PT98773B

PT98773B - Processo para a preparacao de di-hidropirido/4,3-d/pirimidinas substituidas na posicao 4 e de composicoes farmaceuticas analgesicas e antiinflamatorias que as contem

Info

Publication number: PT98773B
Application number: PT98773A
Authority: PT
Inventors: Richard Charles Effland; Joseph Thomas Klein
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1990-08-27
Filing date: 1991-08-26
Publication date: 1999-01-29
Also published as: EP0480155B1; AU8271991A; SG48250A1; KR920004387A; ATE133670T1; EP0480155A3; IL99305A; DE69116788D1; NO913331D0; HU912786D0; IL99305A0; DK0480155T3; YU144391A; DE69116788T2; FI914007A; ZA916738B; EP0480155A2; IE913010A1; FI914007A0; JP3083180B2

Description

Descrição da patente de invenção de HOECHST-ROUSSEI PHARMA0EUTICA1S INOOR.POR.ATED, norte-america· na, industrial e comercial, estabelecida em Rou te 202-206 North, Somerville, NJ 08876, Estados Unidos da América, (inventores Richard Charles Effland e Joseph Thomas Klein, residentes nos E.U.A.). para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DI-HIDR0PIRID0/~4,3-d_7 PIRIMIDINAS SUBSTITUÍDAS NA POSIÇÃO 4 E DE COMPOSI· ÇÕES FARMACÊUTICAS ANALGÉSICAS E ANTIINPLAMATORIAS QUE AS 0ONTEM

Descrição

A presente invenção refere-se a compostos de fórmula geral I

GSP ·

na qual

R^ é h idrogénio, alquilo inferior, aril-alquilo infe ferior ou arilo;

Rg» quando presente, é hidrogénio, alquilo inferior, aril-alquilo inferior; e

R^ é hidrogénio, alquilo inferior, ciclo-alquilo ou arilo;

Compostos estes que são úteis oomo agentes analgésicos e anti-inflamatórios tópioos para o tratamento de várias dermatoses, incluindo dermatites exógenas (por exemplo, queimadura solar, dermatite foto-alérgica, urticária, dermatite de contacto, dermatite alérgica), dermatites endógenas (por exemplo, dermatite atópica, dermatite seborreica, dermatite numular), dermatites de etiologia desconhecida (por exemplo, dermatite esfoliativa generalizada) e outras perturbações outâneas oom componente inflamatória (por exemplo, psoríase)₀

As linhas tracejadas presentes na fórmula geral I significam ligações opcionais, Especifica mente, a fórmula geral I oobre dois grupos de compostos representados pela fórpula II e pela fórmula II seguintes

Η

ΛΛ (II) (III)

Ao longo desta memória descritiva e das reivindicações anexas, todas as fórmulas químicas ou nomes abrangem todos os estéreo-isómeros e isómeros tau toméricos, quando esses isómeros existem.

A não ser que se indique de maneira diferente, as definições seguintes aplicam-se através de toda a memória descritiva e das reivindicações anexas,

A expressão alquilo inferior significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com um a seis átomos de carbono. Os exemplos dos referidos radicais alquilo inferior incluem os radicais metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo e pentilo e hexilo de cadeia linear e ramificada.

termo halogéneo significa flúor, cloro, bromo ou iodo.

termo arilo significa um grupo fenilo, opcionalmente monossubstituido por um grupo alquilo inferior, alooxi inferior, halogéneo ou trifluormetilo.

Os compostos de acordo com a presente invenção preparam-se utilizando uma ou mais operações de

síntese, descritas mais abaixo.

Através da descrição das fases de síntese, as notações Rp R₂ ^{e ΐβίη as} respectivas significações acima mencionadas, a não ser que se refira ou indique de maneira diferente.

Rase À composto de fórmula geral IV é feito reagir com um reagente de G-rignard de fórmula geral

R’^-Mg-Br na qual

R’^ é um grupo alquilo inferior, cicloalquilo ou arilo, procedendo de acordo com a maneira de proceder habitual conhecida na técnica, para se obter um composto de fórmula geral V. 0 oomposto.de partida de fórmula geral IV é descrito por Turner em J. Org. Ohem. 48, 3401 (1983):

Mg - Br -—— 4 — ο

NH OH

(V)

Operação B

Faz-se reagir o composto de fórmula geral V com dioromato de piridínio para se obter um composto de fórmula geral VI. Esta reacção realiza-se tipi oamente no seio de um dissolvente apropriado, tal oomo dimetil-formamida, a temperaturas compreendidas entre oerca de 0 e 150°C;

(V) + dioromato de piridínio (VI)

Pase Ο

Hidrolisa-se um composto de fórmula geral VII (que ó obtido na Pase B quando é alquilo inferior, oioloalquilo ou arilo e que é o mesmo composto que o composto IV quando B^ é hidrogénio), para se obter um composto de fórmula geral VIII. Esta hidrólise realiza-se tipicamente na presença de NaOH aquosa dissolvida num dissol vente apropriado, tal como alcanol inferior, a temperaturas compreendidas entre cerca de 20 e 120°0;

Pase D

Paz-se reagir o composto de fórmula VIII oom oloridrato de hidroxilamina para se obter um composto de fórmula geral IX. Esta reacção realiza-se tipicamen te em presença de um dissolvente apropriado, tal como piridina, a temperaturas compreendidas entre oeroa de 20 e 115°C:

- 6 (VIII) + NH₂OH.HC1

Fase Ε

Hidrogena-se o composto de fórmula geral IX com o auxílio de uma liga de Raney, de aoordo com uma maneira de prooeder usual, para se obter um composto de fórmula X. Oomo exemplo de liga de Raney apropriada para esta reacção, pode citar-se a liga contendo 50 : 50 de Al/Ni.

(IX) + liga de Raney

Fase F:

Faz-se reagir o composto de fórmula geral X com um orto-éster de fórmula geral XI, para se obter o composto de fórmula geral III. Tipicamente, esta reacção realiza-se no seio de um dissolvente apropriado, tal como ácido acótico glacial, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20 e 120°C.

- 7 OEt

I (X) + R^ - C - OEt --(III)

OEt (XI)

Base Gt

Baz-se reagir o composto de fórmula geral VII oom uma amina primária de fórmula

para se obter a correspondente imina e, seguidamente, reduzir-se a imina resultante com boro-hidreto de sódio, para se obter o composto de fórmula geral XII. A mencionada formação da imina realiza-se tipicamente com a auxílio de um catalisador acídico apropriado, tal como ácido p-tolueno sulfónico e no seio de um dissolvente apropriado, tal como xileno, a temperaturas compreendidas entre cerca de 80 e 140°C. Á redução da imina com boro-hidreto de sódio realiza-se tipicamente no seio de um dissolvente apropriado, tal como uma mistura de isopropanol e metanol, a temperaturas compreendidas entre cerca de 20 e 80°0.

Η

Fase Η

Hidrolisa-se ο composto de fórmula geral XII substancialmente da mesma maneira que se descre veu na Fase C, para se obter um composto de fórmula geral XIII :

(XII) + h₂o

- 9 Fase I:

Faz-se reagir o composto de fórmula geral XIII com um orto-éster de fórmula XI suhstancialmente da mesma maneira que se referiu na Fase F, para se obter o composto de fórmula geral II :

(XIII) + (XI) --> (II)

Os compostos de fórmula geral I de aoordo com a presente invenção são úteis como agentes tópicos para o tratamento de várias perturbações da pele, tais como as mencionadas anteriormente. As actividades dermatológicas dos compostos de aoordo com a presente invenção foram verificadas por meio dos seguintes métodos de ensaio.

MÉTODOS DE ENSAIO DERMATOLÓGICOS

Edema da pata provocado por fosfolipase Ap (PIFE)

Mediu-se a capacidade dos compostos para evitarem o edema provocado por fosfolipase A₂ de naja naja (veneno de serpente) na pata de ratazanas Wistar do sexo masculino (100 a 125 gramas). Injectaram-se PLA₂ (5 unidades por pata) sozinha ou com 0,1 M do oomposto a ensaia^ na região subplantar da pata posterior esquerda das ratazanas. Imediatamente a seguir à injecção e ao fim de duas horas depois da administração, mergulhou-se a pata em banho de mercúrio e mediu-se o volume deslocado pela pata num registador por meio de um transdutor (padrão ϊ hidrocortl sona DE5Q = 0,46 M). (veja-se A. J. Giessler e col., Agente and Aotions, Vol. 10, Trends in Inflamation Research (1981), página 195).

- 10 Ensaio de fosfolipase A₂ in vitro (PLA₂)

Quantificou-se por meio deste ensaio a capacidade de um composto para modular a actividade de 14

PLO, (clivagem de Cdinalmitoil-fosfatidil-colina na posi^z t 14 t ção 2 em relação ao acido C-palmitico). A mistura reaccional continha tampão de Tris (25 mM). pH 8, cloreto de cálcio (2,0 mM), albumina de soro bovino (0,5 mg), dipalmitoil-fosfatidil-colina (8x10 Μ), ( C-palmitoil)-dipalmitoil-fos3 t fatidil-colina (6 x 10 cpm), PLA₂ pancreótica porcina (3,2 unidades) e o composto de ensaio.

A reacção efectuou-se a 37°C num incubador com agitação por sacudimento. Interrompeu-se a reacção por arrefecimento e adicionou-se um padrão interno a fim de determinar a recuperação da amostra. As amostras foram carregadas em colunas Ο^θ, eluiu-se com etanol e em seguida mediu-se a radioactividade (padrão i quinacrina Cl,- « 3,5 x

-4 -³° x 10 M) (veja-se J. Η. M. Feyen e col., Journal of Chromatography 259 (1983), páginas 338-340).

Edema na orelha provocada por ácido araguidónico (AABE)

A finalidade deste ensaio foi determinado a capacidade de um composto aplicado topicamente evitar o edema provocado em orelhas de ratos por aplicação tópica de ácido araquidónico. Ratos da estirpe Swiss Webster do sexo feminino receberam topicamente veículo ou o composto a ensaiar (1 mg/orelha) em ambas as orelhas (10 microlitros no ouvido interno e externo). D_epois de trinta minutos, a ore lha direita de todos os grupos recebeu ácido araquidónico (4 mg/orelha) e a orelha esquerda recebeu apenas veículo. D_epois de uma hora adicional, os ratos foram sacrificados e retirou-se uma amostra com a forma de disco de cada orelha (4 mm). Determinou-se diferença de peso dos discos cortados na orelha direita e esquerda de cada animal, para determinar a actividade (padrão s indometacina DE_5Q = 1/5 mg/orelha) (veja-se J. M. Young e col., Invest. D_ermatol. 80 (1983), páginas 48 - 52).

Edema na orelha provocado por ΤΡΑ (ΤΡΑΞΒ)

A finalidade deste ensaio foi determinar a capacidade de um composto, aplicado topicamente, para evitar o edema na orelha provocado por aplicação tópica de TPA (12-miristato-acetato de forbol). Ratos da estirpe Swiss Webster do sexo feminino receberam topicamente TPA (10 microgramas/orelha) na orelha direita e veículo na orelha esquerda. 0 composto de ensaio (lo microgramas/orelha) foi aplicado a ambas as orelhas. Depois de cinco horas, os animais foram sacrificados e retirou-se de cada orelha um disco com punção (4 milímetros). A diferença de peso entre os discos puncionados na orelha direita e na orelha esquerda em cada animal foi determinada para exprimir a actividade (padrão : hidrocortisona DS_5Q = 47 microgramas/orelha) (Veja-se j. M. Young e col., J. Invest. D_ermatol. 80 (1983), páginas 48 - 52).

As actividades dermatológicas de alguns dos compostos de acordo com a presente invenção encontram-se indicados na Tabela 1 seguinte:

TABELA 1

Composto (0,1 M)

PIPE* PLA_?* AAEE TPAEE (0,01 M) (1,0 mg) (10 _zug)

Dicloridrato de N3-/” (butilamino)- meti 1_7- 4-p ir id inil J -2, 2-dimetilpropanamida a-Metil-®-/ 4- (2, 2-dimetilpropionamido) - 3-p ir id in i1_7~ -metanol

Dicloridrato de N- { 3-/ l-(fenilmetilamino) -etil__7-4-piridinil -2,2-dimetilpropionamida

4-Amino-et-metil-N-(fenilmetil)-3~piridinametanamina

Dicloridrato de 3(fenilmetilamino)~metil_7-4-piridinamina

-45%

-46% _74% -44%

-51% -79%

-45%

63-Ciclo-hexil-&-/~ 4- (2, 2-dimetilpropionamida) -3-piridiniX?-metanol

Cloridrato de (4-amino-3-piridinil)-ciclo-bexil-metanona

Cloridrato de (4-amino-3-ρiridinil)-ciclo-hexil-metanóxima

Dicloridrato de (4-amino-3-piridinil)

-ciclo-hexil-metanamina

Cloridrato de (4-amino-3 -piridinil)-fenil-metanonóxima

Dicloridrato de (4-amino-3-piridinil)-ben zen o me t an amin a

Dicloridrato de 4-ciclo-hexil-1,4-di-hidropirido4,3-d_7-pirimidina

Dicloridrato de 3,4-di-hidro-4-metil-3-fenilmetil-pirido £ 4,3-d_7pirimidina

-52%

-82%

-99%

-36% -68% -72%

-66%

-44%

-55%

-53%

-34%

-28%

-32%

-55% )¼ Diferença do edema em comparação com controlo.

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção são úteis como agentes analgésicos de vido à sua capacidade de aliviar a dor em mamíferos. A actividade dos compostos é demonstrada por meio de um ensaio da contorção provocada em ratos por 2-fenil-l,4-benzoquinona, ensaio padrão para analgesia (P_roc. Soc. Explt. Biol. Med., 95, 729 (1957)).

A Tabela 2 reune os resultados do ensaio de alguns compostos de acordo com a presente invenção juntamente com o resultado de um composto de referência.

TABELA 2 Actividade Analcésica
Composto PQW % de inibição da contorção	Dose (mg/kg, s.c.)
a-Metil-a-/”4-(2,2-dimetilpropionamido)-3-piridinil/-metanol	89	20
N-(3-Acetil-4-piridinil)-2,2-dimetil-propanamida	34 20
Dicloridrato de 3-(butilamino)-meti1-4-piridinamina	62	20
4-Amino-eí-metil-N- (fenil-	58	20

metil)-3-piridinametanamina

Dicloridratoâe 3-/^- (fenilmetilamino) -metil_7-4-piridinamina a-Ciclo-hexil-a-/^-4-(2, 2-dimetilpropionamido)-3-piridinil_7-metanol

Dicloridrato de 3,4-di-hidro-4-metil-3-fenilmetil-pirido /“4, 3-d_7 piriradina

20 (Composto de referência)

Propoxifeno

3,9

Quantidades eficazes dos compostos de acordo com a presente invenção podem ser administradas a um paciente por um qualquer de vários métodos, por exemplo, por via oral sob a forma de cápsulas ou de comprimidos, por via parentérica sob a forma de soluções ou de suspensões esterilizadas e, em alguns casos, intravenosamente sob a forma de solução esterilizadas. Os produtos finais sob a forma de base livre, muito embora sejam efectivos por si, mesmo, podem ser formulados e administrados sob a forma dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, por razões de estabilidade, conveniência de. cristalização, aumento de solubilidade, etc..

Os ácidos úteis para a preparação dos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção incluem ácidos iorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico,

- 16 ácido nítrico, ácido fosfórico e ácido perclórico, assim como ácidos orgânicos, tais como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido acético, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico e ácido oxálico.

Os compostos activos de acordo com a presente invenção podem ser administrados por via oral, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível ou podem ser encerrados em cápsulas de gelatina ou podem ser transformados em comprimidos mediante compressão. Para a finalidade de administração terapêutica por via oral, os compostos activos de acordo com a presente invenção podem ser incorporados em excipientes e utilizados sob a forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, goma de mascar e semelhantes.

Estas preparações devem conter pelo menos 0,5% de compostos activos, mas os seus teores podem variar dependendo da sua forma particular e podem convenientemente estar compreendidos entre 4 e cerca de 70% do peso da unidade. A quantidade de composto activo nestas composições é tal que se obtenha uma dosagem apropriada, As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo gue se obtenha uma unidade de dosagem oral que contém entre 1 e 300 miligramas de composto activo.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e semelhantes podem também conter os seguintes ingredientes:

um agente ligante tal como celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina; um excipiente, tal como amido ou lactose;

um agente desintegrante, tal como ácido algínico, Primogel, amido de milho e semelhantes;

um agente lubrificante, tal como estearato de magnésio ou Sterotex;

um agente deslizante, tal como dióxido de silício coloidal; e um agente edulcorante, tal como sacarose ou sacarina ou um agente apaladante, tal como hortelã-pimenta, salicilato de metilo, ou agente apaladante de laranja.

Quando a forma de unidade de dosagem e uma cápsula, esta pode conter, além dos materiais acima referidos, também uma substância veicular líquida, tal como um óleo gordo.DOutras formas de dosagem unitária podem conter outros materiais diversos que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos. Assim, os comprimidos e as películas podem ser revestidas com açúcar, shellac ou outros agentes de revestimento entérico. Os xaropes podem conter, além dõ composto activo, sacaeose como agente edulcorante e certos agentes preservantes, corantes, agentes corantes e agentes apaladantes.

Os materiais utilizados na preparação destas várias composições devem ser farmaceuticamente puros e não tóxitos nas quantidades utilizadas,

Para a finalidade de administração terapêutica sob a forma de composições parentérica, os compostos activos de acordo com a presente invenção 'podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas preparações devem conter pelo menos 0,1% de composto activo, mas esta quantidade pode variar entre 0.5 e cerca de 30% do respectivo peso. A quantidade de composto activo nestas composições é tal que se obtenha a forma de dosagem apropriada. As composições e as preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de modo que se obtenha uma unidade de dosagem parentérica que contenha entre 0.5 e 100 miligramas de composto activo.

Os exemplos de compostos de acordo com a presente invenção incluerns

4-ciclo-hexil-l, 4-di-hidropirido / 4, 3-d__7pirimiâina?

3.4- âi-hidro-4-metil-3-fenil-metil-pirido / 4,3-d_7pirimidina?

3-butil-3,4-di-hidropirido /⁴/ 3-â.ypirimiâina;

1.4- di-hidro-4-£enil-pirido /”4,3-d_7pirimidina;

1.4- di-hidro-2,4-dimetil-pirido /~4,3-dJ7 pirimidina;

1,4-di-hidro-4-metil-2-fenil-metil-pirido 4, 3-d__7pirimidina; e

1.4- di-hiâro-4-metil-2-fenil-piriâo /73-d^pirimidina.

Os seguintes Exemplos destinam-se a ilustrar a presente invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Dicloridrato de N- 3-/Ibutilamino)-metil 7-4-piridinil.3^< -2, 2-dimetil-propanamida

Agita-se a refluxo com separação de água uma solução de N-(3-formil-4-piridinil)-2,2-dimetil-pro panamida ^(10 gramas), n-butilamina (7,1 gramas) e ácido p-tolueno-sulfónico mono-hidratado (0,1 grama) no seio de 150 ml de tolueno.

Depois de seis horas, arrefeceu-se a solução e concentrou-se e purificou-se o produto por cromato grafia rápida (sílica, 50% e acetato de etilo em diclorometa no) para se obter 8 gramas de óleo. Agitou-se uma solução da imina (combinaelã com 3 gramas provenientes de outra reacção de condensação) em loo ml de isopropanol a 25 ml de metanol e agitou-se durante uma hora a 80° com boro-hidreto de sódio (5 gramas) e seguidamente arrefeceu-se, agitou-se com água e extraíu-se com eter. Lavou-se o extracto orgânicp com água e com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^ anidro), filtrou-se e concentrou-se ate se obter um óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida - 19 -

(sílica, 50% de acetato de etilo em diclorometano) para se obter 6,5 gramas de óleo. P^rificou-se este óleo por cromatografia em coluna (alumina, éter) para se obter 6 gramas de óleo,

Obteve-se uma amostra analítica transformando 2,5 gramas no respectivo cloridrato em metanol/ /eter, para se obter 2,7 gramas de cristais com o ponto de fusão de 166 - 168°.

¹ Turner, J. Org. Chem. 48, 3401 (1983).

Análise

Valores calculados para .2HC1 í C 53,57%; H, 8,09%; N 12,50%

Valores determinados s C, 53,58%; H 8,09%; N 12,53%.

Exemplo 2

Dicloridrato de N- / 3-/~ (fenil-metilamino)-metil· 7-4-piridinil 3 -2, 2-dimetil-propanamida

Agitou-se a refluxo com remoção de água uma solução de N-(3-formil-4-pirimidil)-2,2-dimetil-propanamida (lo gramas), benzilamina (8 gramas) e ácido p-tolueno-sulfónico mono-bidratado (0,1 gramas) em 125 ml de tolueno. Depois de duas horas, arrefeceu-se a solução e concentrou-se e purificou-se o produto por cromatografia rápida (sílica, 20 de acetato de etilo em diclorometano) para se obterem 11,3 gramas de sólido com o ponto de fusão igual a 105 - 109° C. Agitou-se uma solução da imina (11 gramas) em 100 ml de isopropanol e 25 ml de metanol durante uma hora a 80°C com boro-hidreto de sódio (5 gramas) e em seguida arrefeceu-se, agitou-se com água e extraíu-se com éter. Lavou-se com água

Yq

-20·-

o extracto orgânico e oom solução saturada de oloreto de sódio, seoou-se (MgSO^ anidro), filtrou-se e ooncentrou-se de maneira a obter-se 12 gramas de óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida (sílica, 50$ de aoetato de etilo em diclorometano) para se obterem 5,5 gramas de óleo . Obteve-se uma amostra analítica reoristalizando 3,2 gramas de etanol/éter para se obterem 3 gramas de cristais, ponto de fusão 168 - 170°.

Análise

Valores c alculados para ^C18^H23^K3°*^{2HC1 ! 0} 58,38$; H 6,80$; K 11,35$»

Valores determinados :0 57,95$; H 6,83$; N 11,21$.

& Transformou-se este óleo no dicloridrato no seio de metanol/éter para se obter 5,5 gramas de material sólido; ponto de fusão 168 - 170°0.

Exemplo 3 alfa-Metil-alfa-/~4-(2,2- dimetil-propionamido)-3-piridinil7

-metanol

A uma solução arrefecida em banho de gelo de H-(3-formil-4-piridinil)-2,2-dimetil-propanamida (8 gramas) no seio de 150 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se brometo de metil-magnésio (3 M em éter; 30 ml); Depoi de trinta minutos, agitou-se a mistura reaccional com solução saturada de cloreto de amónio, alcalinizou-se com carbonato de sódio e extraíu-se oom éter. Lavou-se com água o extraoto orgânioo e com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e ooncentrou-se de maneira a obter-se um óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo) para se obter 7 gramas de óleo. Cristalizou-se este óleo em éter/hexano para se obterem 4,5 gramas

RKCVnXKRRBm

de sólido; ponto de fusão 100 - 102°.

¹ Turner, J. Org. Chem. 48, 3401 - 3408 (1983).

Análise:

Valores calculados para °12^H18^IÍ2⁰2 ^{1 G H} 8,16%; N 12,61%.

Valores determinados: C 64,82%; H 8,23%; R 12,58%.

Exemplo 4

DMMBMHMMNMMhWiV r-(3-Acetil-4-piridinil)-2,2-dimetil-propanamida

Agitou-se à temperatura ambiente durante vinte horas uma solução de alfa-metil-alfa-/~4-(2,2-dimetil-propionamido)-3-piridinil^/-metanol (11 gramas) e dicromato de piridinio (26 gramas) em 100 ml de dimetil-formamida e, em seguida, agitou-se com água, alcalinisou-se com carbonato de sódio e extraíu-se com éter. Lavou-se o extracto orgânico com água e com solução satura da de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^ anidro), filtrou-se e concenttou-se de maneira a obter-se 11 gramas de um sólido com aspecto de cera. Purificou-se este sólido por cromatografia rápida (sílica. 20% de acetato de etilo em diclorometano) para se obterem 7 gramas de sólido com o ponto de fusão de 95°.

Recristalizaram-se 6 gramas de hexano para se obterem 4,8 gramas de cristais oom o ponto de fusão igual a 98 - 100°. Obteve-se uma amostra analítica recristalizando 3 gramas em hexano para se obterem 2,7 gramas; ponto de fusão 98 - 100°.

Análise:

Valores calculados para

0_ίοΗ_ί ,νλ

16 2^U2 ί 0 65,43$; H 7,32$: H 12,72$.

Valores determinados : 0 65,67$; H 7,52$; N 12,53$,

Exemplo 5

Dioloridrato de K- i 5-/~l-(fenil-metilamino)-etil 7-4Ko seio de 200 ml de xileno, agitou-se a refluxo oom separação de água uma solução de N-(3-acetil-4-piridinil)-2,2-dimetil-propanamida (8 gramas), benzilamina (12 gramas) e ácido p-tolueno-sulfónioo mono-hidratado (0,2 grama). Depois de dezoito horas, arrefeceu -se a solução a conoentrou-se e purificou-se o produto por cromatografia rápida (sílica, 50$ de acetato de etilo em diclorometano) para se obterem 9,4 gramas de sólido com o ponto de fusão igual a 112 - 115°.

Agitou-se uma solução da imina (9,4 gramas) em 100 ml de isopropanol e 25 ml de metanol durante duas horas a 80° com boro-hidreto de sódio (2,5 gramas) e, em seguida, arrefeoeu-se, agitou-se oom água e extra£u-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico oom água e com solução saturada de cloreto de sódio secou-se com sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se de maneira a obterem-se 9 gramas de óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida (sílica, 30$ de acetato de etilo em diclorometano) para se obter 6,3 gramas de óleo. Transformou-se uma amostra de 2,3 gramas no dioloridrato no seio de metanol/óter para se obter 2,3 gramas de sólido, ponto de fusão 205°. Recristalizou-se este sal em metanol/óter para se obterem 2,2 gramas de cristais com o ponto de fusão igual a 207 - 209°

Análise:

Valores calculados para

0₁₉H₂₇01₂N₅0 : 0 59.57%; H 7,08$; K 10,94$

Valores determinados : 0 59.20$; H 6,92$; N 10,89$.

Exemplo 6

Dicloridrato de 5-(butilumino)-metil-4-piridinamina

Aqueceu-se a refluxo durante desasseie horas uma solução de N- 1*>-C (butilamino)-meti V -4-piridinil J -2,2-dimetil-propanamida (7 gramas) no seio de 150 ml de metanol e 15 ml de solução aquosa a 10$ de hidróxido de sódio e, em seguida, concentrou-se a purificou-se o produto por cromatografia rápida (sílica, 25$ de metanol em diclorometano) de modo a obterem-se 4,5 gramas de óleo. Transformou-se este óleo no respectivo dicloridrato no seio de metanol/éter para se obttrem 3,7 gramas de sólido, ponto de fusão 258 - 260°.

Análise:

Valores calculados para °10^H17^N3^{,2HC!1 : 0} 47,62$; H 7,59$; N 16,67$

Valores determinados : 0 47,53$; H 7,50$; N 16.44$.

Exemplo 7

4-Amino-alfa-metil-N-(fenil-metil)-3-piridino-metanamina

Agitou-se a refluxo durante desasseis horas uma solução de N- 3-/~l-(fenil-metilamino)-etil J-4-piridinil } -2,2-dimetil-propanamina (12,2 gramas) em 200 ml de n-propanol e 25 ml de solução aquosa a 10$ de hidróxido de sódio e, em seguida, agitou-se com água e extraíu-se com aoetato de etilo/éter. Lavou-se com água o

- 24 extraoto orgânico e depois com solução saturada de oloreto de sódio e, em seguida, secou-se (sulfato de magnésio anidro), filtrou-se e concentrou-se para se obter 8,7 gramas de óleo. ^Sluiu-se este óleo oom 20$ de metanol em diclorometano através de uma coluna cheia oom sílica por cromatografia em coluna rápida para se obterem 8 gramas de óleo, -^luiu-se este óleo com 10$ de metanol em diclorometano através de sílioa num ensaio da cromatografia em fase líquida sob alta pressão para se obterem 7 gramas de óleo.

A seguir a várias tentativas sem êxito de purificação este óleo sob a forma de sal, reoonverteu-se a base livre novamente eluída com 20$ de metanol em dilorometano através de sílica por cromatografia em fase líquida sob alta pressão para se obterem 5,5 gramas de óleo, ^ransformou-se uma amostra de 5,5 gramas no respectivo dimaleato no seio de metanol/éter para se obterem 4,5 gramas de sólido oom o ponto de fusão igual a 78 - 80°. Transformou-se de novo este sal em base livre parase obter um sólido que se recristalizou em 50$ de éter/hexano para se obtérem. 1,9 gramas de cristais, ponto de fusão 107 - 109°.

Análise:

Valores calculados para

0₁₄Η_ιγΝ₅ : C 73,97$; H 7,54$; N 18,49$

Valores determinados : 0 74,17$; H 7,57$; N 18,40$«

Exemplo 18

Dioloridrato de 5-/(fenil-metilamino)-metil 7-4-piridinamina

Agitou-se a refluxo durante doze horas uma solução de N- 3-/”(fenil-metilamino)-metil_JZ-4-piridinil -2,2-dimetil-propanamida (8 gramas) em 200 ml

de metanol e 20 ml de solução aquosa a 10% de hidróxido de sódio e, em seguida, arrefece-se, agita-se com água e extraíu-se com acetato de etilo. lavou-se com água o extracto orgânico e com solução saturada de cloreto de sódio e depois secou-se (sulfato de magnésio anidro), filtrou-se e concentrou-se de maneira a obter-se 7 gramas de óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida (sílica, 25% de metanol em diclorometano) para se obter 3,2 gramas de óleo. Iransformou-se este óleo no dioloridrato no seio de metanol para se obter 2,5 gramas de cristais, d.305 - 307°.

Análise:

Valores calculados para °13^H17^C12^N3 ^{s G} 54,56%; H 5,99%; H 14,68%

Valores determinados : 0 54,56%; H 5,88%; E 14,60%.

Exemplo 9 alfa-Oiolo-hexil-alfa-/~4-(2,2-dimetil-propionamido)-3-piridinil 7-metanol

A uma solução arrefecida com gelo de !J-(3-formil-4-piridinil)-2,2-dimetil-propanamida (10 gramas) em 100 ml de tetra-hidrofurano, adicionou-se cloreto de oiolo-hexil-magnésio (2 M em éter; 35 ml). Depois de trinta minutos, agitou-se a mistura reaocional com solução saturada de cloreto de amónio, alcalinizou-se com carbonato de sódio e extraíu-se com éter, lavou-se com água 0 extracto orgânico e com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se de maneira a obter-se um óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida (sílica, 20% de acetato de etilo em diclorometano e em seguida oom acetato de etilo) para se obter 6 gramas de óleo. Cristalizou-se este óleo em hexano para se obter 2,5 gramas de sólido com o ponto de fusão igual a 148 - 150°0. Eecrista- 26 -

lizou-se este sólido em acetonitrilo para se obter 2,1 gramas de cristais, ponto de fusão 153 - 155°O.

Análise;

Valores calculados para °ΐγ^Η26^1Ι2^θ2 ⁰ 70,5105 H 9,O20_S ET 9,650.

Valores determinados 0 70,11$$ Η 9,08$; N 9,65$.

Exemplo 10

Cloridrato de ciolo-hexil-carbonil)-4-piridinil· /-2,2-dimetil-propanamida

Adioionou-se dioromato de piridínio (30 gramas) a uma solução de alfa-ciclo-hexil-alfa<4-(2,2 -dimetil-propionamida)“3-piridinil_7’-metano (16 gramas) e agitou-se a solução resultante durante desasseis horas à temperatura ambiente e, em seguida, agitou-se com água, alcalinizou-se oom carbonato de sódio e extraíu-se com acetato de etilo/éter. lavou-se o extracto orgânico com água e oom solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (sulfato de magnésio anidro), filtrou-se e concentrou -se de maneira a obter-se 12 gramas de um sólido com aspecto de cera. Purificou-se este sólido por cromatografia rápida (sílica, 10$ de acetato de etilo em diclorometano) para se obter 11 gramas de sólido. Purificou-se este sólido por cromatografia em coluna (alumina, éter) para se obterem 9 gramas de sólido oom o ponto de fusão igual a 80°. Transformaram-se 3 gramas no respectivo cloridrato no seio de étea para se obterem 3 gramas de sólido, ponto de fusão 212 - 215°. Eeoristalizou-se este em metanol/éter (1 í 40) para se obtèrem 2,2 gramas de oristais oom o ponto de fusão igual a 216 - 218°.

Análise:

Valores calculados para °17^H25^01H2°2 * ⁰ 62,85?é; H 7,76%; N 8,63/²

Valores determinados : G 63,25/; H 7>67/; N 8,61/_e

Exemplo 11

Gloridrato de (4-amino-5-piridinil)-ciclo-hexil-metanona

Agitou-se durante 3 horas à temperatura ambiente uma solução de K-/~3- (ciclo-hexil-carbo nil)-4--piridinil_J7-2,2-dimetil-propanamida (5,5 gramas) em 100 ml de metanol e 10 ml de solução aquosa a 10/ de hidróxido de sódio; em seguidaw ooncentrou-se, agitou-se com água e extraíu-se com acetato de etftilo. Lavou-se 0 extracto orgânico oom água e oom solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (sulfato de magnésio anidro), filtrou-se e concentrou-se até se obter 5 gramas de óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo) para se obterem 4 gramas de óleo viscoso. Transformou-se este óleo no respectivo cloridrato em metanol/éter para se obterem 4>2 gramas de cristais, ponto de fusão 266 - 270°.

Análise;

Valores calculados para ⁰12^H17^C1N2° * ⁰ 59.87/; H 7,12/; N 11,64/

Valores determinados ; 0 59>80/; H 7>07/; N 11,56/.

Exemplo 12

Gloridrato de (l-amino^-piridini^-oiclo-hexil-metanonóxima

- 28 Agitou-se a 80° 0 durante três horas uma solução de (4-amino-3-piridinil)-oiclo-hexil-metanona (5 gramas) e cloridrato de hidroxilamina (10 gramas) em 70 ml de piridina, Agitou-se o resíduo oom água, aloalinizou-se com carbonato de sodio e extraíu-se oom diolorometano. lavou-se o extracto orgânico com água e com solução saturada de oloreto de sódio. A fase orgânica depois de seca (MgSO^ anidro) foi concentrada obtendo-se 9 gramas de um sólido oom o aspecto de oera. Triturou-se este sólido oom acetonitrilo para se obterem 4,9 gramas de um sólido, ponto de fusão igual a 155 - 158°C. Transformaram-se 3 gramas no respectivo cloridrato em metanol/éter para se obter 2,8 gramas de sólido com o ponto de fusão igual a 226-228°C.

Análise:

Valores calculados para °12^Η18^01ΕΓ3° ^{5 0} 56,35%; H 7,09%; K 16,43%

Valores determinados : 0 56,30%; H 7,17%; K 16,07%»

Exemplo 13

Dioloridrato de (4-amino~-5-piridinil)-oiolo-hexil-metanamlna

Tratou-se rapidamente uma solução de (4-amino-3-piridinil)-oiclo-hexil-metanonóxima (6 gramas) em 145 ml de etanol a 95% com liga de Raney (10,7 gramas) de liga Al/Ni. 50 ; 50) e depois com uma solução de hidróxido de sódio (11,4 gramas) em 145 ml de água. Oontholou-se a reaoção exotérmioa oom um condensador de refluxo. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante quatro horas. Separou-se por filtração o catalisador de níquel de Raney (pirofórioo) e lavou-se oom etanol aquoso a 50%.

- 29 Concentrou-se o filtrado eliminando o etanol e extraíu-se o resíduo aquoso com diclorometano. Concentrou-se a fase orgânioa depois de seca (MgSO^ anidro) de maneira a obter-se 5 gramas de óleo. Combinou-se este óleo oom 0,6 grama do produto obtido por uma redução experimental e eluiu-se com 20$ de metanol em diolorometano através de sílica por cromatografia em coluna rápida de maneira a obter-se 5 gramas de óleo. Transformou-se este óleo no cloridrato em metanol e, em seguida, eliminou-se o metanol por evaporação. Recristalizou-se o resíduo em metanol a 50$ do seio de cetonitrilo para se obterem 4,'2 gramas, d 314-516°.

Análise;

Valores calculados para °12^H21⁰¹2^N3 ^{! 0} 51,80$; H 7,61$; N 15,11$.

Valores determinados ; 0 51,78$; H 7,45$; K 15,03$.

Exemplo 14

Cloridrato de (4-amino-5-piridinil)-fenil-metanonóxima

Agitou-se à temperatura de 90 - 95°O durante duas horas uma solução de (4-amino-3-piridinil)-fenil-metanona (17 gramas preparadas a partir de N-(3-formil-4-piridinil)-2,2-dimetil-propanamida utilizando o esquema reaccional que se descreveu nos Exemplos 9, 10 e 11 com a diferença de se ter utilizado cloreto de fenil-magnésio em vez de cloreto de oiolo-hexil-magnásio) e cloridrato de hidroxilamina (24 gramas) em 150 ml de piridina e depois arrefeceu-se e concentrou-se. Agitou-se o resíduo com água, alcalinizou-se com carbonato de sódio e extraíu-se com diclorometano. Ooncentrou-se a fase orgânica depois de seca âe maneira a obterem-se 20 gramas de sóli do com aspecto de cera, ^riturou-se este com acetonitrilo para se obterem 13,6 gramas de sólido, ponto de fusão 177 - 30 -

- 179°. Concentrou-se o filtrado de maneira a obterem-se 4,3 gramas de óleo e, em seguida, eluiu-se com 10$ de metanol em diolorometano através de sílica por cromatograf ia em coluna rápida para se obter 1,8 gramas adicionais de produto com o rendimento total de 15,4 gramas. Eluiram-se 8 gramas de novo com 10$ de metanol em diolorometano através de sílica numa coluna de cromatografia para se obterem 6,9 gramas de sólido com o ponto de fusão igual a 178 - 180°0.w Transformou-se uma parte com o peso de 4,9 gramas deste produto no respectivo sal de cloridrato em metanol/éter para se obterem 3,3 gramas de cristais, decomposi ção 238 - 240°.

Análise:

Valores calculados para ^C12^H12^C11í3° ^!

Valores determinados :

Exemplo 15

57,72$; H 4,84$; K 16,83$

57,72$; H 4,69$; N, 16,76$,

Dioloridrato de (4-amlno-5-piridinil)-benzenog»metanamina

Tratou-se rapidamente uma solução de (4-amino-3-piridinil)-fenil-metanonóxima (6 gramas) em 147 ml de etanol a 95$ oom ligade Eaney (11 gramas; liga de Al/Ni, 50 : 50) e. em seguida, oom solução de hidróxido de sódio (11,7 gramas) em 147 ml de água. Oontrolou-se a reacção exotérmica com um condensador de refluxo. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante quatro horas. Separou-se por filtração o catalisador de níquel de Eaney (pirofórioo) e lavou-se oom etanol aquoso a 50$. Concentrou-se o filtrado eliminando o etanol e extraíu-se o resíduo oom diolorometano. Concentrou-se a fase orgânica seoa (MgSO^ anidro) de maneira a obterem-se 5 gramas de sólido com aspecto de cera. Eluiu-se este sólido com 20$ de metanol em diolorometano através de uma coluna de

- 31 cromatografia rápida contendo sílioa, para se obterem 4,2 gramas de sólido, ponto de fusão 108 - 110°. Transformou-se este sólido no respectivo dioloridrato no seio de metanol e depois eliminou-se o metanol por evaporação. Recris talizou-se o resíduo sólido em 50$ de metanol em aoetonitri lo para se obterem 3,7 gramas de oristais, decomposição 280 - 282°.

Análise i

Valores calculados para °12^Η15⁰¹2^Κ3 ^{5 0} 52,95$; H 5,56$; N 15,44$.

Valores determinados : 0 52,94$; H 5,47$; N 15,35$.

Exemplo 16

Dioloridrato de l-oiolo-bexil-l^-di-bidropirido /~*4,5-d 7-pirimidina

Agitou-se durante uma hora a 100°G uma solução de (4-amino-3-piridinil)-ciolo-h.exil-metanamina (4,7 gramas) em 30 ml de ortoformeato de trietilo e 10 ml de ácido acétioo glacial e depois arrefeceu-se e concentrou-se. Agitou-se o resíduo com água e alcalinizou-se oom carbonato de sódio. Extraíu-se o produto com diclorometano. ^aoncentrou-se a fase orgânica depois de seca (sulfato de magnósio anidro) de maneira a obterem-se 6 gramas de óleo. Eluiu-se este óleoatravós de sílica primeiro com 5$ de metanol em diolorometano e depois oom 10$ de metanol em diclorometano numa ooluna de oromatografia rápida de maneira a obterem-se 4,6 gramas de óleo viscoso. Transformou-se este óleo com cloreto de hidrogénio etéreo no respectivo sal de dioloridrato no seio de metanol para se obter 4 gramas de oristais, decomposição 260 - 262°.

Análise:

Valores calculados para

C₁₅H₁₉C1₂N₃ : C 54,17$; H 6.64$; N 14,58$

Valores determinados : 0 53,76$; H 6,60$; N 14,59$.

Exemplo 17

Dicloridrato de 5,4-di-h.idro-4-metil-3-f enil-metil-pirido

Γ4,3-d 7 pirimidina

Agitou-se a 100 - 105° durante uma hora uma solução de 4-amino-alfa-metil-N-(fenil-metil)-5-piridino-metanamina (5 gramas) em ortoformiato de trietilo (25 ml) e ácido acético glacial (8 ml); depois arrefeceu-se e concentrou-se. Agitou-se 0 resíduo com água, alcalinizou-se com carbonato de sódio e extraíu-se com diclorometano. Eiltrou-se a fase orgânica depois de seca (sulfato de magnésio anidro) e concentrou-se de maneira a obter-se 2,4 gramas de óleo. Eluiu-se este óleo através de sílica primeiro com acetato de etilo e depois com 10$ de metanol em acetato de etilo utilizando uma coluna de cromatografia rápida para se obter 2,1 gramas de óleo. Transformou-se este óleo do dicloridrato no seio de metanol/éter para se obter 2,1 gramas de sólido. Reoristalizou-se este sólido em metanol/éter para se obter 1,8 gramas de oristais, decomposição 244 - 246°,

Análise:

Valores calculados para

C₁₅H₁₇C1₂N₃ : 0 58,07$; H, 5,52$; N 13,55$

Valores determinados : 0 57,98$; H 5,68; ; N 13,35$«

Claims

REIVITOIOAgOES

- lã Processo para a preparação de di-hidropirido/~4,3-d_7pirimidinas substituídas na posição na qual

R·^ é hidrogénio, alquilo inferior, aril-alquilo inferior ou arilo;

Rg’ quando se encontra presente, é hidrogénio, alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; e

R^ é hidrogénio, alquilo inferior, oioloalquilo ou arilo;

ou de um seu sal de adição de áoido farmaoeuticamente aceitável caracterizado por

a) se fazer reagir um composto de fór mula oom um composto de fórmula ^R1 - ⁰ - °°2^H5 oc₂a₅ para se obter um composto da fórmula

R, em que *1

R, é hidrogénio, alquilo inferior, aril-alquilo inferior ou arilo e é hidrogénio, alquilo inferior, cioloalquilo ou ari lo, ou

b) se fazer reagir um composto de fórmula oom um composto dg fórmula

35 de maneira a obter-se um composto de fórmula

0C₂H₅

R_x - Ο - OC₂H₅

OC₂H₅ na qual R^ ^L1

R,

Rr

R, é hidrogénio, alquilo inferior, aril-alquilo inferior ou arilo e é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo ou ari lo.

- 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser hidrogénio.

- 3 ã _

Processo de acordo oom a reivindicação 1, caracterizado por se obter como produto final um dos seguintes compostos: 4-ciclo-hexil-l,4-di-hidropirido₍/“4,3-d/ pirimidina, 3,4-di-hidro-4-metil-3-fenilmetilpirido /^-4,3-d_>_7pirimidina, 3-butil-3,4-di-hidropirido/~4,3-d_/ pirimidina, 1,4-di-hidr ο-4-f enilpirido/~4,3 -d__7pirimidina,

- 36 V

1.4- di-hidro,2,4-dimetilpirido /£4.3-d__7pirimidina, 1,4-di-h.idro-4-metil-2-f enilmetilpirido /“4,3-d_>_7pirimidina e

1.4- di-hidro-4-metil-2-fenilpirido /“4,3-d_7pirimidinas.

Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar pelo menos uma di-hidropirido/ 4,3-d_>J7pirimidina substituida na posição 4, quando preparada de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, como ingrediente activo, na mistura veicular ou diluente farmaceuticamente aceitável.

A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 27 de Agosto de 1990, sob o número de série 573,414.