(CH2)r-R7의 그룹이며, R6는 수소 또는 C1-C6알킬이고, q는 0 또는 1이며, r은 0, 1 또는 2이고, R7은 수소, C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬, 펜타플루오로페닐, 피리딜, 테트라하이드로나프틸, 인돌릴, 퀴놀리닐, 페닐, 나프틸, 또는 상기 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸이거나, 또는 그룹 -(Q)nR5는 2-테트라하이드로이소퀴놀리닐이다)의 그룹이다, 단, 그룹 R 및 R1중 적어도 하나는 수소 또는 C1-C6알킬 이외의 다른 것이고, R 또는 R1중의 다른 하나가 페닐로 치환된 페닐인 경우에만 수소이며, 또한, 그룹 R2및 R3중의 적어도 하나는 수소가 아니고, R3가 일반식R5의 그룹인 경우, R2는 일반식의 그룹이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R 및 R1이 트랜스 입체배위로 존재하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R 및 R1이 페닐 또는 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제1항에 또는 제2항에 있어서, B가 S인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q가 -NH-이고, R7이 나프틸 그룹이며, n이 1이고, q 및 r이 0인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R7이 퀴놀리닐 그룹이고, q 및 r이 0인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R7이 치환된 페닐 그룹이고, r이 1이며 q가 0인 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 부분입체이성체 형태의 1[((R) α-메틸벤질)옥시카보닐-트랜스-4, 5-디페닐-3-피라졸리디논인 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 트랜스-1-[(4-브로모페닐)아미노카보닐]-4, 5-디페닐-3-피라졸리디돈, 그의 (+)-트랜스 거울상이성체 또는 (-)-트랜스 거울상이성체인 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 트랜스-1-[(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-아미노티오카보닐]-4, 5-디페닐-3-피라졸리디논, 그의 (+)-트랜스 거울상이 성체 또는 그의 (-)-트랜스 거울상이성체인 화합물.
  11. 온혈 척추동물의 위장질환, 중추신경계 질환 및 식용조절 시스템 질환을 치료하거나 예방하기 위한, 활성성분으로서 효과량의 제1항의 화합물 및 그의 약학적으로 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
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