FI91411C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo/4,5-c/pyridiini-johdannaisten ja niiden isomeerien ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Google Patents

Description

i 91411

Menetelmå terapeuttisesti kåyttokelpoisten 4,5,6,7-tetra-hydroisotiatsolo[4,5-c]pyridiini-johdannaisten ja niiden isomeerien ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi 5 TåmS keksintd koskee menetelmåå terapeuttisesti kayttokelpoisten4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo[4,5-c]pyri-diinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava .0-R2 .. λλ Ά·ζ

fT

jossa R1 on vety tai alempi alkyyli, 15 R2 on alempi alkyyli, alkenyyli tai alkinyyli, ja R3 on vety tai alempi alkyyli ja niiden yksittåisten isomeerien ja farmaseuttisesti hy-våksyttavien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Yhdisteita voidaan kayttåa sairauksien hoitamisek-20 si, joita aiheuttavat asetyylikoliini(AcCh)- tai muskarii-ni-systeemin virhetoiminta, antamalla toksiton tehoava maåra kaavan I mukaista yhdistettå.

AcCh:n tiedetåån olevan neutrotransmitter-aines aareis- samoin kuin kekskushermostosysteemissa (CNS).

25 AcCh:n heikentyneen toiminnan CNS:ssa, todennakoisesti seurauksena neuronien rappeutumisesta, jotka kåyttåvat AcCh:ta neurotransmitter-aineksena, uskotaan liittyvMn laheisesti erilaisten sairauksien kuten Alzheimer-sairau-den ja Down'in oireiston etiologiaan (R.M. Marchbanks, J.

30 Neurochem. 39 (1982) 9 - 15; R. D. Terry and P. Davies,

Ann. Rev. Neurosci., 3 (1980) 77; N. R. Sims, D. M. Bowen, S. J. Allen, C.C.T. Smith, D. Neary, D. J. Thomas and A.

N. Davidson, J. Neurochem., 40 (1983) 503 - 509; E. Roberts, Ann. New York Acad. Sci. (F. Marott Sinex and C.

35 R. Merril, editors), 396 (1982) 165 - 178. Lisåksi vanhuu- 2 den tylsistyminen, joka voi liittya ikaåntymiseen, nayttaa jollakin tavalla olevan laheisesti yhteydessa alentunee-seen AcCh-aktiivisuuteen CNS:ssa, ja samalla tavalla hei-kentyneet oppimis- ja muistamistoiminnat on yhdistetty 5 heikentyneisiin keskus-AcCh-systeemin toimintoihin. (P.S. Anderson and D. Haubrich, Ann. Rep. Med. Chem., 16 (1981) 51 - 60.

Laakkeiden antaminen, jotka joko lisaavat AcChrn tasoa estaroalla transmitter-aineksen entsymaattisen luhis-10 tumisen tai stimuloimalla suoraan AcCh-reseptoria, AcCh-agonistien on todettu parantavan havaitsemis-virhetoimin-toja, joita on havaittu potilailla, joilla esiintyy erias-teista Alzheimer-tyyppistS vanhuuden tylsistymistå (Christie ym., Br. J. Psych. 138 (1981) 138 - 146; Harbaugh ym., 15 Neurosurgery 15 (1984) 514 - 518; Beller ym., Psychophar-macol. 87 (1985) 147 - 151; Schwartz and Kohlstaedt, Life Sci. 38 (1986); Summers ym., N. Engl. J. Med. 315 (1986) 1241 - 1245. Yhdisteet, jotka pystyvat aktivoimaan AcCh-reseptoreita, ovat sen vuoksi ensisijaisen mielenkiintoi-20 sia. Kuitenkin useimmissa tunnetuissa AcCh-agonisteissa, AcCh itsekin mukaan lukien, on kvaternaarisiå ammonium-ryhmia ja, sen vuoksi, nåma yhdisteet eivat tunkeudu veri-aivo-esteen (BBB) ISpi helposti perifeerisen annon jal-keen. Seurauksena tastå sellaiset yhdisteet eivat saavuta 25 CNS:ssM olevia AcCh-reseptoreita, vaan aktivoivat låhes poikkeuksetta perifeerisia AcCh-reseptoreita, joilla ei ole mitaan tekemista edella mainittujen sairauksien kans-sa, kaynnistaen erilaisia ei-toivottuja vaikutuksia.

Arecoline (metyyli-l-metyyli-1,2,5,6-tetrahydropy-30 ridiini-3-karboksylaatti) on AcCh-agonisti, jossa ei ole kvaternaarista ammoniumryhmaa. Arecoline on tertiaarinen amiini, ja arecoline pystyy tunkeutumaan BBB:hen perifeerisen annon jaikeen. Arecoline'n esteriryhma hydrolysoi-tuu, kuitenkin, hyvin nopeasti in vivo, ja arecoline'11a 35 on hyvin heikkoja ja usein merkityksettomia keskinaisia 91411 3 vaikutuksia perifeerisen annon jalkeen.

Tåmån keksinnon mukaisesti nyt on yllattåen keksit-ty, ettS uudet kaavan I mukaiset yhdisteet omaavat AcCh-agonistiaktiivisuuden, joka on noin kymmenen kertaa suu-5 rempi kuin vastaavien 3-alkoksi-isoksatsoli-johdannaisten, jotka tunnetaan US-patentin nro 4 608 378 perusteella.

Nåitå yhdisteita suunniteltaessa suuri merkitys on annettu seuraaville tosiseikoille: 1) 3-alkoksi-isotiatsoli-yksikot ovat isosteerisia 10 esteriryhmien kanssa, joissa on samoja alkoksiryhmiå.

Painvastoin kuin esteriryhmåt, vastaavat 3-alkoksi-iso-tiatsoli-yksikot eivat ole alttiita hydrolysoitumaan fy-siologisissa olosuhteissa.

2) ρΚ,-arvot ovat verrattavissa fysiologisiin pH-15 arvoihin (pH 7,1 - 7,4). Tåma merkitsee, ettå huomattavat maarSt perifeerisesti annetuista yhdisteiden annoksista ovat ionittomassa muodossa låsnå verivirrassa ja, niin muodoin, yhdisteet kaiken todennåkoisyyden mukaisesti tun-keutuvat hyvin nopeasti BBBihen.

20 Uudet yhdisteet omaavat suuren affiniteetin keskei- siin kolinergisiin reseptoreihin, mååritettynå yhdisteiden kykynå syrjåyttåå tritioitu oksotremoriini-M rotan aivo-homogenaateista. Yhdisteet omaavat myos suuren affiniteetin keskeisiin muskariini-H-1 reseptoreihin, mååritettynå 25 niiden kykynå syrjåyttåå tritioitu pirentsepiini rotan aivohomogenaateista.

Yhdisteiden voimakas keskeinen aktiivisuus in vivo voidaan osoittaa yhdisteiden kykynå aiheuttaa vajaalåmpoi-syyttå hiirisså tai eståå isoniatsidilla aiheutettuja kou-30 ristuksia hiirisså.

Voimakkaaseen keskeiseen aktiivisuuteen verrattuna niillå esiintyy vain våhåisiå perifeerisiå sivuvaikutuk-sia.

Lisåksi kaavan I mukaisten yhdisteiden toksisuus on 35 hyvin alhainen terapeuttisesti tehoaviin annoksiin verrat- 4 tuna.

Keksinnon piiriin sisaltyvSt myos kaavan I mukais-ten yhdisteiden farmaseuttisesti hyvaksyttavåt suolat, jotka on muodostettu toksittomien orgaanisten tai epåor-5 gaanisten happojen kanssa. Sellaiset suolat ovat helposti valmistettavissa alan tunnetuin menetelmin. Emaksen anne-taan reagoida joko lasketun måarån kanssa orgaanista tai epåorgaanista happoa veden kanssa sekoittuvassa liuotti-inessa, kuten asetonissa tai etanolissa, eristamålla suola 10 konsentroimalla ja jaahdyttamallM, tai happo-ylimåMrån kanssa veden kanssa liukenemattomassa liuottimessa, kuten etyylieetterissa tai kloroformissa, halutun suolan erotes-sa suoraan. Esimerkkeja sellaisista orgaanisista suoloista ovat suolat omena-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, em-15 boni-, merpihka-, oksaali-, bis-metyleeni-salisyyli-, me-taanisulfoni-, etaanidisulfoni-, etikka-, propioni-, vii-ni-, salisyyli-, sitruuna-, glukoni-, maito-, maleiini-, manteli-, kaneli-, sitrakoni-, aspartiini-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, p-aminobentsoe-, gluta-20 miini-, bentseenisulfoni- ja teofylliini-etikkahappojen kanssa, samoin kuin 8-halogeeniteofylliinit, esimerkiksi 8-bromi-teofylliini. Esimerkkeja sellaisista epMorgaani-sista suoloista ovat suolat kloorivety-, bromivety-, rik-ki-, sulfamiini-, fosfori- ja typpihappojen kanssa. NMitå 25 suoloja voidaan, tietenkin, valmistaa myos klassillisella menetelmalla kaksois-hajoittamalla sopivia suoloja, joka on alalla hyvin tunnettu menetelmS.

Tåssa yhteydesså termi "alempi alkyyli" merkitsee CM-alkyylia, joka voi olla suora- tai sivuketjuinen, kuten 30 metyyliå, etyyliå, propyyliå, isopropyylia, butyylia, tai tert.-butyylia. Termi "alkenyyli” merkitsee suora- tai sivuketjuista CM-alkyyliryhmåå, jossa on kaksoissidos, kuten 2-propenyylia, 2-butenyylia, 2-pentenyylia, 2-hekse-nyylia, 2-metyyli-2-propenyyliå tai 3-metyyli-2-butenyy-35 liå. Termi "alkinyyli" merkitsee suora- tai sivuketjuista 91411 5

Cw-alkyyliryhmaa, jossa on kolmoissidos, kuten 2-propinyy-liå, 2-butinyyliå, 2-pentinyyliM, 2-heksinyyliS tai 4-me-tyy1i-2-pentinyy1ia.

Spesifisiå esimerkkejå kaavan I mukaisista edulli-5 sista yhdisteista ovat: 3-metoksi-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo[4,5-c]pyridiini 3-etoksi-4,5,6,7-tetrahyhdroisotiatsolo[4,5-c]pyridiini 3-(2-propinyylioksi)-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo-[4,5-c]pyridiini 10 3-metoksi-7-inetyyli-4,5,6,7-tetrahydorisotiatsolo[4,5-c] - pyridiini 7-metyyli-3-(2-propinyylioksi)-4,5,6,7-tetrahydroisotiat-solo-[4,5-c]pyridiini 5.7- dimetyyli-3-(2-propinyylioksi)-4,5,6,7-tetrahydroiso- 15 tiatsolo-[4,5-c]pyridiini 7-metyyli-3-(2-propenyylioksi)-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo- [4,5-c]pyridiini 5.7- dimetyyli-3-(2-propenyylioksi)-4,5,6,7-tetrahydroiso-tiatsolo-[4,5-c]pyridiini 20 ja niiden suolat.

On selvSå, etta tamSn keksinnon piiriin sisaltyvat kaikki xnahdolliset isomeerit ja enantiomeerit ja niiden seokset.

Erityisen ensisijaisia yhdisteitå ovat: 25 7-xnetyyli-3- (2-propinyylioksi) -4,5,6,7-tetrahydroisotiat solo- [4, 5-c]pyridiini ( + )-7-metyyli-3-(2-propinyylioksi) -4,5,6,7-tetrahydroiso-tiatsolo-[4,5-c]pyridiini (-)-7-metyyli-3-(2-propinyylioksi)-4,5,6,7-tetrahydroiso-30 tiatsolo-[4,5-c]pyridiini 5.7- dimetyyli-3-(2-propinyylioksi) -4,5,6,7-tetrahydroiso-tiatsolo-[4,5-c]pyridiini (+) -5,7-dimetyyli-3-(2-propinyylioksi) -4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo- [4,5-c]pyridiini 35 (-) -5,7-dimetyyli-3- (2-propinyylioksi) -4,5,6,7-tetrahydro- 6 isotiatsolo-[4,5-c]pyridiini 7-metyyli-3-(2-propenyylioksi)-4,5,6,7-tetrahydroisotiat-solo-[4,5-c]pyridiini ja niiden suolat.

5 Keksinnon mukaiselle menetelmålle kaavan I mukais- ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, etta a) kaavan I xnukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 = H, saatetaan kaavan II mukainen yhdiste 10 H0 Nn s-

z R

15 jossa R3 on edellS mSaritelty ja Z on amino-suojaryhmå, joka on helposti poistettavissa, esim. hydrolysoimalla tai hydraamalla, reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 20

R2-X III

jossa R2 on edella maaritelty ja X on poistuva ryhma, ja ryhmM Z poistetaan hydrolysoimalla tai hydraamalla, tai 25 b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on alempi alkyyli, saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R2 ja R3 ovat edella maaritelty ja, reagoimaan kaavan IV mukaisen aldehydin kanssa

30 H

5 1 R — C — 0

IV

jossa Rs on vety tai alempi alkyyli, pelkistavan aineen 35 låsnaollessa.

91411 7

Taman jalkeen muodostunut kaavan I mukainen yhdiste eristetåan vapaana emaksenå tai sen toksittomana far-maseuttisesti hyvaksyttMvSna happoadditiosuolana ja, ha-luttaessa, eristetaan yksittaiset isomeerit.

5 Spesifisia esimerkkeja Z:sta kaavoissa II ja IV

ovat seuraavat: metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, pro-poksikarbonyyli, tert.-butoksikarbonyyli, bentsyylioksi-karbonyyli, 4-klooribentsyylioksikarbonyyli, trityyli, formyyli tai asetyyli.

10 Esimerkkeinå poistuvista X-ryhmista voidaan mainita kloori, bromi, jodi ja sulfaatti.

Menetelmåssa a) reaktio suoritetaan ensisijaisesti 1) veden ja veden kanssa sekoittumattoman orgaa-nisen liuottimen, esim. dikloorimetaanin tai tolueenin 15 seoksessa faasinsiirto-katalyytin, esim. tetrabutyyliam- moniumvetysulfaatin ja emaksen, esim. kaliumkarboaatin, natriumhydroksidin, tai tertiaårisen amiinin lasnaollessa, tai 2) liuottimessa, esim. asetonissa, alempi alkoho- 20 lissa, tolueenissa tai Ν,Ν-dimetyyliformamidissa emaksen, esim. kaliumkarbonaatin, natriumhydroksidin, tertiSSrisen amiinin, tai metallialkoholaatin ja, sopivassa tapaukses-sa, faasinsiirto-katalyytin, esim. tetrabutyyliammonium-vetysulfaatin lasnaollessa.

25 Reaktio suoritetaan lampdtilan ollessa 0 °C:n ja liuottimen kiehumispisteen valillS, ja l - 96 tunnin ku-luessa. Z-ryhman poisto voidaan suorittaa hyvin tunnetulla tavalla, esim. hydrolysoimalla tai hydraamalla.

Menetelmassa b) reaktio suoritetaan pelkistysai-30 neen, esim. muurahaishapon, diboraanin tai syaaniboorihyd- ridin lasnaollessa liuottimessa, esim. eetterissa, metano-lissa, kloroformissa tai dioksaanissa, valilla -20 °C -+100 °C olevassa lampotilassa.

Seuraavia testeja kaytettiin kaavan I mukaisten 35 yhdisteiden farmakologisten vaikutusten maarittamiseksi.

8 3H-oksotremoriini-M-sitomistesti

Suoritettiin pååasiallisesti kuten ovat selostaneet Birdsdall yin., 1980. Lyhyesti sanonen, rotan aivoja homo-genoitiin 100 tilavuudessa (paino/tilavuus) 10 mmolaarista 5 Na, K-fosfaattipuskuria (pH 7,4) ja tasaeriå inkuboitiin pelkan 3H-oksotremoriini-M:n kanssa (84,9 Ci/mmoolia, NEN) tai koeyhdisteen lasnaollessa kokonalstilavuuden ollessa 1,5 ml 40 minuuttia 30 °C:ssa. Reaktio pysåytettiin lisåå-mål la 5 ml jååkylmåå puskurla ja suodatettiin Whatman 10 GF/B-suodattimen låpi, joita oli aikaisemmin imeytetty 0,l-%:sessa polyetyleeni-imiinisså (Sigma) våhintåån 30 minuutin ajan. Suodattimet pestiin kerran samalla tila-vuusmåårållå puskuria, siirrettiin tuikeputkiloihin ja uutettiin tuikenesteesså (Pico-fluor 15, Packard) ainakin 15 kaksi tuntia ennen laskemista nestetuike-spektrometrissa (Beckman LS 1800). Epåspesifinen sitoutuminen arvioitiin kåyttåmållå 10 Mmoolia atropiinia ja kaikki arvioinnit tehtiin kolmasti. Kunkin testatun yhdisteen osalta tehtiin ainakin kaksi syrjåytyskåyråå.

20 3H-pirentsepiini-sitomistesti

Suoritettiin pååasiallisesti kuten ovat selostaneet Watson ym., 1983, olosuhteiden ollessa hyvin paljon saman-laiset kuin 3H-oksotremoriinisitomistestin yhteydesså, paitsi, ettå tasaeriå inkuboitiin 1,0 nmolaarisen 3H-pi-25 rentsepiinin kanssa 60 minuuttia 25 °C:ssa ja ettå reaktio pysåytettiin suoran suodatuksen avulla ja pesemållå sen jålkeen 3 kertaa 4 ml:11a puskuria.

Birdsdall N. J. M., Hulme E. C., and Burgen A.S.V. (1980). "The Character of Muscarinic Resceptors in 30 Different Regions of the Rat Brain". Proc. Roy. Soc. London (Series B) 207,1.

Watson M., Yamamura Η. I., and Roeske W. R. (1983). "A unique regulatory profile and regional distribution of ^I-pirenzepine binding in the rat provide evidence for dis-35 tinet M, and M2 muscarinic receptor subtypes". Life Sci. 32, 3001 - 3011.

91411 9 3H-Oxo-M 3H-Pirenzepine IC50(nmoolia) ICjo(nmoolia)

Yhdiste 3 18 1700

Yhdiste 5 29 370 5 Yhdiste 8 6,3 53

Yhdiste 18 24 130

Yhdiste 19 1,8 6,9

Yhdiste 20 1,6 5,5

Yhdiste 21 0,93 8,1 10 Yhdiste 22 5,3 6,7

Yhdiste 23 18 14

Yhdiste 24 3,8 4,3

Yhdiste 25 5,3 11

Arecoline 1,9 1060 15 ( + )-O-propargyl- 7-me-THPO (1) 18 61 (+)-7-metyyli-3-(2-propinyylioksi)-4,5,6,7-tetrahyd- roisoksatsolo-[4,5-c]pyridiini 20 TMma osoittaa selvåsti, ettå huomattavin kaavan I mukainen isotiatsolo-yhdiste on verrattomasti parempi kuin vastaava isoksatsolo-johdannainen.

Alla esitetaan vertailutuloksia, joista ilmenee, 25 etta esilla olevan keksinnon mukaiset yhdisteet ovat 3 -10 kertaa parempia kuin FI-patentissa 76805 esitetyt la-heiset yhdisteet. Etenkin on huomattava, etta esillS olevan keksinnon mukaisesti valmistetuilla yhdisteilla on vahvempi 3-H- pirentsepiinisitoutuminen, joka osoittaa af-30 finiteettia Μ,-reseptoreihin. Tama affiniteetti on erityi-sen toivottava.

10 _IC»(nM)__

EeillK olevan keksinndn Vastaava FI-patantin ukainen yhdiste 76805 aukainen yhdiBte ’H-oxo-M JH-Pirenz ’H-oxo-M JH-Pirenz yhdlate__Yhdiste_

Esim. 5 g (O-Et) 29 370 O-Et-THPO 41 500

Esim. 3 (O-Mat) 18 1700 O-Met-THPO 62 8600

Esim. 8 (O-Prg) 6,3 53 O-Prg-THPO 7,1 890

Esim. 18 (7-Mat, O-Mat) 24 130 7-Mat, O-Met 28 6350

Esim. 19 (7-Met, 0-Prg) 1,8 6,9 8-Mat, 0-Prg-THPO 13 61 10 Esim. 20 +(7-Met, O-Prg) 1,6 5,5 +(7-Met, 0-Prg)THPO 19 61

Esim. 21 -(7-Met, O-Prg) 0,93 8,1 -(7-Mat, 0-Prg)THPO 22 210

Esim. 25 (7-Met, O-Prope)_5^3_11 7-Met, O-Prope-THPO_35_67

Kaavan I mukaisten vålituotteiden ja yhdisteiden 15 valmistusta valaistaan seuraavin esimerkein, joita ei tule tulkita rajoittaviksi.

Seuraavat kirjallisuusviitteet ovat olleet kåy- tossa: 1) P. Krogsgaard-Larsen, H. Mikkelsen, P. Jacob-20 sen, E. Falch, D. R. Curtis, M. J. Peet, ja J. D. Leah, J. Med. Chem., 26 (1983) 895 - 900.

2) Eastman Kodak Co., US-patentti 2 659 739 (1950).

Es inter kk i 1

Metyyli-3-metoksi-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo-25 [4,5-c]pyridiini-5-karboksylaatti (2)

Liuokseen, jossa oli 1,60 g (7,5 mmoolia) metyyli-3-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo [ { 4,5-c ] pyr idi ini-5-karboksylaattia (1)1 eetterisså (50 ml) ja etanolissa (2 ml), lisåttiin ylimaarin diatsometaania. Seosta sekoitet-30 tiin huoneen ISmpotilassa tunnin ajan, ja ylimååråinen diatsometaani tuhottiin lisaåmalla jaaetikkahappoa. Seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jåånndsta kasiteltiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelilla (eluentti: tolueeni-etyyliasetaatti), jolloin saatiiun 890 mg otsikon 35 yhdistetta varittomana dljynå.

91411 11 •h-NMR (CDCIj) : 4,25 (2H, s), 3,95 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,60 (2H, t), 2,75 (2H, t).

Esimerkki 2 3-metoks i-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsoli[4,5-c]pyri-5 diini-hydrokloridi (3)

Liuokseen, jossa oli kaliumhydroksidia (2,02 g, 36 mmoolia) metanolissa (9 ml), lisattiin 0,89 g (3,9 mmoolia) yhdistetta 2, ja seosta kiehutettiin 20 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jaånnos 10 liuotettiin veteen (30 ml) ja uutettiin kolmella 50 ml:n eralla kloroformia. Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jåånnos liuotettiin eetteriin, ja lisattiin ylimaMrin liuosta, jossa oli kloorivetyhappoa etyyliasetaatissa. Sakka kerattiin talteen ja kiteytettiin 15 uudelleen metanoli-eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 0,70 g (87 %) otsikon yhdistetta. Sp. 234 - 235 °C.

Anal. (C7H„C1N20S) , C, Η, N.

Esimerkki 3

Metyyli-3-etoksi-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo-20 [4,5-c]pyridiini-5-karboksylaatti (4)

Seosta, jossa oli yhdistettS l' (1,5 g, 7,0 mmoolia), tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia (TBA, 2,5 g), natriumhydroksidia (0,6 g), vettå (6 ml) ja dikloorimetaa-nia (6 ml), sekoitettiin 10 minuuttia. Lisattiin dietyyli-25 sulfaattia (1 ml), ja seosta lammitettiin kiehuttaen yon ajan. Lisattiin våkevaa ammoniumhydroksidia (10 ml), ja seosta kiehutettiin tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin dikloorimetaanilla, ja orgaaninen faasi pestiin 3 kertaa vedellå, kuivattiin magnesiumsulf aat illa, ja haihdutettiin 30 kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin siirappia (2,5 g), joka kromatografioitiin silikageelillå eluoimalla etyyli-asetaatti-heptaani-seoksella (1:2). Ensimmåinen UV-aktii-vinen fraktio tuotti yhdistetta 4 (1,1 g) (65 %) siirap-pina.

12 *H-NMR 1,35 ppm (tripletti, 3H), 2,8 ppm (tripletti, 2 H) , 3,74 ppm (singletti, 3 H, tripletti, 2 H) , 4,36 ppm (singletti, 2H), 4,37 ppm (kvartetti, 2H).

Esimerkki 4 5 3-etoksi-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo[4,5-c]pyri- diini, maleaatti (5)

Liuosta, jossa oli yhdistetta 4 (1,1 g, 4,5 mmoolia), kaliumhydroksidia (2,5 g) vedessa (2,5 ml) ja metanolissa (25 ml), kiehutettiin yon ajan. Liuos haihdu-10 tettiin låhes kuiviin, ja jSånnos liuotettiin dikloorime-taaniin. Liuios pestiin 3 kertaa kyllåstetylla natriumklo-ridi-liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haih-dutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin siirappia 5 (0,4 g, 50 %) , joka kiteytettiin etyyliasetaatista male-15 aattina (0,6 g, 44 %). Sp. 163 - 165 °C.

Anal. (CI2H16N205S) , C, Η, N.

Esimerkki 5

Tert. -butyyli-3-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydroisotiat-solo-[4,5-c]pyridiini-5-karboksylaatti (7) 20 Liuokseen, jossa oli 3-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro- isotiatsoli[4,5-c]pyridiniumbromidia (6)1 (2,4 g, 10 mmoolia) ja kaliumkarbonaattia (2 g) vedessa (20 ml), li-såttiin liuos, jossa oli pyrokarboksyylihappo-di-tert.-butyyliesteria (2,5 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml). Seos-25 ta sekoitettiin 2 tuntia, ja sitten suurin osa tetrahydro-furaanista haihdutettiin pois vakuumissa. JSannos laimen-nettiin vedellS ja pestiin 3 kertaa etyyliasetaatilla. Vesifaasiin lisåttiin etyyliasetaattia (50 ml), ja seos jSahdytettiin jåahauteessa ja tehtiin varovaisesti happa-30 meksi kloorivetyhapolla pH-arvoon 3.

Faasit erotettiin, ja vesifaasi uutettiin viela 2 kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin yhdistetta 7 (1,5 g, 58 %), sp. 174 - 177 35 °C.

91411 13

Esimerkki 6 3-(2-propinyylioksi)-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsoli-[4,5-c]pyridiini, hemifumaraatti (8)

Seosta, jossa oli yhdistetta 7 (1,5 g, 5,6 5 mmoolia), tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia (0,3 g), ka-liumkarbonaattia (2 g) ja propargyylibromidia (1,5 ml) N,N-dimetyyliformamidissa (30 ml), IMmmitettiin 70 °C:ssa 4 tuntia. Seos jatettiin sitten huoneen ISmpotilaan yon ajaksi, sitten suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kui-10 viin vakuumissa. Jaannos liuotettiin eetteriin (50 ml), liuos pestiin 2 kertaa vedellå, kuivattiin magnesiumsul-faatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.

Saatu siirappi liuotettiin eetteriin, kyllåstettiin kloorivedylla ja sekoitettiin huoneen lampotilassa 2 tun-15 tia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, ja emasta 8 jatkokåsiteltiin tavalliseen tapaan natriumhyd-roksidin kanssa, ja hemifumaraatti kiteytettiin asetonista (0,6 g, 55 %). Sp. 186 - 188 °C.

Anal. (CuH12N203S) , C, Η, N.

20 Esimerkki 7 N-(2-syaanietyyli)-2-metyyli-3-aminopropionitriili (10)

Liuosta, jossa oli 2-metyyli-3-aminopropionitriilia (9)2 (197 g, 2,35 moolia) ja akryylinitriilia (170 ml) eta-25 nolissa (250 ml), kiehutettiin yon ajan ja sitten haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin yhdistetta 10 (316 g, 98 %) vaaleana dljynS.

Esimerkki 8

Metyyli-3-syaani-4-okso-5-metyylipiperidiini-l-kar-30 boksylaatti (11)

Hyvin sekoitettuun liuokseen, jossa oli kalium-tert.-butylaattia (270 g) tolueenissa (1,5 1), lisåttiin hitaasti yhdistetta 10 (316 g, 2,3 moolia), ja seosta sekoitettiin kiehumislampotilassa 1,5 tuntia. Seos jaahdy-35 tettiin huoneen lampotilaan ja suodatettiin. Marka suoda- 14 tinkakku liuotettiin 6-norm. kloorivetyhappoon (2,5 1) ja kiehutettiin 20 minuuttia. Seosta jååhdytettiin jååhau-teessa ja neutraloitiin natriumhydroksidilla (pH = 7, låm-potila < 30 °C). Lisåttiin viela jååhdyttåen natriumhy-5 droksidia (185 g), ja sitten lisåttiin 10 °C:ssa metyyli-klooriformiaattia (170 ml). Lisåyksen jalkeen seosta se-koitettiin tunnin ajan huoneen låmpotilassa. Seos pestiin 2 kertaa etyyliasetaatilla. Vesifaasi tehtiin happameksi pH-arvoon 3 våkevållå kloorivetyhapolla ja uutettiin 3 10 kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin kaksi kertaa kyllåstetyllå natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin yhdistettM 11 (295 g, 63 %) oljynå. Ki-teyttåmålla eetteristå saatiin yhdistetta 11, jonka sp. 15 oli 65 - 68 °C.

Esimerkki 9

Metyyli-3-syaani-4-okso-5-metyylipiperidiini-l-kar-boksylaatti-etyleeniketaali (12)

Seosta, jossa oli raakaa yhdistetta 11 (200 g, 1,02 20 moolia), 4-tolueenisulfonihappoa (3,3 g), 1,2-etaanidiolia (900 ml), ja 1,1,1-trikloorietaania (l litra), kiehutettiin vedenerottajaa kayttaen y6n ajan. Seos jaåhdytettiin, lisåttiin vettS (1 litra) ja faasit erotettiin. Vesifaasi uutettiin 3 kertaa dikloorimetaanilla, ja yhdistetyt or-25 gaaniset faasit pestiin kerran laimealla natriumhydroksi-diliuoksella ja kerran kyllåstetyllå natriumkloridiliuoksella. Kuivaamalla magnesiumsulfaatilla ja haihduttamalla orgaaninen faasi kuiviin vakuumissa, saatiin yhdistetta 12 (195 g, 80 %) oljyna.

30 Esimerkki 10

Metyyli-3-karboksiamido-4-okso-5-metyylipiperidii-ni-l-karboksylaatti-etyleeniketaali (13)

Liuokseen, jossa oli yhdistetta 12 (195 g, 0,81 moolia) etanolissa (1 litra), lisåttiin liuos, jossa oli 35 natriumhydroksidia vedesså (40 ml). Lisåttiin vetyperok- 91411 15 sidia (250 ml) pitaméillå lampotila 70 °C:n alapuolella. Seosta sekoitettiin 60 eC:ssa 3 tuntia, ja lisattiin 28 %:ista natriumhydroksidia (15 ml) ja vetyperoksidia (250 ml). Seosta sekoitettiin 55 °C:ssa y6n ajan ja haihdutet-5 tiin kuiviin vakuumissa. Puolikiteinen jaannos liuotettiin dikloorimetaaniin, ja liuos pestiin kahdesti kyllåstetylla natriumkloridiliuoksella. Kuivaamalla magnesiumsulfaatilla ja haihduttamalla kuiviin vakuumissa saatiin yhdistejtta 13 (139 g, 67 %) tarttuisina avaran sulamispistealueen 10 omaavina kiteina.

Esimerkki 11

Metyy1i-3-karboks iamido-4-okso-5-metyy1ipiperidi i-ni-l-karboksylaatti (14)

Liuos, jossa oli yhdistetta 13 (129 g, 0,50 moolia) 15 6-norm. kloorivetyhapossa (0,5 1), jatettiin 4 tunniksi huoneen lampotilaan. Liuos neutraloitiin kiintealla nat-riumhydroksidilla (pH = 7), jSahdyttåen. Liuos haihdutet-tiin kuiviin vakuumissa, ja puolikiteinen jaannos uutet-tiin kiehuvalla asetonilla. Asetoniliuos jaåhdytettiin, 20 suodatettiin, ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin yhdistetta 14 (80 g, 75 %) tarttuisina avaran su-lamispiste-alueen omaavina kiteinå.

Esimerkki 12

Metyy li-3-kar boksiamido-4-bentsyyliamino-5-metyyli-25 l,2,5,6-tetrahydropyridiini-l-karboksylaatti (15)

Liuosta, jossa oli yhdistetta 14 (80 g, 0,37 moolia) ja bentsyyliaroiinia (50 ml) p-ksyleenisså (500 ml) , lammitettiin kiehuttaen vedenerottajaa kayttaen 2 tuntia. JååhdytettSesså huoneen lampotilaan tuote kiteytyi. Kiin-30 teå aine suodatettiin erilleen, pestiin p-ksyleenillå ja kuivattiin, jolloin saatiin yhdistettS 15 (51 g, 45 %) , sp. 195 - 200 °C.

Esimerkki 13

Metyyli-3-hydroksi-7-metyyli-4,5,6,7-tetrahydroiso-35 tiatsolo[4,5-c]pyridiini-5-karboksylaatti (16) 16

Kuivaa rikkivetya johdettiin kuplina kuivan N,N-dimetyyliformamidin (0,5 1) lapi tunnin ajan jaåhdyttamal-ia jaahauteessa. Sitten lisattiin yhdistetta 15 (51 g, 0,17 moolia), ja seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 4 tuntia ja 5 sitten huoneen lampotilassa yon ajan. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, ja jaannds liuotettiin etyyliasetaat-tiin (175 ml). Lisattiin tiputtamalla ja jååhdyttaen (1am-potila < 10 °C) bromia (45 ml) etyyliasetaatissa (100 ml). Liuosta sekoitettiin sitten 24 tuntia huoneen lampotilas-10 sa. Lisattiin murskattuja jaita (100 g) ja seos tehtiin emaksiseksi 28 %:sella natriumhydroksidiliuoksella (lam-potila < 20 °C). Vesifaasi pestiin kahdesti eetterilla ja tehtiin sitten happameksi pH-arvoon 3 vakevålla kloorive-tyhapolla. Uuttamalla dikloorimetaanilla, kuivaamalla or-15 gaaninen faasi ja haihduttamalla kuiviin vakuumissa, saa-tiin raakaa yhdistetta 16 (11 g) , joka eluoitiin silika-geelillS seoksella etyyliasetaatti- metanoli - muurahais-happo (95:5:1). Nain saatiin puhdasta yhdistetta 16 (7,7 g, 20 %); 20 ’H-NMR (DMSO^) 2,18 ppm (dubletti, J = 4 Hz, 3H) , 3,13 ppm (levea multipletti, 1H), 3,50 ppm (leveM singletti, 2H) , 3,69 ppm (singletti, 3 H) , 4,21 ppm (leve£ singletti, 2H), 9,70 ppm (singletti, 1H).

Esimerkki 14 25 Tert. -butyyli-3-hydroksi-7-metyyli-4,5,6,7-tetra- hydroisotiatsolo-[4,5-c]pyridiini-5-karboksylaatti (17)

Liuos, jossa oli yhdistetta 16 (3,7 g, 16,2 mmolia) etikkahapossa, joka oli kyllastetty bromivedylla (25 ml) , jatettiin ydn ajaksi huoneen lampotilaan ja haihdutettiin 30 sitten kuiviin vakuumissa.

Tåsta raakatuotteesta valmistettiin yhdistetta 17 esimerkissa 5 selostetun menetelman mukaisesti.

Oljymaisen yhdisteen 17 saanto oli 1,3 g (30 %).

91411 17

Esimerkki 15 3-metoksi-7-metyyli-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo-[4,5-c)pyridiini, fumaraatti (18)

Seosta, jossa oli yhdistettå 17 (1,7 g, 6,3 5 mmoolia), tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia (2,5 g), nat-riumhydroksidia (0,6 g), vettå (6 ml) ja dikloorimetaania (6 ml), sekoitettiin 10 minuuttia. Lisattiin dimetyylisul-faattia (1 ml), ja seosta kiehutettiin ydn ajan. Lisattiin vakevaa ammoniumhydroksidia (10 ml), ja seosta kiehutet-10 tiin tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin dikloorimetaa-nilla, ja orgaaninen faasi pestiin 3 kertaa vedellå, kui-vattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin va-kuumissa, jolloin saatiin oljya (1,2 g), joka eluoitiin silikageelistå etyyliasetaatti-heptaani-seoksella (1:2).

15 Ensimmainen UV-aktiivinen fraktio liuotettiin kloorivedyl-la kyllåstettyyn eetteriin ja sekoitettiin 2 tuntia huo-neen lampotilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin va-kuumissa, ja yhdisteen 18 emasta jatkokasiteltiin taval-liseen tapaan, ja fumaraatti kiteytettiin asetonista. Yh-20 disteen 18 saanto: 0,35 g (18 %), sp. 167 - 168 °C (hajo-ten) .

Anal. (CnH^NAS) , C, Η, N.

Esimerkki 16 7-metyyli-3- (2-propinyylioksi) -4,5,6,7-tetrahydro-25 isotiatsolo-[4,5-c]pyridiini, fumaraatti (19)

Yhdistettå 19 valmistettiin yhdisteestå 17 (1,3 g, 4,8 mmoolia) esimerkisså 6 selostetun menetelman mukaises-ti. Yhdisteen 19 saanto oli 0,32 g (20 %), sp. 184 - 186 °C.

30 Anal. (C,4H16N20jS) , C, Η, N.

Esimerkki 17 (+) -7-metyyli-3-(2-propinyylioksi) -4,5,6,7-tetra-hydroisotiatsolo-[4,5-c]pyridiini, fumaraatti (20) ja (-) -7-metyyli-3-(2-propinyylioksi) -4,5,6,7-tetra-35 hydroisotiatsolo-[4,5-c]pyridiini, fumaraatti (21) 18

Lluokseen, jossa oli 19-emasta (7,5 g, 0,036 moo-lia) etanolissa (20 ml), lisattiin liuos, jossa oli di-bentsoyyli-D-viinihappoa (3,22 g, 0,009 moolia) etanolissa (20 ml). Kiteet suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uu-5 delleen kahdesti etanoli/vesi-seoksesta. Saanto: 4,5 g, sp. 169 - 170 °C. Dibentsoyyli-D-tartraatti muutettiin fu-maraatiksi tavalliseen tapaan. Yhdisteen 20 saanto: 3,3 g (0,010 moolia, 28 %), sp. 169 - 170 °C, [0]D = +39,8° (c. 0,5, vesi).

10 Anal. (C14H16N205S), C, Η, N.

Dibentsoyyli-D-tartraattia saostettaessa saatuun emaiiuokseen lisattiin liuos, jossa oli dibentsoyyli-L-viinihappoa, monohydraattia (3,22 g, 0,009 moolia) etanolissa (20 ml). Tuotetta kåsiteltiin edelia selostetulla 15 tavalla. Yhdisteen 21 saanto: 3,05 g (0,009 moolia, 25 %), sp. 168 - 169 °C, [0]D = -40,4° (c = 0,5, vesi).

Anal. (C14H16N205S), C, Η, N.

Esimerkki 18 (+ )-5,7-dimetyyli-3-(2-propinyylioksi)-4, 5,6,7-tet-20 rahydroisotiatsolo-[4,5-c]pyridiini, oksalaatti (22)

Liuosta, jossa oli 19-emasta (1,5 g, 7,2 mmoolia) muurahaishapossa (25 ml) ja 35-prosenttisessa formaldehy-din vesiliuoksessa (10 ml) låmmitettiin 70 °C:ssa 4 tun-tia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja liuo-25 tettiin veteen (50 ml). Liuos tehtiin emaksiseksi (pH > 12) vakevana natriumhydroksidiliuoksella. Seos uutettiin sitten kolme kertaa dikloorimetaanilla, ja yhdistetyt or-gaaniset faasit pestiin kahdesti kyliastetylia suolaliuok-sella. Kuivaamalla magnesiumsulfaatilla ja haihduttamalla 30 kuiviin vakuumissa saatiin Oljya (0,9 g), josta otsikon oksalaatti kiteytettiin asetonista. Saanto: 1,05 g (3,4 mmoolia, 47 %), sp. 135 - 140 eC.

Anal. (C13H16N205S), C, Η, N.

91411 19

Esimerkki 19 (+) -5,7-dimetyyli-3-(2-propinyylioksi)-4,5,6,7-tet-rahydroisotiatsolo-[4,5-c)pyridiini, oksalaatti (23) ja (-) —5,7—dimetyyli—3- (2-propinyylioksi) -4,5,6,7-tetrahydro-5 isotiatsolo-[4,5-c]pyridiini, oksalaatti (24)

Otsikon yhdisteita syntesoitiin kuten esimerkisså 18 on selostettu 20-emaksesta (1,5 g, 7,2 itunoolia) ja vas-taavasti 21-emåksestå (1,5 g, 7,2 itunoolia).

Yhdisteen 23 saanto (yhdisteesta 20) 1,1 g (3,5 10 mmoolia, 49 %) , [0]D = +42,5° (c. 0,5, vesi) , sp. 151 - 153 °C.

Anal. (C,3Hi6N205S) C, Η, N.

Yhdisteen 24 saanto (yhdisteesta 21) 1,5 g (4,8 itunoolia, 67 %) , [0]D = -41,6° (c, 0,5, vesi), sp. 156 - 157 15 °C.

Anal. (C13H16N205S) , C, Η, N.

Esimerkki 20 (±) -7-metyyli-3- (2-propenyylioksi) -4,5,6,7-tetra-hydroisotiatsolo-[4,5-c]pyridiini, fumaraatti (25) 20 Seosta, jossa oli yhdistettå 16 (2 g, 9,3 mmoolia), tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia (0,45 g), kaliumkarbo-naattia (3 g), allyylibromidia (1,7 ml) ja dimetyylifor-mamidia (36 ml), lanunitettiin 70 °C:ssa sekoittaen 4 tun-tia ja sitten sekoitettiin huoneen lampotilassa 12 tuntia.

25 Seos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.

Jåannos liuotettiin etyyliasetaattiin, ja liuos pestiin kahdesti vedella ja kerran kyllåstetyllå suolaliuoksella. Kuivaamalla magnesiumsulfaatilla ja haihduttamalla kuiviin vakuumissa saatiin oljya (2,37 g), joka eluoitiin silika-30 geelistå etyyliasetaatti-heptaani-seoksella (1:1). Nain saatiin 1,3 g oljya, joka liuotettiin seokseen, jossa oli metanolia (30 ml), vettå (3 ml), ja kaliumhydroksidia (3 g). Seosta kiehutettiin 48 tuntia ja haihdutettiin sitten kuiviin vakuumissa. Jaannos liuotettiin dikloorime-35 taaniin ja veteen, ja orgaaninen faasi uutettiin laimealla 20 kloorivetyhapolla. Hapan vesifaasi poistettiin kerran dik-loorimetaanilla ja tehtiin sitten emaksiseksi våkevSlla natriumhydroksidi-liuoksella. Vesifaasi uutettiin koine kertaa dikloorimetaanilla, ja yhdistetyt orgaaniset faasit 5 pestiin kahdesti kyllåstetylla suolaliuoksella. Kuivaamal-la magnesiumsulfaatilla ja haihduttanalla kuiviin vakuu-nissa saatiin dljyå (0,7 g), josta otsikon fumaraatti ki-teytettiin asetonista. Saanto: 0,85 g (2,6 mmoolia, 28 %), sp. 162 - 164 °C.

10 Anal. (CMHlgN204S) , C, Η, N.

Claims (6)

91411 21

1. MenetelmS terapeuttisesti kåyttdkelpoisten 4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo[4,5-c]pyridiinijohdannaisten 5 valmistamiseksi, joilla on kaava ,0-R2 R - N5 10 R^ jossa R1 on vety tai alempi alkyyli, R2 on alempi alkyyli, alkenyyli tai alkinyyli, ja 15 R3 on vety tai alempi alkyyli ja niiden yksittSisten isomeerien ja farmaseuttisesti hy-vSksyttSvien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tun n e t t u siit&, etta a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 20 jossa R1 = H, saatetaan kaavan II mukainen yhdiste δ·· Z R jossa R3 on edelia maaritelty ja Z on amino-suojaryhmå, joka on helposti poistettavissa, esim. hydrolysoimalla tai 30 hydraamalla, reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 22 r2-x III jossa R2 on edellå mååritelty ja X on poistuva ryhmå, ja ryhma Z poistetaan hydrolysoimalla tai hydraamalla, tai 5 b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on alempi alkyyli, saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R2 ja R3 ovat edellå mååritelty jå, reagoimaan kaavan IV mukaisen aldehydin kanssa

10 J* R5 - C - 0 IV jossa R5 on vety tai alempi alkyyli, pelkistavån aineen låsnåollessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan (±)-7-metyyli-3-(2 -propinyylioksi)-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo[4,5- c]pyridiini, tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvå happo-additiosuola.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siitå, ettå (+)-7-metyyli-3-(2-propinyy-lioksi)-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo[4,5-c]pyridiini tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvå happoadditiosuola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, 25 tunnettu siitå, ettå (-)-7-metyyli-3-(2-propinyy-lioksi)-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo[4,5-c]pyridiini tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvå happoadditiosuola.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå (±)-5,7-dimetyyli-3-(2-pro- 30 pinyylioksi) -4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo [4,5-c]pyridiini tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvå happoadditiosuola.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siitå, ettå (-)-5,7-dimetyyli-3-(2-pro-pinyylioksi) -4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo [ 4,5-c ] pyr idiini 35 tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvå happoadditiosuola. 91411 23