FI94346C - Menetelmä tyydyttymättömien aminodikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

s *-:· u *1· O

Menetelmä tyydyttymättömien aminodikarboksyylihappojohdan-naisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av omättade aminodikarboxylsyraderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I

o H°^ H R2 H0^P ' * m NH, ^

Rl mukaisten tyydyttymättömien aminodikarboksyylihappojohdan-naisten ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa A merkitsee 2 hiiliatomia sisältävää kaksiarvoista ali-faattista hiilivetytähdettä ja Rj ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta vapaita tai esteröityjä karboksiryh-miä. Edelleen keksinnön kohteena on menetelmä näitä sisältävien farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi.

Kaksiarvoisia alifaattisia, 2 hiiliatomia sisältäviä hii-livetytähteitä ovat esimerkiksi 1,2-etyleeni tai 1,2-viny-leeni.

Esteröity karboksi on esimerkiksi alifaattisella tai ar-alifaattisella alkoholilla esteröity karboksi, kuten alem-pialkoksikarbonyyli tai mahdollisesti, esimerkiksi alempi-alkyylillä, alempialkoksilla, halogeenilla, syanolla ja/tai trifluorimetyylillä substituoitu fenyylialempial-koksikarbonyyli, jolloin fenyylialempialkoksikarbonyylin R2 fenyylitähteessä voi olla yksi tai useampi, esim. kaksi : tai kolme mainittua substituenttia.

Edellä ja seuraavassa alemmilla tähteillä ja yhdisteillä tarkoitetaan esimerkiksi sellaisia, joissa on korkeintaan 7, etenkin korkeintaan 4 hiiliatomia (C-atomia).

2 2 A ~Ζ Λ £

'i ν' *1- O

Alempialkyyli on esimerkiksi C-^-Cy-alkyyli, etenkin C1-C4-alkyyli, kuten etenkin metyyli tai toisella sijalla etyyli, propyyli, isopropyyli tai butyyli, mutta se voi olla myös isobutyyli, sekundaaributyyli, tertiaaributyyli tai C5-C7-alkyyli-, kuten pentyyli-, heksyyli- tai heptyyli-ryhmä.

Alempialkoksi on esimerkiksi C^-Cy-alkoksi, etenkin C1-C4-alkoksi, kuten metoksi, etoksi, propyylioksi, isopropyyli-oksi tai butyylioksi, mutta se voi olla myös isobutyyliok-si, sekundaaributyylioksi, tertiaaributyylioksi tai pen-tyylioksi-, heksyylioksi- tai heptyylioksiryhmä.

Alempialkoksikarbonyyli on esimerkiksi C1-C7-alkoksikarbo-nyyli, etenkin C^-C^-alkoksikarbonyyli, kuten metoksikar-bonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli, isopropok-sikarbonyyli tai butoksikarbonyyli, mutta se voi olla myös C5-C7-alkoksikarbonyyli-, kuten pentyylioksikarbonyyli-, heksyylioksikarbonyyli- tai heptyylioksikarbonyyliryhmä.

Fenyylialempialkoksikarbonyyli on esimerkiksi fenyyli-C^-C4-alkoksikarbonyyli, kuten bentsyylioksikarbonyyli, 2-fe-nyylietoksikarbonyyli tai toisella sijalla 3-fenyylipro-poksikarbonyyli tai 4-fenyylibutyylioksikarbonyyli.

Halogeeni on esimerkiksi järjestysluvultaan korkeintaan 35 oleva halogeeni, kuten kloori tai fluori, edelleen bromi.

Kaavan I mukaiset yhdisteet esiintyvät amfoteerisen luonteensa johdosta sisäisten suolojen muodossa ja ne voivat muodostaa sekä happoadditiosuoloja että suoloja emästen kanssa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja ovat esimerkiksi niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat, jotka on muodostettu sopivien mineraalihappojen, ku- li 3 Λ ' / /- > : -;· o ten halogeenivetyhappojen, rikkihapon tai fosforihapon kanssa, kuten esim. hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, vetysulfaatit tai fosfaatit, tai suolat, jotka on muodostettu sopivien alifaattisten tai aromaattisten sul-fonihappojen tai N-substituoitujen sulfamiinihappojen kanssa, esim. metaanisulfonaatit, bentseenisulfonaatit, p-tolueenisulfonaatit tai N-sykloheksyylisulfaminaatit (syk-lamaatit).

Emästen kanssa muodostettuja kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat esimerkiksi niiden suolat, jotka on muodostettu farmaseuttisesti käyttökelpoisten emästen kanssa, kuten ei-toksiset, ryhmien Ia, Ib, Ha ja Hb metalleista johdetut metallisuolat, esim. alkalimetalli-, etenkin natrium- tai kalsiumsuoloja, maa-alkalimetalli-, etenkin kalsium- tai magnesiumsuoloja, samoin ammoniumsuolat, jotka on muodostettu ammoniakin tai orgaanisten amiinien tai kvaternaaristen ammoniumemästen, kuten mahdollisesti C-hydroksyloitujen amiinien, etenkin mono-, di- tai trial-kyyliamiinien, esim. metyyli-, etyyli- tai dietyyliamii-nin, mono-, di- tai tri-(hydroksialempialkyyli)amiinien, kuten etanoli-, dietanoli- tai trietanoliamiinin, tris-(hydroksimetyyli)amiinin tai 2-hydroksitertiaaributyyli-amiinin, tai N-(hydroksialempialkyyli)-N,N-dialempialkyy-li-amiinien tai vast. N-(polyhydroksialempialkyyli)-N-alempialkyyliamiinien, kuten 2-(dimetyyliamino)etanolin tai D-glukamiinin, tai kvaternaaristen alifaattisten ammo-niumhydroksidien, esim. tetrabutyyliammoniumhydroksidin kanssa.

Eristykseen tai puhdistukseen voidaan käyttää myös farma-seuttisesti sopimattomia suoloja. Terapeuttisesti käytetään kuitenkin ainoastaan farmaseuttisesti käyttökelpoisia, ei-toksisia suoloja, jotka ovat tästä syystä etusijalla.

• · α ·' a λ £ / -ι' ·_; 'τ O 4

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Etenkin niillä on selvä ja selektiivinen antagonistinen vaikutus lämminveristen N-metyyli-D-asparagiinihapposensitiivisten (NMDA-sensitiivisten) eksi-tatoristen aminohapporeseptoreiden suhteen. Nämä voidaan selvittää in vitro esimerkiksi koejärjestelyssä, jonka ovat esittäneet G. Fagg ja A. Matus julkaisussa Proc. Nat.

Acad. Sei., USA, 81, 6876-80 (1984). Tällöin määritetään, missä määrin estetään L-3H-glutamiinihapon sitoutuminen NMDA-sensitiivisiin reseptoreihin. Uusien yhdisteiden NMDA-antagonistiset ominaisuudet voidaan osoittaa kuitenkin myös in vivo esim. hiiressä NMDA-indusoitujen konvul-sioiden estovaikutuksen avulla.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden antikonvulsiiviset ominaisuudet voidaan määrittää esimerkiksi hiiressä sähköiskulla laukaistujen tai audiogeenisesti aiheutuneiden konvulsioi-den suhteen esiintyvän selvän suojavaikutuksen avulla, jolloin voidaan käyttää esim. etabloitua sähköisku-hiiri-mallia tai vast, koejärjestelyä, jonka ovat esittäneet Chapman et ai. julkaisussa Arzneimittel-Forsch. 3A, 1261 (1984). Keksinnön mukaisille yhdisteille on tällöin tunnusomaista, etenkin sähköisku-hiiri-mallissa rakenteellisesti läheisiin yhdisteisiin verrattuna parantunut vaiku-.. tus.

Näiden ominaisuuksien johdosta kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat sopivat erittäin hyvin patologisten tilojen hoitamiseksi, jotka reagoivat NMDA-sensitiivisten reseptoreiden salpaukseen, esimerkiksi serebraalisen iskemian, silmän iskeemisten sairauksien, lihasspasmien, kuten paikallisen tai yleisen spastisuuden, ja etenkin konvulsioiden hoitamiseksi.

Keksinnön kohteena ovat etenkin kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa A merkitsee 2 hiiliatomia o ·; .: /1 c / ‘Ύ U ‘T o 5 sisältävää alempialkyleeniä tai alempialkenyleeniä ja ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta karboksia, alem-pialkoksikarbonyyliä tai mahdollisesti alempialkyylillä, alempialkoksilla, halogeenilla, syanolla ja/tai trifluori-metyylillä substituoitua fenyylialempialkoksikarbonyyliä.

Keksinnön kohteena ovat ennen kaikkea kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat, joissa A merkitsee 1,2-etyleeniä tai 1,2-vinyleeniä, merkitsee karboksia, C1-C4-alkoksikar-bonyyliä, kuten metoksikarbonyyliä tai etoksikarbonyyliä, tai mahdollisesti C1-C4-alkyylillä, kuten metyylillä, C1-C4-alkoksilla, kuten nietoksilla, järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, kuten fluorilla tai kloorilla, syanolla ja/tai trifluorimetyylillä substituoitua fenyyli-C1-C4-alkoksikarbonyyliä, kuten bentsyyli- tai 2-fenyylietoksikarbonyyliä ja R2 merkitsee karboksia, C^-C^-alkoksikarbonyyliä, kuten metoksikarbonyyliä tai etoksikarbonyyliä, tai mahdollisesti C^-C^-alkyylillä, kuten metyylillä, C1-C4-alkoksilla, kuten nietoksilla, järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, kuten fluorilla tai kloorilla, syanolla ja/tai trifluorimetyylillä substituoitua fenyyli-C1-C4-alkoksikarbonyyliä, kuten bentsyyli- tai 2-fenyylietoksikarbonyyliä.

Keksinnön kohteena ovat aivan ensi sijassa kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat, joissa A merkitsee 1,2-etyleeniä ja ja R2 merkitsevät samanlaisia tai erilaisia, etenkin samanlaisia Cj-C^-alkoksikarbonyyli- tai fenyyli-Cj-C^-alkoksikarbonyyliryhmiä, kuten metoksikarbonyyliä, etoksi- • · karbonyyliä tai bentsyylioksikarbonyyliä.

Keksinnön kohteena ovat nimenomaan esimerkeissä mainitut kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat.

< · * I * · 6 q / 7 /1 < ./ 'Ύ O -i 0

Menetelmä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnettu siitä, että kaavan II

o l J (Π) R," 23 mukaisessa yhdisteessä, jossa Z± ja Z2 merkitsevät mahdollisesti suojattua hydroksia ja Z3 merkitsee suojattua ami-noa, muunnetaan Z3 aminoksi ja, mikäli läsnä, suojattu hydroksi Z1 ja/tai z2 hydroksiksi ja haluttaessa muunnetaan saatu yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, erotetaan menetelmän mukaisesti saatava iso-meeriseos komponenteiksi ja erotetaan kulloinkin parhaimpana pidetty isomeeri ja/tai muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava vapaa yhdiste suolaksi tai menetelmän mukaisesti saatava suola vastaavaksi vapaaksi yhdisteeksi.

Kaavan II mukaisissa lähtöaineissa suojattu hydroksi Z± ja/tai Z2 merkitsee esimerkiksi eetteröityä, etenkin ali-faattisesti eetteröityä hydroksia, esimerkiksi alempial-koksia, kuten metoksia, etoksia tai etenkin isopropyyliok-sia ja suojattu amino Z3 merkitsee esimerkiksi asyloitua tai silyloitua aminoa.

Asyloidussa aminossa asyyliryhmänä on esimerkiksi orgaanisesta haposta, kuten alifaattisesta tai aromaattisesta mono- tai dikarboksyylihaposta tai alifaattisesta, arali-faattisesta tai aromaattisesta hiilihapon puoliesteristä johdettu asyyli. Asyloitu amino merkitsee esimerkiksi ‘ ' alempialkanoyyliaminoa, kuten formyyli-, asetyyli- tai pi- valoyyliaminoa, mahdollisesti alempialkyylillä, alempial-koksilla, halogeenilla ja/tai nitrolla substituoitua bent-soyyliaminoa, alempialkoksikarbonyyliaminoa, kuten metok-si-, etoksi- tai tertiaaributoksikarbonyyliaminoa, mahdol- 94346 7 lisesti fenyylioSassa alempialkyylillä, alempialkoksilla, halogeenilla ja/tai nitrolla substituoitua fenyylialempi-alkoksikarbonyyliaminoa, kuten bentsyylioksikarbonyyliami-noa, tai alempialkyylillä, alempialkoksilla, halogeenilla ja/tai nitrolla substituoitua fenoksikarbonyyliaminoa.

Silyloitu amino on esimerkiksi trialempialkyylisilyyliami-no, kuten trimetyylisilyyli- tai tributyylisilyyliamino.

Suojattujen ryhmien vapauttaminen kaavan II mukaisista yhdisteistä, s.o. hydroksin vapauttaminen suojatuista hyd-roksiryhmistä ja/tai Z2 tai aminon vapauttaminen suojatuista aminoryhmistä Z3 tapahtuu esimerkiksi käsittelemällä happamalla aineella, esimerkiksi trialempialkyylihalo-geenisilaanilla, kuten trimetyylibromisilaanilla, tribu-tyylibromisliaanilla tai trimetyylijodisilaanilla, tai etenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 ja R2 merkitsevät karboksia, vesipitoisella mi-neraalihapolla, kuten vahvalla, esimerkiksi 6-normaalisel-la suolahapolla. Käsiteltäessä trialempialkyylihalogeeni-silaanilla työskennellään etenkin inertissä liuottimessa, kuten halogenoidussa alifaattisessa hiilivedyssä, esim. dikloorimetaanissa tai toisella sijalla tri- tai tetra-kloorimetaanissa, trikloorietaanissa tai tetrakloorietaa-nissa, esimerkiksi n. -25e - n. +50°C:n, etenkin n. 0e -30eC:n lämpötila-alueella, esim. huoneen lämpötilassa, s.o. n. 15° - 25eC:ssa, edullisesti pitkälti vedettömissä olosuhteissa ja inertin kaasun, kuten argonin tai typen atmosfäärissä. Loppuvaiheet suoritetaan edullisesti lisäämällä halogeenivedyn erotinta, etenkin alifaattista epok- .. siyhdistettä, kuten epoksialempialkaania, esim. propylee- nioksidia alempialkanolissa, kuten etanolissa. Käsittely vesipitoisella mineraalihapolla tapahtuu etenkin kuumentaen, esim. n. 60® - 120®C:seen, etenkin kiehumislämpöti-laan.

• · O A ~ Λ c 8 ..-,..-10

Eräässä edullisessa suoritusmuodossa lähdetään esimerkiksi kaavan II mukaisista yhdisteistä, joissa ja Z2 merkitsevät alempialkoksia, esim. isopropyylioksia ja Z3 merkitsee alempialkanoyyliaminoa, kuten formyyliaminoa, tai alempialkoksikarbonyyliaminoa, kuten tertiaaributoksikar-bonyyliaminoa, ja käsitellään nämä alifaattisessa hiilivedyssä, kuten dikloorimetaanissa, n. 15° - n. 25eC:ssa tri-alempialkyylibromisilaanilla, kuten trimetyylibromisilaa-nilla tai tributyylibromisilaanilla, annetaan reagoida jonkin aikaan, esim. n. 2 - 30 tunnin ajan, lisätään sitten propyleenioksidin etanolista liuosta ja suodatetaan tuote.

Kaavan II mukaiset lähtöaineet valmistetaan esimerkiksi siten, että kaavan Ha A db) mukainen α,β-tyydyttymätön aldehydi saatetaan reagoimaan kaavan Hb :C=n//^NR2 (Ilb)

mukaisen α-isosyaanietikkahappoesterin kanssa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi kupari- tai kultakatalysaat-torin, esim. kupari-I-oksidin tai etenkin bis(sykloheksyy-li-isosyanidi)kulta-I-tetrafluoriboraatin läsnäollessa kaavan X

4 « 9 O /, 7 /1 <

' -r >j -i O

R, R2 /V ^N(CH3>2 \®/ ch3 ft Il2 (χ) φ.~.

mukaisen yhdisteen läsnäollessa, jossa toinen tähteistä ja 1.2 sekä PPh2 merkitsee difenyylifosfinoa ja toinen vetyä tai toinen tähteistä Rj^ ja R2 merkitsee metyyliä ja toinen vetyä, vastaavaksi kaavan Ile

Rl \

A

^ (Ile)

°\^N

mukaiseksi 5-substituoiduksi 2-oksatsoliini-4-karboksyyli-happoesteriksi, muunnetaan tämä hydrolyysillä, esim. vesipitoisessa tetrahydrofuraanissa vastaavaksi avoinketjui-seksi kaavan Ild

OH

^V^y"R2 (nd) .A NH-CH=0 .·· Ri mukaiseksi esteriksi, muunnetaan tämä käsittelemällä tio-nyylibromidilla sinänsä tunnetulla tavalla vastaavaksi kaavan Ile 1 • A NH-CH=0 R1 mukaiseksi ω-bromiesteriksi ja saatetaan tämä reagoimaan edelleen sinänsä tunnetulla tavalla kaavan P(Za)(Zb)(Zc) mukaisen fosforihappotriesterin kanssa, jossa Za, Zjj ja zc 10 O Ί 7 Λ C / Ί' .j n ö merkitsevät samanlaisia tai erilaisia eetterimuodossa suojattuja hydroksiryhmiä, kuten trialempialkyylifosfiitin, esim. tri-isopropyylifosfiitin kanssa vastaavaksi kaavan II’

Za\ll /NS^1^.R2

Zb1^ ' I (Π’) D NH-CH=0 R1 mukaiseksi yhdisteeksi.

Menetelmän mukaisesti saatavat yhdisteet voidaan muuntaa tavanomaisella tavalla toisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi .

Siten saaduissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä vapaat ja esteröidyt karboksiryhmät Rj^ ja/tai R2 voidaan muuntaa toisiinsa tavanomaisella tavalla. Etenkin esteröity kerhoksi voidaan muuntaa karboksiksi hydrolyysillä tai vast, vapaa karboksi esteröidyksi karboksiksi saattamalla reagoimaan alkoholin kanssa. Edelleen esteröity karboksi voidaan uudelleenesteröidä joksikin toiseksi esteröidyksi karboksiryhmäksi.

Karboksyylihappoestereiden (I; R^ ja/tai R2 = esteröity karboksi) hydrolyysi tapahtuu tavanomaisella tavalla, tarvittaessa happaman tai emäksisen aineen, kuten mineraali-hapon, esim. kloorivedyn tai rikkihapon, tai emäksen, kuten alkalimetallihydroksidin, esim. natriumhydroksidin läsnäollessa.

Karboksyylihappojen (I; Rj^ ja/tai R2 = karboksi) reaktio alkoholien kanssa (esteröinti) tapahtuu tavanomaisella tavalla, tarvittaessa happaman aineen, kuten mineraalihapon, esim. kloorivedyn tai rikkihapon läsnäollessa, tarvittaessa 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiinin ja/tai vettä sitovan 94346 11 aineen, esim. Ν,Ν-disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.

Esteröitäessä uudelleen estereitä (I; R^ ja/tai R2 = este-röity karboksi) alkoholeilla työskennellään tavanomaisesti happo- tai emäskatalysoiduissa olosuhteissa, esimerkiksi mineraalihapon, kuten kloorivedyn tai rikkihapon katalyyttisten määrien läsnäollessa, tai siten, että alkoholikom-ponentti käytetään metallialkoholaatin, esim. alkalimetal-lialkoholaatin muodossa.

Saadut suolat voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla vapaiksi yhdisteiksi, esim. käsittelemällä emäksellä, kuten alkalimetallihydroksidilla, metallikarbonaatilla tai -vetykarbonaatilla, tai ammoniakilla, tai jollakin muulla alussa mainitulla suolan muodostavalla emäksellä tai vast, hapolla, kuten mineraalihapolla, esim. kloorivedyllä, tai jollakin muulla alussa mainitulla suolan muodostavalla hapolla.

Saadut suolat voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla toisiksi suoloiksi, happoadditiosuolat esim. käsittelijällä hapon sopivalla metallisuolalla, kuten natrium-, barium-tai hopeasuolalla sopivassa liuottimessa, jossa muodostuva epäorgaaninen suola on liukenematon ja eroaa siten reak-’* tiotasapainosta, ja emässuolat vapauttamalla vapaa happo ja muodostamalla uudelleen suola.

Kaavan I mukaiset yhdisteet mukaanlukien niiden suolat voidaan saada myös hydraattien muodossa tai ne voivat si-; sältää kiteytykseen käytettyä liuotinta.

* 4

Johtuen kaavan I mukaisten vapaassa muodossa ja suolojen muodossa esiintyvien yhdisteiden läheisestä suhteesta tarkoitetaan edellä ja seuraavassa vapailla yhdisteillä tai niiden suoloilla merkityksen- ja tarkoituksenmukaisesti • · 12 94346 mahdollisesti myös vastaavia suoloja tai vast, vapaita yhdisteitä .

Saadut diastereomeeriseokset ja rasemaattiseokset voidaan erottaa aineosien fysikaalis-kemiallisten erojen perusteella tunnetulla tavalla puhtaiksi diastereomeereiksi tai vast, rasemaateiksi, esimerkiksi kromatografian ja/tai ja-kokiteytyksen avulla.

Saadut rasemaatit voidaan hajottaa edelleen tunnettujen menetelmien mukaisesti optisiksi antipodeiksi, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen optisesti aktiivisesta liuottimes-ta, sopivien mikro-organismien avulla tai saattamalla saatu diastereomeeriseos tai vast, rasemaatti reagoimaan optisesti aktiivisen apuaineen, esim. kaavan I mukaisiin yhdisteisiin sisältyvien happamien, emäksisten tai funktio-naalisesti muunnettujen ryhmien mukaisesti optisesti aktiivisen hapon, emäksen tai optisesti aktiivisen alkoholin kanssa, diastereomeeristen suolojen tai vast, funktionaalisten johdannaisten, kuten estereiden seoksiksi, erottamalla ne diastereomeereiksi, joista voidaan vapauttaa kulloinkin haluttu enantiomeeri kulloinkin tavanomaisella tavalla. Tähän tarkoitukseen sopivia emäksiä, happoja tai vast, alkoholeja ovat esimerkiksi optisesti aktiiviset al-; kaloidiemäkset, kuten strykniini, kinkoniini tai brusiini, tai D- tai L-(l-fenyyli)etyyliamiini, 3-piperkoliini, efedriini, amfetamiini ja vastaavat synteettisesti saatavat emäkset, optisesti aktiiviset karboksyyli- tai sulfoniha-pot, kuten kiinahappo tai D- tai L-viinihappo, -di-o-to-luyyliviinihappo, -omenahappo, -mantelihappo tai -kamferi-sulfonihappo tai vast, optisesti aktiiviset alkoholit, kuten borneoli tai D- tai L-(l-fenyyli)etanoli.

Keksinnön kohteena ovat myös menetelmän ne sovellutusmuo-dot, joissa lähdetään menetelmän jossakin vaiheessa välituotteena saatavasta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat 13 G ' Ί A <

-· -. O O

vaiheet tai lähtöaine käytetään suolan muodossa tai muodostetaan etenkin reaktio-olosuhteissa.

Uudet lähtöaineet, jotka on kehitetty erityisesti keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, etenkin alussa erityisesti mainittuihin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin johtava lähtöainevalinta, menetelmät niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö välituotteina muodostavat samoin tämän keksinnön kohteen.

Kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä voidaan käyttää esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät terapeuttisesti vaikuttavan määrän aktiivista ainetta, mahdollisesti yhdessä epäorgaanisten tai orgaanisten, kiinteiden tai nestemäisten farmaseuttisesti käyttökelpoisten kantoaineiden kanssa, jotka sopivat enteraaliseen, esim. oraaliseen, tai parenteraaliseen käyttöön. Siten käytetään tabletteja tai gelatiinikapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen yhdessä laimentimien, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, manniitin, sorbiitin, selluloosan ja/tai voiteluaineiden, esim. piimään, talkin, steariinihapon tai sen suolojen, kuten magnesium- tai kal-siumstearaatin, ja/tai polyetyleeniglykolin kanssa. Tabletit voivat sisältää samoin sideaineita, esim. magnesium-··. aluminiumsilikaattia, tärkkelyksiä, kuten maissi-, vehnä-, riisi- tai nuolijuuritärkkelystä, gelatiinia, traganttia, metyyliselluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia, ja haluttaessa hajotusai-neita, esim. tärkkelyksiä, agaria, algiinihappoa tai sen suolaa, esim. natriumalginaattia, ja/tai kuohuseoksia, tai .. absorptioaineita, väriaineita, makuaineita ja makeuttimia.

• ·

Edelleen uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää parenteraalisesti annettavien valmisteiden tai infuu-sioliuosten muodossa. Tällaiset liuokset ovat etenkin isotonisia vesiliuoksia tai -suspensioita, jolloin nämä voidaan valmistaa ennen käyttöä esim. lyofilisoitujen valmis- 14 O A 1 A C ,·' n j *t 0 teiden ollessa kyseessä, jotka sisältävät vaikuttavan aineen yksinään tai yhdessä kantoaineen, esim. manniitin kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai sisältää apuaineita, esim. säiliöntä-, stabilointi-, kostutus- ja/tai emulgointiaineita, liukoiseksi tekeviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskureita. Nämä farmaseuttiset valmisteet, jotka voivat sisältää haluttaessa muita farmakologisesti vaikuttavia aineita, valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, rakeistus-, liuotus- ja lyofilisointimenetelmien mukaisesti ja ne sisältävät n. 0,1 - 100 %, etenkin n. 1 - n. 50 %, lyofili-saatit jopa n. 100 % aktiivista ainetta.

Keksinnön kohteena on samoin kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttö, etenkin farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Annostus riippuu eri tekijöistä, kuten antotavasta, lajista, iästä ja/tai yksilöllisestä tilasta. Päivittäin annettavat annokset ovat oraalisessa käytössä n. 0,25 - n. 10 mg/kg ja n. 70 kg painavalle lämminveriselle etenkin n. 20 mg - n. 500 mg.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. Lämpötilat on esitetty celsius-asteina, paineet mbaareina.

Esimerkki 1: 4,3 g (9,9 mmoolia) E-2-formyyliamino-4-di-isopropyylifosfonometyyli-hept-3-eeni-l,7-dihappodietyy-liesteriä liuotetaan 14 ml:aan dikloorimetaania ja sitten lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa 5,2 ml (40 mmoolia) trimetyylibromisilaania. Annetaan seistä 20 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään tipoittain 14 ml etanolia, annetaan seistä edelleen 19 tunnin ajan, haihdutetaan kiertohaihduttimessa, otetaan 14 mitään etanolia ja lisätään seos, jossa on 14 ml propyleenioksidia ja 14 ml etanolia. Muodostuu suspensio, jota sekoitetaan vielä 90 minuutin ajan ja sitten imusuodatetaan. Saadaan E-2-amino- q .:7 Λ ά 15 ' 1 - 1^ 4-fosfonometyyli-hept-3-en-l,7-dihappodietyyliesteri, sp. 218 - 220° (haj.).

Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 14,4 g (100 mmoolia) 5-oksopentaanihappoetyyliesteriä, 9,2 g (112,6 mmoolia) dimetyyliammoniumkloridia ja 10,8 ml (117 mmoolia) 37%:ista formaldehydiliuosta kuumennetaan sekoittaen tunnin ajan 100e:seen. Annetaan jäähtyä ja uutetaan 3 kertaa kulloinkin 30 ml:11a dietyylieetteriä. Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään kyllästetyllä keitto-suolaliuoksella, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 4-formyylipent-4-eenihappo-etyyliesteri värittömänä öljynä, joka voidaan saattaa reagoimaan edelleen ilman lisäpuhdistusta.

14,9 g (95 mmoolia) 4-formyylipent-4-eenihappoetyylieste-riä ja 10,4 g (95 mmoolia) isosyaanietikkahappoetyylieste-riä lisätään tipoittain suspensioon, jossa on kupari-I-ok-sidia 50 ml:ssa bentseeniä. Eksotermisen reaktion päätyttyä sekoitetaan vielä 45 minuutin ajan huoneen lämpötilassa, suodatetaan Hyflo®:n läpi ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös otetaan 75 ml:aan tetrahydrofuraania, lisätään 25 ml vettä ja kuumennetaan sekoittaen palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan. Haihdutetaan kuiviin ja kromatografoidaan • · piihappogeelillä käyttämällä eluointiaineena tolueeni/iso-propanolia (9:1). Saadaan 2-formyyliamino-3-hydroksi-4-me-tyleeni-heptaani-1,7-dihappodietyyliesteri ruskehtavana öljynä.

-· 10,3 g (35,9 mmoolia) 2-formyyliamino-3-hydroksi-4-mety- • · leeni-heptaani-1,7-dihappodietyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan dikloorimetaania ja sitten lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa 3,34 ml (43,1 mmoolia) tionyylibromidia. Tunnin kuluttua lisätään 10 ml vettä ja sekoitetaan tehokkaasti 10 minuutin ajan. Orgaaninen faasi erotetaan, pes- • · 16 q ί a c ./ ‘- I o "t u tään peräkkäin vedellä, kyllästetyllä kaliumvetykarbonaat-tiliuoksella ja vielä kerran vedellä, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 2-formyyliamino-4-bromimetyyli-hept-3-eeni-l,7-dihappodi-etyyliesteri ruskehtavana öljynä.

8,7 g (25 mmoolia) 2-formyyliamino-4-bromimetyyli-hept-3-eeni-1,7-dihappodietyyliesteriä ja 21 ml (75 mmoolia) tri-isopropyylifosfiittia (90%:ista) lämmitetään 80° -90e:seen ja sekoitetaan 19 tunnin ajan n. 100 mbaarin paineessa. Ylimääräinen tri-isopropyylifosfiitti tislataan pois ja haihdutusjäännös kromatografoidaan 150 g:11a pii-happogeeliä käyttämällä eluointiaineena ensin etikkahappo-etyyliesteriä ja sitten etikkahappoetyyliesteri/etanolia (9:1). Saadaan E-2-formyyliamino-4-di-isopropyylifosfono-metyyli-hept-3-eeni-l,7-dihappodietyyliesteri kellertävänä öljynä.

Esimerkki 2: 1,3 g (4,0 mmoolia) E-2-amino-4-fosfonometyy-li-hept-3-eeni-l,7-dihappodietyyliesteriä kuumennetaan 15 ml:ssa vettä 23 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktio-seos haihdutetaan 7 ml:aan ja sekoitetaan jäähauteessa.

Saostunut tuote suodatetaan pois ja pestään kylmällä vedellä. Saadaan E-2-amino-4-fosfonometyyli-hept-3-eeni-l,7-; dihappo, sp. 192° (haj.).

Esimerkki 3: 3,25 g:aan (10 mmoolia) E-2-amino-4-fosfono-metyyli-hept-3-eeni-l,7-dihappodietyyliesteriä ja 10,8 g:aan (100 moolia) bentsyylialkoholia lisätään 10 ml mety-leenikloridia ja 20 ml 4-normaalista eetteristä suolahappoa ja annetaan seistä viikon ajan. Sitten haihdutetaan kuiviin, liuotetaan 25 ml:aan etanolia ja lisätään tipoit-tain liuos, jossa on 15 ml propyleenioksidia ja 15 ml etanolia. Helposti haihtuvat aineosat haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan E-2-amino-4-fosfonometyyli-hept-3-eeni-l,7-dihappoedibentsyyliesteri.

94346 17

Esimerkki 4: Tabletit, jotka sisältävät 50 mg E-2-amino-4-fosfonometyyli-hept-3-eeni-l,7-dihappodietyyliesteriä tai sen suolaa, esim. natriumsuolaa, voidaan valmistaa seuraavasti:

Koostumus (10000 tablettia): vaikuttavaa ainetta 500,0 g laktoosia 500,0 g perunatärkkelystä 352,0 g gelatiinia 8,0 g talkkia 60,0 g magnesiumstearaattia 10,0 g piidioksidia (korkeadisp.) 20,0 g etanolia q.s.

Vaikuttava aine sekoitetaan laktoosin ja perunatärkkelyksen (292 g) kanssa, seos kostutetaan gelatiinin etanoli-sella liuoksella ja granuloidaan seulan läpi. Kuivattamisen jälkeen sekoitetaan loput perunatärkkelyksestä, magne-siumstearaatti, talkki ja piidioksidi ja puristetaan tableteiksi, jotka painavat 145,0 mg ja joiden vaikuttavan aineen pitoisuus on 50,0 mg ja jotka voidaan haluttaessa varustaa jakourilla annostuksen parempaa sovitusta varten.

Esimerkki 5: Lakkatabletit, jotka sisältävät 100 mg E-2-amino-4-fosfonometyyli-hept-3-eeni-l,7-dihappodietyyliesteriä tai sen suolaa, esim. natriumsuolaa, voidaan valmistaa seuraavasti:

Koostumus (1000 lakkatablettia): • vaikuttavaa ainetta 100,0 g laktoosia 100,0 g maissitärkkelystä 70,0 g talkkia 8,5 g kalsiumstearaattia 1,5 g hydroksipropyylimetyyli- « 94346 18 selluloosaa 2,36 g sellakkaa 0,64 g vettä q.s.

metyleenikloridia q.s.

Vaikuttava aine, laktoosi ja 40 g maissitärkkelystä sekoitetaan keskenään ja kostutetaan liisterillä, joka on valmistettu 15 g:sta maissitärkkelystä ja vedestä (lämmittäen), ja granuloidaan. Granulaatti kuivatetaan, lisätään loput maissitärkkelyksestä, talkki ja kalsiumstearaatti ja sekoitetaan granulaatin kanssa. Seos puristetaan tableteiksi (paino: 280 mg) ja nämä lakataan hydroksipropyyli-metyyliselluloosan ja sellakan liuoksella metyleeniklori-dissa. Lakkatabletin loppupaino: 283 mg.

Esimerkki 6: Gelatiinipistokapselit, jotka sisältävät 100 mg vaikuttavaa ainetta, esim. E-2-amino-4-fosfonometyyli-hept-3-eeni-l,7-dihappodietyyliesteriä tai sen suolaa, esim. natriumsuolaa, voidaan valmistaa esim. seuraavasti:

Koostumus (1000 kapselia): vaikuttavaa ainetta 100,0 g laktoosia 250,0 g mikrokiteistä selluloosaa 30,0 g natriumlauryylisulfaattia 2,0 g magnesiumstearaattia 8,0 g

Natriumlauryylisulfaatti seulotaan seulalla, jonka silmä- koko on 0,2 mm, lyofilisoituun vaikuttavaan aineeseen. Molemmat komponentit sekoitetaan perusteellisesti keskenään.

I Sitten seulotaan mukaan ensin laktoosi seulalla, jonka silmäkoko on 0,6 mm, ja sitten mikrokiteinen selluloosa seulalla, jonka silmäkoko on 0,9 mm. Tämän jälkeen sekoitetaan jälleen perusteellisesti 10 minuutin ajan. Lopuksi seulotaan mukaan magnesiumstearaatti seulalla, jonka silmäkoko on 0,8 mm. Sekoitetaan edelleen 3 minuutin ajan, 19 V 4 546 sitten täytetään kulloinkin 390 mg saatua valmistetta ge-latiinipistokapseleihin, joiden koko on 0.

Esimerkki 7: E-2-amino-4-fosfonometyyli-hept-3-eeni-l,7-dihappodietyyliesterin tai sen suolan, esim. natriumsuolan 0,2%:nen injektio- tai infuusioliuos voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti:

Koostumus (1000 ampullia): vaikuttavaa ainetta 5,0 g natriumkloridia 22,5 g fosfaattipuskuria, pH = 7,4 300,0 g demineralisoitua vettä ad 2500,0 ml vaikuttava aine ja natriumkloridi liuotetaan 1000 ml:aan vettä ja suodatetaan mikrosuodattimella. Lisätään puskuri-liuos ja täytetään vedellä 2500 ml:aan. Annosyksikkömuoto-jen valmistamiseksi täytetään kulloinkin 1,0 tai 2,5 ml lasiampulleihin, jotka sisältävät tällöin kulloinkin 2,0 tai vast. 5,0 mg vaikuttavaa ainetta.

Esimerkki 8: Vastaavalla, esimerkeissä 4-7 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa myös farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät jotain toista jonkin edellä olevan valmis tusesimerkin mukaista kaavan I yhdistettä.

♦ 1 • · ·

Claims (8)

20 q .a 'z a c y ‘-r o ‘i- 0

1. Menetelmä kaavan I o H0\ " ^/V R2 H0"P Ύ m2 ®' mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa A merkitsee 2 hiiliatomia sisältävää kaksiarvoista alifaattista hiilivetytähdettä ja R3 ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta vapaita tai esteröityjä karboksiryhmiä, tunnettu siitä, että kaavan II ° Ro (II), ¾ .A Z3 R1 mukaisessa yhdisteessä, jossa ja Z2 merkitsevät mahdollisesti suojattua hydroksia ja Z3 merkitsee suojattua ami-noa, muunnetaan Z3 aminoksi ja, mikäli läsnä, suojattu hydroksi Z^ ja/tai Z2 hydroksiksi ja haluttaessa muunne-·*: taan saatu yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, erotetaan menetelmän mukaisesti saatava iso-meeriseos komponenteiksi ja erotetaan kulloinkin parhaimpana pidetty isomeeri ja/tai muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava vapaa yhdiste suolaksi tai menetelmän mukaisesti saatava suola vastaavaksi vapaaksi yhdisteeksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten kaavan I yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, joissa A merkitsee 2 hiiliatomia sisältävää alempialkyleeniä tai alempialkenyleeniä ja Rj^ ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta karboksia, alempialkok- « · tl 21 Q f. -L ti £. S - ·; J^D sikarbonyyliä tai mahdollisesti alempialkyylillä, alempi-alkoksilla, halogeenilla, syanolla ja/tai trifluorimetyy-lillä substituoitua fenyylialempialkoksikarbonyyliä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten kaavan I yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, joissa A merkitsee 1,2-etyleeniä tai 1,2-vinyleeniä, merkitsee karboksia, C1-C4-alkoksikarbonyy-liä tai mahdollisesti ¢^-04-alkyylillä, C1-C4-alkoksilla, järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, syanolla ja/tai trifluorimetyylillä substituoitua fenyyli-C1-C4-alkoksikarbonyyliä ja R2 merkitsee karboksia, C^-C^-alkoksikarbonyyliä tai mahdollisesti C^-C^-alkyylillä, C1-C4-alkoksilla, järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla ja/tai trifluorimetyylillä substituoitua fenyyli-C1-C4-alkoksikarbonyyliä.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten kaavan I yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, joissa A merkitsee 1,2-etyleeniä, R1 merkitsee karboksia, C1-C4-alkoksikarbonyyliä tai mahdollisesti C^-C^-alkyylillä, C1-C4-alkoksilla, järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, syanolla ja/tai trifluorimetyylillä substituoitua fenyyli-C1-C4-al- *: koksikarbonyyliä ja R2 merkitsee karboksia, C1-C4-alkoksi- karbonyyliä tai mahdollisesti C-^-C^-alkyylillä, C^-C^-al-koksilla, järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla ja/tai trifluorimetyylillä substituoitua fenyyli-C1-C4-alkoksikarbonyyliä.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten kaavan I yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, joissa A merkitsee 1,2-etyleeniä ja Rj^ ja R2 merkitsevät samanlaisia tai erilaisia C1-C4-alkoksikar-bonyyli- tai fenyyli-C1-C4-alkoksikarbonyyliryhmiä. 94346 22

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä E-2-amino-4-fosfonometyyli-hept-3-eeni-l,7-dihappodietyyliesterin tai sen suolan valmistamiseksi.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä E-2-amino-4-fosfonometyyli-hept-3-eeni-l,7-dihapon tai sen suolan valmistamiseksi.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä E-2-amino-4-fosfonometyyli-hept-3-eeni-l,7-dihappodibentsyyliesterin tai sen suolan valmistamiseksi. • · • t < • · · li 9 4 6 4 6 23