PT93675B - Processo para a preparacao de derivados de acidos aminodicarboxilicos insaturados, contendo fosforo - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.°
675
REQUERENTE: CIBA-GEIGY AG, suiça, industrial,com sede em Klybeckstrasse 141, 4002 Basel,Suiça.
EPIGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS
DE ACIDOS AMINODICARBOXÍLICOS INSATURADOS, CONTENDO FÓSFORO ”
INVENTORES: Hans Allgeier.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Suiça, em 07 de Abril de 1989, sob o ns..
1317/89-3.
INPI MOD 113 RF 18732
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados de ácidos ami nodicarboxí1icos insaturados que têm a fórmula I o
CIBA-GEIGY AG
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE ÁCIDOS AMINODI CARBOXÍLICOS INSATURADOS, CONTENDO FOSFORO
-2na qual A é um radical hidrocarboneto alifático divalente que contém 2 átomos de carbono e Rp e R2, independentemente um do outro, são grupos carboxilo livres ou esterificados , e dos seus sais. Estes derivados de ácidos aminodicar boxilicos insaturados têm uma acção antagonistica forte e selectiva contra receptores de aminoácidos excitadores sensíveis ao ácido N-meti1-D-aspártico (ANMD). Estes compo£ tos são preparados, por exemplo, submetendo, num composto com a formula II o
I na qual e Z2 são hidroxi ou hidroxi protegido e Zg é amino protegido, Zg em amino, e, se estiverem presentes, convertendo grupos hidroxilo protegidos Z1 e/ou Z2 em hidroxilo, e, se se desejar, transformando um composto resultante noutro composto com a formula I, resolvendo ) uma mistura de isómeros resultantes nos componentes individuais e separando o isómero preferido desejado e/ou convertendo um composto livre resulatnte num sal ou um sal resultante no composto livre correspondente.
-3A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados aminocarboxilicos insaturados que têm a f-ormula I
na qual A é um radical hidrocarboneto alifatico divalente que contém 2 átomos de carbono e R^ e R^, independentemente um do outro, são grupos carboxilo livres ou esterificados e dos seus sais e para a preparação de composições farmacêuticas que os contêm.
Os radicais hidrocarboneto alifa ticos divalentes que contêm 2 átomos de carbono são, em geral 1,2-etileno ou 1 ,2-vinileno.
Carboxi esterificado é. geralmente, carboxi esterificado com um álcool alifatico ou aralifatico e é alcoxicarbonilo inferior ou fenilo-alcoxicarbonilo que é não substituído ou substituído, por exemplo, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeneo, ciano e/ou trifluorometilo, e a porção fenilo de fenilo-alcoxicarbonilo R2 pode
-4ter um ou mais, por exemplo, dois ou tres, dos substituintes mencionados anteriormente,.
Nesta especificação, os radicais e compostos qualificados pelo termo inferior serão entendidos com o significado, por exemplo, dos que contêm até 4 ãtomos de carbono inclusivé.
Alquilo inferior pode ser alquilo C^-Cy, preferivelmente alquilo como preferivelmente metilo, ou menos preferivelmente, etilo, propilo, isopropilo, ou butilo, mas também pelo pode ser isubutilo, sec.butilo, terc.-butilo ou alquilo como pentilo, hexilo ou heptilo.
Alcoxi inferior pode ser alcoxi Cj-Cy, preferivelmente alcoxi Cj-C^, como metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi ou butiloxi, mas também pode ser isobutiloxi, sec .-butiloxi , terc.-butiloxi ou pentiloxi, hexi loxi ou heptiloxi.
Alcoxicarbonilo inferior pode ser alcoxicarboni lo CpC?, preferivelmente alcoxicarboni lo por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo ou grupo butoxicarbonilo, e também um grupo alcoxi C^-C? como pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo ou grupo heptiloxicarbonilo .
Fenilo-alcoxicarbonilo inferior po de ser feni lo-alcoxicarboni lo C.|-C4, por exemplo benziloxi-5carbonilo, 2-feniletoxicarbonilo, ou, menos preferivelmente, 3-fenilpropoxicarbonilo ou 4-fenilbutoxicarbonilo.
Halogeneo é. em geral, halogeneo que tem um numero atómico até 35 inclusivé. por exemplo cloro ou fluoro e também bromo.
Tendo em conta a sua natureza anfotérica, os compostos que têm a formula I são obtidos na forma dos seus sais interiores e podem formar sais de acido assim como sais de basesde adição de acido assim como com bases.
São exemplo representativos de sais de adição de acido de compostos com a formula I os seus sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos minerais apropriados, por exemplo ácidos ácidos hidrohálicos, acido sulfúrico ou acido fosfórico, por exemplo cloridrato, bromidarto, sulfatos, sulfatos ou fosfatos de hidrogénio, ou sias com ácidos sulfonicos alifaticos ou aromáticos, apropria^ dos ou ácidos sulfâmicos N-substituídos, por exemplo metanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-tosilatos ou N-ciclo hexi1sulfaminatos (ciclamatos).
Os sais de compostos com a formula I são em particular os seus sais com bases farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo sais metálicos não toxicos derivados de metais de grupos Ia, Ib, lia, e Ilb. por exemplo sais de metais alcalinos, preferivelmente sais de sodio ou de potássio, sais de metais alcalino-terrosos, preferivelmen-6sais de cálcio ou magnésio, sais de cobre,alumínio ou zinco, e também sais de amonio com amoníaco ou aminas orgânicas ou bases de amonio quaternário, por exemplo aminas livres ou alifaticas C-hidroxiladas, preferivelmente mono-, diou tri-alquilaminas inferiores, por exemplo metilamina, etilamina, dimetilamina ou dietilamina, mono- di- ou tri(hidroxi alquilo inferior) aminas como etanolamina, dietanolamina ou trietanolamina, tri(hidroximeti1)aminometano ou 2-hidroxi-terc.-butilamina, ou N-hidroxialquilo inferior)N,N-di-alqui1aminas inferiores ou N-(polihidroxi-alqui lo ( inferior )-N-alquilaminas inferiores como 2- (dimeti1 ano) etanol ou D-glucamina, ou hidróxidos de amonio alifatico quaternário, por exemplo hidroxilo de tetrabuti1amónio.
Para isolamento ou purificação é também possível utilizar sais farmaceuticamente não apropriados. Para utilização terapêutica, só são apropriados os sais não toxicos farmaceuticamente aceitáveis, razão pela qual são preferidos.
Os compostos que têm a formula I têm propriedades farmacológicas valiosas. Em particular, têm uma acção antagonistica acentuada e selectiva contra receptores de acido amino excitantes sensíveis a ácido N-meti1-D-aspártico (sensíveis a NMDA) de animais de sangue quente. Isto pode ser determinado i n vitro, por exemplo no processo experimental de G. Fagg e A. Matus, proc.
Nat. Acad. Sei. USA, 81, 6876-80 (1984). Neste processo, determina-se em que medida a ligação de acido L-3H-g1utâmico a receptores de NMDA é inibida. As propriedades antagonisti cas NMDA, no entanto, podem ser demonstardas in vivo, por
exemplo, em ratinhos, por meio de aeção inibitória de convu| sões induzidas por NMDA.
As propriedades anticonvulsivas dos compostos da presente invenção podem ser determinadas por exemplo, em ratinhos por meio da sua acentuada aeção protectora contra convulsões induzidas por electrochoque ou convulsões induzidas audiogenicamente, objectivo para o qual pode ser utilizado, por exemplo, o modelo de electrochoque de rato estabelecido ou o processo experimental de Chapman et alr, Arzneimittel-Forsch. 34, 1261 (1984).
Os compostos da presente invenção são distinguidos nestes processos, especialmente no modelo de electrochoque de rato, por maior actividade em comparação com compostos estruturalmente relacionados.
Devido a estas propriedades os compostos que têm a formula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são muitíssimo apropriados para o tratamento de estados patológicos que respondem a um bloqueio de recep> tpres sensiveis a NMDA, por exemplo de isquémia cerebral, doenças isquémicas do olho, espasmos musculares como espasticidade local ou geral, e, em particular, de convulsões.
A invenção refere-se em particular a compostos com a formula I, na qual A é alquileno inferior ou alquenileno inferior que contém 2 átomos de carbono, e R1 e R2, cada um independentemente do outro carboxi, são alcoxicarbonilo inferior ou fenilo-alcoxicarbonilo inferior que é não substituído ousubstituído por alquilo in-8ferior, alcoxi inferior, halogeneo, ciano e/ou trifluorometilo e os seus sais.
Mais particularmente, a invenção diz respeito a compostos que têm a formula I, na qual A é 1,2-etileno ou 1 ,2-vinileno, R^ é carboxi, alcoxicarbonilo C^-C^ como metoxicarboni lo ou etoxicarbonilo, ou feniloalcoxicarbonilo C^-C^ que é não substituído ou substituído por alquilo como metilo, alcoxi C^-C^ como metoxi, halogéneo que tem um número atómico até 35 inclusivé, por exemplo fluoro ou cloro, ciano e/ou trifluorometilo, por exemplo benzilo- ou 2-feniletoxicarbonilo, e R2 é carboxi alcoxicarbonilo (^-C^ como metoxicarboni lo ou etoxicarbonilo, ou fenil-alcoxicarbonilo que é não substituído ou substituído por alquilo C^-C^ como metilo, alcoxi C^-C^ como metoxi, halogeneo que tem um numero atómicoaté 35 inclusivé, como fluoro ou cloro, ciano e/ou trifluorometilo, por exemplo benzil- ou 2-feni1-etoxicarbonilo, e os seus sais, preferivelmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Primeiro e acima de tudo a invenção refere-se a compostos que têm a formula I, na qual A é 1,2-etileno, e R1 e R2 são grupos alcoxicarbonilo C^-C^ ou fenil-alcoxicarbonilo C^-C^ iguais ou diferentes, por exemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou benziloxicar bonilo, e dos seus sais, especialmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Especificamente, a invenção diz respeito aos compostos que têm a formula I e aos seus sais, preferivelmente sais farmaceuticamente aceitáveis, indicados nos Exemplos.
processo para a preparação dos compostos da invenção compreendem a transformação, num composto que tem a formula II
Zl.
z2
z3
(Π), na qual Z1 e Z2 são hidroxi ou hidroxi protegidos e Zg é amino protegido, de Zg em amino, e, se estiver presente, a transformação de grupos protegidos Z1 e /ou Z2 em hidroxi, e, se se desejar, a transformação de um composto resultante noutro compostos que tema formula I, resolvendo uma mistura de isómeros resultante nos componentes individuais e a separação do isómero preferido desejado e/ou a transformação de um composto livre resultante num sal ou um sal resultante no composto livre correspondente.
Em compostos de partida que têm a formula II, o hidroxido protegido Z1 e/ou Z2 podem ser hidroxi eterificado, preferivelmente, hidroxi eterificado alifatico, por exemplo alcoxi inferior como metoxi, etoxi, ou, preferivelmente, isopropil, e amino protegido Zg pode ser amino acilado ou sililado.
-100 grupo acilo em amino acilado pode ser derivado de um áddo orgânico com um acido monoou dicarboxi1ico alifatico ou aromático ou de um meio -éster alifatico, aralifatico ou aromático de acido carbónico. Amino acilado pode ser, portanto, alcanoilo inferior-amino como formilamino, acetilaminoou pivaloi1amino, benzoilamino que é não substituído ou substituído por alqui 1υ inferior, alcoxi inferior, halogeno e/ou nitro, alcoxi inferior-carbamoilo como metoxi-, etoxi ou terc.-butoxicarbamoilo, fenil-alcoxi inferior-carbamoilo que pode ser substituído na porção fenilo por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno e/ou nitro, por exemplo benziloxicarbamoilo, ou fenoxicarbamoilo que ê substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno e/ou nitro.
Amino sililado pode ser tri-alqui]_ sililamino inferior como trimeti1 si 1i1amino ou tributils i 1 i1ami no.
A libertação dos grupos protegidos a partir de compostos que têm a formula II, isto é, de hidroxi a partir de grupos hidroxilo protegidos Z1 e/ou T-2 e/ou de amino a partir de grupos amino protegidos Zg pode ser efectuada por meio de tratamento com um agente acidn por exemplo com tri-alquilhalosilano como trimetilbromosilano, trimetilbromosilano ou trimeti1 iodosi1 ano ou, em particular para a preparação de compostos que têem a formula I, na qual R1 e Rg são carboxi, com um acido mineral aquoso com acido cloridrico forte, por exemplo 6-normal.
-11No tratamento com um tri-alquilha^ losilano inferior, prefere-se utilizar um dissolvente iner te como um hidrocarboneto alifatico halogenado, por exemplo diclorometano,ou, menos preferivelmente, tri- ou tetraclorometano, tricloroetano ou tetracloroetano, por exemplo na gama de temperatura de aproximadmanete -25°C até aproxi madamente +50°C, preferivelmente de aproximadamente 0°C até 30°C, por exemplo à temperatura ambiente, isto é, na gama de aproximadamente 15°C até 25°C convenientemente em condições essencialmente anidras e numa cbnosfera de gás inerte como árgon ou azoto.
A reconstituição faz-se convenien temente por meio da adição de um aceitante de acido hidrohálico ,preferivelmente um composto epoxi alifatico como um epoxi-alcano inferior, por exemplo óxido de propileno num alcanol inferior como etanol. 0 tratamento com um ácido mineral aquoso efectua-se preferivelmente com aqueci mento, por exemplo a uma temperatura na gama de aproximadamente 60°C até 120°C, preferivelmente â temperatura de ebulição.
Uma forma de realização preferida do processo de invenção compreende o iricio a partir de compostos que têm a formula II, na qual Z1 e são alcoxi inferior como isopropoxi e Zg , é alcanoilaminoinferior como formilamino, ou alcoxicarbamoilo inferior como terc.-butoxicarbamoilo, e o tratamento dos referidos compostos num hi drocarboneto alifatico como diclorometano, na gama de temperatura de aproximadamente 15°C até aproximadamente 25°C com um tri-alquilbromosilano inferior como trimetilbromosi lano ou tributilbromosilano, deixando a mistura de reacção reagir durante algum tempo, por exemplo aproximadamente
-122 a 30 horas, adicionando em seguida uma solução etanolica de oxido de propileno, e isolando o produto por filtração.
Os materiais de partida que têm a formula II podem ser preparados fazendo reagir um alfa,be· ta-aldeido não saturado que tem a formula lia
o (Ha) com um alfa-isocianoacetato que tem a formula IIB
•.c=n/ZXxr2 (Hb) de maneira já conhecida, por exemplo na presença de um calisador cobre ou ouro, por exemplo oxido de cobre (I). ou preferivelmente, bi s (c ic lohexi lisocianeto) ouro (I) tetraf 1 uoroborato. na presença de um composto com a formula X
-13N(CH3)2
(X), na qual um dos substituintes Iq e L? e PPh2 é difenilfosfino e o outro é hidrogénio, e um dos substituintes e R2 é metilo e o outro é hidrogénio, com o correspondente 5-substituído 2-oxazolina-4-carboxilato com a formula IIc Ri \
A
transformando o referido composto com a formula IIc por hidrólise, por exemplo em tetrahidrofurano aquoso, no éster de cadeia linear correspondente com a formula Ild
(Hd) transformando o referido téter por tratamento com brometo de tionilo de maneira já conhecida no -bromoéster correspondente com a formula lie
e fazendo assim e ainda reagir éster com a formula (lie) de maneira já conhecida, com um trifosfito com a formula P(Za ) (Zb )(ZC), na qual Za, Zb e Zc são grupos hidroxilo iguais ou diferentes que estão protegidos numa forma éter por exemplo, com um tri-a 1qui1fosfito inferior como triisopropilfosfito, com o composto de fórmula II' correspondente
Os compostos que podem ser obtidos pelo processo da presente invenção podem ser transformados de maneira convencional noutros compostos com a formula I.
Assim, em compostos com a formula I, podem transformar-se grupos carboxilo R1 e livres e esterifiçados de maneira convencional um no outro. Em particular, é possível transformar carboxi esterificado por hidrólise em carboxi ou transformar carboxi livre por reacção com um álcool em carboxi esterificado. Além disso, o carboxi esterificadi pode ser transesterifiçado noutro grupo carboxi esterificado.
A hidrólise de ésteres de acido carboxilico (I: Rj e /ou R£ = carboxi esterificado) efectua^ -se de maneira convencional, se for necessário na presença de um ácido, por exemplo um ácido mineral como ácido cloridrico ou ácido sulfúrico, ou de uma base como um hidroxi de metal alcalino, por exemplo hidroxido de sodio.
-16A reacção de ácidos carboxilicos (I; R1 e/ou R2 = carboxi) efectua-se de maneira convencional, se for necessário na presença de um acido, por exemplo um ácido mineral como acido cloridrico ou acido sulfurico se for necessário na presença de 4-(N,N-dimeti1amino) piridi na/e/ou de um agente de condensação como N,N-diciclohexi1 carbodi imida.
A transesterificação de ésteres (I; R1 e/ou R2 = carboxi esterificado) com álcoois efectua-se de maneira convencional em condições de catalisada com ácido ou base-, por exemplo na presença de uma quantida^ de catalítica de um acido mineral como acido cloridrico ou ácido sulfurico, ou por meio da utilização do componente álcool na forma de um alcoolato metálico, por exemplo um alcoolato de metal alcalino.
Os sais podem ser transformados de maneira já conhecida nos compostos livres, por exemplo por meio de tratamento com uma base como hidroxido de metal alcalino, um carbonato metálico ou hidrogenocarbonato metálico, ou amoníaco, ou com outra base formadora de sal inicialmente mencionada ou com um ácido, por exemplo um ácido mineral como ácido clorídrico, ou com outro ácido formador de sal mencionado inicialmente.
Os sais podem ser transformados de maneira já conhecida noutros sais. Por exemplo, os sais de adição de acido podem ser transformados noutros sais por meio de tratamento com um sal metálico apropriado, por exemplo um sal de sodio, bário ou prata, de outro ácido num dissolvente apropriado no qual um sal inorgânico que
-17se forma é insolúvel e, portanto, precipita a partir da mis tura de reacção, e sais básicos por meio da libertação do acido livre e formação de sal renovada.
; Os compostos de que têm a formula
I, incluindo os seus sais, podem também ser obtidos na forma de hidratos ou podem conter o dissolvente utilizado para cristalização na sua estrutura cristal.
) i
Dada a relação estreita entre os novos compostos na forma livre e na forma dos seus sais, as referencias feitas nesta especificação aos compostos livres e aos seus sais também se aplicam por analogia aos sais e compostos livres correspondentes.
As misturas resultantes de diastereómeros e as misturas de racematos podem ser separadas de maneira conhecida nos diastereómeros ou racematos puros com base nas diferenças fisico-quimicas entre os com) ponentes, por exemplo pro cromatografia e/ou cristalização faccionada. Os racematos resultantes também podem ser resolvidos nos antípodas ópticos por processos conhecidos por exemplo por recristalização a partir de um dissolvente , opticamente activo, com a utilização de microorganismos ou por meio da reacção da mistura de diastereómeros ou racemato com um composto opticamente activo, por exemplo de acordo com os grupos ácidos, basdicos ou funcionalmente modificados presentes em cmpostos que tem a formula I, com um ácido ou base opticamente activos ou um álcool opticamente activo, para formar misturas de sais diastereómeros ou derivados funcionais como ésteres, e separação dos últimos nos diastereómeros a partir dos quais os enentiómeros desejados podem ser isolados de maneira convencional apropr i ada .
-18Exemplos representativos de bases, ácidos e álcoois apropriados para este fim são bases alcaloides opticamente activas como estricnina, chinchonina ou brucina, ou D- ou L-(1-feni1)etilamina , 3-pipecolina, efedrina, anfetamina e baese análogas que podem ser obtidas sinteticamente, ácidos carboxilicos ou sulfónico opticamente activos como ácido quimico ou D- ou L-ácido tartárico acido di-o-toluiltartárico, ácido málico, ácido mandélico ou ácido canforsulfónico, ou álcoois opticamente activos como borneol D- ou L-(1-fenil)etanol.
A invenção diz também respeito las formas de realização do processo nas quais um composto que pode ser obtido como produto intermédio em qualquer fase do processo é utilizado como material de partida e as fases seguintes são executadas, ou se utiliza um material de partida de um sal, ou, preferivelmente, é formado nas condições da reacção.
A presente invenção refere-se também a novos materiais de partida criados especificamente para a preparação dos compostos de acordo com a invenção, especialmente o grupo de materiais de partida que resultam nos compostos com a formula I referida no início como preferidos, a processos para a sua preparação, à sua experiência, e à sua experiência, e à sua utilização como produtos intermédios.
Os novos compostos que têm a formula I podem ser utilizados por exemplo na forma de composições farmacêuticas que contêm uma quantidade terapêutica eficaz de ingrediente activo, facultativamente em conjunto
-19com portadores inorgânicos ou orgânicos, solidos ou líquidos farmaceuticamente aceitáveis que são apropriados para administração entérica, por exemplo oral, ou parenterica. Por conseguinte, as composições utilizadas são comprimidos ou cápsulas de gelatina que contêm o ingrediente t activo juntamente com diluentes, por exemplo lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou lubrificantes, por exemplo silica, talco, acdio esteárico ou seus sais, por exemplo estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietileno glicol.
Os comprimentos podem conter também ligantes, por exemplo silicato de magnésio e alumínio, amidos como amido de milhete, milho, arroz ou amido de araruta, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sodio e/ou polivinilpirrolidona , e, se se desejar, desintegradores , por exemplo amidos, ágar, acido algínico ou um seu sal como alginato de sodio e/ou misturas efervescentes, ou agentes de adsorção corantes, matérias aromatizantes e edulcorantes. Os novos compostos que têm a formula I também podem ser utilizaods na forma de composições para administração parentérica ou de soluções de infusão.
Esssas soluções são preferivelmer^ te soluções ou suspensões aquosas isotónicas que, por exemplo, no caso de formulações liofilizadas que contêm apenas o ingrediente activo ou juntamente com umportador, por exemplo manitol, podem ser preparados antes de usar.
As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem conter adjuvantes, por exemplo preservantes, estabilizadores, agentes molhantes e/ou emulsionantes, solubilizantes, sais para regular a pressão osmótica e/ou amortecedores .
-20As composições farmacêuticas da invenção podem conter, se se desejar, outras substancias farmacologicamente activas, são preparadas de maneira já conhecida, por exemplo pro processos convencionais de ms£ tura, granulação, confecção, dissolução ou liofilização, e contêm desde cerca de 0,1 a 100 %, preferei\elmente desde cerca de 1 a 50% (1iofi1isatos até 100%) de ingrediente act i vo.
A invenção refere-se também â utilização de compostos com a formula I preferivelmente na forma de composições farmacêuticas. A dosagem pode depender de diferentes factores factores como o modo de aplicação, espécie, idade e/ou estado individual do pacien te. As doses diárias para administração oral estão na gama desde cerca de 0,25 a 10 mg/kg e, para animais de sangue quente que têm um peso corporal de cerca de 70 kg preferivelmente em doses diárias de cerca de 20 mg a 500 mg.
A invenção é descrita seguintes. As pressões estão indicadas em ambar pelos exemplos
-21Exemplo 1
Dissolvem-se 4,3 g (9,9 moles) de Ε-2-formilamino-4-di isopropilfosfonometi1-hept-3-eno-1 ,7-dicarboxi1 ato de dietilo em 14 ml de diclorometano e adicionam-se 5,2 ml (40 mmoles) de trimetilbromosilano gota a gota à temperatura ambiente à solução. Deixa-se a mistura de reacção em repouso durante 20 horas, e, depois da adição de 14 ml de etanol, deixa-se em repouso durante mais 19 horas.
Concentra-se a mistura de reacção num evaporador rotativo e retoma-se o residuo em 14 ml de etanol. Depois de adição de 14 ml de óxido de polipro pileno e 14 ml de etanol, a suspensão resultante é mantida em repouso/suspensão durante 90 minutos e depois* filtrada com aspiração, proporcionando Ε-2-amiηο-4-fosfonometi1-hept-3-eno1,7-dicarboxilato de etilo com p.f. 218-220°C (dec.).
material de partida pode ser preparado como segue:
Aquecem-se até 100°C, mantendo em agitação 14,4 g (100 mmoles) de 5-oxopentanoato de etilo, 9,2 g (112,6 mmoles) de cloreto de dimetilamonio e 10,8 ml (117 mmoles) de solução de formaldeido a 37%. A mistura é arrefecida e extraida com 3 χ 30 ml de éter dietilico. 0 material é arrefecido e combinado as fases orgânicas, lavadas com uma solução saturada de cloreto de sodio, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas até secagem, dando 4-formilpent-4-enoato de etilo na forma de um óleo
-22incolor que pode ser também posto em reacção sem purificação adicional.
Adicionam-se gota a gota, 14,9 g (95 mmoles) de 4-formi1-pent-4-enoato de etilo e 10,4 g (95mmoles6 de isoeianoacetato de etilo a uma suspensão de oxido de cobre (I) em 50 ml de benzeno. Depois de terminada a reacção exotérmica, mantem-se a mistura em agitação durante 45 minutos â temperatura ambiente, filtra-se p
sobre Hyflo e evapora-se até secagem.
Retoma-se o residuo em 75 ml de tetrahidrofurano, dilui-se com 25 ml de água, e aquece-se o material até refluxo durante 4 horas mantendo am agita ção. 0 material é evaporado até secagem e o residuo é cromatografado sobre gel de silica com uma mistura de tolueno/isopropanol 9:1. como eluente, dando 2-formilamino-3-hidroxi-4-metileno-heptano-dicarboxilato de dietilo na forma de óleo acastanhado.
Adicionam-se gota a gota 10,3 (35,9 mmoles) de 2-formilamino-3-hidroxi-4-metileno-heptano1 ,7-dicarboxilato de dietilo, 100 ml de ciclorometano e adicionam-se 3,34 ml (43,1 mmoles) de brometo de tionilo á solução gota a gota à temperatura ambiente. Decorrida 1 hora, adicionam-se 10 ml de agua e o material é muito bem agitado. Separa-se a fase organica, lava-se sucessivamente com água, solução saturada de hidrogenocarbonato de potássio e novamente em/com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evapoarção, dando 2-formi1amino-4-bromometi1-hept-3-eno-1,7-dicarboxilato de dietilo na forma de óleo acastanhados.
-23Aquecem-se até 80-90°C, 8,7g (25 mmoles) de 2-formilamino-4-bromometi1-hept-3-eno-1 ,7-dicarboxi1 ato de dietilo e 21 ml de (75 mmoles) de triisopropilfosfito (90%) e mantém-se a mistura em agitação durante 19 horas sob uma pressão de cerca de 100 mbar. Separa-se o excesso de triisopropilfosfito por destilação e o residuo obtido depois de evaporação é cromatografado sobre 150 g de gel de silica primeiro com acetato de etilo e em seguida com acetato de etilo/etanol (9:1) como eluente, dando Ε-2-formi1amino-4-diisopropilfosfonometi1-hept-3-eno
-1 ,7-dicarboxi1 ato de dietilo na forma de óleo amarelado.
Exemplo 2
Aquecem-se 1,3 g (4,0 mmoles) de E-2-amino-4-fosfonometi1-hept-3-eno-1,7-dicarboxi lato de dietilo em 15 ml de ãgua durante 23 horas em refluxo. Concentra-se a mistura de reacção para 7 ml e o residuo é mantido em agitação num banho gelado. 0 produto precipitado é isolado por filtração, proporcionando ácido Ε-2-amiηο-4-fosfonometi1-hept-3-eno-1,7-dicarboxi1ico com p.f. 192°C (dec.)
24Exemplo 3
A 3,25 g (10 mmoles) de E-2amino-4-fosfonometi1-hept-3-eno-1,7-dicarboxilato de dietilo e 10,8 g (100 mmoles) de álcool benzílico adicionam-se 10 ml de cloreto de metileno e 20 ml de acido clorídrico volátil 4N, e deixa-se a mistura em repouso durante uma semana. Em seguida evapora-se a mistura até a secagem, e dissolve-se o residuo em 25 ml de etanol. A esta solução adiciona-se depois gota a gota uma solução de 15 ml de oxido de propileno e 15 ml de etanol. Os constituintes facilmente voláteis são separados por evaporação sob pressão reduzida, proporcionando E-2-amino-4-fosfonometil-hept-3-eno-1 ,7-dicarboxi1 ato de dibenzilo.
Exemplo 4
Podem preparar-se como segue comprimidos que contêm cada um 50 mg de E-2-amino-4-fosfonometi1-hept-3-eno-1,7-dicarboxi1 ato de dietilo, ou um sal, por exemplo o seu sal de sódio:
| Compos ição | ||
| (para 1000 comprimidos) ingrediente activo | 500,0 | 9 |
| Lactose | 500,0 | g |
| amido de batata | 352,0 | g |
| gelatina | 8,0 | g |
| talco | 60,0 | g |
| Estearato de magnésio | 10,0 | g |
| silica (muito dispersa) | 20,0 | g |
| etanol | q.s. |
ingrediente activo é misturado com a lactose e 292 g de amido de batata e esta mistura é humedecida com uma solução etanolica de gelatina e granulada através de um crivo. 0 granulado é seco e depois misturado com o remanescente do amido de batata, o talco, o estearato de magnésio e a silica muito dispersa e a mistura é comprimida em comprimidos que pesam 145,0 g cada um e contêm 50,0 mg de ingrediente activo. Se se desejar, os comrpimidos podem ter um entalhe de quebra para um ajustamento mais perfeito da dose.
—t \
-26Exemplo 5
Podem preparar-se como segue comprimidos revestidos de pelicula que contêm cada um 100 mg de Ε-2-amiηο-4-fosfonometi1-hept-3-eno-1,7-dicarbo xilato dedietilo ou um seu sal, por exemplo o sal de sod i o.
| Composição (para 1000 comprimidos) | ||
| ingrediente activo | 100,00 | g |
| lactose | 100,00 | g |
| amido de milho | 70,00 | g |
| talco | 8,50 | g |
| estearato de cálcio | 1 ,50 | g |
| hidroxipropiImeti1 celulose | 2,36 | g |
| shel1ac | 0 ,64 | g |
| água | q.S. |
cloreto de metileno q .s.
-27Misturam-se o ingrediente acti vo, a lactose e 40 g do amido de milho e humedecem-se com uma pasta preparada a partir de 15 g de amido de milho e água (com aquecimento) e a mistura é granulada. 0 granulado é seco e misturado com o remanescente do amido de milho, talco e o estearato de cálcio. A mistura é comprimida em comprimidos que pesam 280 g.
Os comprimidos são depois revestidos com uma solução de hidroxipropilmeti1 celulose e o shellac em cloreto de metileno. Os comprimidos revestidos têm um peso final de 283 g.
Exemplo 6
Podem preparar-se como segue cápsulas de gelatina dura que contêm 100 mg de ingrediente activo, por exemplo E-2-amino-4-fosfonometi1-hept-3-eno-1,7-dicarboxi1 ato de dietilo ou um sal, por exemplo o seu sal de sódio;
28Compos i ção (para 1000 cápsulas)
| ingrediente activo | 100,0 |
| lactose | 250,0 |
| celulose microcristalina | 30,0 |
| lauril sulfato de sodio | 2,0 |
| estearato de magnésio | 8,0 |
lauril sulfato de sodio é peneirada através de um crivo que tem uma dimensão de malha de 0,2 mm e é adicionada ao ingrediente activo (liofilizado) e ambos os componentes são misturados intimamente durante 10 minutos. Primeiro a lactose é peneiradaatraves de um crivo que tem uma dimensão de malha de 0,6 mm e depois a celulose microcista1ina é peneirada através de um crivo que tem uma dimensão de malha de 0,9 mm, adicionada à mistura descrita assim acima, e os ingredientes são misturados intimamente durante 10 minutos. Finalmente, o magnésio é peneirado através de um crivo que tem uma dimensão de malha de 0,8 mm, adicionado â mistura, e todos os ingredientes são misturados durante 3 minutos. Enchem-se cápsulas de gelatina dura com dimensão 0 com 390 mg desta mistura.
-29Pode preparar-se como segue ) uma solução a 0,2% de injecção e infusão de E-2-amino-4-fosfonometi1-hept-3-eno-1,7-dicarboxi1 ato de dietilo ou um sal, poe exemplo o seu sal de sodio:
j Composição (para 1000 ampolas)
Exemplo Ί
| ingrediente activo | 5,0 |
| cloreto de sodio | 22,5 |
| amortecedor fosfato (pH = 7,4) | 300,0 |
| água desmineralizada para retoma | 2500,0 |
Os ingredientes activos e o cloreto de sodio são dissolvidos em 1000 ml de água e filtrados através de um microfiltro. A solução tampão é adicionada, seguindo-se a adição de água, para reconstituir 2500 ml.
Para preparar formas de unidade de dosagem, introduzem-se 1,0 ou 2,5 ml da solução em ampolas de vidro (cada uma das quais contém 2,0 ou 5,0 mg de ingrediente activo).
-30Exemplo 8
Conforme foi descrito nos
Exemplos 4 a 7, é também possivel preparar composições far maceuticas que contêm outro composto com a formula I de acordo com um qualquerdos Exemplos Preparatórios anteriores .
Claims (7)
- REIVINDICAÇOES19.- Processo para a preparação de um composto que tem a fórmula (I), na qual A é um radical hidrocarboneto alifatico divalente que contém 2 átomos de/e R1 e R2, independentemente um do outro, são grupos carboxilo livres ou esterifiçados, ou um seu sal, caracterizado por compreender a conversão, num composto que tem a fórmula II o(II),-32na qual Z1 e Z2 são hidroxi ou hidroxi protegido e Z3 é amino protegido, de Zg em amino, e, se estiverem presentes a conversão de grupos hidroxilo protegidos Z^ e /ou Z2 em hidroxilo, e se se desejar, a conversão de um composto resultante noutro composto com a formula I, a resolução de uma mistura de isõmeros resultantes nos componentes indi viduais e a separação do isomero preferido desejado e/ou a conversão de um composto livre resultante num sal ou um sal resultante no composto livre correspondente.
- 25.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se fazer a preparação de um composto que tem a fórmula I na qual A é alquileno inferior ou alquenileno inferior, contendo 2 átomos de carbono, e e R2, independentemente um do outro, são car boxi, alcoxi inferior-carbonilo ou fenil-alcoxi inferior -earbonilo que é não substituído ou substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, ciano e/ou trifluoro meti lo, ou um seu sal.
- 3S.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se fazer a preparação de um composto que tem a fórmula I na qual A é 1,2-etileno ou 1,2-vinileno R^ é carboxi ,alcoxi C-C^-carbonilo, ou feni1-a 1coxi-C1-C^-carbonilo, que é não substituído ou substituído por alquilo C1-C4, alcoxi C,,-C4, halogénio que tem um número atómico até 35 inclusivé, e R2 é carboxi, alcoxi-Cj-C4-carbonilo, ou feni1-alcoxi-C^-C^-carbonilo , que é não substituído ou substituído por alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, halogéneo que tem um numero atómico até 35 inclusivé, e/ou trifluorometilo, ou um seu sal.-334a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se fazer a preparação de um composto que tem a fórmula I na qual A é 1,2-etileno R., é carboxi, alcoxi C1-C4-carbon i lo , ou feni 1-alcoxi-C^-C^-carbonilo, que é não substituído ou susbtituido por alqu^ lo C^-C^, alcoxi C^C^, halogéneo que tem um numero atómico até 35 inclusivé, e R2 é carboxi, alcoxi-C1-C^-carbonilo, ou feni1-alcoxi-C1-C^-carbonilo, que é n§o substitui do ou substituído por alquilo CpC^, alcoxi C^C^, halogeneo que tem um numero atómico até 35 inclusivé, e/ou trifluorometilo, ou um seu sal.
- 5a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se fazer a preparação de um composto que tem a formula I na qual A é 1,2-etileno e R1 e R2 são grupos alcoxi-C1-C4-carbonilo ou fenil-alcoxi-C.j-C^-carboni lo, ou um seu sal.
- 6a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se fazer a preparação de E-2-amino-4-fosfonometi1-hept-3-eno-1,7-dicarboxilato de dietilo ou de um seu sal.
- 7a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se fazer a preparação de ácido E-2-amino-4-fosfonometi1-hept-3-eno-1,7-dicarboxilico ou de um seu sal.-348a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se fazer a preparação de E-2-amino-4-fosfonometi1-hept-3-eno-1,7-dicarboxilato de dibenzilo ou de um seu sal.
- 9a.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por um composto que pode ser obtido de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8 na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ser misturado com excipientes farmaeeuticamente aceitáveis de uso corrente.Lisboa, 5 de Abril de 1990J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Príjrsetaii: industrial RUA VICTOfl CCflOÔN. 10-A. 1.* 1200 LISBOA
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