PT89992B

PT89992B - Processo para a preparacao de derivados e isomeros da 4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo{4,5--c}piridina

Info

Publication number: PT89992B
Application number: PT89992A
Authority: PT
Inventors: Henrik Pedersen; Porl Krogsgaard-Larsen; Erik Falch
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 1988-03-14
Filing date: 1989-03-13
Publication date: 1994-05-31
Also published as: CA1337201C; NO891071L; ATE81130T1; DK121789A; FI91411C; DK121789D0; FI91411B; IL89351A0; JPH01275585A; IE62782B1; NO177145B; AU630085B2; DK169676B1; FI891155A0; ZA891769B; AU3126289A; IE890648L; NO177145C; FI891155A; DE68903019D1

Description

Descrição

Á presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos compostos com a fórmula seguinte:

dos seus isómeros individuais e dos seus sais de adiçao de ácido farmaceuticamente aceitáveis, na qual R é hidrogénio, alquilo ou fenilalquilo inferior, em que o grupo fenilo pode ser substituído com halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi ,

inferior, R e alquilo, alcenilo, alcinilo, ramificado ou linear, com 1-6 átomos de carbono inclusive, grupo que pode

ser opcionalmente substituído com flúor, hidroxi ou fenilo, opcionalmente substituído com halogéneo, trifluorometilo, al_ quilo inferior, hidroxi ou alcoxi inferior, R³ e R⁴ são iguais ou diferentes, e representam cada um hidrogénio, alqui. lo (1-6 átomos de carbono), cicloalquilo (3-6 átomos de carbono), fenilo opcionalmente substituído com halogéneo, trifluorometilo, alquilo inferior, hidroxi ou alcoxi inferior, ou fenil-alquilo inferior, em que o grupo fenilo pode ser substituído com halogéneo, trifluorometilo, alquilo inferior, hidroxi ou alcoxi inferior.

A invenção refere ainda processos para a preparação de novos intermediários, de composiçoes farmacêuticas que os contêm e refere ainda métodos de tratamento de doenças, causadas por mau funcionamento do sistema de acetilcolina (AcCh) ou de muscarina, por administração de uma quantidade eficaz nao tóxica de um composto com a fórmula I.

Sabe-se que o AcCh é um neurotransmissor no sistema nervoso periférico e no central (SNC). Pensa-se que a função reduzida do AcCh no SNC, provavelmente como resultado da degeneração de neurónios que utilizam o AcCh como neurotransmissor, está relacionada com a etiologia de várias doenças como a doença de Alzheimer e síndroma de Down (R.M. Marckbanks. J. Neurochem. 39 (1982) 9-15; R. D. Terry e P. D. Davies, Ann. Rev. Neurosci., 3 (1980) 77;

N. R. Sims, D. M. Bowen, S. J. Allen, C. C. T. Smith, D. Nea_ ry, D. J. Thomas e A. N. Davidson, J. Neurochem., 40 (1983) 503-509; E. Roberts em Ann New York Acad. Sei, (F. Marott Sinex e C. R. Merril, editores) 396 (1982) 165-178. Além disso, a demência senil, que pode estar associaada com a idade, parece estar um pouco relacionada com a diminuição da actividade de AcCh no SNC e funções de aprendizagem e de memória deficientes têm sido associadas com funções diminuídas do sistema AcCh central (P.S. Anderson e D. Haubrich,

Ann. Rep. Med, Chem., 16 (1981) 51-60.

Verificou-se que a administraçao de medicamentos que aumentem o nível de AcCh por bloqueamento da clivagem enzimática do transmissor ou que estimulem directamente o receptor de AcCh, agonistas de AcCh, melhoram os maus funcionamentos do conhecimento observados em pacientes com demência senil do tipo Alzheimer em vários graus (Christie et al., Br. J. Psych. 138 (1981) 138-146; Harbaugh et al., Neurosurgery 15 (1984) 514-518; Beller et al., Psychopharmacol. 87 (1985) 147-151; Schwartz and Iíohlstaedt, Life Sei. 38 (1986); Summers et al., N. Engl. J. Med. 315 (3S86) 1241-1245.

Os compostos susceptíveis de activar os receptores de AcCh sao assim do maior interesse. Contudo, os agonistas de AcCh mais conhecidos, incluindo o proprio AcCh, contêm grupos de amónio quaternário e, consequentemente, estes compostos não penetram facilmente na barreira sanguínea do cérebro (BSC) após administração periférica. Como resultado deste facto, esses compostos nao atingem os receptores de AcCh no CNS mas activam quase exclusivamente os receptores de AcCh periféricos, que não estão relacionados com as doenças acima mencionadas, provocando vários efeitos indesejáveis. A arecolina (1-metil-l,2,5,6-tetrahidropiridino-3-carboxilato de metilo) é um agonista de AcCh, que nao contem um grupo de amónio quaternário. A arecolina ê uma amina terciária, e a arecolina é susceptivel de penetrar a BSC após administraçao periférica. 0 grupo éster da arecolina é, contudo, muito rapidamente hidrolisado in vivo, e a arecolina tem efeitos muito fracos e frequentemente desprezíveis após administraçao periférica.

De acordo com a presente invenção, foi verificado com surpresa que os novos compostos com a Fórmula I têm actividade agonista de AcCh que ê cerca de dez vezes superior à dos derivados correspondentes de 3-alcoxiisoxazale, que são conhecidos da Patente U. S. N^a 4 608 378.

Na concepção destes compostos foi dada grande importância aos seguintes factos:

D

As unidades de 3-alcoxiisotiazole são isostéricas com grupos esteres contendo os mesmos grupos alcoxi. Ao contrário dos grupos éster as unidades de 3-alcoxiisotiazole respectivas não são susceptíveis de hidrólise em condições fisiológicas. 2)

Os valores de pK sao comparáveis com os valores de pH fisijo a lógicos (pH 7,1-7,4). Isto significa que fracções consideráveis de doses administradas perifericamente dos compostos permanecerão na forma não ionizada no sangue, e, consequentemente, os compostos penetrarão com toda a probabilidade muito rapidamente na BSC.

Os novos compostos têm elevada afini dade para os receptores centrais colinérgicos, como é medido pela capacidade dos compostos para deslocarem a oxotremorina -M de homogeneizados de cérebros de ratazanas. Os compostos têm também elevada afinidade para os receptores centrais de muscarina M-l, como é definido pela sua capacidade de deslocarem a pirenzepina de homogeneizados de cérebros de ratos.

A actividade potente dos compostos in vivo pode ser demonstrada pela capacidade dos compostos para induzirem a hipotermia em ratos ou para evitarem as convulsões induzidas por isoniazida em ratos.

Comparada com a potente actividade central eles apresentam apenas pequenos efeitos laterais periféricos.

Além disso, os compostos com a fórmula I têm baixa toxicidades quando comparados com as doses terapêuticas eficazes.

Esta invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com a Fórmula I obtidos com ácidos orgânicos e inorgânicos nao tóxicos. Esses sais são facilmente preparados por processos conhecidos. Faz-se reagir a base com a quantidade calculada de ácido orgânico ou inorgânico num solvente aquoso miscível, por exemplo acetona ou etanol, com isolamento do sal por concentração e arrefecimento ou um excesso do acido num solvente aquoso imiscível, como por exemplo éter etílico ou clorofórmio, separando-se directamente o sal pretendido. - Exemplos desses sais orgânicos são os obtidos com ácido maleico, fumárico, benzóico, ascórbico, embónico, succínico, oxãlico, bis metileno-succínico, metanossulfónico, etanodissulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucómico, láctico, málico, mandêlico, cinâmico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzeno sulfónico, e teofilino acético bem como com as 8-haloteofilinas, por exemplo 8-bromo-teofilina. Exemplos de sais inorgânicos são os obtidos com ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico e nítrji co. Obviamente, estes sais podem também ser preparados pelo processo clássico da dupla decomposição dos sais adequados, que é bem conhecida.

No presente contexto, o termo alqui^ lo” designa alquilo que pode ser de cadeia linear ou ramificada, como por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, pentilo ou hexilo. Entre os grupos alquilo, preferem-se os grupos alquilo inferiores. 0 termo alquilo inferior designa alquilo que pode ser de cadeia linear ou ramificada como por exemplo metilo, etilo propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo. 0 termo alcenilo designa um grupo alquilo Cg-C^ de cadeia linear ou ramificada que contem uma dupla ligação, como por exemplo 2-propenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 2-hexenilo, 2-metil-2-propenilo ou 3-metil-2-butenilo. 0 termo alcinilo designa alquilo Cg-C^ de cadeia linear ou ramificada, que contem uma

tripla ligaçao, como por exemplo 2-propinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 2-hexinilo ou 4-metil~2-pentinilo. 0 termo ”fenil-alquilo inferior” designa um grupo alquilo inferior (como atras definido) que por sua vez, e substituído com um grupo fenilo. Os fenil-alquilo-inferior preferidos sao benzilo, 1- e 2-feniletilo, 1-, 2- e 3-fenilpropilo, e 1-metil-1-feniletilo. Quando o grupo fenilo é substituído com halogéneo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior, ele pode ser mono-, di- ou tri-substituido, e quando ele é di ou tri-substituidos ou substituintes podem ser iguais ou diferentes. 0 termo alcoxi inferior designa grupos com 1-6 átomos de carbono inclusive. Os grupos preferidos sao metoxi e etoxi. 0 termo halogéneo designa F, Cl, Br ou I, preferin do-se Cl ou Br.

Exemplos específicos dos compostos preferidos com a Fórmula I sao:

3-Metoxi-4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo/ 4,5-ç/piridina

3-Etoxy-4,5,6,7-tetrahidr oisotiazolo/. 4,5-c_7piridina

3-(2-Propiniloxi)-4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo/ 4,5-,ç7piri“ dina

3-Metoxi-7-metil-4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo/ 4,5-ç7piridina

7-Metil-3-(2-propiniloxi)-4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo2_ 4,5-çj piridina

5.7- Dimetil-3-(2-propiniloxi)-4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo /_ 4,5-c/pir idina

7-Metil-3-(2-propeniloxi)-4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo/_ 4,5-ç_7pir idina

5.7- Dimetil-3-(2-propeniloxi)-4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo i_ 4,5-ç7piridina e os seus sais.

iguais em posiçoes diferentes, os compostos com a formula I podem ser separados em isómeros geométricos e/ou ópticos.

Do mesmo modo, quando R contem uma dupla ligaçao os compostos com a Fórmula I podem existir numa forma E e Z. Deve entender-se que a presente invenção engloba todos os enantijá meros e suas misturas, bem como a forma E e Z e suas misturas .

Os compostos especialmente preferidos sao:

7-Meti1-3-(2-propiniloxi)-4,5,6, 7-tetrahidroisotiazolo/.4,5-_ç7piridina (+)-7-Meti1-3-(2-propiniloxi)-4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo ]_ 4,5-c7pitidina (-)-7-Metil-3-(2-propiniloxi)-4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo / 4,5-£7piridina

5,7-Dimeti1-3-(2-propiniloxi)-4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo ]_ 4,5-ç_7piridina (+)-5,7-Dimetil-3-(2-propiniloxi)-4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo/ 4,5-ç7piridina (-)-5,7-Dimeti1-3-(2-propiniloxi)-4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo2_ 4,5-ç.7piridina

7-Metil-3-(2-propeniloxi)-4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo/ 4,5-ç/piridina e os seus sais.

Os compostos com a Fórmula I, de acordo com a invenção, podem ser preparados

a) fazendo reagir um composto com a Fórmula II

4em que R e R sao como acima definidos e Z e um grupo protector de amino facilmente removível, por exemplo por hidrólise ou hidrogenaçao com um composto com a Fórmula III

R -X * * * em que R é como acima definido, e X é um grupo deslocável, e removendo o grupo Z por hidrólise ou hidrogenaçao, ou

b) i

fazendo reagir um composto com a Formula I, em que R e hidrogénio e R^, R^ e R^ sao como acima definidos, com um aldeido com a Fórmula IV

R5 em que R é hidrogénio ou alquilo inferior, na presença de um agente redutor, ou

c) fazendo reagir um composto com a Formula I, em que R ê , 2 3 4 ~ hidrogénio e R , R e R sao como acima definidos, com um composto com a fórmula geral V θ

R³ - C - X em que R e X sao como acima definidos, reduzindo o composto resultante com a seguinte fórmula VI

com um agente redutor (por exemplo hidreto de lítio e alumí. nio, diborano, cianoborohidreto ou semelhantes), ou

d) fazendo reagir um composto com a fórmula VII

em que R é hidrogénio ou 3 4 e R e R sao como acima d * 2 formula III, em que R e X ou

θ) fazendo reagir um composto um grupo efinidos, sao como

R como acima definido com um composto com a acima definidos, com a Formula VIII em que Y é com um álcool

VIII ou Z como acima definido, com a Fórmula IX:

R² - OH em que R e como acima definido, após o que o composto obtido com a Fórmula I é isolado como base livre ou um seu sal de adiçao de ácido não-tóxico farmaceuticamente aceitável e, se desejado, sao isolados os isómeros individuais.

Exemplos especificos de Z nas foros seguintes:

etoxicarbonilo, propoxicarbonilo , tercbenziloxicarbonilo, 4-clorobenziloxicarformilo ou acetilo.

mulas II e IV são Metoxicarbonilo, -butoxicarbonilo, bonilo, tritilo,

Como exemplos de grupos deslocáveis X podem mencionar-se o cloro, bromo, iodo e sulfato.

No processo (a) a reacção ó preferivelmente conduzida em D numa mistura de água com um solvente orgânico miscível com a água, por exemplo diclorometano ou tolueno na presença de um catalisador de transferência de fase, por exemplo hidrogeno sulfato de tetrabutilamónio e uma base, por exem

pio carbonato de potássio, hidróxido de sódio, ou uma amina terciaria, ou

2) um solvente, por exemplo acetona, um álcool inferior, tolue no ou N,N-dimetilformamida na presença de uma base, por exemplo carbonato de potássio, hidróxido de sódio, uma amina terciária, ou um alcoolato de metal e, se conveniente, um catalisador de transferência dç/fase , por exemplo hidrogeno, sulfato de tetrabutilamónio.

A reacçao é efectuada a uma temperatura entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente, e por um período de tempo de 1 - 96 horas. A remoção do grupo Z pode ser efectuada de modo bem conhecido, por exemplo por hidrólise ou homogeneização, e assim, se desejado, pode-se introduzir um grupo por um desses processos (c) ou (d).

No processo (b) a reacçao é ef e±ua_ da na presença de um agente redutor, por exemplo, ácido fórmico, diborano ou cianoborohidreto num solvente, por exemplo um éter, metanol, clorofórmio ou dioxano, a uma teni peratura de -20°C a 100°C.

No processo (c) o intermediário com a fórmula VI pode não ser isolado, mas, se desejado, po. de também sê-lo.

Por outro lado, o composto com a fórmula VI formado na mistura reaccional pode, sem isolamento, ser tratado com um agente redutor, por exemplo hidreto de alumínio e litio, diborano ou cianoborohidreto.

A reacçao pode ser efectuada num solvente inerte, por exem pio um eter, tolueno ou dioxano, a uma temperatura entre cerca de -20°G e o ponto de ebulição do solvente.

ft

No processo (d) a reacçao é prefe. rivelmente efectuada num solvente, por exemplo acetona, um álcool inferior, tolueno ou N ,N-dimetilf ormamida, ' na preseji ça de uma base, por exemplo carbonato de potássio, um hidró, xido metálico, uma amina terciária ou um alcoolato metálico. A reacção ê efectuada a uma temperatura entre cerca de 0°C e o ponto de ebulição do solvente, e por um período entre 0 a 96 horas.

No processo (e) a reacçao é normalmente efectuada numa solução de excesso de álcool com a Fórmula IX, que pode conter de 0% a 50% de água, e na presença de uma base, por exemplo um hidróxido metálico ou um alcoolato metálico. A temperatura da reacçao será geralmente de 0°C - 150°C, preferivelmente entre cerca de 0°C e o ponto de ebulição do álcool com a Fórmula IX. Em muitos casos, em que Y e Z, especialmente quando a mistura reaccijo nal contém água, o grupo protector de amino Z e removido por hidrólise durante a reacçao. Por outro lado, o grupo Z pode ser removido por um processo bem conhecido, por exemplo por hidrólise ou hidrogenação, e em seguida, se desenl jado, pode-se introduzir um grupo R por um dos processos (c) ou (d).

A preparação dos intermediários e compostos com a fórmula I será ilustrada a seguir com exemplos que não devem ser entendidos como limitativos.

Utilizam-se as seguintes referências de literatura:

D

P. Krogsgaard-Larsen, H. Mikkelsen, P. Jacobsen, E. Falch, D.R. Curtis, M.J. Peet, e J.D. Leah, J. Med. Chem., 26 (1983) 895-900.

2)

Eastman Kodak Co., U.S. Patent 2,659,739 (1950).

EXEMPLO 1

3-Metoxi-4,5,6,7-tetrahidroidotiazolo/. 4,5-ç7pitidino-5-carboxilato de metilo (2)

Adicionou-se um excesso de diazometano a uma solução de 1,60 g (7,5 mmol) de 3-hidroxi-4,5,

6,7-tetrahidroisotiazolo/. 4,5-ç.7piridino-5-carboxilato de metilo (i)^ em éter (50 ml) e etanol (2 ml). Agitou-se a mistura á temperatura ambiente durante 1 hora, e eliminou4se o excesso de diazometano por adiçao de ácido acético glacial. Evaporou-se a mistura em vazio e submsteu-se o resíduo a cromatográfia de coluna em gel de silica (eluente: tolueno-acetato de etilo) obtendo-se 890 mg do oonposto do título sob a forma de um óleo incolor.

^XH RMN (CDC1₃: 4.25 (2H,s), 3.95 (3H,s), 3.65 (3H,s),

3.60 (2H,t), 2.75 (2H, t).

EXEMPLO 2

Cloridrato de 3-metoxi-4,5,6,7-te trahidr oisotiazolo/_ 4,5-ç7 piridina (3)

Adicionaram-se 0,89 g (3,9 mmol) de 2 a uma solução de hidróxido de potássio (2,02 g, 36 mmol) em metanol (9 ml), e refluxou-se a mistura durante 20 horas. Evaporou-se a mistura em vazio. Dissolveu-se o resíduo em água (30 ml) e extraiu-se com três volumes de 50 ml de clorofórmio. Secaram-se os extractos combinados e evaporaram-se. Dissolveu-se o resíduo em éter, e adicionou, -se um excesso de uma solução de ácido clorídrico em acetato de etilo. Recolheu-se o precipitado e recristalizou-se de metanol-éter obtendo-se 0,70 g do composto do título .

P.F. 234-235°C. Anal. (C_?H Clí^OS),C,Η,N.

EXEMPLO 3

3-Etoxi-4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo/. 4,5-ç_/piridino-5-carboxilato de metilo (4)

Agitou-se uma mistura de l^{1 * * *} (1,5 g, 7,0 mmol), hidrogeno sulfato de tetrabutilamónio (TBA,

2,5 g), hidróxido de sódio (0,6 g), água (6 g) e diclorometano (6 g) durante 10 minutos. Adicionou-se sulfato de dietilo ( 1 ml), e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante a noite. Adicionou-se hidróxido de amónio concentrado ( 10 ml), e refluxou-se a mistura durante 1 hora. Diluiu-se a mistura reaccional com diclorometano, e lavou-se a fase orgânica 3 vezes com água, secou-se com sulfato de magnésio, e evaporou-se em vazio para se obter um xarope (2,5 g), que se submsteu a cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo-heptano (1:2). A primeira fracçao activa a UV produziu (1,1 g, 65%) como xarope, ^H-RMN 1.35 ppm (tripleto, 3H), 2.8 ppm (tripleto, 2H), 3.74 ppm (singleto 3H, tripleto 2H), 4.36 ppm (singleto, 2H), 4.37 ppm (quarteto, 2H).

EXEMPLO 4

Maleato de 3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo/ 4,5-ç7 piridina (5)

Refluxou-se durante a noite uma solução de 4. (1,1 g, 4,5 mmol), hidróxido de potássio (2,5 g) em água (2,5 ml) e metanol (25 ml). Evaporou-se em vazio a solução até próximo da secura, e dissolveu-se o resíduo em diclorometano, lavou-se a solução 3 vezes com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se em vazio obtendo-se um xarope

5. (0,4 g, 50%), que foi cristalizado de acetato de etilo como maleato.

(0.6 g, 44%). P.F. 163-165°C. Anal. (^Gi2^Hi6^N2°5^S)

EXEMPLO 5

3-Hidroxi-4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo_/4,5-c7piridino-5-carboxilato de t-butilo (7)

Adicionou-se uma solução de éster de di-terc.-butilo do ácido pirocarbónico (2,5 g) em tetrahidrofurano a uma solução de brometo de 3-hidroxi-4,5,6,7tetrahidroisotiazole /_4,5-c7piridinio (6) (2,4 g, 10 mmol) e carbonato de potássio (2 g) em água (20 ml). Agitou-se a mistura durante 2 horas, e em seguida evaporou-se em vazio a maior parte do tetrahidrofurano. Diliu-se o resíduo com água e lavou-se 3 vezes com acetato de etilo. Adicionou-se acetato de etilo (50 ml) â fase aquosa, e arrefeceu-se a mistura num banho de gelo e acidificou-se cuidadosamente com ácido clorídrico a pH = 3, Separaram-se as fases, e extraiu-se ainda a fase aquosa; 2 vezes com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgnicas combinadas com sulfato de magnésio e evaporou-se em vazio para se obterem 7_ (1.5 g, 58%). P.F. 174-177°C.

ft

EXEMPLO 6

Hemifumarato de 3-(2-propiniloxi)-4,5,6,7-tetrahidroisotÍ£i zole/ 4,5-ç_7piridina (8)

Aqueceu-se a 70°C durante 4 horas uma mistura de 7_ (1,5 g, 5,6 mmol), hidrogeno sulfeto de tetrabutilamónio (0,3 g), carbonato de potássio ( 2 g) e brometo de propargilo (1,5 ml) em Ν,Ν-dimetilformamida (30 ml). Deixou-se a mistura á temperatura ambiente durante a noite, em seguida filtrou-se e evaporou-se em vazio o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em éter (50 ml) e lavoii -se a solução 2 vezes com água, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se em vazio. 0 xarope resultante foi dissolvido em éter, saturado com cloreto de hidrogénio e agitado á temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporou-se

em vazio a mistura reaccional, e processou-se a base de 8. com hidróxido de sódio da forma habitual, e cristalizou-se o hemifumarato de acetona (0,6 g, 557o),

P.F. 186-188°C. Anal. (C-qH-^N^S) ,C,H,N.

EXEMPLO 7

N-(2-Cianoetil)-2-metil-3-aminopropionitrilo (10)

Refluxou-se durante a noite uma solução de 2-metil-3-propionitrilo (9) (197 g, 2.35 mmol) e acrilonitrilo (170 ml) em etanol (250 ml) e em seguida evaporou-se em vazio para se obter 10 (316 g, 98%) como óleo leve.

EXEMPLO 8

3-Ciano-4-oxo-5-metilpiperidino-l-carboxilato de metilo (11)

Adicionou-se lentamente 10 (316 g, 2,3 mmol) a uma solução bem agitada de terc.-butilato de potássio (270 g) em tolueno (1,5 1), e a mistura foi agita_ da á temperatura de refluxo durante 1,5 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e filtrou-se. Dissolveu-se o bolo fresco do filtro em ácido clorídrico 6 N (2,5 1) e refluxou-se durante 20 minutos. Arrefeceu-se a mistura num abnho de gelo e neutralizou-se com hidróxido de sodio (pH = 7, T 30°C). Adicionou-se mais hidróxido de sódio com arrefecimento (185 g), e em seguida adicionou, -se cloroformato de metilo (170 ml) a 10°C. Após a adição agitou-se a mistura durante 1 hora a temperatura ambiente. Lavou-se a mistura 2 vezes com acetato de etilo. Acidificou-se a fase aquosa a pH = 3 com ácido clorídrico concentrado e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo. Lavaram -se os extractos combinados duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se com sulfato de magnésio e evaporou-se em vazio para se obter 11 (295 g, 63%) como óleo. A cristalizaçao de éter produziu 11 , com P.F. de 65-68°C.

EXEMPLO 9

3-Ciano-4-oxo-5-metilpiperidino-l-carboxilato de metilo etileno cetal (12)

Refluxou-se com um separador de água durante a noite uma mistura de jroduto 11 bruto (200 g 1,02 mol), ácido 4-toluenossulfónico (35 g), 1,2-etanodiol (900 ml), e 1,1,1-tricloroetano (1 litro). Arrefeceu-sé a mistura, adicionou-se água (1 litro) e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa 3 vezes com diclorometano, e lavaram-se as fases orgânicas combinadas uma vez com solução diluida de hidróxido de sódio. A secagem com sulfato de magnésio e evaporação era vazio da fase orgânica produziu 12 (195 g, 80%) como óleo.

EXEMPLO 10

3-Carboxamido-4-oxo-5-metilpiperidino-l-carboxilato de metil etileno cetal (13)

A uma solução de 12 (195 g, 0,81 mol) em etanol (1 litro) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio em água (40 ml). Adicionou-se peróxido de hidrogénio (250 ml) mantendo a temperatura inferior a 70°C. Agitou-se a mistura a 60°C durante 3 horas, e adicio naram-se hidróxido de sódio a 28% (15 ml) e peróxido de hidrogénio (250 ml). Agitou-se a mistura a 55°C durante a noite e evaporou-se em vazio. Dissolveu-se o resíduo semicristalino em diclorometano, lavou-se a solução duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio. A secagem com sulfato de magnésio e evaporaçao em vazio produziu 13 (139 g, 67%) sob a forma de cristais aderentes de larga gama de fusão.

EXEMPLO 11

3-Carboxamido-4-oxo-5-metilpiperidino-l-carboxilato de metilo (14)

Deixou-se durante 4 horas á temperatura ambiente uma solução de 13 (129 g, 0,50 ml) em ácido clorídrico 6N (0,5 ml). Neutralizou-se a solução com hidróxido de sódio sólido (pH = 7) com arrefecimento. Evaporou-se a solução em vazio, e extraiu-se o resíduo com acetona ebuliente. Arrefeceu-se a solução de acetona, filtrou-se e evaporou-se em vazio para se obter 14 (80 g, 75%) sob a forma de cristais aderentes de larga gama de fusão.

EXEMPLO 12

3-Carboxamido-4-benzilamino-5-metil-l,2,5,6-tetrahidropiridino-l-carboxilato de metilo (15)

Aqueceu-se sob refluxo com um separador de água durante 2 horas uma solução de 14 (80 g, 0,37 mol) e benzilamina (50 ml) em £-xileno (500 ml). 0 produto cristalizou por arrefecimento para a temperatura ambiente, separou-se o sólido por filtraçao, lavou-se com j)-xileno e secou-se para se obter 15 (51 g, 45%), P.F. 195-200°G.

EXEMPLO 13

3-Hidroxi-7-metil-4,5,6,7-tetrahidroisotiazoloj_ 4,5-cJ piridino-5-carboxilato de metilo (16)

Borbulhou-se sulfureto de hidrogénio seco através de Ν,Ν-dimetilformamida seca (0,5 1) durante 1 hora arrefecendo com banho de gelo. Adicionou-se em seguida 15 (51 g, 0,17 mol), e agitou-se a mistura a 0°C durante 4 horas e em seguida á temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se a solução em vazio, e dissol18

veu-se o resíduo em acetato desetilo (175 ml). Adicionou-se bromo (45 ml) em acetato de etilo (100 ml) gota a gota com arrefecimento (T 10°C). Agitou-se em seguida a solução durante 24 horas á temperatura ambiente. Adicionou-se gelo moído (100 g) e tornou-se a mistura básica com solução de hidróxido de sódio a 28% (T 20°C). Lavou-se a fase aquosa duas vezes com eter e a seguir acidificou-se a pH = 3 com acido clorídrico concentrado. Extraiu-se com diclorometano secou-se a fase orgânica e evaporou-se em vazio para se obter um produto bruto 16 (11 g), que foi eluido em gel de sílica com acetato de etilo-metanol-ácido fórmico (95:5:1). Obteve-se 16 puro (7,7 g, 20%), ¹H-RMW (DMSO-dg)2.18 ppm (dubleto, J = 4Hz, 3H), 3.13 ppm (multipleto largo, 1H), 3.50 ppm (singleto largo, 2H), 3.69 ppm (singleto 3 H),

4.21 ppm (singleto largo, 2H), 9.70 ppm (singleto, 1H).

EXEMPLO 14

3-ÍIidroxi-7-metil-4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo/ 4,5-çJ piridino-5-carboxilato de terc.-butilo (17)

Deixou-se durante a noite á temperatura ambiente uma solução de 16 (3,7 g, 16,2 mol) em ácido acético saturado com brometo de hidrogénio (25 ml) e a seguir evaporou-se em vazio. Deste produto bruto, preparou-se 17 de forma análoga á do procedimento descrito no Exemplo 5,

Obtiveram-se 1,3 g (30%) de 17 oleoso.

EXEMPLO 15

Fumarato de 3-metoxi-7-metil-4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo ]_ 4,5-ç7piridino (18)

Agitou-se durante 10 minutos uma mistura de 17 (1,7 g, 6,3 mmol), hidrogeno sulfato de tetra butilaménio (2,5 g), hidróxido de sódio (0,6 g), água (6 ml) e diclorometano (6 ml). Adicionou-se sulfato de dimetilo

(Irai), e refluxou-se a mistura durante a noite. Adicionou-se hidróxido de amónio concentrado (10 ml), e refluxou-se a mistura durante 1 hora. Diluiu-se a mistura reaccional com diclorometano, e lavou-se a fase orgânica 3 vezes com água, secou-se em sulfato de magnésio e evaporou-se em vazio para se obter um óleo (1,2 g), que se eluiu em gel de sílica com acetato de etilo - heptano (1:2). Dissolveu-se a primeira fracçao activa em UV em éter saturado com cloreto de hidrogénio e agitou-se durante 2 horas á temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura reaccional em vazio, e processou-se a base de 18 pelo pcocesso habitual, e cristalizou-se o fumarato da acetona. Obtiveram-se de 18 : 0,35 g (18%),

P.F. 167-168°C (dec.).

Anal. (Ο_1ΠΗ_,N_O.S), G, Η, K.

II 16 2 5

EXEMPLO 16

Fumarato de 7-metil-3-(2-propiniloxi)—4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo./4,5-ç7piridina (19)

Preparou-se o composto 19 a partir de 17 (1,3 g, 4,8 mmol) analogamente ao procedimento descrito no Examplo 6.

19 obtido foi de 0,32 g (20%).

P.F. 184-186°C (dec.).

Anal. (C ,H .N.OrS), C,H,N.

16 2 5

EXEMPLO 17 (+) Fumarato de 7-metil-3-(2-propiniloxi)-4,5,6,7-tetrahidroisotiazo lo/ 4,5-ç7piridino (20) e (-) Fumarato de 7-metil-3-(2-prõpiniloxi)-4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo/ 4,5-ç.7piridino (21)

Adicionou-se a uma solução de de base (7,5 g, 0,036 mol) em etanol (20 ml) uma solu20

ção de ácido dibenzoil-D-tartárico (3,22 g, 0,009 mol) em etanol (20 ml). Filtraram-se os cristais e recristalizaram-se duas vezes em eatnol/água. Obtiveram-se: 4,5 g P.F. 169-170°C. Transformou-se o dibenzoil-D-tartarato em fumarato por um processo convencional. Obtiveram-se 20 :

3,3 g (0,010 mol, 28%), P.F. 169-170°C, /./_7_D = +39,8° (c. 0,5 água).

Anal. (C_l4H₁₆N₂0₅S), C,H,N,

Âs águas maes da precipitação do dibenzoil-D-tartarato foui adicionada uma solução de ácido dibenzoil-L-tartárico, monohidrato' (3,22 g, 0,009 mol) em etanol (20 ml). Tratou-se o produto como acima descrito. Obtiveram-se de 21: 3,05 g (0,009 mol, 25%),

P.F. 168-169°C,_ZX7_d = -40,4° (c = 0,5 água).

Anal. (C₁₄H₁₆N₂O₅S), C,H,N.

EXEMPLO 18 (+) Oxalato de 5,7-dimetil-3-(propiniloxi)-4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo/. 4,5-ç7piridina (22)

Aqueceu-se a 70°G durante 4 horas uma solução de baaa -19 (1,5 g, 7,2 mmol) em ácido fórmico (25 ml) e formaldeido aquoso a 35% (10 ml). Evaporou-se a mistura reaccional em vazio e disolveu-se em água (50 ml). Tornou-se a solução básica (pH 12) com solução concentrada de hidróxido de sódio. Extraiu-se a seguir a mistura três vezes com diclorometano, e lavaram-se duas vezes as fases orgânicas combinadas com solução salina saturada. Secou-se em sulfato de magnésio e avaporou-se em vazio para se obter um óleo (0, 9 g) de que se cristalizou de acetona o oxalato do título. Obtiveram-se : 1,05 g (3,4 mmol), 47%), P.F. 135-l40°C.

Anal. (C₁₃H₁₆N₂O₅S), C,H,N.

EXEMPLO 19 ( + ) oxalato de 5,7-dimetil-3-(2-propiniloxi )-4,5,6,7-j-tetra hidroisotiazolo_/ 4,5-ç7piridino (23) e (-) Oxalato de 5,7-dimetil-3-(2-propiniloxi)-4,5,6,7-tetra hidroisotiazolo ]_ 4,5-jç/piridino (24)

Os compostos do título foram sin tetizados como descrito no Exemplo 18 a partir da base-20 (1,5 g, 7,2 mmol) e base-21 (1,5 g, 7,2 mmol) respectivamente.

Obtem-se de 23 (de 20) 1,1 g (3,5 mmol, 49%), ~ +42,5° (c. 0,5, água), P.F.

151-153°C.

Anal. (^C13^H16^N2°5^S)’ ^C’^H’^N*

Obtem-se de 24 (de 21) 1,5 g (4,8 mmol), 67%), J_ </_7p = 41,6° (c. 0,5, água), P.F. 156-157°C.

Anal. (C^gH^^N^O^S), C,H,N.

EXEMPLO 20 (+) Fumarato de 7-metil-3-(2-propeniloxi)-4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo/^ 4,5-c/piridino (25)

Aqueceu-se a 70°Ç durante 4 hora com agitaçao uma mistura de 16 (2g, 9,3 mmol), hidrogeno sulfato de tetrabutilamónio (0,45 g), carbonato de potássio (3 g), brometo de alilo (1,7 ml) e dimetilformamida (36 ml) e agitou-se em seguida á temperatura ambiente durante 12 horas. Filtrou-se a mistura e avaporou-se em vazio. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, e lavou-se duas vezes a solução com água e uma vez com solução salina saturada. Secou-se em sulfato de magnésio e evaporou-se em vazio obtendo-se um óleo (2,37 g) que se eluiu

em gel de sílica com acetato de etilo - heptano (1:1). Obtiveram-se 1,3 g de um óleo que se dissolveu numa mistura de metanol (30 ml), água (3 ml), e hidróxido de potássio (3 g). Refluxou-se a mistura durante 48 horas e evaporou-se em seguida em vazio. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e água, e extraiu-se a fase orgânica com ácido cloridríco diluído. Lavou-se uma vez a fase aquosa acidica com diclorometano e tornou-se a seguir básica com uma solução concentrada de hidróxido de sódio. Extraiu-se três vezes a fase aquosa com diclorometano, e lavaram-se as fases orgânicas combinadas com solução salina saturada. Secou-se em sulfato de magnésio e evaporou-se obtendo-se um óleo (0,7 g) do qual se cristalizou: de acetona o fumarato do título. Obtiveram-se: 0,85 g (2,6 mmol), 28%, P.F. 162-164°C.

Anal. (^ci4^h18ⁿ2°4^S)’ ^C’^H’^N·

Utilizaram-se os ensais seguintes para avaliar os efeitos farmacológicos dos compostos com a Fórmula I.

Ligaçao de H-oxotremorina M

Foi efectuada essencialmente como descrita por Birdsdall e col., 1980.

Resumidamente, homogeneizaram-se cérebros de ratazanas em 100 vol (p/v) de tampao de fosfato de Na,K (pH 7,4) e incubaram-se aliquotas com H-oxotremorina M (84,9 Ci/mmol, NEN) isolada ou na presença de um composto de ensaio com um volume total de 1,5 ml durante 40 min. a 30°C. Parou-se a reacção adicionando-se 5 ml de tampao refrigerado com gelo e filtrou-se através de filtros Whatman GF/B previamente humedecidos com polietilenimina a 0,1% (Sigma) num período minímo de 30 min. Lavaram-se uma vez os filtros com igual volume do tampao, transferin,.do-se os frascos de cintilação e extariu-se o fluido de cintilação (Pico-fluor 15, Packard) pelo menos duas horas

contar num espectómetro de cintilação líquida (Be1800). Estimou-se uma ligação nao específica em 10 uM e fizeram-se todas as estimativas em triplistruiram-se pelo menos duas curvas de deslocamento composto de ensaio.

3_U .

e H-pirenzepma antes de ckman LS atropina cado. Con para cada Ligagão d

Foi efectuada essencialmente como descrito por Watson e col., 1983, e utilizaram-se as mesmas - 3 condiçoes como para a ligaçao de H-oxotremorina, com excepçao das alíquotas serem incubadas durante 60 min. a 25°C com 3H-pirenzepina 1,0 nM e parar-se a reacçao por filtração directa seguida de 3 lavagens com 4 ml de tampao. Birdsdall Hulme E.C., e Burgen A,S.V. (1980). The

Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain. Proc. Roy. Soc. London (Series B) 207,1.

Watson M., Yamamura H.I., e Roeske W.R. (1983). A unique 3 regulatory profile and regional distribution of H-pirenzepine binding in the rat provide evidence for distinct M and M muscarinic receptor subtypes. Life Sei. 32 , 3001-3011.

RESULTADOS

3

H-0xo-M H-Pirenzepina

IC₅₀(nM) Ι0_5θ(ηΜ)

Composto 3	18	1700
Composto 5	29	370
Composto 8	6.3	53
Composto 18	24	130
Composto 19	1.8	6.9
Composto 2o	1.6	5.5
Composto 21	0.93	8.1
Composto 22	5.3	6.7
Composto 23	18	14
Composto 24	3.8	4.3

Composto 25 5.3 11

Arecolina 1.9 1060 (+)-0-propargil7-Me-THPO (*) 18 61 (+) -7-metil-3-(2-propiniloxi)-4,5,6,7-tetrahidorisoxazolo 2~4,5-ç7piridino

Fica claramente demonstrado que o composto mais importante de isotiaizolo com a Fórmula I é de longe superior ao derivado de isoxasolo correspondente.

Os compostos com os seus sais nao tóxicos de adiçao de ácido nistrados em animais como por exemplo caês, ovelhas ou semelhantes, incluindo seres humanos, por via oral ou parentérica, e podem ser utilizados por exemplo na forma de comprimidos, cápsulas, pós, xaropes ou na forma de soluçoes esterilizadas para injecçao. Os resultados após a administraçao em seres humanos têm sido muito bons.

a Formula I e podem ser admigatos, cavalos,

Os compostos com a Fórmula I sao mais convenientemente administrados oralmente numa, forna de dosagens unitária tal como comprimidos ou cápsulas, contendo cada dose unitária a amina livre ou o seu sal de adiçao de ácido nao-tóxico de um dos compostos referidos numa quantidade que varia entre cerca de 0,10 a cerca de 100 mg, mais preferivelmente, contudo, de cerca de 5 a 50 mg, calculada como amina livre, variando a dosagem total diária habitualmente entre 1,0 a cerca de 500 mg. As dosagens individuais exactas assim como as dosagens diárias num caso particular serão determinadas, obviamente, de acordo com os princípios médicos estabelecidis sob a direcção de um medico .

Quando se o ingrediente activo ê na sua maior adjuvantes comuns para comprilmidos preparam comprimidos, parte misturado com tais como amido de milho,

- 25 ?^a*^l*^eiR*£S3W)l

amido de batata, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas ou semelhantes.

Exemplos típicos de formulações para a composição contendo (+) fumarato de 7-metil-3-(2—propiniloxi)-4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo/_ 4,5-ç7piridina (desigando por Composto 20 para abreviar) como ingrediente activo, sao os seguintes:

1) Comprimidos contendo 5 miligramas do Composto 20 calculadas como baae livre:

Composto	20		5	mg
Lactose			18	mg
Amido de	batata	27	mg
Sacarose			58	mg
Sorbitol			3	mg
Talco			5	mg
Gelatina			2	mg
Povidona			1	mg
Estearato	de	Magnésio	0,	. 5 mg

2) Comprimidos contendo 50 miligramas do Composto 20 calculadas como base livre:

Composto	20		50	mg
Lactose			16	mg
Amido de	batata	45	mg
Sacarose			106	mg
Sorbitol			6	mg
Talco			9	mg
Gelatina			4	mg
Povidona			3	mg
Estearato	de	Magnésio	0,	.6 mg

3) Xarope contendo por mililitro

Composto 20 Sorbitol Tragacanto

500 mg mg mg

Glicerol

Metil-parabén

Propil-parabén

Etanol

Água

mg 0,1 mg 0.005 ml ad 1 ml

4) Solução para injecçao contendo por mililitro:

Composto 20 Ácido acético Água esterilizada mg 17.9 mg ad 1 ml

5) Solução para injecção contendo por mililitro:

Composto 20 Sorbitol Ácido acético Hidróxido de sódio Água esterilizada mg 42.9 mg 0.63 mg 22 mg ad 1 ml

Quaisquer outros adjuvantes para comprimidos farmacêuticos podem ser utilizados desde que sejam compatíveis com o ingrediente activo, e composiçoes adicionais e formas de dosagem podem ser semelhantes ás utilizadas presentemente para neurolépticos, analgésicos ou anti-depressivos.

Também as combinações dos compostos com a Fórmula I assim como os seus sais de ácidos nao-tóxicos obtidos com outros ingredientes activos, especialmente outros neurolépticos, timolêoticos, tranquilizantes, análgesicos ou semelhantes, estão dentro do âmbito da invenção .

Tal como previamente mencionado, quando se isolam os compostos com a Formula I na forma de um sal de adiçao de ácido, o ácido é preferivelmente escolhido de modo a que contenha um ião não-tóxico e farmaceu27

ticamente aceitável, pelo menos em doses terapêuticas habituais, Os sais representativos que são incluídos neste grupo preferido são os cloridratos, bromidratos, sulfatos, acetatos, fosfatos, nitratos, metanossulfonatos, etanosulfonatos, lactatos, citratos, tartaratos ou bitartaratos, pamoatos e maleatos das aminas com a Fórmula I. Outros ácidos são de igual modo adequados e podem ser utilizados, se desejado. Por exemplo: os ácidos fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, salicilico, bismetilenossalicílico, propionico, málico, malónico, mandélico, canâmico, citracónico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, benzenosulfónico e ácidos sulfâmicos, também se podem utilizar como ácidos formadores de sais de adição de ácido.

Quando se pretender isolar um composto da invenção na forlma de uma base livre, pode-se fazer de acordo com os procediemntos convencionais tais como dissolvendo um sal isolado ou nao-isolado em água, tratando-se com um material alcalino adequado, extraindo a base livre libertada com um solvente orgânico adequado secando o extracto e evaporando-se á secura ou destilando fraccionadamente para se efectuar o isolamento da amina básica livre.

A invenção também compreende um processo para o alivio, paliaçao, mitigaçao ou inibição das manifestações de certas anormalias fisio-psicologicas dos animais, envolvendo os neurotransmissores de acetilcolina e muscarina, administrando ao corpo de um- animal vivo, incluindo seres humanos, uma quantidade adequada de um composto com a Fórmula I ou de um seu sal não-tóxico de adição de ácido. A quantidade adequada será de cerca de 0,001 mg a cerca de 10 mg por kg do peso corporeo em cada unidade de dosagem, e cerca de 0,003 miligramas a cerca de 7 miligramas/kg de peso corpóreo por dia.

Deve entender-se que a invenção não é limitada aos detalhes exactos do processo ou composto ou composiçoes exactas apresentadas e descritas, dado que as modificações óbvias e equivalentes serão fáceis para o especialista.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- I^a Processo para a novo composto com a fórmula I preparaçao de um e dos seus isomeros individuais e dos seus sais de adiçao de ácido farmaceuticamente aceitáveis na qual R^ é hidrogénio, alquilo ou fenilalquilo inferior, em que o grupo fenilo pode ser substituído com halogênio, alquilo inferior ou alcoxi inferior,
2 .

R e alquilo, alcenilo, alcinilo, ramificados ou nao ramificados, com 1-6 átomos de carbono inclusive, grupo que pode ser substituído com fluoro, hidroxi ou fenilo opcionalmente substituido com halogêneo, trif luorometilo, alquji lo inferior, hidroxi ou alcoxi inferior,
3 4 ~

R e R sao iguais ou diferentes, e cada um representa hidrogénio, alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C), fenilo opcionalmente substituido com halogêneo, trifluorometilo, alquilo inferior, hidroxi ou alcoxi inferior, ou fenil-alquilo inferior, em que o grupo fenilo pode ser substituido com halogêneo, trifluorometilo, alquilo inferior, hidroxi ou alcoxi inferior, caracterizado por

a) fazer-se reagir um composto com a fórmula II

II

3 4- na qual R e R sao como acima definidos e Z e um grupo protector de amino substituível, por exemplo por hidrólise ou hidrogenação com um composto com a fórmula III na qual R é como acima definido, X é um grupo substituível, e remover-se o grupo Z por hidrólise ou hidrogenação ou

b) fazer-se reagir um composto com a fórmula I, em que

1 2 3 A

R é hidrogénio e R , R e R são como acima definidos, com um aldeido com a fórmula IV

R'

H

I

C == 0 .5 na qual R e hidrogénio ou alquilo inferior, na presença de um agente redutor, ou

c) fazer-se reagir um composto com a fórmula I, em que

1 2 3 Ά

R é hidrogénio e R , R e R sao como acima definidos, com um composto com a fórmula V tt

R — C na qual R e X são como acima definidos, e reduzir-se o composto resultante com a seguinte fórmula VI:

VI com um agente redutor (por exemplo hidreto de litio e alumínio, diborano, hidreto de cianoborano ou produtos semelhantes) , ou

d) fazer-se reagir um composto com a fórmula VII

VII na qual R é hidrogénio ou um grupo R como acima defi nido, e R são como acima definidos, com um composto com a 2 ~ fórmula III, em que R e X são como acima definidos, ou

e) fazer-se reagir um composto com a fórmula VIII

X

VIII na qual Y é R^ ou Z como acima definido, com um álcool com a fórmula IX

R² — OH na qual R é como acima definido.

- 2^â Processo de acordo com a reivindica1 çao 1 caracterizado por R ser hidrogénio ou alquilo,

2 3 *

R ser alquilo, alcenilo ou alcinilo, R ser hidrogénio ou alquilo, e R ser hidrogénio.

- 3^ã Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos:

(-+)-7-Metil-3-(2-propiniloxi)-4,5,6,7-tetrahidroisotiazo lo/. 4,5-ç7piridina (+)-7-Metil-3-(2-propiniloxi)-4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo/ 4,5-ç7piridina (-)-7-Meti1-3-(2-propiniloxi)-4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo/ 4,5-ç7-piridina (-+)-5,7-Dimetil-3-(2-propiniloxi)-4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo£ 4,5-ç7-piridina (-)-5,7-Dimetil-3-(2-propiniloxi)-4,5,6,7-tetrahidroisotiazoloÃ 4,5-ç7piridina bem como os seus sais de adição de ácuido farmaceuticamente aceitáveis.

- 4^â ,7-tetrahidroisotiade adiçao de acido

Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto;

( + )-7-Metil-3-(2-propiniloxi)-4,5,6 zolo/_~4,5-ç7piridina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

- 5^a Processo para a preparaçao. de uma composição farmacêutica em forma de unidade de dosagem caracterizado por se incorporar, como ingrediente activo, um composto quando preparado de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 ou 4, em associaçao com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitavel.

- 6^a Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por o ingrediente activo estar presente numa quantidade de 0,1 a 100 miligramas por unidade de dosagem.

A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados na Gra-Bretanha em 14 de Março de 1988 e em 26 de Setembro de 1988, sob os n²s 8806013, 8822564, respectivamente.