PT88460B

PT88460B - Processo para a preparacao de 1-{ (2-pirimidinil)-aminoalquil}-piperidinas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT88460B
Application number: PT88460A
Authority: PT
Inventors: Philippe Manoury; Alfred Saarmets
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1987-09-09
Filing date: 1988-09-08
Publication date: 1992-11-30
Also published as: HUT47927A; DK499088A; DK499088D0; EP0307303B1; JPH01104069A; FR2620121A1; ZA886698B; ATE70062T1; FI884132A0; US4891376A; DE3866646D1; AU2201088A; FI884132A; GR3003481T3; EP0307303A1; NZ226089A; PT88460A; KR890005086A; AU603004B2; ES2040879T3

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 1-/(2-PIRIMIdinil)-aminoalquil7-piperidinas e de com POSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM

A presente invençã· diz respeite a um processo para a pre paração de derivados pirimidinilaminados da piperidina e de composições farmacêuticas que os contêm.

Os compostos de acordo com a presente invenção respondem k fórmula geral I representada no anexo 1, na qual o símbolo X representa um radical (CH₂)₂, CH = CH ou CH₂ - CO, o símbolo Y representa um radical CH = CH ou um átomo de enxofre, o símbolo n representa o número 2, 3 ou *+, o símbolo R^, represesenta um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, o símbolo R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um radical al quilo C-j-C^, o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi.

Os sais que os compostos de fórmula geral I formam com os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico fazem parte da presente invenção,

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção podem preparar-sê segundo o esquema reaccional dado no anexo 1:

Faz-se reagir um composto de fórmula geral II com um com posto de fórmula geral R(CH₂)_nZ, na qual R representa um grupo ,4?

ζ ftalimldo ou NCH^Tritilo e Z representa um grupo lábil, no seio de um dissolvente tal como a metilisobutilcetona, a uma tempera tura compreendida entre 80 e 130°C, depois faz-se reagir o composto de fórmula geral III com hidrazina para se obter um composto de fórmula geral V ou hidrolisa-se o composto de fórmula geral IV e, finalmente, faz-se reagir o composto de fórmula geral V ou VI com um composto de fórmula geral VII no seio de um dissolvente tal como a metilisobutilcetona ou ou tolueno, a uma temperatura compreendida entre 80 e 130 °C, para se obter o composto de fórmula geral I.

Uma variante do processo de acordo com a presente invenção consiste em se fazer reagir um composto de fórmula geral V com anidrido trifluoroacético (F^C0)₂0 para o transformar no com poeto de fórmula geral VIII que se faz reagir com iodeto de meti lo para se obter um composto de fórmula geral VI.

Os compostos iniciais de fórmula geral II estão descritos na literatura e são obtidos a partir de compostos descritos na literatura de acordo com os esquemas reaccionais descritos no anexo 2.

Os compostos de fórmula geral Z - (CH^^-N-ÍCH^-CTritilq) estão descritos por J. D. Billimoria e K, 0. Lewis, J. Cbem.

Soc Chem. Comm^,f lM-04 (1968).

Os .exemplos seguintes ilustram o processo de acoído com a presente invenção sem contudo o limitarem.

Os espectros de I.V. e de RMN confirmam a estrutura dos compostos de acordo com a presente invenção.

Exemplo 1. 4-(10,ll-Dihiàro-3-fluoro-5H-dibenzo/*a,d/-5-eiclo3

heptenilideno )-1-/ 2-/ N-pirimidinil-2)-amino /-etil/-pi peridina

1.1 10, ll-Dihidro-3-f luoro-5-(metil-l+-piperidinil)-5H-dÍbena,d /-5-cicloheptenol.

Em um reactor de 4 litros contendo Mo g (1,65 moles) de magnésio finamente triturado, introduz-se tetrahidrofurano (TH?) até -cobrir ligeiramente o magnésio, um cristal de iodo e depois, 2-3 ml.de 4-eloro-l-metil-piperidina pura.

Logo que se produza uma reacção -viva, começa-se a agitação e a adição de uma solução de 210 g (±,57 mole ) de 4-clorò-l-metil-piperidina em 200 ml de THF , a um ritmo tal que se mante nha o refluxo do THF . Uma vez terminada a adição, adiciona-se 500 ml de THF e continua-se o refluxo durante 2 horas. Arrefece-se em seguida a mistura reaccional até 5°C. Adiciona-se então, gota a gota, a solução de 175 g (0,775 mole ) de 10,11-díhidro-3-fluoro-5H-dibenzo £ a,d/-5-cicloheptenona em 750 ml de THF ( pedido de patente de invenção britânica Ns 2.132.618 ) deixa-se, depois, voltar lentamente a mistura reaccional à temperatura ambiente e prossegue-se a agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Coloca-se então o reactor em uma mistura frigorífica (-10°C) e hidrolisa-se o magnésio, mediante adição lenta de uma solução aquosa saturada de 190 ml de cloreto de amónio; agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente, filtra-se, lava-se com THF e evapora-se o filtrado até à secura. Retoma-se o óleo obtido com cloreto de metileno, lava-se com água, seca-se, evapora-se, redissolve-se o óleo em 500 ml de éter e adieiona-se, gota a gota, 500 ml (M· moles/l) de éter clorídrico; agita-se du4 rante 1 hora à temperatura ambiente, filtra-se o composto preci pitado, lava-se com éter, depois com água e depois novamente com éter. Adiciona-se o cloridrato assim obtido a 1000 ml (2,5 moles/1) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Extrai-se a base com cloreto de metileno, lava-se com água, seca-se, evapora-se e cristaliza-se o composto em hexano. Recristaliza-se o composto em isopropanol. P. P.: 175°C«

1.2 10,11-Dihidro-3-f luor o-5-( l-cianoA-piperidinil) -5g-dibenzo/ a,d_7-5-cicloheptanol.

A uma solução de 30 g (0,28 mole) de brometo de cianogénio em 1000 ml de benzeno rigorosamente anidro, adiciona-sê 83 g (0,26 mole) do composto obtido na etapa anterior, por pequenas porções, com a ajuda de um funil para pós; agita-se, em seguida, o meio reaccional durante 10 horas à temperatura ambi ente. Evapora-se o benzeno e utiliza-se 0 composto bruto assim obtido, (P. F. ϊ 25O°C) tal e qual na etapa seguinte.

1. 3 4-(i0,ll-DihÍdro-3-fluoro-5H-dÍbenzo/' a,d_/-5-ciclo~ heptenilideno)-piperidina.

Após suspensão de 86 g (0,256 mole) da cianamida bruta anterior em uma solução aquosa de ácido acético (2 litros de ácio acético, 1,5 litro de água), adiciona-se, gota a gota,

260 ml de ácido clorídrico concentrado e aquece-se depois à tem peratuta de refluxo durante 10 horas (passagem em solução a 80°C). Concentra-se até metade do volume sob pressão reduzida, coloca-se no frigorífico durante 2 horas, filtra-se, lava-se com água, com éter e seca-se. Obtém-se deste modo,o composto

sob a forma de cloridrato branco. P. F. : 3^0°C. Base;

P. F. í 105°C.

1. 5- 4-(10,ll-Dihidro-3-fluoro-5H-dibenzo/'a,d7-5-ciclohepte nilideno)-l-(N-2-met-ilamino-etil)-piperidína.

Aquece-se & temperatura de refluxo uma mistura de 5 g (0,017 mole) de 5--( 10,ll-dihidro-3-5H-dibenzoZ a,d,/-%eicloheptenilideno)-piperidina e 7,3 g (0,017 mole) de iodeto de / (N-trifenilmetil)-amino 7-etilo em 30 ml de metilisobutilcetona (MiBC). Adiciona-se a esta temperatura, de uma sd vez, 5·,7 g (0,03*+ mole) de carbonato de potássio e aquece-se depois a mistura reaccional à temperatura de refluxo sob atmosfera de árgon, durante 10 horas. Arrefece-se, filtra-se e evapora-se até à se cura. Retoma-se em seguida o óleo residual com cloreto de meti leno, lava-se com água, com água salgada, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se depois até à secura. Adiciona-se 100 ml de ácido clorídrico IN ao óleo obtido e agita-se depois durante 5 horas à temperatura ambiente. Separa-se o tritilmetánol mediante filtração, neutraliza-se as águas-mães com hidróxido de sódio aquoso 2N, extrai-se o composto com cloreto de metileno, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 óleo assim obtido utiliza-se sem purificação suplementar na etapa seguinte.

1.5· 5-( 10, ll-Dihidro-3-f luoro-5H-díbenzo/* a, d J - 5-ciclohcptenilide no)-l-/” 2-/W-metil->-( 2-pirimidinil)-aminq/-etil/-pipe:Eidina.

Aquece-se à temperatura de refluxo uma mistura de 5-,7 g (0,0135 mole) do composto obtido na etapa anterior e 1,7 g (0,014-8 mole) de 2-cloro-pirimidina em 25 ml de MiBC. Adiciona

-se a esta temperatura, de uma só vez, 25 g (0,03 mole) de hidrogenocarbonato de sódio e aquece-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 8 horas, sob atmosfera de árgon. Filtra-se, lava-se a parte inorgânica insolúvel com cloreto de metileno e evapora-se até à secura. Submete-se o óleo residual a cromatografia sobre sílica 60 Merck, eluindo com uma mistura de cloreto de metileno/acetona (50/50, v/v). Evapora-se os dis solventes das fracções que contêm o composto. Adiciona-se a quantidade estequiométrica de ácido maleico, em solução alcoóli ca, à solução base bruta em acetato de etilo. Filtra-se, após uma noite de repouso, o maleato do composto pretendido.

composto cristalizado contém 1,5 mole de ácido maleico por mole de base. P. F. : 135°C.

Exemplo 2. 4-(3-Fluoro-5H-dibenzo/ a,d /-5-cicloheptenilideno)-!-/* 2-/N-metil-N-(2-pirimidinil)-amino J-etil/-piperidina

2.1. 3-Fluoro-5-(l-metil-M~piperidinil)-5H-dibenzo/' a,d/-5-ciclo heptenol.

Prepara-se este composto a partir da 3-?luoro-5H-dibenso/ a,d/-5-cicloheptenona (pedido de patente de invenção britânica N» 2.132.618) de acordo com o método descrito no exemplo 1.1. P. F. : 3θθ°^ (cloridrato).

2.2. 3-Fluoro-5-(l-ciano-^l+-piperidinil)-5H-dibenzo/' a,d/-5-cicloheptenol.

A partir do composto anterior 2.1., utilizando o méto

do de síntese descrito no exemplo 1.2., ohtém-se o composto do título. P. F. : 2gO°C.

2,3· 4-(3-Fluoro-í>H-dlbenzo/” a,d ,7-5-ciclohepteailideno)-piperidina

Hidrolisa-se a cianamida anterior 2.2. nas condições descritas no exemplo 1.3·

P. F. > 300°C (cloridrato) P. F. : l6l°C (base).

2Λ. £-( 3-Fluoro-^H-dibenzo/T a,d ./-5-cicloheptenilideno)-l2-(N-metilamino)-etil/-piperidina.

Prepara-se este composto a partir de 2,5 g (0,0085 mole) de 4~(3-fluoro-5H-dibenzo/ a,d/-5-ciclohepriiideno)-piperidina de acordo com o processo utilizado para a síntese do com posto descrito no exemplo 1Λ. Utiliza-eê tal e qual na etapa seguinte.

2.5. *+-( 3“Fluoro-5H-dibenzo/' a,d /-5-cicloheptenilideno)-l-/ 2-/ N-metil-N-(2-pirimidinil)-amino ./-etil ./-piperidina.

A partir de 2 g (0,0057 mole) do composto anterior e de 0,7 g (0,06l mole) de 2-cloro-pirimidina, de acordo com o método de alquilação descrito para o derivado do exemplo 1.5·, obtém-se o composto pretendido sob a forma de base. Prepara-se o maleato. P. F. : 18^+°C.

Exemplo 3· ^s+-(5H-dibenzo-/’ a,d/-5-cicloheptenilideno)-l2-/7 N-('2-piriminil)-amino /-etil /-piperidina.

â

3.1. b-( 5H-dibenzo/” a,d/-5-cicloheptenilideno)-l-_zf2-(l,3-dioxo-2-lsoindolinil) -etil /-piperidina.

Leva-se à temperatura de refluxo uma mistura de 10 g (0,036 mole) de norciprohepfcadina Z~ Engelhardt e colab.,J. Med. Chem. â, 829, (1965) J e de 9,9 g (0,039 mole) de 2-(2-bromoetil)-l,3-dioxi-isoindol em 200 ml de metil-lsobutilcetona.

Após 10 minutos de agitação h temperatura de refluxo introduz-se 0 carbamato de potássio (11 g, 0,08 mole) de uma só vez. Continua-ee 0 refluxo durante 8 horas, filtra-se, evapora-se e purifica-se 0 composto bruto obtido mediante recristalização em metanol. Isola-se deste modo o composto pretendido, sob a forma de base. P. F. : l50°C.

3.2. 4-(5H-dibenzo/ a,d /-5-cicloheptenllideno)-l-(2-aminoetil)-piperidina.

A uma suspensão de 26 g (0,059 mole) do composto anterior 3.1. em 250 ml de metanol, adiciona-se, gota a gota, uma solução metanólica de hidrazina (250 ml, ΐΛ mole/litro) e agi ta-se depois a mistura reaccional à temperatura ambiente duran te 8 horas. Evapora-se até à secura (co-evaporação com três vezes 25o ml de metanol) retoma-se depois a mistura assim obti da com cloreto de metileno, filtra-se, lava-se as águas-mães com hidróxido de sódio aquoso 2N e com água salgada, seca-se e cristaliza-se o composto em pentano.

P. F. 102°C (base).

3·3* *+-(5H-dibenzo/ a,d /-5-cicloheptenilideno)-l-/* 2-/N-(2-pirimidinil)-amino /-etil /-pepiridina.

L·

Aquece-se s. temperatura de refluxo, em 10 ml de metilisobutilcetona, uma mistura de 1,3 g (0,00½ mole) do composto

3.2. e 0,5 g (0,00½ mole) de 2-cloro-pirimidina, e decorridos 10 minutos adiciona-se 0,½ g (0,005 mole) de hidrogenocarbonato de sódio. Mantém-se o refluxo durante 20 horas. Filtra-se evapora-se o dissolvente e submete -se o óleo residual a cromatografia sobre sílica (SiCg^+O Merck, eluente: cloreto de metile no/metanol a 9/1 v/v). Após evaporação obtóm-se a base bruta a partir da qual se prepara o maleato que se recristaliza em ace tato de etilo.

P. F. : 198°C

Exemplo 4-( 5H-dibenzo/~ a,dy-5-cicloheptenilideno)-l-/~2-/* N-metil-N-(2-pirimidinil)-amino 7-etil 7-piperi dina e o seu maleato.

M-.l. ^( 5H-dibenzo/ a,d/-5-cicloheptenilideno)-l-/ 2-(N-metilamino)-etily-piperidina.

Aquece-se à temperatura de refluxo uma mistura de 6,8 g (0,025 mole) de norciproheptadina e 10,16 g (0,025 mole) de iodeto de 2-/* (N-metil-N-trifenilmetil)-aminoy-etilo em 50 ml de MIBC. Adiciona-se então 6,8 (0,050 mole) de carbonato de po tássio de uma só vez e aquece-se a mistura reaccional à tempera tura de refluxo durante 10 horas, sob atmosfera de árgon. Após arrefecimento, filtra-se e evapora-se o filtrado até à secura. Dissolve-se o óleo assim obtido em metanol contendo 3 g (0,33 mole) de ácido oxálico. Evapora-se ató à secura, retoma-se com 100 ml de ácido acético aquoso a 90 $, aquece-se a refluxo durante 30 minutos, concentra-se até metade do volume e deixa-se no frigoífieo. Filtra-se o oxalato cristalizado e seca-se.

P. F. : 205°C, (decomposição).

4.2. 4-(5g-dibenzo/” a,d _7-5-cicloheptenilideno)-l-/“ 2-/*N-me til-N-(2-pirimidinil)-amino J-etll./-piperidina e o seu maleato

Aquece-se à temperatura de refluxo, uma mistura de

2,1 g (0,006 mole) do composto obtido na etapa anterior 4.1. e 0,8 g (0,007 mole) de 2-cloro-pirimidina em 10 ml de M1BC. Após 10 minutos de refluxo adiciona-se 1 g (0,0012 mole) de hidrogenocarbonato de sódio e continua-se o refluxo durante 4 horas. Filtra-se, evapora-se até à secura, retoma-se com cloreto de metileno, lava-se com água e com água salgada, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Dissolve-se o óleo assim obtido em isopropanol e adiciona-se depois 0,7 g de ácido maleico em solução em 10 ml de metanol. Concentra-se até 2/3 e deixa-se em repouso durante 8 horas. Filtra-se o composto cristalizado, lava-se com éter e seca-se a 4o°C sob pressão reduzida. Obtém-se, deste modo, o maleato.

P. F. 179°C.

Exemplo 5· 4-(5H-dibenzo/* a,d _/-!?-cicloheptenilideno)-1-/ 3 -Z N-metil-N-pirimidinil)-amino/-propiiy-pirimidina.

5.1. 4-( 5H-dí benzo/” a,d /-5-cicloheptenilideno)-l-/* 3-(1,3-dicxo-2-isoindolinil)-propil ./-piperidina.

A partir de norciproheptadina e de 2-(3-bromo-propil)-1,3-dioxo-isoindol e utilizando o método de síntese descrito no exemplo 3.1. prepara-se o composto.

P. F. : 266°C, (cloridrato)

5.2. ⁱ+-(5H-dibenzo-/'a,d „/-5-cieloheptenllideno)-l-(3-amino-propil)-piperidina.

Prepãra-se este composto a partir do composto anterior

5.1. de acordo com o processo utilizado para a síntese do deri vado descrito no exemplo 3*2.

P. F. : 95°C (base).

5·3· ^l+-(5H-dibenzo-2' a,d J^?-5-cicloheptenilideno)-l-7’ 3-(N-trifluoroacetilamino)-propil_/-piperidina.

A uma solução de 10 g(0,03 mole) do composto 5» 2, em 50 ml de clorofórmio, contendo 0,1 ml de ácido sulfúrico concentrado e arrefecido até 0°C, adiciona-se, gota a gota, M-,5 ml (0,032 mole) de anidrido trifluoroacático com a ajuda de uma seringa. Uma vez terminada a adição, agita-se durante 10 minu tos a 0°C, adiciona-se depois 250 ml de água, depois 20 g (0,2*+ mole) de hidrogenocarbonato de sódio por pequenas porções, decanta-se a fase orgânica, lava-se esta última com água salgada e seca-se depois. Após evaporação até à secura, recristaliza-se 0 óleo obtido em áter n-butílico.

P. F. : 106°C.

5.4. 4-(5H-âibenzo-/’a,d/-5-cicloheptenilideno)-l-Z 3-(U-meilamino)-propil 7- piperidina.

Adiciona-se áter clorídrico a uma solução de 11 g (0,026 mole) do composto obtido anteriormente no exemplo 5.3·

em 200 ml de metanol e evapora-se depois até à secura. Ao cloridrato assim obtido adiciona-se acetona, aquece-se à temperatura de refluxo e adiciona-se depois, gota a gota, uma so lução de 6 g (0,042 mole) de iodeto de metilo em 50 ml de ace tona. Após 20 minutos de refluxo adiciona-se, com precaução, 3,? g (0,062 mole) de hidróxido de potássio pulverizado, aque ce-se ainda durante 30 minutos à temperatura de refluxo e eva pora-se depois até à secura. Retoma-se o resíduo em 200 ml de água e aquece-se depois à temperatura de refluxo durante 30 mi nutos, deixa-se arrefecer e extrai-se com cloreto de metileno.

Evapora-se o cloreto de metileno e submete-se a cromatografia sobre sílica (SiOgM-O Merck, eluente: mistura de metanol/amoníaco concentrado a 90/10, v/v). Após evaporação dos dissolventes, retoma-se o óleo com cloreto de metileno, lava-se com água, seca-se e evapora-se. Obtém-se, deste modo, o composto pretendido que se utiliza tal e qual na etapa seguinte.

5*5· 4-(5H-dibenzo-/~ a,d _/-5-eicloheptenilideno)-l-/‘ 3-ΖΉ-metil-N-( 2-pirimidinil)-amino _/-propi 1 J-piperidina.

Prepara-se este composto a partir do composto !?.*+· e de 2-cloro-pirimidina de acordo com o processo de síntese des críto no exemplo 4.2.

P. F. : 129°C, (base).

Qua23

Quadro

Composto	4 n. 1	^si	X	Y	^ES	4 ^R3 4	Sal	P.F. (°C)
1	2	H	CH=CH	CH=CH	H	H	Maleato	198
2	2	H	CH=CH	CH=CH	oh₃	H	Maleato	179
3	2	H -	CH=CH	CH=CH	H	OH ,	dlclorldrato	252
4	2	H	CH=CH -	CH=CH	^CH3	OH	eloridrato	200
5	2	H	ch₂-ch₂	CH=CH	ch₃	H	maleato	134
6	2	F	CH=CH	CH=CH	^CH3	H	maleato	184
7	2	F	^CIÍ2^CIÍ2	CH=CH	H	H	maleato	149
8	2	F	ch₂-ch₂	CH=CH	ce₃	H	maleato	143
9	2	F	ch₂-ch₂	CH=CH	^CE3	OH	maleato	136
10	2	Cl	ch₂-ch₂	CH=CH	H	H	maleato	l54
11	2	Cl	^CH2-°^H2	CH=CH	^CH3	H	maleato	165
12	2	Cl	oh₂-ch₂	CH=CH	ce₃	OH	maleato	138
13	. 3	H	CH=CH ,	CH=CH	H	H	base	95
14	3	H	CH=CH	CH=CH	^CIi3	H	base	129
15	2	H	ch₂-co	S	ch₃	H	oxalato	192

ik

Quadro (Continuação)

Composto	n	*1	X	Y	_E ^E2	' · ^R3	• Sal	P.F. (°C)
16	2	H	ch₂-ch₂	s	^CH3	H	oxalato	205
17	2	H	ch₂-co	s	ch₃	OH	oxalato	1^0(dec)
18	3	Cl	ch₂-ch₂	CH=CH	ch₃	H	maleato	lM?
19	h·	Cl	oh₂-ch₂	CH=CH u-	ch^ •	H	maleato	i5i

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuem uma actividade anti-serotonina, (ao nível dos receptores do tipo 5ΗΪ2).

Esta actividade foi evidenciada ”in vitro mediante des locamente de ligaâdos fixados especificamente sobre os receptores serotoninérgicos (ensaio de ligação binding SBS) e in vivo mediante antagonismo dos efeitos da serotonina ao nível periférico (ensaio OES) e a nível central (ensaio AHT).

Ensaio SBS : Os compostos preparados pelos processos de acordo coa a presente invenção foram objecto de um ensaio de deslo camento da ligação (binding) do espiroperidol sobre os recepto res serotoninérgicos (5-HT2) do córtex cerebral do rato.

Para este ensaio colhe-se os cérebros de ratos, disseca-se o córtex e homogeneiza-se a 0°C em 10 volumes de uma mis tura contendo, por litro, 50 milimoles de tampão Tris/HCl a pH: 7,4, 120 milimoles de cloreto de sódio e 5 milimoles de

cloreto de potássio. Centrifuga-se a mistura homogénea a 40 000 x g durante 10 minutos depois, em duas repetições, recu pera-se o sedimento, lava-se, suspende-se na mesma mistura tam pão, homogeneíza-se de novo e centrifuga-se. Para terminar, dilui-se o sedimento final na mesma mistura tampão à razão de 100 mg de tecido húmido,por 1 ml de tampão.

Submete-se então o tecido a uma incubarão prévia durante minutos a 37°θ na presença de 10 micromoles/litro de pargilina depois de uma incubação durante 20 minutos a 37°C na presença de ^I-espiroperidol (actividade específica : 25,6 Ci por milimole) para uma concentração de 0,3 nanomole/litro e de com posto a estudar em concentrações compreendidas entre 0,0001 e 100 micromoles/litro.

Colhe-se alíquotas de 1 ml que se filtra sob vazio, lava-se os filtros duas vezes com 5 ml de tampão frio e seca-se. Mede-se a radioactividade em tolueno na presençacfe 5 g/litro de 2,5-difeníl-oxazol (PPO) e 0,1 g/litro de bis-ljM-í 5-fsnil-2-oxazolil)-benzeno (POPOP).

Para avaliar a actividade dos comcostos de acordo com a presente invenção estabelece-se a curva da percentagem de inibi ção da ligação específica de ^ϊ-espiroperidol em função da concentração em droga deslocada. Determina-se graficamente a concentração ΙΟ^θ, concentração que inibe 50 % da ligação específi ca.

A ligação específica é definida como a ligação deslocada por 100 micromoles/litro de 5-HT.

As concentrações dos compostos de acordo com a presente invenção estão compreendidas, na maior parte dos casos,

entre 1 e 50 manomoles/litro.

Ensaio OES: A actividade antiserotoninérgica dos compostos de acordo com a presente invenção foi igualmente posta em evidência, pelo seu efeito sobre o edema provocado no rato pela serotonina, de acordo com o método descrito por Maling e colab., J.Pharmacol. Exp. Therap, 191. (2), 300-310 (197M.

Os animais são ratos machos da estirpe CD (Charles River, França) pesando entre 120 e l50 g, em jejum de 13 horas e repartidos em blocos aleatórios.

Os composto de acordo com a presente invenção, em solução ou suspensão em Iwen 30^{H 3 1 sâo} administrados por via ~ oral à razão de 0,5 ml por 100 g de peso do corpo, 1 hora antes da injecção sub-plantar, em uma das patas posteriores, de l^ug de serotonina (em solução em soro fisiológico estéril, sob um volume de 0,1 ml). Mede-se o volume do edema 1 hora depois da injecção de serotonina com um pletismómetro com mercério Ugo Basile. A DA^q (dose que diminui de 4-0 % o volume do edema, em relação aos animais testemunhas) é determinada graficamente.

A DA^q dos compostos de acordo com a presente invenção, determinada por via oral, está compreendida ebtre 0,1 e 2 mg/kg.

Ensaio AHT : A actividade anti-serotoninérgica dos compostos de acordo com a presente invenção foi estudada quanto ao seu efeito sobre o antagonismo dos head-twitches (contorções da cabeça) provocados pelo L-5-hidroxi-triptofano (L-5-HTP) no mur ganho, de acordo com o método descrito por Corne e colab., Br. J. Pharmacol, 20, 106-120 (1962).

Os murganhos (machos CD1, Charles River, Françaj 18-22 g de peso do corpo) recebem os compostos a estudar, em doses cres centes, ou o dissolvente , por via intraperitoneál ou oral, simultaneamente (via intraperitoneal) ou sessenta minutos antes (via oral) uma injecção de L-5-HTP na dose de 250 mg/kg por via subcutânea. Quarenta e cinco minutos depois desta injecção de 5-HTP, conta-se o número de contorções para cada murganho, durante um minuto.

Para cada tratamento calcula-se, a média das contorções, assim como a percentagem de variação em relação ao lote testemu nha.

A partir da curva efeito-dose, determina-se a ΏΑ^θ (dose activa 50 % ou dose que diminui de 50 % o número médio de contorções em relação aos animais testemunhas) de acordo com o método gráfico de Miller e Taintet / Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 52, 261, (19W7

As DA^q dos compostos dos compostos de acordo com a presente invenção estão compreendidas entre 0,05 ® 2 mg/kg por via intraperitoneal e entre 0,1 e 4 mg/kg por via oral.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção podem ser úteis para 0 tratamento da enxaqueca, da ansiedade, da depressão, da obesidade, da inflamação, da asma, das alergias, dos espasmos vasculares ou gastrointestinais, da hipertensão e da agregação plaquetária, e como antiemé ticos.

Alguns compostos possuem igualmente uma actividade anti histamínica.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados por via oral ou parenteral, em associação com qual quer excipiente apropriado aceitável sob o ponto de vista far macêutico.

A posologia diária pode estar compreendida entre 5 e

200 mg.

Anexo 1

Anexo 2

Claims

1.” Processo para a preparação de derivados pirimidinilaminados de piperidina de fórmula geral na qual

X representa um radical CH=CH ou CI^-CO,

Y representa um radical CH=CH ou um átomo de enxofre, n representa um número igual a 2,3 ou 4, representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo,

R2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo C^—C₄,

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi e dos seus sais de adição com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual X, Y e R^ têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral R(CEL) Z, na qual R representa um grupo ftalimido ou NCH^Tritilo e Z representa um grupo lábil, no seio de um dissolvente tal como a metil-isobutil-cetona, a uma temperatura compreendida entre 80° e 130°C, de se fazer reagir depois um composto de fórmula geral na qual X, Y, n e R^ têm os significados definidos antes, com hidrazina para se obter um composto de fórmula geral na qual X, Y, n c R^ têm os significados definidos antes, ou de se na qual X, Y, n e para se obter um composto de têm os significados definidos antes, fórmula geral na qual X, Y, n e R^ têm os significados definidos antes, e, finalmente, de se fazer reagir o composto de fórmula geral V ou VI com um composto de fórmula

VII na qual R^ e Z têm os significados definidos antes, no seio de um dissolvente tal como a metilisobutilcetona, a uma temperatura compreendida entre 80° e 130°C, para se obter o conpo£ to de fórmula geral I.

2.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efec tiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um exci piente apropriado, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,