HUT59923A - Process for producing 4-substituted-dihydropyrido /4,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing 4-substituted-dihydropyrido /4,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HUT59923A HUT59923A HU912786A HU278691A HUT59923A HU T59923 A HUT59923 A HU T59923A HU 912786 A HU912786 A HU 912786A HU 278691 A HU278691 A HU 278691A HU T59923 A HUT59923 A HU T59923A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- give
- methanol
- lower alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
• KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A 4-szubsztituált-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-származékok, c?t valamint e-1 járá-s ilyen vegyületek rés—ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS, SOMERVILLE, N.J.
Amerikai Egyesült Államok
Feltalálók:
EFFLAND Richard Charles, Bridgewater, NJ.,
KLEIN Joseph Thomas, Bridgewater, NJ.,
Amerikai Egyesült Államok
A bejelentés napja: 1991. 08. 26. d'V/
Elsőbbsége: 1990. 08. 27. ^)573 414)
Amerikai Egyesült Államok
72893-1023-OE/KmO
V ·
- 2 A találmány 4-szubsztituált-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-származékokra, ezek előállítási eljárására, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és ezek előállítási eljárására vonatkozik.
A találmány szerinti hatóanyagok analgetikus és topikális gyulladásgátló hatásúak, és alkalmasak különböző bőrbetegségek kezelésére.
A találmány közelebbről (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amely képletben
Rp jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, aril-rövidszénláncú alkil- vagy arilcsoport,
R2 jelentése, ha jelen van, hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy aril-rövidszénláncú alkilcsoport, és
R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, cikloalkil- vagy arilcsoport.
A (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók analgetikumként, valamint topikális gyulladásgátló szerként bőrbetegségek esetében, így például exogén bőrelváltozások (például nap által okozott leégés, fotoallergiás dermatitisz, csalánkiütés, kontakt dermatitisz, allergiás dermatitisz), továbbá endogén bőrbetegségek (például atopiás dermatitisz, seborreás dermatitisz, nummuláris dermatitisz), valamint ismeretlen eredetű (például különböző hámló dermatitisz), és egyéb, gyulladással járó bőrelváltozások (például pszoriázis) esetén.
A fenti (I) általános képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent. Közelebbről, a?(I) általános • ·
- 3 képletű vegyületek két különböző, (II) és (III) általános képlettel leírható vegyület/csoportot foglalnak magukba.
A találmány szerinti vegyületek, a megadott képletek alapján magukban foglalnak minden sztereoizomert és tautomer izomert, amennyiben ilyen izomerek léteznek.
A fenti (I) általános képletű vegyületeknél a rövidszénláncú alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, továbbá egyenes vagy elágazó láncú pentil- vagy hexil-csoport.
A halogénatom jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
Az arilcsoport jelentése fenilcsoport, amely adott esetben rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, halogén- vagy trifluor-metil-csoporttal mono-szubsztituálva lehet.
A találmány szerinti vegyületeket a következőkben leírt valamely eljárással állítjuk elő.
Az eljárási lépéseknél említett vegyületek esetében Rj, R2 és R3 jelentése minden esetben azonos a fentiekkel megadottal, hacsak másképpen nem jelöljük.
A lépés
A (IV) általános képletű vegyületet R3'-Mg-Br általános képletű Grignard reagenssel - a képletben R3' jelentése rövidszénláncú alkil-, cikloalkil- vagy arilcsoport - reagáltatjuk a szakterületen ismert módon, amikoris (V) általános képletű vegyületet nyerünk. A kiindulási (IV) általános képletű vegyület például a következő irodalmi helyen van ismertetve: J. Org. Chem. 48, 3401 (1983). A reakciót az A reakcióvázlaton mutatjuk • · · · · · · ··· • · ····· · · · • · a ··· · a* ··
- 4 be.
B lépés
A kapott (V) általános képletű vegyületet piridinium-dikromáttal reagáltatjuk, amikoris (VI) általános képletű vegyületet nyerünk. A reakciót általában alkalmas oldószerben, így például dimetil-formamidban végezzük 0 - 150 °C hőmérsékleten. A reakciót a B reakcióvázlaton mutatjuk be.
C lépés
Egy (VII) általános képletű vegyületet, amelyet a B lépés szerint állítunk elő, ha R3 jelentése rövidszénláncú alkil-, cikloalkil- vagy arilcsoport, és amely vegyület azonos a (IV) általános képletű vegyülettel, ha R3 jelentése hidrogénatom, hidrolizálunk, amikoris (VIII) általános képletű vegyületet nyerünk. A hidrolízist általában vizes nátrium-hidroxid és alkalmas oldószer, így például rövidszénláncú alkanol jelenlétében végezzük 20 - 120 °C hőmérsékleten. A reakciót a C reakcióvázlaton mutatjuk be.
D lépés
Egy (VIII) általános képletű vegyületet hidroxi-amin-hidrokloriddal reagáltatunk, amikoris (IX) általános képletű vegyületet nyerünk. A reakciót általában alkalmas oldószerben, így például piridinben végezzük 20 - 115 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót a D reakcióvázlaton mutatjuk be.
• · «·« «·« «···· · · · • · · · ·
E lépés
Egy (IX) általános képletű vegyületet Raney-nikkel jelenlétében ismert módon hidrogénezünk, amikoris (X) általános képletű vegyületet nyerünk. A reakcióban Raney ötvözetként például 50:50 Al/Ni ötvözetet alkalmazhatunk.
A reakciót az E reakcióvázlaton mutatjuk be.
F lépés
Egy (X) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű orto-észter vegyülettel reagáltatunk, amikoris (III) általános képletű vegyületet nyerünk. A reakciót általában alkalmas oldószerben, így például jégecetben végezzük 20 - 120 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót az F reakcióvázlaton mutatjuk be.
G lépés
Egy (VII) általános képletű vegyületet egy (XI*) általános képletű primer aminnal reagáltatunk, majd a kapott imin vegyületet nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, amikoris (XII) általános képletű vegyületet nyerünk. Az imin-vegyület előállítását általában alkalmas savas katalizátor, így például p-toluolszulfonsav és alkalmas oldószer, így például xilol jelenlétében végezzük 80 - 140 °C közötti hőmérsékleten. A nátrium-bór-hidriddel végzett redukciót általában alkalmas közegben, így például izopropanol és metanol elegyében végezzük 20 - 80 °C hőmérsékleten. A reakciót a G reakcióvázlaton mutatjuk be.
- 6 H lépés
Egy (XII) általános képletű vegyületet lényegében a C lépésnél leírtak szerint hidrolizálunk, amikoris (XIII) általános képletű vegyületet nyerünk. A reakciót a H reakcióvázlaton mutatjuk be.
I lépés
Egy (XIII) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű orto-észter-vegyülettel reagáltatunk, lényegében az F lépésnél leírtak szerint, amikoris (II) általános képletű vegyületet nyerünk. A reakciót az I reakcióvázlatban mutatjuk be.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előnyösek különböző, a fentiekben már részletezett bőrbetegségek topikális kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek dermatológiai aktivitását a következő módszerek szerint bizonyítottuk.
Dermatológiai vizsgálatok
Foszfolipidáz Aj-indukált mancs ödéma (PIPE)
A kísérletnél a találmány szerinti vegyületek hatását vizsgáltuk kígyóméreg (snake venom) foszfolipidáz A2~indukált mancs ödéma megakadályozására 100 - 125 g tömegű hím Wistar patkányok esetében. PLA2~t (3 egység/mancs) adagoltunk önmagában vagy 0,1 mól koncentrációjú vizsgálandó vegyülettel a patkányok bal hátsó mancsának talp alatti részébe. Közvetlenül az injekciót követően és 2 órával az adagolás után a mancsokat • · · • · ··« ··· »·«·· ·· · • · · · · higany fürdőbe merítettük, és vizsgáltuk és regisztráltuk a mancsok elváltozását (standard: hidrokortizon ED5Q = 0,46 mól). A mérési módszer a következő irodalmi helyen van ismertetve: Giessler, A.J. és mtsai., Agents and Actions, 10. kötet, Trends in Inflammation Reseach (1981) , 195. old.
In vitro foszfolipidáz A2 vizsgálat (PLA2)
A kísérletnél a találmány szerinti vegyületek aktivitását vizsgáltuk PLA2 aktivitás (14C-dipalmitoil-foszfatidil-kolin hasítás a 2-helyzetben 14C~palmitinsavvá) befolyásolására. A reakció/keverék 25 mmól trisz puffért, pH = 8,0, 2 mmól kalcium-kloridot, 0,5 mg szarvasmarha szérum albumint, 8 x 10-5 mól dipalmitoil-foszfatidil-kolint, 6 x 103 cpm 14C-palmitoil-dipalmitoil-foszfatidil-kolint és 3,2 egység sertés pankreáz PLA2_t, valamint vizsgálandó vegyületet tartalmazott. A reakciót 37 °C hőmérsékleten rázó inkubátorban végeztük. A reakció végbemenetele után belső standard-t adtunk a mintához a visszamaradó minta mennyiségének meghatározására. A mintát C13 oszlopra adagoltuk, etanollal eluáltuk és meghatároztuk a radioaktivitás mértékét (standard: quinakrin IC5Q = 3,5xl0-4 mól). A vizsgálati módszer a következő irodalmi helyen van ismertetve: Feyen, J.H.M. és mtsai., Journal of Chromatography 259 (1983), 338-340. old.
Arachidonsav-indukált fül ödéma (ΆΑΕΕ)
A kísérletnél vizsgáltuk a topikálisan adagolt találmány szerinti vegyületek hatását topikálisan adagolt arachidonsav r
- 8 által kiváltott fül ödéma megakadályozására egereknél. A kísérleti állatoknak (nőstény Swiss Webster egerek) topikálisan adagoltunk hordozóanyagot és vizsgálandó vegyületet 1 mg/fül mennyiségben mindkét fülbe (10 μΐ a külső és a belső fülbe), majd 30 perc elteltével minden állat jobb fülébe 4 mg/fül mennyiségben arachidonsavat, és a bal fülbe hordozóanyagot adagoltunk. 1 óra elteltével az egereket leöltük, minden fülből 4 mm méretű mintát vettünk, és meghatároztuk a jobb és a bal fülek közötti súlydifferenciát az aktivitás értékelésére (standard: indometacin ED50 = 1,5 mg/fül). A vizsgálati módszer a következő irodalmi helyen van ismertetve: Young, J.M. és mtsai., Invest. Dermatol., 80, (1983), 48-52. old.
TPA-indukált fül ödéma (TPAEE)
A kísérletnél a topikálisan adagolt találmány szerinti vegyületek hatását vizsgáltuk a topikálisan adagolt TPA (phorbol 12-mirisztát-acetát) által kiváltott ödéma megakadályozására. Nőstény Swiss Webster egereknek topikálisan 10 μg/fül mennyiségben a jobb fülbe TPA-t és a bal fülbe hordozóanyagot adagoltunk, 10 μg/fül mennyiségben mindkét fülbe vizsgálandó vegyületet adagoltunk. 5 óra elteltével az állatokat leöltük, mindegyik fülből 4 mm méretű mintát vettünk, és meghatároztuk a jobb és a bal fülből vett minták közötti súlydifferenciát (standard: hidrokortizon ED5Q = 47 μg/fül). A vizsgálati módszer a következő irodalmi helyen van ismertetve: Young, J.M. és mtsai., Invest. Dermatol., 80. (1983), 48-52. old.
* 9 9· ·
99 * ♦9 • · ·· ··· 99 9
9 99999 ·«· • * « 9 · · * · ·9 9
Néhány vizsgált vegyület dermatológiai aktivitását a következő 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. Táblázat
Vizsgálati PIPE* vegyület
PLA2*
AAEE
TPAEE <0,1 Μ} (0,01 M) (1,0 mg)(10 MQ)
N-[3-[(butilamino)-metil]-4-piridinil]—2,2-dimetil-propánamid -dihidroklorid
-45% a-metil-a-[4-(1,1-dimetil-propionamido)-3-piridinil]-metanol
N- [ 3 - [ 1- (feninnetil-amino)-etil]-4-piridinil]-2,2-dimetil-propionamid-dihidroklorid
-46%
4-amino-a-metil-N-(fenil-metil)-3-piridin-metánamin
-45% • ·
Ι. Táblázat (folytatás)
-ΙΟVizsgálati PIPE* PLA2* AAEE TPAEE vegyület (0,1 M)(0,01 M)(1,0 mg) (10 ua)
| 3-[(fenil-metil- | -51% | -79% |
| -amino)-metil]-4- | ||
| -piridinamin- | ||
| -dihidroklorid |
a-ciklohexil-a- -35%
-[4-(2,2-dimetil-propionamido)-3-piridinil]-metanol (4-amino-3-piridinil)-
-ciklohexil-metanon
-hidroklorid (4-amino-3-piridinil) -ciklohexil-metanon-oxim-hidroklorid
-99%
- 11 1. Táblázat (folytatás)
Vizsgálati PIPE* vegyület (0,1 M)(0,01 M) (4-amino-3-piridinil)-36% ciklohexil-metánamin
-dihidroklorid
PLA2* AAEE TPAEE (l.o mg)go Mgj
-68% -72% -28% (4-amino-3-piridinil)-32
-fenil-metanon-oxim
-hidroklorid (4-amino-3-piridinil)- -66%
-benzol-metánamin-dihidroklorid
4-ciklohexil-l,4-
-dihidropirido[4,3-d] pirimidin-dihidroklorid
3,4-dihidro-4-metil
-3-fenil-metil-pirido[4,3-d]pirimidin-dihidroklorid * ödéma-különbség a kontrolihoz viszonyítva • ·
- 12 A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek analgetikus hatással is rendelkeznek, és ily módon alkalmasak emlősöknél fájdalomcsillapításra. A találmány szerinti vegyületek ezen akivitását egereknél a 2-fenil-l,4-benzokinon-indukált rángatózási vizsgálattal határoztuk meg, amely vizsgálat az analgetikus hatás megállapítására szolgáló standard eljárás [Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 95, 729 (1957)]. Néhány vizsgált vegyület esetében a kapott eredményt a következő 2. táblázatban foglaljuk össze az összehasonlító vegyületre kapott vizsgálati eredménnyel együtt.
2. Táblázat
Analgetikus hatás
Vizsgálati vegyület PQW % Rángatózás Dózis gátlása(mg/kcf,s.c.) a-metil-a-[4-(2,2- 8920
-dinetil-propionamido) -3-piridinil]-metanol
N-(3-acetil-4- 3420
-piridinil)-2,2-dlmet i 1 -pr opánam id
3-(butilamino)-metil- 6220
-4-piridinamin-dihidroklorid • ·
- 13 2. Táblázat (folytatás) • · · • · ··· · · · ····· · · ·
Vizsgálati vegyület PQW % Rángatózás Dózis gátlása(mg/kg,s. c.)
| 4-amino-a-metil- -N-(fenil-metil)-3- -piridin-metánamin | 58 | 20 | |
| 3-[(fenil-metil-amino) -inetil] -4-piridinamin-dihidroklorid | 40 | 20 | |
| a-ciklohexil-a- -[4-(2,2-dimetil- -propionamid)-3- -piridinil]-metanol | 32 | 20 | |
| 3,4-dihidro-4-metil-3-fenil-metil-pirido[4,3-d]pirimidin-dihidroklorid | 85 | 20 | |
| (Összehasonlító vegyület) | |||
| Propoxifén | 50 | 3,9 |
• ·
- 14 Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket bármely ismert módon, így például orálisan, kapszulák vagy tabletták formájában, parenterálisan, steril oldatok vagy szuszpenziók formájában, és bizonyos esetben intravénásán, így például steril oldatok formájában adagolhatjuk a betegeknek. A szabad bázis formájú végterméket, amennyiben hatásosak, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatjuk, és ilyen formában adagoljuk. Ennek előnye, hogy ezek a vegyületek fokozott stabilitással, kristályosodási képességgel és megnövekedett oldhatósággal rendelkeznek.
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállításánál például a következő savakat alkalmazhatjuk: szervetlen savak, így például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav, perklórsav, továbbá szerves savak, így például borkősav, citromsav, ecetsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, oxálsav.
A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk orálisan, így például inért hígítóanyaggal vagy ehető hordozóanyaggal elkevert formában, vagy zselatin kapszulában kiszerelt formában vagy tabletta készítmény formájában. Orális adagolás céljára a hatóanyagot különböző adalékanyagokkal keverjük el, például olyanokkal, amelyeket általában tabletta, ostya, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup, rágógumi, stb. készítmények előállításához alkalmaznak. Ezek a készítmények legalább 0,5 tömeg % hatóanyagot tartalmaznak, de az adott kiszerelési formától függően a hatóanyagtartalom 4 - 70 t% között változhat. A hatóanyagtartalmat általában úgy választjuk meg,
- 15 hogy a megfelelő dózisegységet kapjuk. Előnyösek azok a készítmények, amelyek orális dózisegység formájában 1 - 300 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A tabletta, pirula, kapszula, ostya és hasonló más orális készítmények a következő adalékokat tartalmazhatják még: kötőanyag, így például mikrokristályos cellulóz, tragantgumi, vagy zselatin; keményítő vagy laktóz, dezintegráló szer, így például alginsav, Primogel, kukoricakeményítő; csusztatóanyagok, így például magnézium-sztearát, vagy Sterotex; glidant, így például kolloidális szilicium-dioxid; édesítőszer, így például szacharóz vagy szacharin, továbbá ízanyagok, így például fodormenta, metil-szalicilát vagy narancs ízesítőanyag. Ha a dózisegység kapszula, akkor az még a fentiek mellett tartalmazhat folyékony hordozóanyagot, így például különböző olajokat.
A különböző dózisegységek tartalmazhatnak még olyan anyagokat is, amelyek a dózisegység fizikai megjelenési formáját módosítják, így például bevonattal is el lehetnek látva, így például a tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukor, sellak vagy más enterális bevonószerrel. A szirup készítmények tartalmazhatnak még az aktív hatóanyag mellett szacharózt édesítőszerként, továbbá bizonyos konzerválószereket, festékanyagokat, pigmenteket és ízanyagokat. A gyógyszerkészítmények előállításánál felhasznált minden anyag gyógyszerészetileg tiszta és nem toxikus kell hogy legyen.
Parenterális gyógyszerkészítmények előállításához a hatóanyagot oldat vagy szuszpenzió formájában állítjuk elő. Ezek a • · ·
- 16 készítmények legalább 0,1 % hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyagtartalom általában 0,5 és 30 t% között váltakozik. A hatóanyagtartalmat úgy választjuk meg, hogy az alkalmas dózist nyerjük. Előnyös készítménynél a parenterális egységdózis 0,5 - 100 mg hatóanyagot tartalmaz.
A gyógyszerkészítmények előállításánál előnyösen például a következő vegyületeket alkalmazzuk:
4-ciklohexil-l,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin;
3.4- dihidro-4-metil-3-fenil-metil-pirido[4,3-d]pirimidin;
3-butil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin;
1.4- dihidro-4-fenil-pirido[4,3-d]pirimidin;
1.4- dihidro-2,4-dimetil-pirido[4,3-d]pirimidin;
1.4- dihidro-4-metil-2-fenil-metil-pirido[4,3-d]pirimidin;
és
1.4- dihidro-4-metil-2-fenil-pirido[4,3-d]pirimidin.
A találmányt a következő példákkal illusztráljuk közelebbről .
1. Példa
N-[3-[(Butil-amino)-metil]-4-piridinil]-2,2-dimetil-propánamid-dihidroklorid g N-(3-formil-4-piridinil)-2,2-dimetil-propánamidot [Turner, J. Org. Chem. , 48., 3401 (1983)], 7,1 g n-butil-amint és 0,1 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot 150 ml toluolban visszafolyatás közben keverünk a víz eltávolítására. 6 óra elteltével az oldatot lehűtjük, betöményítjük, és a visszamaradó
anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, 50 % etil-acetát diklór-metánban), amikoris 8 g olajat nyerünk. Az imin-vegyület oldatát (3 g másik kondenzációval nyert anyaggal kombinálva) 100 ml propanolban és 25 ml metanolban 1 órán át 80 °C hőmérsékleten keverünk 5 g nátrium-bór-hidriddel, majd lehűtjük, vízzel elkeverjük és éterrel extraháljuk· A szerves extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és betöményítjük. A visszamaradó olajos anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, 50 % etil-acetát diklór-metánban), amikoris 6,5 g olajos anyagot nyerünk. Ezt oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (alumínium-oxid, éter), amikoris 6 g olajos anyagot nyerünk. Ebből 2,5 g mennyiséget dihidroklorid-sóvá alakítunk metanol/éter elegyben, így 2,7 g kristályos anyagot nyerünk, op.: 166-168 °C.
Elemanalízis a C15H25N3·2HC1 összegképletű vegyületre: számított: C % = 53,75, H % = 8,09, N % = 12,50; mért: C % = 53,58, H % = 8,09, N % = 12,53.
2. Példa
N-[3-[(Fenil-metil-amino)-metil]-4-piridinil]-2,2-dimetil-propánamid-dihidroklorid g N-(3-formil-4-piridinil)-2,2-dimetil-propánamidot, g benzil-amint és 0,1 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot 125 ml toluolban visszafolyatás közben keverünk a víz eltávolítására. 2 óra elteltével az oldatot lehűtjük, betöményítjük, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (szili• 4 ··«·· ·· · • · «· ·«
- 18 kagél, 20 % etil-acetát diklór-metánban), amikoris 11,3 g szilárd anyagot nyerünk, op.: 15-109 °C. Az imin-vegyület oldatát (11 g) ezután 100 ml izopropanolban és 25 ml metanolban 1 órán át keverjük 80 °C hőmérsékleten, 5 g nátrium-bór-hidrid jelenlétében, majd lehűtjük, vízzel elkeverjük és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és betöményítjük. Ily módon 12 g olajos anyagot nyerünk, amelyet flash-kromatográfiával tisztítunk (szilikagél, 50 % etil-acetát diklór-metánban), amikoris 5,5 g olajos anyagot nyerünk. Ezt az anyagot dihidroklorid-sóvá alakítjuk metanol/éteres oldatban, amikoris 5,5 g szilárd anyagot nyerünk, op.: 168-170 °C. Az így nyert anyagból 3,2 got etanol/éterből átkristályosítunk, amikoris 3 g kristályos anyagot nyerünk, op.: 168-170 °C.
Elemanalízis a Ci8H23N3°’2HC1 összegképletű vegyületre: számított: C % = 58,38, H % = 6,80, N % = 11,35; mért: C % = 57,95, H % = 6,83, N % = 11,21.
3. Példa a-Metil-a-[4-(2,2-dimetil-propionamid)-3-piridinil]-metanol g N-(3-formil-4-piridinil)-2,2-dimetil-propánamidhoz [Turner, J. Org. Chem., 48, 3401-3408 (1983)] 150 ml tetrahidrofuránban jéghűtés mellett 30 ml 3 mólos éteres metil-magnézium-bromidot adagolunk. 30 perc elteltével a reakciókeveréket elkeverjük ammónium-klorid oldattal, nátrium-kar-
bonáttal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és betöményítjük. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát), amikoris 7 g olajat nyerünk, ezt az olajat éter/hexán elegyből átkristályosítva 4,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont 10-102 °C. Elemanalízis a Ci2Hi8N2°2 összegképletű vegyületre: számított: C % = 64,84, H % = 8,16, N % = 12,61; mért: C % = 64,82, H % = 8,23, N % = 12,58.
4. Példa
N-(3-Acetil-4-piridinil)-2,2-dinietil-propánamid g a-metil-a-[4-(2,2-dimetil-propionamido)-3-piridinil]-metanolt és 26 g piridinium-dikromátot 100 ml dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd vizetY meglúgosítjuk nátrium-karbonáttal és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot ezután vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük, amikoris 11 g viaszos szilárd anyagot nyerünk. Ezt az anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, 20 % etil-acetát diklór-metánban), amikoris 7 g szilárd anyagot nyerünk, olvadáspont: 95 °C. Ebből az anyagból 6 g-ot hexánból átkristályosítunk, amikoris
4,8 g kristályos anyagot nyerünk, olvadáspont: 98-100 °C. Ebből 3 g-ot hexánból átkristályosítva 2,7 g terméket nyerünk, olvadáspont 98-100 °C.
• · · · · • ·
Elemanalízis a Ci2H16N2°2 összegképletű vegyületre: számított: C % = 65,43, H % = 7,32, N % = 12,72; mért: C % = 65,67, H % = 7,52, N % = 12,53.
5. Példa
N-[3-[1-(Fenil-metil-amino)-etil]-4-piridinil]-2,2-dimetil-propionamid-dihidroklorid g N-(3-acetil-4-piridinil)-2,2-dimetil-propánamidot, g benzil-amint és 0,2 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot 200 ml xilolban visszafolyatás közben keverünk a víz eltávolítására. 18 óra elteltével az oldatot lehűtjük, betöményítjük, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, 50 % etil-acetát diklór-metánban), amikoris 9,4 g szilárd anyagot nyerünk. Op.: 112-115 °C. 9,4 g imin-vegyületet ezután 100 ml propanolban és 25 ml metanolban 2 órán át 80 °C hőmérsékleten keverünk 2,3 g nátrium-bór-hidrid jelenlétében, majd lehűtjük, vízzel elkeverjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot ezután vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük, amikoris 9 g olajat nyerünk. Ezt flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, 30 % etil-acetát diklór-metánban), amikoris 6,3 g olajat nyerünk. Ebből 2,3 g-ot dihidroklorid-sóvá alakítunk metanol/éter elegyben, a kapott só mennyisége 2,3 g, olvadáspont: 205 °C. Ezt metanol/éter elegyből átkristályosítva 2,2 g kristályos anyagot nyerünk, olvadáspont: 207-209 °C.
• ·
Elemanalízis a C19H27CI2N3O összegképletű vegyületre: számított: C % = 59,37, H % = 7,08, N % = 10,94 ; mért: C % = 59,20, H % = 6,92, N % = 10,89.
6. Példa
3- (Butil-amino)-metil-4-piridin-amin-dihidro-klorid g N-[3-[(butil-amino)-metil]-4-piridinil]-2,2-dimetil-propán-amidot 150 ml metanolban 15 ml 10 %-os vizes nátriumhidroxid jelenlétében visszafolyatás közben 16 órán át melegítünk, majd betöményítjük, a kapott terméket flashkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, 25 % metanol diklórmetánban), amikoris 4,5 g olajos anyagot nyerünk. Ezt az olajat dihidroklorid-sóvá alakítjuk metanol/éter elegyben, amikoris 3,7 g szilárd anyagot nyerünk, op.: 258-260 °C. Elemanalízis a Cioh17n3’2HC1 összegképletű vegyületre: számított: C % = 47,62, H % = 7,59, N % = 16,67; mért: C % = 47,53, H % = 7,50, N % = 16,44.
7. Példa
4- Amino-a-metil-N-(fenil-metil)-3-piridin-metánamin
112,2 g N-[3-[l-(fenil-metil-amino)-etil]-4-piridinil]-2,2-dimetil-propánamidot 200 ml n-propanolban 25 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid jelenlétében visszafolyatás közben 16 órán át melegítünk, majd lehűtjük, vízzel elkeverjük és etilacetát/éter eleggyel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük, • · · · · amikoris 8,7 g olajat nyerünk. Ezt az anyagot 20 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal szilikagélen flash-kromatografáljuk, amikoris 8 g olajat nyerünk. Ezt az anyagot nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen kromatografáljuk 20 % metanolos diklór-metánnal, amikoris 7 g olajat nyerünk. Miután nem sikerült ezt az olajat só formájában tisztítani, ismételten szabad bázissá alakítottuk, és szilikagélen nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással kromatografáltuk (20 % metanol diklór-metánban), amikoris 5,5 g olajat nyertünk. Ebből 3,5 got dimaleát-sóvá alakítottunk metanol/éter elegyben, mennyisége
4,5 g, op.: 78-80 °C. A sót ismételten szabad bázissá alakítottuk, és a szilárd anyagot 50 % éter/hexán elegyből átkristályosítottuk, a kapott termék mennyisége 1,9 g kristályos anyag, olvadáspont: 107-109 °C.
Elemanalízis a C14H17N3 összegképletű vegyületre: számított: C % = 73,97, H % = 7,54, N % = 18,49; mért: C % = 74,17, H % = 7,57, N % = 18,40.
8. Példa
3-[(Fenil-metil-amino)-metil]-4-piridinamin-dihidroklorid g N-[3-[(fenil-metil-amino)-metil]-4-piridinil]-2,2-dimetil-propánamidot 200 ml metanolban 20 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid jelenlétében visszafolyatás közben 12 órán át melegítünk, majd lehűtjük, vízzel elkeverjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton • ·
- 23 szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. Ily módon 7 g olajat nyerünk, amit flash-kromatográfiával tisztítunk (szilikagél, 25 % metanol diklór-metánban), amikoris 3,2 g olajat nyerünk. Ezt dihidroklorid-sóvá alakítjuk metanolban, mennyisége 2,5 g, kristályos anyag, olvadáspont: 305-307 °C.
Elemanalízis a C13H17CI2N3 összegképletű vegyületre: számított: C % = 54,56, H % = 5,99, N % = 14,68; mért: C % = 54,56, H % = 5,88, N % = 14,60.
9. Példa a-Ciklohexil-a-[4-(2,2-dimetil-propionamido)-3-piridinil]-metanol g N-(3-formil-4-piridinil)-2,2-dimetil-propánamidot jéghűtés közben 100 ml tetrahidrofuránban elkeverünk 35 ml 2 mólos éteres ciklohexil-magnézium-klorid oldattal. 30 perc elteltével a reakciókeverékhez telített ammónium-kloridot adagolunk, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot ezután vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A visszamaradó olajos anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, 20 % etil-acetát diklór-metánban, majd etil-acetát), amikoris 6 g olajos anyagot nyerünk. Ezt az anyagot hexánból átkristályosítva 2,5 g szilárd anyagot nyerünk, olvadáspont: 148-150 °C. Ezt acetonitrilből átkristályosítjuk, amikoris 2,1 g kristályos anyagot nyerünk, olvadáspont: 153-155 °C.
Elemanalízis a Ci7H26N2°2 összegképletű vegyületre:
• · · · · · · ··· • · ····· ·· · ··· ··· · · · · ·
| - 24 - | ||||||
| számított: | C | % = 70,31, | H | % = 9,02, | N | % = 9,65; |
| mért: | C | % = 70,11, | H | % = 9,08, | N | % = 9,65. |
10. Példa
N- [3-(Ciklohexil-karbonil)-4-piridinil]-2,2-dimetil-propánamid-hidroklorid g piridinium-dikromátot elkeverünk 16 g a-ciklohexil-a-[4-(2,2-dimetil-propionamido)-3-piridinil]-metánnal, és a kapott oldatot 16 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd vizet adagolunk hozzá, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetát/éter eleggyel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. Ily módon 12 g viaszos szilárd anyagot nyerünk, amelyet flashkromatográfiával tisztítunk (szilikagél, 10 % etil-acetát diklór-metánban), amikoris 11 g szilárd anyagot nyerünk, ezt oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (alumínium-oxid, éter), amikoris 9 g szilárd anyagot nyerünk, olvadáspont: 80 °C. Ebből 3 g-ot hidroklorid-sóvá alakítunk éterben, mennyisége 3 g só, olvadáspont: 212-215 °C. Ezt metanol/éter elegyből (1:40) átkristályosítva 2,2 g kristályos anyagot nyerünk, olvadáspont: 216-218 °C.
Elemanalízis a C17H25CIN2O2 összegképletű vegyületre: számított: C % = 62,85, H % = 7,76, N % = 8,63;
mért:
C % = 63,25, H % = 7,67, N % = 8,61.
• · • · • · ·· ··· · · · • · ····· · · · • · · ··· · · · ··
11. Példa (4-Amino-3-piridinil)-ciklohexil-metanon-hidroklorid
5,5 g N-[3-(ciklohexil-karbonil)-4-piridinil]-2,2-dimetil-propánamidot 100 ml metanolban 10 ml 10 %-os vizes nátriumhidroxid jelenlétében 3 órán át környezeti hőmérsékleten keverünk, majd betöményítjük, vízzel elkeverjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot ezután vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A kapott 5 g olajos anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát), amikoris 4 g viszkózus olajat nyerünk. Ezt hidroklorid-sóvá alakítjuk metanol/éter elegyben, amikoris 4,2 g kristályos anyagot nyerünk, olvadáspont: 266-270 °C, bomlik. Elemanalízis a C12H17C1N2O összegképletű vegyületre: számított: C % = 59,87, H % = 7,12, N % = 11,64; mért: C % = 59,80, H % = 7,07, N % = 11,56.
12. Példa (4-Amino-3-piridinil)-ciklohexil-metanon-oxim-hidroklorid g (4-Amino-3-piridinil)-ciklohexil-metanont és 10 g hidroxi-amin-hidrokloridot 70 ml piridinben 80 °C hőmérsékleten 3 órán át keverünk, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot vízzel elkeverjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és a szerves fázist betöményítjük. Ily módon 9 g
viaszos szilárd anyagot nyerünk, amelyet acetonitrillel elkeverünk, így 4,9 g szilárd anyagot nyerünk, olvadáspont: 155-158 °C. Ebből az anyagból 3 g-ot hidroklorid-sóvá alakítunk metanol/éter elegyben, mennyisége 2,8 g, olvadáspont: 226-228 °C. Elemanalízis a Ci2H18clN3° összegképletű vegyületre:
| számított: | C | % = 56,35, | H | % = 7,09, | N | % | = 16,43; |
| mért: | C | % = 56,30, | H | % = 7,17, | N | % | = 16,07. |
13. Példa (4-Amino-3-piridinil)-ciklohexil-metánamin-dihidroklorid g (4-Amino-3-piridinil)-ciklohexil-metanon-oximot feloldunk 145 ml 95 %-os etanolban, és gyorsan 10,7 g Raney ötvözettel kezeljük (50:50 Al/Ni ötvözet), majd 145 ml vízben oldott 11,4 g nátrium-hidroxidot adagolunk hozzá. Az exoterm reakciót visszafolyós kondenzátorral szabályozzuk. A keveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, és 4 órán át keverjük, majd a Raney-nikkel-katalizátort (pirofóros) szűréssel eltávolítjuk és 50 %-os vizes etanollal átmossuk. A szűrletet betöményítjük, a vizes maradékot diklór-metánnal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton a szerves fázist megszárítjuk és betöményítjük, amikoris 5 g olajos anyagot nyerünk. Ezt az anyagot 0,6 g redukciós kísérletből kapott mintával egyesítjük, 20 %-os metanolos diklór-metán oldattal szilikagélen eluáljuk, amikoris 5 g olajat nyerünk. Az így kapott anyagot dihidroklorid-sóvá alakítjuk metanolban, majd a metanolt elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 50 % metanol/acetonitril elegyből átkristályosítjuk, ily módon 4,2 g kristályos anyagot nyerünk, olva27 dáspont: 314-316 °C.
Elemanalízis a C12H21CI2N3 összegképletű vegyületre: számított: C % = 51,80, H % = 7,61, N % = 15,11; mért: C % = 51,78, H % = 7,45, N % = 15,03.
14. Példa (4-Amino-3-piridinil)-fenil-metanon-oxim-hidroklorid g (4-Amino-3-piridinil)-fenil-metanont (előállítása a
9, 10 és 11. példában leírtak szerint N-(3-formil-4-piridinil)-2,2-dimetil-propánamidból, kivéve, hogy a ciklohexil-magnézium-klorid helyett fenil-magnézium-kloridot alkalmazunk), és 24 g hidroxil-amin-hidrokloridot feloldunk 150 ml piridinben, 90 - 95 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd lehűtjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot elkeverjük vízzel, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk.
A szerves fázist megszárítjuk és betöményítjük, amikorix 20 g viaszos szilárd anyagot nyerünk. Ezt acetonitrillel elkeverjük, amikoris 13,6 g szilárd anyagot nyerünk, op.: 177-179 °C. A szűrletet betöményítve 4,3 g olajos anyagot nyerünk, amit 10 % metanol/diklór-metán eleggyel szilikagélen kromatografálunk, amikoris még további 1,8 g terméket nyerünk, így az ossz mennyiség 15,4 g. Ebből 8 g mintát ismételten 10 % metanol/diklór-metánnal szilikagélen kromatografálunk, amikoris
6.9 g szilárd anyagot nyerünk, olvadáspont: 178-180 °C. Ebből
4.9 g-ot hidroklorid-sóvá alakítunk metanol/éter elegyben, ilymódon 3,3 g kristályos anyagot nyerünk, olvadáspont: 238
-240 °C.
Elemanalízis a Ci2Hi2clN3° összegképletű vegyületre: számított: C % = 57,72, H % = 4,84, N % = 16,83; mért: C % = 57,72, H % = 4,69, N % = 16,76.
15. Példa (4-Amino-3-piridinil)-benzol-metánamin-dihidroklorid g (4-Amino-3-piridinil)-fenil-metanon-oximot feloldunk
147 ml 95 %-os etanolban, gyorsan hozzáadunk 11 g Raney-ötvözetet (50:50 Al:Ni), majd 147 ml vízben oldott 11,7 g nátrium-hidroxidot. Az exoterm reakciót visszafolyós kondenzorral szabályozzuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 4 órán át keverjük. A Raney-nikkel-katalizátort (piroforos) szűréssel eltávolítjuk, 50 %-os vizes etanollal átmossuk, a szűrletet betöményítjük és a vizes visszamaradó anyagot diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük, amikoris 5 g viaszos szilárd anyagot nyerünk. Ezt az anyagot 20 % metanol/diklór-metánnal szilikagélen kromatografáljuk, amikoris
4,2 g szilárd anyagot nyerünk, olvadáspont: 108-110 °C. Ezt dihidroklorid-sóvá alakítjuk metanolban, majd a metanolt elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 50 % metanol/acetonitril elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 3,7 g kristályos anyagot nyerünk, olvadáspont: 280-282 °C.
Elemanalízis a Ci2h15c12N3 összegképletű vegyületre: számított: C % = 52,95, H % = 5,56, N % = 15,44; mért: C % = 52,94, H % = 5,47, N % = 15,35.
16. Példa
4-Ciklohexil-l,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin dihidroklorid
4,7 g (4-amino-3-piridinil)-ciklohexil-metánamint feloldunk 30 ml trietil-orto-hangyasav-észterben és 10 ml jégecetben, és a kapott oldatot 1 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot vízzel elkeverjük és nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. A kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük, amikoris 6 g olajat nyerünk. Az így kapott anyagot 5 % metanol/diklór-metán eleggyel szilikagélen kromatografáljuk, majd 10 % metanol/diklór-metán eleggyel ismételten kromatografál juk, amikoris 4,6 g viszkózus olajat nyerünk. Ezt az olajat dihidroklorid-sóvá alakítjuk metanolban éteres sósavval, így 4 g kristályos anyagot nyerünk, olvadáspont: 260-262 °C. Elemanalízis a C13H19CI2N3 összegképletű vegyületre: számított: C % = 54,17, H % = 6,64, N % = 14,58;
mért: C % = 533,76 H % = 6,60, N % = 14,39.
17. Példa
3,4-Dihidro-4-metil-3-fenil-metil-pirido[4,3-d]pirimidin dihidroklorid g 4-amino-a-metil-N-(fenil-metil)-3-piridin-metánamint feloldunk 25 ml trietil-orto-hangyasav-észterben és 8 ml jégecetben és 100 - 105 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd lehűtjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot vízzel * · ♦ · · • · · «4 « · · «·« • · · · · · · • · · · · elkeverjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklór
-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium
-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd betöményítjük. Az így kapott
2,4 g olajos anyagot szilikagélen először etil-acetáttal majd % metanol/etil-acetát eleggyel kromatografáljuk. így 2,1 g olajos anyagot nyerünk, amelyet dihidroklorid-sóvá alakítunk metanol/éter elegyben. A kapott 2,1 g anyagot metanol/éterből átkristályosítva 1,8 g kristályos anyagot nyerünk, olvadáspont:
244 - 246 oc.
Elemanalízis a összegképletű vegyületre:
számított: C % =58,07, H % =5,52, N % =13,55;
mért:
C % = 57,78, H % = 55,68 N % = 13,35.
Claims (4)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a képletben R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, aril-rövidszénláncú alkil- vagy arilcsoport,R2 jelentése, ha jelen van, hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy aril-rövidszénláncú alkilcsoport, ésR3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, cikloalkil- vagy arilcsoport azzal jellemezve, hogya) θΰΥ (X) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amikoris (III) általános képletű vegyületet - a képletbenR1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, arilrövidszénláncú alkil- vagy arilcsoport ésR3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, cikloalkilcsoport vagy arilcsoport nyerünk, vagyb) (XIII) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amikoris (II) általános képletű vegyületet - a képletben R^ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, aril-rövidszénláncú alkilvagy arilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, cikloalkilcsoport vagy arilcsoport nyerünk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R^ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás a következő vegyületek előállítására:
- 4-ciklohexil-l,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin;3.4- dihidro-4-metil-3-fenil-metil-pirido[4,3-d]pirimidin;3-butil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin;1.4- dihidro-4-fenil-pirido[4,3-d]pirimidin;1.4- dihidro-2,4-dimetil-pirido[4,3-d]pirimidin;1.4- dihidro-4-metil-2-fenil-metil-pirido[4,3-d]pirimidin; és1.4- dihidro-4-metil-2-fenil-pirido[4,3-d]pirimidin, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben Rj., R2 és R3 jelentése az1. igénypont szerinti - gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal elkeverünk és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/573,414 US5059602A (en) | 1990-08-27 | 1990-08-27 | 4-substituted dihydropyrido(4,3-d)pyrimidines as analgesics and topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU912786D0 HU912786D0 (en) | 1992-01-28 |
| HUT59923A true HUT59923A (en) | 1992-07-28 |
Family
ID=24291905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU912786A HUT59923A (en) | 1990-08-27 | 1991-08-26 | Process for producing 4-substituted-dihydropyrido /4,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5059602A (hu) |
| EP (1) | EP0480155B1 (hu) |
| JP (1) | JP3083180B2 (hu) |
| KR (1) | KR100218562B1 (hu) |
| AT (1) | ATE133670T1 (hu) |
| AU (1) | AU635150B2 (hu) |
| CA (1) | CA2049850C (hu) |
| CZ (1) | CZ280569B6 (hu) |
| DE (1) | DE69116788T2 (hu) |
| DK (1) | DK0480155T3 (hu) |
| ES (1) | ES2082894T3 (hu) |
| FI (1) | FI914007A (hu) |
| GR (1) | GR3019085T3 (hu) |
| HU (1) | HUT59923A (hu) |
| IE (1) | IE72086B1 (hu) |
| IL (1) | IL99305A (hu) |
| NO (1) | NO913331L (hu) |
| NZ (1) | NZ239516A (hu) |
| PT (1) | PT98773B (hu) |
| SG (1) | SG48250A1 (hu) |
| YU (1) | YU144391A (hu) |
| ZA (1) | ZA916738B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5095019A (en) * | 1990-08-27 | 1992-03-10 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 4-substituted dihydropyrido(4,3-D)pyrimidines as analgesics and topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders |
| US6008361A (en) * | 1996-04-09 | 1999-12-28 | Pfizer Inc. | Substituted pyridines |
| US6031105A (en) * | 1996-04-09 | 2000-02-29 | Pfizer Inc | Substituted pyridines |
| AU2001263239A1 (en) | 2000-05-18 | 2001-11-26 | Nuvasive, Inc. | Tissue discrimination and applications in medical procedures |
| US20030129186A1 (en) | 2001-07-25 | 2003-07-10 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| DK1889198T3 (da) | 2005-04-28 | 2015-02-09 | Proteus Digital Health Inc | Farma-informatiksystem |
| AU2006242824B2 (en) * | 2005-05-03 | 2012-03-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Antimicrobial agents |
| JP2009533315A (ja) * | 2006-04-10 | 2009-09-17 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | 抗菌剤 |
| MX2009002893A (es) | 2006-09-18 | 2009-07-10 | Raptor Pharmaceutical Inc | Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap). |
| AU2010216512B2 (en) | 2009-02-20 | 2016-06-30 | 2-Bbb Medicines B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
| MY163048A (en) | 2009-05-06 | 2017-08-15 | Laboratory Skin Care Inc | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1197466B (de) * | 1962-03-22 | 1965-07-29 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen 5, 6, 7, 8-Tetrahydropyrido-[4, 3-d]pyrimidinen |
| US3635973A (en) * | 1969-11-20 | 1972-01-18 | Sherwin Williams Co | Method of preparing 3-substituted pyridopyrimidinediones and lumazines |
| US3962264A (en) * | 1972-09-27 | 1976-06-08 | Pfizer Inc. | Process for making 2-amino nicotinonitrile |
| JPS5813550B2 (ja) * | 1975-03-15 | 1983-03-14 | ヒサミツセイヤク カブシキガイシヤ | シンキナピリド （ ４，３−ｄ ） ピリミジンジオンユウドウタイノセイゾウホウ |
| DE3438351A1 (de) * | 1984-10-19 | 1986-04-24 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 4-alkoxy-pyrido(2,3-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE3502590A1 (de) * | 1985-01-26 | 1986-07-31 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 5-alkoxy-pyrido(4,3-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE3502742A1 (de) * | 1985-01-28 | 1986-07-31 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 5-oxo-pyrido(4,3-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
-
1990
- 1990-08-27 US US07/573,414 patent/US5059602A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-08-23 NZ NZ239516A patent/NZ239516A/en unknown
- 1991-08-23 FI FI914007A patent/FI914007A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-08-26 CZ CS912624A patent/CZ280569B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-26 NO NO91913331A patent/NO913331L/no unknown
- 1991-08-26 IL IL9930591A patent/IL99305A/xx active IP Right Grant
- 1991-08-26 HU HU912786A patent/HUT59923A/hu unknown
- 1991-08-26 KR KR1019910014788A patent/KR100218562B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-26 IE IE301091A patent/IE72086B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-26 PT PT98773A patent/PT98773B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-26 JP JP03213497A patent/JP3083180B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-26 CA CA002049850A patent/CA2049850C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-26 AU AU82719/91A patent/AU635150B2/en not_active Ceased
- 1991-08-26 YU YU144391A patent/YU144391A/sh unknown
- 1991-08-26 ZA ZA916738A patent/ZA916738B/xx unknown
- 1991-08-27 EP EP91114330A patent/EP0480155B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-27 DE DE69116788T patent/DE69116788T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-27 DK DK91114330.3T patent/DK0480155T3/da active
- 1991-08-27 AT AT91114330T patent/ATE133670T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-27 ES ES91114330T patent/ES2082894T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-27 SG SG1996008290A patent/SG48250A1/en unknown
-
1996
- 1996-02-22 GR GR960400501T patent/GR3019085T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0480155B1 (en) | 1996-01-31 |
| AU8271991A (en) | 1992-03-05 |
| SG48250A1 (en) | 1998-04-17 |
| KR920004387A (ko) | 1992-03-27 |
| ATE133670T1 (de) | 1996-02-15 |
| EP0480155A3 (en) | 1992-04-29 |
| IL99305A (en) | 1997-02-18 |
| DE69116788D1 (de) | 1996-03-14 |
| NO913331D0 (no) | 1991-08-26 |
| HU912786D0 (en) | 1992-01-28 |
| IL99305A0 (en) | 1992-07-15 |
| DK0480155T3 (da) | 1996-06-10 |
| YU144391A (sh) | 1995-03-27 |
| DE69116788T2 (de) | 1996-07-18 |
| FI914007A (fi) | 1992-02-28 |
| ZA916738B (en) | 1992-04-29 |
| EP0480155A2 (en) | 1992-04-15 |
| IE913010A1 (en) | 1992-03-11 |
| FI914007A0 (fi) | 1991-08-23 |
| JP3083180B2 (ja) | 2000-09-04 |
| US5059602A (en) | 1991-10-22 |
| ES2082894T3 (es) | 1996-04-01 |
| IE72086B1 (en) | 1997-03-12 |
| PT98773B (pt) | 1999-01-29 |
| CZ280569B6 (cs) | 1996-02-14 |
| CA2049850C (en) | 2002-03-05 |
| PT98773A (pt) | 1992-07-31 |
| CA2049850A1 (en) | 1992-02-28 |
| JPH04230684A (ja) | 1992-08-19 |
| KR100218562B1 (ko) | 1999-09-01 |
| NO913331L (no) | 1992-02-28 |
| GR3019085T3 (en) | 1996-05-31 |
| AU635150B2 (en) | 1993-03-11 |
| NZ239516A (en) | 1994-04-27 |
| CS262491A3 (en) | 1992-06-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0684945B1 (en) | Pyrazole- or isoxazole-substituted alkyl amide acat inhibitors | |
| US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
| EP1527048B1 (fr) | Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HUT74183A (en) | N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH09508924A (ja) | 置換３−アリールイデン−７−アザオキシインドール化合物及びその製造方法 | |
| HUT59923A (en) | Process for producing 4-substituted-dihydropyrido /4,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| EP0254623A1 (fr) | Nouveaux dérivés amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procédés de préparation, médicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques | |
| JP3898219B2 (ja) | フエニルインドール化合物 | |
| WO2009092284A1 (zh) | 苯并环庚烯类衍生物、其制备方法及医药用途 | |
| JP4550353B2 (ja) | 造血器型プロスタグランジンｄ２合成酵素阻害剤 | |
| JP2807633B2 (ja) | Ｎ−（ピリジニル）−ｉｈ−インドール−１−アミンを含有する強迫疾患治療剤 | |
| US5095019A (en) | 4-substituted dihydropyrido(4,3-D)pyrimidines as analgesics and topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders | |
| JPH01156966A (ja) | リポキシゲナーゼ抑制作用を有するピリダジノン、トリアジノンおよびオキサピリダジノン化合物 | |
| EP1339719B1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR100190783B1 (ko) | 아미노피리디닐메탄올및아미노메틸피리딘아민및관련화합물이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
| IE912851A1 (en) | 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives | |
| HU192862B (en) | Process for producing substituted 1-pyridyloxy-3-/indolyl-alkyl-amino/-2-propanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3709203B2 (ja) | ５−ｈｔ１ａレセプターに対して親和性をもつ三環式化合物 | |
| JPH10120681A (ja) | 新規アザインドール化合物 | |
| JPS62267269A (ja) | ピラゾ−ル−３−アミン類 | |
| CA2751863A1 (fr) | Derives de n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl]-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CA2751866A1 (fr) | Derives de n-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-1-yl)-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |