PT86986B - Processo para a preparacao de 9-amino-tetra-hidroacridinas e de compostos relacionados bem como de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
A presente invenção diz respeito a compostos da fórmula
R R_ \ z
na qual n á· um número inteiro de 1 a 4; X é alquilo • átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 7 átomos de com 3 a 18 carbono ou
M « 1 = cicloalquilalquilo inferior; R é hidrogénio, alquilo inferior ou alquilcarbonilo inferior; R^ é hidrogénio, alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, arilo, dialquilaminoalquilo, arilalquilo ou diarilalquilo, em que os grupos alquilo são todos alquilo inferior, arilalquilo inferior com uma ponte de oxigénio ou diaril alquilo inferior com pontes de oxigénio; os respectivos estereoi sómeros e os respectivos sais de adição de ácido farmaceuticamen te aceitáveis, os quais são úteis para a melhoria da memória. A presente invenção tem por objectivo um processo para a preparação destes compostos bem como um processo para a preparação de composições farmacêuticas que contêm os compostos referidos numa quantidade eficaz para a melhoria da memória.
A presente invenção refere-se igualmente a um processo para a preparação de novos compostos da fórmula
IV * 2 *
em que n e X possuem os significados definidos acima, Rg e | são hidrogénio ou alquilo inferior e Y é halogéneo, hidroxilo ou alcóxi inferior, que são úteis como intermediários para a síntese dos compostos da fórmula I.
Na presente especificação e nas reivindicações í anexas, uma dada fórmula ou nome devem ser entendidos como abran! gendo todos os isómeros, sejam estereoisómeros, geométricos ou ópticos, sempre que os referidos isómeros tenham existência, bem como os respectivos sais de adição de ácido farmaceuticamente | aceitáveis e os respectivos solvatos, como por exemplo os hidra-!
i tos.
As definições seguidamente apresentadas aplicam -se em toda a presente memória descritiva e nas reivindicações anexas.
Sempre que nada em contrário seja especificado ou indicado, o termo alquilo refere-se a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo 3 a 18 átomos de carbono. São exemplos destes grupos alquilo: n-propilo, iso-butilo, heptilo, decllo, dodecilo, hexadecilo e octadecilo.
Sempre que nada em contrário seja especificado ou indicado, a expressão alquilo inferior refere-se a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono. São exemplos destes grupos alquilo inferior: metilo, etilo, n-propilo, isobutilo, pentilo e hexilo.
Sempre que nada em contrário seja especificado ou indicado, o termo cicloalquilo refere-se a um anel saturado contendo 3 a 7 átomos de carbono. São exemplos destes grupos cicloalquilo: ciclopropilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo.
Sempre que nada em contrário seja especificado ou indicado, o termo halogéneo significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
Sempre que nada em contrário seja especificado ou indicado, o termo arilo significa um grupo fenilo não substituído ou um grupo fenilo contendo 1, 2 ou 3 substituintes cada uni do® quais podendo ser, independentemente uns dos outros, alquilo inferior, alcóxi inferior, halogéneo, hidroxilo, trifluorometilo, fenoxi ou benziloxi.
Sempre que nada em contrário seja especifica
SS 3 ss do ou indicado, a expressão com uma ponte ou com pontes de oxigénio significa o facto de que está presente um átomo de oxigénio entre os grupos arilo e alquilo inferior e/ou que um grupo metileno num grupo alquilo inferior foi substituído por um átomo de oxigénio, com a condição de que o referido grupo metileno não está situado em posição alfa em relação ao azoto da amina que contém os grupos R e R . Deste modo, são exemplos de grupos arilalquilo inferior com pontes de oxigénio: 3-fenoxipropilo e 4-fenoxibutilo, e são exemplos de grupos diarilalquilo inferior com pontes de oxigénio: 2-/-bis-(4-fluorofenil)-metoxi7-etilo e
2-/-bis-(3-fluorofenil)-metox/7-etilo, processo da presente invenção para a preparação dos compostos da fórmula I compreende uma ou várias das fases seguidamente descritas.
A fim de simplificar a descrição dos esquemas de síntese, esta será apresentada fazendo referência à situação em que o grupo x é ciclo-hexilo e ocupa uma posição específica no anel de benzeno. No entanto deverá entender-se que os esquemas de síntese se poderão aplicar a outras situações mediante mo dificações óbvias, 0 éster antranílico substituído da fórmula V e os respectivos análogos em que X é diferente de ciclo-hexilo, que são usados como matérias primas, podem ser sintetizados a partir das anilinas substituídas apropriadas mediante o uso de métodos normais conhecidos da técnica, como por exemplo os descritos por Fuhrer e Gsdrwend, J, Org, Chem. 44« 1133 (1979) ou por La Mahien et al,, J. Med. Chem, 26, 420 (19θ3). !
Ao longo da descrição das diferentes fases de síntese, os significados de n, R e Rx são como definido anterior mente, a menos que seja feita qualquer indicação em contrário.
FASE A
É possível preparar um composto da Fórmula II por reacção dum composto da Formula V, por exemplo de 5-ciclopro pil-2-aminobenzoato de metilo, com uma cicloalcanona da fórmula VI, A referida reacção pode ser conduzida num solvente apropriado, como seja* benzeno, tolueno ou xileno, a uma temperatura de
seja, ácido paratoluenossulfónico, ácido benzenossulfónico ou ácido metanossulfónico·
VI
II
FASE B
É possível preparar um composto da fórmula III de modo similar ao da Fase A por reacção dum composto da fór mula VII com um 2-cicloalcanonacarboxilato de alquilo da fórmula VIII· A referida reacção pode ser conduzida a uma temperatura de 20 a 80° C na presença dum catalisador ácido adequado como os acima referidos.
VII VIII
III ® 5 ®
FASE C á possível preparar um composto da fórmula IVa por reacção do composto II com pentóxido de fósforo na pre sença duma amina terciária de ponto de ebulição elevado, como seja N,N-dimetilciclo-hexilamina. A referida reacção pode ser conduzida sem 170 a 220 solvente adicional a uma temperatura de cerca de
um composto da uma temperatura
É possível preparar também fórmula IVa por ciclização do composto Illa a 150 a 280° C num solvente que pode ser, por exemplo, parafina quida ou éter difenílico.
Illa de lí
È possível preparar um composto da fórmula TVb por reacção dum composto IVa com oxicloreto de fósforo e pen tacloreto da fósforo. A referida reacção pode ser conduzida a uma temperatura de cerca de 100 a 150° C
s 6 s
s,
análogo bromado do composto IVb pode ser preparado de modo semelhante, nomeadamente, por exemplo, por reacção do composto IVa com oxibrometo de fósforo e pentabrometo de fósforo. Os análogos flucrados e Iodados do composto IVb podem ser preparados por substituição do átomo de cloro do composto IVb com flúor ou com iodo de modo conhecido da técnica.
FASE F
É possível preparar um composto da fórmula I por reacção do composto IVb com uma amina da fórmula IX. Λ reacção referida pode ser conduzida a uma temperatura de 120 a 220°C na presença dum catalisador acídico, como seja, cloreto de amónio ou fenol.
IVb + ΗΝΚβχ ——* (IX)
As fases A, C, E e F podem ser combinadas numa fase única. Deste modo é possível obter o composto I por aque cimento em conjunto duma mistura de pentóxido de fósforo, N,N-dimetilciclo-hexilamina e do cloridrato da amina X, adicionando em seguida o composto Va seguido duma cicloalcanona da fórmula VI. Normalmente, a reacção referida é levada a efeito a uma temperatura entre 150 · 250° C.
Os compostos da fórmula I da presente invenção podem ser usados para o tratamento de várias afecções da memória caraoterizadas por uma diminuição da função colinérgica, como a doença de Alzheimer.
Esta utilidade pode ser verificada por determinação da capacidade destes compostos para inibir a actividade da enzima acetilcolinesterase e aumentarem deste modo os níveis de acetilcolina no cérebro.
Esta utilidade pode também ser verificada por determinação da capacidade destes compostos para restabelecerem a memória afectada por via colinérgica na experiência de evitar o escuro. Nesta experiência mede-se a capacidade de ratos para recordar um estímulo desagradável durante um período de 24 horas. Coloca-se um rato numa câmara que contém num compartimento escuro onde se administra um choque eléctrlco por meio de pia cas metálicas no chão. 0 animal é retirado do aparelho de experiência e é ensaiado novamente 24 horas mais tarde para verificar se se lembra do choque eléctrlco.
Se se administra escopolamina, um anticolinér glco conhecido por causar perda de memória, antes de expor o ani mal à primeira fase da experiência na câmara de ensaio, o animal entra novamente no compartimento escuro pouco depois de ter sido colocado na câmara de experiência 24 horas mais tarde. Este efei to da escopolamlna é bloqueado por um composto activo em ensaio, resultando um intervalo mais longo antes da re-entrada no compartimento escuro.
É possível administrar quantidades efectivas dos compostos da presente invenção a um paciente por qualquer des várias vias, por exemplo, por via oral, como seja em cápsulas ou em comprimidos, por via parenteral sob a forma de soluções ou de suspensões estéreis, e em dguns casos por via intravenosa sob a forma de soluções estéreis. Os produtos finais de base livre, embora sejam eficazes nesta forma, podem ser formula dos e administrados sob a forma dos respectivos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, em virtude de eventuais vantagens na estabilidade, conveniência de cristalização e aumen to de solubilidade, entre outras.
Os ácidos úteis para a preparação de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis da presente inven• ção incluem sais inorgânicos, como ácido clorídrico, bromídrico, s= 8
sulfúrico, nítrico, fosfórico e perclórico, bem como sais orgâ- ! nicos, como ácido tartárico, cítrico, acético, succínico, maleico, fumarico e oxálico. ' i Os compostos activos da presente invenção po-í dem ser administrados por via oral, por exemplo com um diluente |
I inerte ou com uma substância veicular edível, ou então podem serj i encerrados em cápsulas de gelatina ou podem ser preparados em comprimidos. Para administração oral, os compostos activos da | presente invenção podem ser incorporados, em conjunto com excipientes, sob a forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, goma de mascar e outras. Estas preparações deverão conter pelo menos 0,5$ do composto activo mas a quantidade pode variar de acordo com a forma particular e pode ser, de forma conveniente, entre 4$ até cerca de 70$ de peso da unidade. A quantidade do composto activo nestas composições á de modo a que se obtenha uma dosagem adequada. De preferência as composições e as preparações de acordo com a presente invenção são preparadas de tal forma que uma unidade de dosagem oral contém entre 1,0 e 300 miligramas do composto activo.
Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e outras formas podem também conter os seguintes ingredientes: um agente de ligação, como por exemplo celulose micro-cristalina, goma adragante ou gelatina; um excipiente, como por exemplo amido ou lactose, um agente de desintegração, como por exemplo ácido algínico, Primogel, amido de milho, etc., um lubrificante, como por exemplo estearato de magnésio ou Sterotex; um agente de deslizamento, como por exemplo dióxido de sílicio coloidal; θ possível adicionar um agente edulcorante, como por exemplo sacarose ou sacarina, ou um agente de aromatização, como por exemplo aroma de menta, salicilato de metilo ou aroma de laranja. Quando a unidade de dosagem é uma cápsula, pode conter, além dos materiais do tipo dos acima referidos, uma substância veicular líqui da, como por exemplo um óleo gordo. Outras formas de dosagem uni tária podem conter vários outros materiais para modificação da forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos. Deste modo, tanto os comprimidos como as pílulas podem ser revestidos com açúcar, com goma laca ou com outros agentes de re= 9 =
activos, sacarose para agente edulcorante e certos conservantes,! corantes e aromas. Os materiais utilizados para a preparação dejs tas várias composições devem ser farmaceuticamente puros e não ' tóxicos nas quantidades usadas.
Para finalidade de administração terapêutica parenteral, os compostos activos da presente invenção podem ser incorporados numa solução ou numa suspensão. Estes preparados de; vem conter, pelo menos 0,1$ do composto actlvo, mas a quantidade! pode variar entre 0,5$ e cerca de 30$ em peso. A quantidade de ' composto actlvo nestas composiçães é de modo a que se obtenha uma dosagem adequada. De preferência, as composições e as preparações de acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo que uma unidade de dosagem parenteral contenha entre 0,5 e 100 miligramas de composto actlvo.
As soluções ou suspensões podem também incluir os seguintes constituintes: um diluente estéril, como por exemplo água para injecção, solução salina, óleos fixos, polietilen£ glicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos) agentes antibacterianos, como por exemplo, álcool benzílico ou metil-parabens) antloxidantes, como por exemplo ácido ascórbi co ou bissulfito de sódio) agentes quelantes, como por exemplo ácido etilenodiaminatetraacético) tampões, como por exemplo acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para ajustamento da tonici dade, como por exemplo cloreto de sódio ou dextrose. As preparações parenterais podem ser embaladas em seringas de uso único ou em frascos dose múltipla feitos de vidro ou de plástico.
Podem referir-se como exemplos de compostos ob teníveis de acordo com o processo da presente invenção: 9-amino-7-ciclopropil-l,2,3,4-tetra-hidroacridina) 7-ciclopropil-9-»>e tilamino-1,2,3» 4-tetrahidroacridina) 9-benzilamino-7-ciclopropil-l,2,3,4-tetrahidroacridina) 9-anilino-7-ciclopropil-l,2,3,4-tetra-hidroacridina; 9-amino-7-ciclo-hexil-l,2,3,4-tetra-hidroacridina) 7-ciclo-hexil-9-©tilamino-l,2,3,4-tetra-hidroacridina) 9-benzilamino-7-ciclo-hexil-l,2,3,4-tetra-hidroacridina) »
7-ciclo-hexil-9-(4-metilanilino)-1,2,3,4-tetra-hidroacridina; 9-amino-7-(1,1-dimetiletil)-1,2,3,4-tetra-hidroacridina;
7-(1,1-dimetiletil)-9-propilamino-l,2,3,4-tetra-hidroacridina; ί 7-(1,1-dimetiletil)-9-(4-fluorobenzilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-ί acridina;;
ι 9-(4-cloroanilino)-7-(l,1-dimetiletil)-1,2,3,4-tetra-hidroacridina;í
9-amino-7-decil-l,2,3,4-tetra-hidroacridina;
7-decil-9-metilamino-1,2,3,4-tetra-hidroacridina;|
7-decil-9-(4-metoxibenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroacridina; 9-anilino-7-decil-l,2,3,4-tetra-hidroacridina; 9-amino-7-ciclopropil-3,^-di-hidro-lH-ciclopenta/ b/quinolina;
e ll-amino-2-ciclopropil-7,8,9,10-tetra-hidro-ÓH-ciclo-hepta/ b/quinolina.
Os exemplos que se seguem são apresentados a título ilustrativo da presente invenção.
EXEMPLO 1
7-Ciclo-hexil-9-hidroxi-l.2.3,4-tetra-hidroacridina
Agitaram-se 4-ciclo-hexilamina (23,15 g) © 2-etoxicarbonilciclo-hexanona (25,0 g) em 100 ml de benzeno contendo 0,20 g de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico. Após agitar durante 4 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccio nal foi submetida a refluxo durante 3 horas com separação de água. No fim deste período, evaporou-se o benzeno e dissolveu-se o resíduo em 150 ml de éter difenílico. A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 30 minutos. 0 produto que se separou por arrefecimento foi separado por filtração e foi lavado com éter, tendo-se obtido 18,22 g de produto que se provou por via analítica ser puro sem qualquer purificação adicional, de p.f. 292-295° C.
» 11 =
ANÁLISE:
Calculado para C^H^NO: 81,10$ C 8,24$ H 4,98$ N !
Determinado: 80,99$ C 8,12$ H 4,96$ N
EXEMPLO 2
9-Cloro-7~ciclo-hexil-l,2,3«4-tetra-hidroacridina
Aqueceu-se sob refluxo durante 45 minutos 7-ciclo-hexil-9-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidroacridina (15,539 g) em 100 ml de POCl^, No fim deste período, a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi distribuído entre água e éter· Adicionou-se amónia aquosa pouco a pouco com agitação até que todo o material orgânico se dissolveu na camada etérea. Por evaporação e recristalização do resíduo a partir de metanol foram obtidos 14,81 g de produto analiticamen te puro, de p.f. 89-91° 0·
ANÁLISE:
Calculado para C^H^CIN: 76,10$ C 7,40$ H 4,6$ N Determinado: 76,03$ C 7,43$ H 4,59$ N
EXEMPLO 3
Cloridrato de 9-benzilaniino-7-ciclo-hexil-l »2.3« 4-tetra-hidroacridina
Dissolveu-se 9-cloro-7-ciclo-hexil-l,2,3,4-te tra-hidroacridina (3,0 g) em 60 mL de fenol. Adicionou-se benzilamina (3,21 g) e aqueceu-se a mistura reaccional a 150° C» Após 3 horas, deitou-se a mistura reaccional sobre solução de NaOH a 10$ e extraiu-se com éter. Lavou-se a fase orgânica novamente com solução de NaOH 10$ e em seguida com água. Por tratamento da fase orgânica com solução de HC1 a 5$ obteve-se o cloridrato que era insolúvel nas duas fases. Separou-se o cloridrato por filtração, recristalizou-se a partir do isopropanol e secou-se, ontendo-se 2,70 g de produto analiticamente puro, de » 12
p.f. 272-2740 C.
ANÁLISE: I !
Calculado para C^H^Ng.HCl: 76,72$ C 7,68$ H 6,88$ N
Determinado 76,92$ C 7,72$ H 6,84$ N
EXEMPLO 4
7-Dodecil-9-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidroacridina
Dissolveu-se 4-dodecilanilina (15,7 g) ®m
100 mL de benzeno e em seguida adicionou-se 2-etoxicarbonilciclo-hexano (10,2 g), e em seguida 0,20 g de ácido p-toluenossul fónico. Agitou-se a mistura reaccional durante 3 dias e em segulda r.fluxou-.e durante 2 hora, com separaçSo de HjO. Evaporou-se o benzeno desta mistura e dissolveu-se o resíduo da evaporação em 100 mL de éter difenílico, aquecendo-se em seguida sob refluxo durante 45 minutos. No fim deste período deixou-se a mistura reaccional arrefecer e separou-se por filtração o pro duto precipitado. Este produto bruto foi purificado por cromato grafia instantânea (20$ de acetato de etilo/CHgClg) e em seguida foi recristalizado a partir de 1,2-^dicloroetano/metanol, obtendo-se 1,31 g, de p.f. 225-226° C.
ANÁLISE:
Calculado para Cg^H^^NO: 81,69$ c 10,15$ Η 3,β1$ N
Determinado: 82,19$ C 10,06$ H 3,74$ N
EXEMPLO 5
9-Cloro-7-dode cil-1.2.3«4-te tra-hidroacridina
Aqueceram-se sob refluxo 3 g de 7-dodecil-9-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidroacridina durante 30 minutos em 30 mL de POCl^· No fim deste período evaporou-se o POCl^ e o resíduo foi distribuído entre NH^ aquoso e éter dietílico. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se, obtendo-se 9“clor°“7-dodecil-1,2,3,4-tetra-hidroacridina (3,0 g) sob a forma dum sólido. Re =
cristalizou-se uma pequena amostra a partir do metanol, tendo-se obtido agulhas finas, de p.f. 36-38° C.
ANÁLISE»
Calculado para C^H^CIN» 77,78% C 9,40% H 3,63% N Determinado: 77,85% C 9,49% H 3,67% N
EXEMPLO 6
Cloridrato de 9-benzilamino-7-dodecil-lt2t3,4-tetra-hidroacridina
Aqueceu-se a 150° C 9-cloro-7-dodecil-l,2,3,4 -tetra-hidroacridina (2,85 g) em 60 mL de fenol contendo 2,46 g de benzilamlna. Após 3 horas, distribuiu-se a mistura de reacção entre Et^O ® solução aquosa de NaOH a 10%. A fase orgânica foi novamente lavada uma vez com solução de NaOH a 10% e uma vez com água e em seguida foi tratada com HC1 a 5%. 0 cloridrato insolúvel foi separado por filtração e foi recristalizado a
| partir do isopropanol, tendo-se obtido 2,15 g de produto analiticamente puro, de p.f. 194-195° C. ANÁLISE» | |||||
| Calculado | para | C32H44N2*HClí 77,93% C | 9,20% H | 5,68% | N |
| Determinado: | 77,77% C | 9,60% H | 5,87% | N |
EXEMPLO 7
Cloridrato de 9-amino-7-ciclo-hexil-l.2.3.4-tetra-hidroacridina
Dissolveram-se 4 g de 9~cloro-7-ciclo-hexil-1,2,3,4-tetra-hidroacridina em 50 ml de fenol e aqueceu-se a 150o C, fazendo simultaneamente borbulhar NH^ na mistura da reacção durante 2 horas. No fim deste período, distribuiu-se a mistura reaccional entre CHgCl^ e uma solução aquosa de NaOH a 10%. A fase orgânica foi novamente lavada com NaOH a 10% e em seguida com HgO. Por tratamento com solução de HC1 a 5% foi ob= 14 =
tido o cloridrato insolúvel, o qual foi separado por filtração e recristalizado a partir de H^O e em seguida de MeOH-EtgO, tendo-se obtido 2,15 g do produto, de p.f. 320-325° 0 (d·)·
ANÁLISEt
Calculado para c19H24N2’HClt 72,01$ C 7,95$ H 8,84$ N Determinado» 71,67$ C 8,03$ H 8,84$ N
Claims (5)
- Processo para a preparação de um composto da fórmula I (X) na qual n é um número inteiro de 1 a 4j X é alquilo-C^-C^g, cicloalquilo-CyC^ ou cicloalquil-C^-C^-alquilo-C^-Cgj R é hidrogénio, alquilo-C^C^ ou alquil-Cj-Cg-carboniloj e é hidrogénio, alquilo-C^Cg, alquil-C^Cg-carbonilo, arilo, diarilalquilo-C^-C^, dialquil-C1-C6-amino-alquiloC1-C6, arilal» 15 através de uma ponte de oxigénio ou diarilalquilo-Cj-Cg ligado através de uma ponte de oxigénio; ou um isómero estereoquímico, óptico ou geométrico destes compostos ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável destes compostos, caracteriza do por compreender as fases dea) reacção dum composto da fórmula IV (IV) na qual Y é halogéneo e X e n possuem os significados anteriormente definidos, com uma amina da fórmulaHNRR1 (IX) em que R e R^, possuem os significados anteriormente definidos, na presença dum catalisador acídico, oub) aquecimento de uma mistura de pentóxido de fósforo, de N,N-dimetilciclo-hexilamina e do cloridrato duma amina da fórmula IXHNRR1 (IX) adicionando em seguida um composto da fórmula VI16 =
- - 2* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a fase a) ser conduzida a uma temperatura entre 120 e 200 C e a fase de combinação b) ser conduzida a uma temperatura entre 150 e 250° C.
- -3» -Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2 caracterizado por R ser hidrogénio, R^ ser hidrogénio, alquilo-C^-Cg ou arilalquilo-C^-C^.
- -4« -Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por n ter o valor 2,
- -5* -Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por X ser ciclo-hexilo ou dodecilo e R^, ser hidrogénio ou benzilo.-ó *Processo para a preparação duma composição farmacêutica que pos. sui a actividade de aumento da função colinérgica em mamíferos caracterizado por se incorporar como substância activa um composto da fórmula I como definida na reivindicação I quando preparado por qualquer das reivindicações anteriores.A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da América em 17 de Março de 19θ7» sob o número de série 026,730.Lisboa, 16 de Março de 1988 « 17 **PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 9-AMINO-TETRA-HIDROACRIDINAS E DE COMPOSTOS RELACIONADOS BEM COMO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊMA invenção refere-se a um processo para a pre< paração de um composto da fórmula I (I) na qual n é um número inteiro de 1 a 4; X é alquilo-C^-C^g, cicloalquilo-C^-C? ou cicloalquil-C^-C^-alquilo-C.^-Cg j R é hidrogénio, alquilo-C^Cg ou alquil-C-^-C^-carboniloj e R^ é hidrogénio, alquilo-C^-Cg, alquil-C^-Cg-carbonilo, arilo, diarilalquilo-C^-Cg, dialquil-C^-Cg-amino-alquilo-C^-Cg, arilal quilo-Cj-C^, diarilalquilo-C^Cg, arilalquilo-C^-Cg ligado atra vés de uma ponte de oxigénio ou diarilalquilo-C^-Cg ligado atra vés de uma ponte de oxigénio; ou um isómero estereoquímico, óptico ou geométrico destes compostos ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável destes compostos, que compreende as fases dea) reacção dum composto da fórmula IV (IV) rΙΕ na qual Y é halogéneo e X e n possuem os significados anterior' mente definido, com uma amina da fórmulaHNRRj^ (ix) em nab) que R e R^ possuem os significados anteriormente definidos, presença dum catalisador acídico, ou aquecimento de uma mistura de pentóxido de fósforo, de N,N-dimetilciclo-hexilamina e do cloridrato duma amina da fórmula IX (IX)HNRR1 adicionando em seguida um composto da fórmula VI
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19911210 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Effective date: 20050613 |