FI91401C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91401C FI91401C FI881223A FI881223A FI91401C FI 91401 C FI91401 C FI 91401C FI 881223 A FI881223 A FI 881223A FI 881223 A FI881223 A FI 881223A FI 91401 C FI91401 C FI 91401C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- tetrahydroacridine
- compound
- compounds
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
- C07D219/12—Amino-alkylamino radicals attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/06—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
i 91401
Menetelmå terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille låheisten yhdisteiden valmistamiseksi 5 Tama keksinto kohdistuu menetelmåån yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (I) fl
NH
10 (I) x-j- jossa X on C7.,2-alkyyli tai C3.7-sykloalkyyli ja Rj on vety 15 tai fenyyli-C^-alkyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyvåk-syttåvien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Tåsså selityksesså ja oheisissa patenttivaatimuk-sissa annettu kemiallinen kaava tai nimi tarkoittaa kaik-kia ko. yhdisteen stereomeerisia, geometrisia ja optisia 20 isomeereja, milloin tallaisia isomeerejå esiintyy.
Seuraavia maåritelmia sovelletaan låpi koko seli-tyksen ja siihen liittyvien vaatimusten.
Ellei toisin ole esitetty, termillå alkyyli tarkoi-tetaan haarautumattomia tai haarautuneita alkyyliryhmiå.
25 Esimerkkeinå alkyylistå ovat n-propyyli, isobutyyli, hep- tyyli, dekyyli, dodekyyli, heksadekyyli ja oktadekyyli.
Termillå sykloalkyyli tarkoitetaan tyydyttynyttå hiiliatomeista koostunutta rengasta. Esimerkkeja sykloal-kyylistå ovat syklopropyyli, sykloheksyyli ja sykloheptyy-30 li.
Ellei toisin ole esitetty, termillå halogeeni tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Esillå mååritettyjå kaavan I mukaisia yhdisteitå valmistetaan keksinnon mukaisesti siten, ettå yhdiste, 35 jolla on kaava (IV) 2
Y
χ~ίΧΧ) <ιν) jossa Υ on halogeeni ja X on edellå mååritelty, saatetaan reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa 10 HjNR, (IX) jossa Rj on edella mååritelty, happaman katalyytin låsnå ollessa.
Kaavan IV mukaista låhtoainetta voidaan valmistaa 15 kåyttåen yhtå tai useampaa alia kuvatuista vaiheista A -E, synteesireittien kuvauksen helpottamiseksi kuvaus on esitetty tapaukselle, jossa ryhmå X on sykloheksyyli, joka on tietysså asemassa bentseenirenkaassa, mutta on helposti ymmårrettåvisså, ettå synteesireittejå voidaan myos sovel-20 taa muihin tapauksiin tekemållå ilmeisiå muutoksia. Sub-stituoitu kaavan V mukainen antraniiliesteri ja sen analo-git, joissa ryhmå X on muu kuin sykloheksyyli ja joita kåytetåån låhtoaineina, voidaan helposti syntetisoida so-pivista substituoiduista aniliineista kåyttåen tavanomais-25 ta alalia tunnettua tekniikkaa, kuten ovat kuvanneet Fuh-rer ja Gschwend, J. Org. Chem. 44, 1133 (1979) tai LaMa-hieu et al., J. Med. Chem. 26, 420 (1983).
Synteesin vaiheiden kuvauksessa substituentin R, mååritelmå on sama kuin yllå ja R3 on vety tai alerapi al-30 kyyli.
Vaihe A
Kaavan II mukaista yhdistettå voidaan valmistaa an-tamalla yhdisteen V, esimerkiksi metyyli-5-syklopropyyli2-aminobentsoaatin, reagoida kaavan VI mukaisen sykloalkano-35 nin kanssa. Tåmå reaktio voidaan suorittaa sopivassa liu- 91401 3 ottimessa, kuten bentseenisså, tolueenissa tai ksyleenisså låmpotilassa noin 80 - 150 °C happokatalyytin, kuten p-to-lueenisulfonihapon, bentseenisulfonihapon tai metaanisul-fonihapon lasnå ollessa.
5 CO^CHo COoCHo -a *„j0 - -a£ nh2 0
10 V VI II
Vaihe B
Kaavan III mukaista yhdistettå voidaan valmistaa samalla tavalla kuin vaiheessa A antamalla kaavan VII mu-15 kaisen yhdisteen reagoida kaavan VIII mukaisen alkyyli-2-sykloalkanonikarboksylaatin kanssa. Kyseinen reaktio voidaan suorittaa 20 - 80 °C:ssa sopivan happokatalyytin, kuten jonkin yllå mainitun låsnå ollessa.
x~0n + oD ~ x~CU0 nh2 0
VII VIII III
25
Vaihe C
Kaavan IVa mukaista yhdistettå voidaan valmistaa antamalla yhdisteen II reagoida fosforipentoksidin kanssa korkealla kiehuvan tertiaarisen amiinin, kuten N,N-dime-30 tyylisykloheksyyliamiinin kanssa. Kyseinen reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta låmpotilassa noin 170 -220 °C.
4 s IVa
Vaihe D
10 YhdistettS IVa voidaan myos valmistaa syklisoimalla yhdiste III låmpdtilassa 150 - 280 °C liuottimessa, kuten nestemaisesså parafiinissa tai difenyylieetterisså.
Illa-> IVa 15
Valke E
Kaavan IVb mukaista yhdistettå (so. kaavan IV mu-kaista yhdistettå, jossa Y on kloori) voidaan valmistaa antamalla yhdisteen IVa reagoida fosforioksikloridin ja 20 fosforipentakloridin kanssa. Tåmå reaktio voidaan suorit-taa låmpotilassa noin 100 - 150 °C.
Cl
Iva —-
25 X
IVb 30 Kaavan IVb mukaisen yhdisteen bromianalogi voidaan valmistaa samalla tavalla, nimittain esimerkiksi antamalla yhdisteen IVa reagoida fosforioksibromidin ja fosforipen-tabromidin kanssa. Yhdisteen IVb fluori- ja jodianalogit voidaan valmistaa korvaamalla klooriatomi yhdisteessa IVb 35 fluorilla tai jodilla alalla tunnetulla tavalla.
91401 5
Vaihe F (keksinndn mukainen menetelmå)
Kaavan I mukaista yhdistetta voidaan valmistaa an-tamalla yhdisteen IVb reagoida kaavan IX mukaisen amiinin kanssa. Tåmå reaktio voidaan suorittaa låmpotilassa 120 -5 220 °C happaman katalyytin, kuten ammoniumkloridin tai fe- nolin låsnå ollessa.
NH
IVb + I^NI^ -► 10 X-f (IX)
Vaiheet A, C, E ja F voidaan yhdistaå yhdeksi vai-15 heeksi. Tålloin kaavan I mukaista yhdistetta voidaan valmistaa kuumentamalla yhdessa fosforipentoksidin, N,N-dime-tyylisykloheksyyliamiinin ja amiinin X hydrokloridin seos-ta ja sen jalkeen lisaamalla kaavan VI mukaista sykloal-kanonia. Tyypillisesti tama reaktio suoritetaan lampoti-20 lassa 150 - 250 °C.
Keksinnon mukaisesti valmistettuja yhdisteitå, joilla on kaava I, voidaan kayttaå hoidettaessa erilaisia muistihairioitå, joihin liittyy våhentynyt kolinerginen toiminta, kuten esimerkiksi Alzheimer'n tautia.
25 Tama kåyttokelpoisuus voidaan vahvistaa maaritta malla nåiden yhdisteiden kyky ehkaistå asetyylikoliinies-teraasientsyymin vaikutus ja nåin nostaa asetyylikoliinin pitoisuuksia aivoissa.
Tama kåyttokelpoisuus voidaan myos vahvistaa måå-30 rittåmållå nåiden yhdisteiden kyky palauttaa kolinergises-ti vajavainen muisti pimeånvålttåmistestisså. Tåsså testisså hiiriltå testataan niiden kyky muistaa epåmiellyttå-vå årsyke 24 tunnin ajan. Hiiri laitetaan kammioon, jossa on pimeå osasto; voimakas valkohehkuinen valo johtaa sen 35 pimeåån osastoon, jossa annetaan såhkoshokki lattiassa 6 olevien metallilevyjen avulla. Elåin poistetaan testilait-teesta ja testataan jålleen 24 tunnin kuluttua, jotta tie-detåån, pystyyko se muistamaan såhkoshokin.
Jos skopolamiinia, antikolinergia, jonka tiedetåån 5 aiheuttavan muistin heikkenemistå, annetaan ennen kuin elåimet ensimmåisen kerran laitetaan testikammioon, elåin palaa pimeåån osastoon pian sen jålkeen, kun se on laitet-tu testikammioon 24 tuntia myohemmin. Aktiivinen testiyh-diste salpaa tåmån skopolamiinin vaikutuksen ja johtaa 10 pitempåån våliin, ennen kuin elåin palaa uudelleen pimeåån osastoon.
FI-patenttihakemuksesta 854156 tunnetaan tetrahyd-roakridiineja, joiden 1-asemassa on karbonyyli- tai alkok-siryhmå ja/tai 2-asemassa alkyleeniryhmå, kun taas tåmån 15 keksinnon mukaisesti valmistettujen kaavan I mukaisten yhdisteiden mainitut asemat ovat substituoimattomia. Tål-laisilla rakenteeltaan erilaisilla yhdisteillå, ts. subs-tituoiduilla ja substituoimattomilla yhdisteillå, ei voisi odottaa olevan samanlaisia ominaisuuksia, kuten tåsså ta-20 pauksessa asetyylikoliiniesteraasia inhiboiva ominaisuus. Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus kolinergisesti vajavaisen muistin palauttamisessa on samaa tai jopa pa-rempaa tasoa kuin yhdisteellå tacrine (esimerkin 6 yhdis-teellå on annoksena 0,63 mg/kg kyky palauttaa 47 % skopo-25 lamiinilla indusoidusta muistin huononemisesta kun taas tacrinella vastaava arvo on 13 % samalla annoksella, ks FI-patenttihakemus 854156). Keksinnon mukaisesti valmiste-tuilla yhdisteillå on kuitenkin parempi lipofiilisyys kuin enneståån tunnetuilla yhdisteillå, mikå johtuu niisså 30 substituenttina X olevasta pitkåstå alkyyliketjusta (C7.,2) tai tilavuudeltaan suuresta sykloalkyyliryhmåstå (C3.7) . Tåmån ominaisuuden ansiosta ne pystyvåt paremmin liikku-maan veren ja aivojen vålisen seinåmån låpi ja sitten me-tabolisoitumaan aktiivisemmaksi yhdisteeksi aivoissa. US-35 patenttijulkaisussa 3 232 945 kuvataan tetrahydroakri- 91401 7 diineja, joilla on roasennusta ehkaisevå vaikutus ja jotka ovat keskushermostoa stimuloivia aineita kolinergisten inhiboivien ominaisuuksiensa takia. Keksinnon mukaisesti valmistetut yhdisteet sita vastoin edistavat muistia, kos-5 ka ne pystyvåt inhiboimaan asetyylikoliiniesteraasia. Ko-linergiset inhibiittorit vahentåvåt hermosolujen asetyyli-koliinia, ja sen vaikutuksia, kun taas asetyylikoliinies-teraasin inhibiittorit estavåt entsyymiå, joka pilkkoo asetyylikoliinia, ja siten lisaavat hermosolujen asetyyli-10 koliinin maåråa ja sen vaikutuksia. Siten US-patenttijul-kaisusta 3 232 945 tunnettujen yhdisteiden ja kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutukset ovat påinvastaisia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden tehokkaita maåria voidaan antaa potilaalle monilla erilaisilla menetelmillå, 15 esimerkiksi suun kautta kapseleina tai tabletteina, paren-teraalisesti steriileina liuoksina tai suspensioina ja joissa tapauksissa suonensisaisesti steriilien liuosten muodossa. Vapaassa emasmuodossa olevista lopputuotteista, jotka ovat tehokkaita sellaisenaan, voidaan valmistaa nii-20 den farmaseuttisesti hyvåksyttåvia happoadditiosuoloja stabiilisuuden, kiteyttamisen helppouden, lisaantyneen liukoisuuden ja vastaavan takia.
Happoja, jotka ovat kayttokelpoisia valmistettaessa keksinnon mukaisia farmaseuttisesti hyvaksyttaviå happoad-25 ditiosuoloja, ovat epaorgaaniset hapot, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi-, fosfori- ja perkloorihapot, samoin kuin orgaaniset hapot, kuten viini-, sitruuna-, etikka-, sukkiini-, maleiini-, fumaari- ja oksaalihapot.
Kaavan I mukaisia aktiivisia aineita voidaan antaa 30 suun kautta esimerkiksi inertin laimentimen tai syotavaksi . kelpaavan kantajan kanssa tai ne voidaan sulkea gelatiini- kapseleihin tai ne voidaan puristaa tableteiksi. Oraalista terapeuttista annostelua vårten naihin aktiivisiin ainei-siin voidaan lisatå lisaaineita ja kayttåa tablettien, 35 pillereiden, kapseleiden, eliksiirien, suspensioiden, sii- δ rappien, vohveleiden, purukumin ja vastaavien muodossa. Nåmå valmisteet sisåltåvåt ainakin 0,5 % aktiivista ainet-ta, mutta måårå riippuu annostelumuodosta ja on kåytånnol-lisesti 4 - 70 % yksikon painosta. Aktiivisen yhdisteen 5 maara tållaisissa valmisteissa on sellainen, ettå sopiva annos saavutetaan. Edulliset tållaiset valmisteet on val-mistettu niin, etta oraalinen yksikkdannos sisåltåå 1,0 -300 mg aktiivista yhdistettå.
Tabletit, pillerit, kapselit ja vastaavat voivat 10 myos sisåltåå seuraavia aineksia: sitojia, kuten mikroki-teista selluloosaa, kumitraganttia tai gelatiinia; tåyte-ainetta, kuten tårkkelystå tai laktoosia, takertumista ehkåisevaa ainetta, kuten alginiinihappoa, Primogeelia, maissitårkkelystå tai vastaavaa; voiteluainetta, kuten 15 magnesiumstearaattia tai Sterotexiå; liukastinta, kuten kolloidista piidioksidia; ja makeutusainetta, kuten sakka-roosia tai sakkariinia voidaan lisåtå tai makuainetta, kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsiinin makua. Kun yksikkoannosmuoto on kapseli, se voi sisåltåå, 20 yllå esitettyjen materiaalien lisåksi nestemåistå kanta-jaa, kuten rasvamaista oljyå. Muut yksikkoannosmuodot voivat sisåltåå muita erilaisia aineita, jotka modifioivat yksikkoannoksen fysikaalista muotoa, esimerkiksi påållys-teitå. Niinpå tabletit tai pillerit voidaan påållyståå 25 sokerilla, shellakalla tai muilla enteerisillå påållystys-aineilla. Siirappi voi sisåltåå aktiivisten aineiden lisåksi sakkaroosia makeutusaineena ja tiettyjå såilontåai-neita, våriaineita ja makuaineita. Materiaalien, joita nåiden valmisteiden valmistuksessa kåytetåån, tåytyy olla 30 farmaseuttisesti puhtaita ja myrkyttomiå kåytettyinå måå-rinå.
Parenteraalista terapeuttista annostelua vårten kaavan I mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan sekoittaa liuokseksi tai suspensioksi. Nåmå valmisteet sisåltåvåt 35 ainakin 0,1 % aktiivista ainetta, mutta måårå voi vaihdel- 91401 9 la vålilla 0,5 - 30 % sen painosta. Aktiivisen yhdisteen maårå valmisteissa on sellainen, etta sopiva annos saavu-tetaan. Edulliset valmisteet valmistetaan siten, etta pa-renteraalinen yksikkoannos sisaltaå 0,5 - 100 mg aktiivis-5 ta yhdistetta.
Liuokset ja suspensiot voivat my6s sisåltåa seuraa-via aineita: steriilia laimenninta, kuten injektioihin tarkoitettua vettå, suolaliuosta, kiinteita oljyja, poly-etyleeniglykoleja, glyseriinia, propyleeniglykolia tai 10 muita synteettisiå liuottimia; antibakteriaalisia aineita, kuten bentsyylialkoholia tai metyyliparabeeneja; hapettu-misenestoaineita, kuten askorbiinihappoa tai natriumbisul-fiittia; kelatoivia aineita, kuten etyleenidiamiinitetra-etikkahappoa; puskureita, kuten asetaatteja, sitraatteja 15 tai fosfaatteja ja aineita, jotka saatelevat tonisuutta, kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Parenteraaliset valmisteet voidaan laittaa kertakayttoisiin ruiskuihin tai useamman annoksen pulloihin, jotka on valmistettu lasista tai muovista.
20 Esimerkkeja tamån keksinnon mukaisista yhdisteista ovat: 9-amino-7-syklopropyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridiini; 9-bentsyyliamino-7-syklopropyyli-l, 2,3,4-tetrahydroakridiini ; 25 9-amino-7-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridiini; 9-bentsyyliamino-7-sykloheksyyli-l, 2,3,4-tetrahydroakridiini ; 9-amino-7-dekyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridiini.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu havainnollista-30 maan tata keksintoå.
Esimerkki 1 7-sykloheksyyli-9-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydroakridiini 4-sykloheksyyliamiinia (23,15 g) ja 2-etoksikarbo-35 nyylisykloheksanonia (25,0 g) sekoitettiin 100 mltssa ben- 10 tseeniå, joka sisålsi 0,20 g p-tolueenisulfonihappomono-hydraattia. Reaktioseosta sekoitettiin nelja tuntia huo-neen låmpotilassa, jonka jålkeen sitå refluksoitiin kolme tuntia samalla erottaen vettå. Tåmån ajan lopussa bentsee-5 ni haihdutettiin ja jåånnos liuotettiin 150 mlraan fenyy-lieetteriå ja saatua seosta refluksoitiin 30 minuuttia. Tuote, joka erottui jååhdyttåmållå, suodatettiin ja pes-tiin eetterillå, jolloin saatiin 18,22 g tuotetta, joka oli analyyttisesti puhdasta ilman lisåpuhdistusta, sp. 10 292 - 295 °C.
Analyysi C19H23NO: Ile:
Laskettu: C 81,10 H 8,24 N 4,98 %
Saatu: C 80,99 H 8,12 N 4,96 %
Es inter kk i 2 15 9-kloori-7-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridii- ni 7-sykloheksyyli-9-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydroakri-diiniå (15,539 g) refluksoitiin 45 minuuttia 100 ml:ssa P0C13. Tåmån jålkeen reaktioseos våkevoitiin alennetussa 20 paineessa ja jåånnos jaoteltiin veden ja eetterin vålillå. Vesipitoista ammoniakkia lisåttiin osissa ravistaen, kun-nes kaikki orgaaninen aines oli liuennut eetterikerroksee-n. Haihduttamalla ja uudelleenkiteyttåmållå jåånnds metan-olista saatiin 14,81 g analyyttisesti puhdasta tuotetta, 25 sp. 89 - 91 °C.
Analyysi CI9H22C1N: Ile
Laskettu: C 76,10 H 7,40 N 4,67 %
Saatu: C 76,03 H 7,43 N 4,59 %
Esimerkki 3 30 9-bentsyyliamino-7-sykloheksyyli-l, 2,3,4-tetrahyd- roakridiinihydrokloridi 9-kloori-7-sykloheksyyli-l ,2,3,4 -tetrahydroakr idi i -niå (3,0 g) liuotettiin 60 ml:aan fenolia. Bentsyyliamii-nia (3,21 g) lisåttiin ja reaktioseosta kuumennettiin 35 150 °C:ssa. Kolmen tunnin kuluttua reaktioseos kaadetaan 91401 11 10-%:iseen NaOH-liuokseen ja uutetaan eetterilla. Orgaa-nista kerrosta pestiin jålleen lO-%:isella NaOH-liuoksella ja sitten vedellå. Orgaanista kerrosta kåsiteltiin 5-%:isella HCl-liuoksella ja naln saatiin hydrokloridisuo-5 la, joka oli liukenematon kumpaankin kerrokseen. Se suoda-tettiin, uudelleenkiteytettiin isopropanolista ja kuivat-tiin, jolloin saatiin 2,70 g analyyttisesti puhdasta tuo-tetta, sp. 272 - 274 °C.
Analyysi C26H30N2HC1: Ile: 10 Laskettu: C 76,72 H 7,68 N 6,88 %
Saatu: C 76,92 H 7,72 N 6,84 %
Es inter kk i 4 7-dodekyyli-9-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydroakridiini 4-dodekyylianiliinia (15,7 g) liuotettiin 100 15 mliaan bentseeniå ja sitten lisattiin 2-etoksikarbonyyli-sykloheksaania (10,2 g), jota seurasi 0,20 g p-tolueeni-sulfonihappoa. Reaktioseosta sekoitettiin kolme paivåå ja sitten refluksoitiin kaksi tuntia samalla erottaen vetta. Bentseeni haihdutettiin tasta seoksesta, joka sitten liuo-20 tettiin 100 ml:aan fenyylieetteriM ja refluksoitiin 45 xni-nuuttia. Taman jMlkeen reaktioseoksen annettiin jåahtya ja saostunut tuote suodatettiin. Tama tuote puhdistettiin f lash-kromatograf ialla (20 % etyyliasetaatti/CH2Cl2) ja sitten uudelleenkiteytettiin 1,2-dikloorimetaani/metano-25 lista, jolloin saatiin 1,31 g tuotetta, sp. 225 - 226 °c. Analyysi C^f^NO: Ile:
Laskettu: C 81,69 H 10,15 N 3,81 %
Saatu: C 82,19 H 10,06 N 3,74 %
Esimerkki 5 30 9-kloori-7-dodekyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridiini 3 g 7-dodekyyli-9-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydroakri-diinia refluksoitiin 30 minuuttia 30 ml:ssa P0C13. Tåmån jålkeen POCl3 haihdutettiin ja jåånnos jaettiin vesipitoi-sen NH3:n ja etyylieetterin vålilla. Orgaaninen kerros 35 kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 9-kloori-7- 12 dodekyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridiinia (3,0 g) kiinteåna aineena. Pieni nåyte uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin hienoja neulasia, sp. 36 - 38 °C.
Analyysi C25H36C1N: Ile: 5 Laskettu: C 77,78 H 9,40 N 3,63 %
Saatu: C 77,85 H 9,49 N 3,67 %
Esimerkki 6 9-bentsyyliaxnino-7-dodekyyli-l ,2,3,4-tetrahydroak-ridiinin hydrokloridi 10 9-kloori-7-dodekyyli-l, 2,3,4-tetrahydroakridiinia (2,85 g) kuumennettiin 150 °C:ssa 60 ml:ssa fenolia, joka sisalsi 2,46 g bentsyyliamiinia. Kolmen tunnin kuluttua reaktioseos jaettiin Et20:n ja 10-%:isen NaOH:n vesiliuok-sen vålillå. Orgaanista kerrosta pestiin vielå kerran 15 10-%:isella NaOH:lla, kerran vedellå ja sitten kåsiteltiin 5-%:isella HCl:lla. Liukenematon hydrokloridi suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 2,15 g analyyttisesti puhdasta tuotetta, sp. 194 - 195 °C. Analyysi C32H44N2· HC1: Ile: 20 Laskettu: C 77,93 H 9,20 N 5,68 %
Saatu: C 77,77 H 9,60 N 5,97 %
Esimerkki 7 9-amino-7-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridii-nin hydrokloridi 25 4 g 9-kloori-7-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetrahydroak ridiinia liuotettiin 50 ml:aan fenolia ja kuumennettiin 150 °C:seen samalla kun ammoniakin annettiin kuplia reak-tioseokseen kahden tunnin ajan. Tåmån jålkeen reaktioseos jaettiin CH2Cl2:n ja 10-%:isen NaOH:n vesiliuoksen vålillå.
30 Orgaanista kerrosta pestiin jålleen l0-%:isella NaOH.'lla ja sitten vedellå. Kåsittelemållå 5-%:isella HCl-liuoksel-la saatiin liukenematonta hydrokloridia, joka suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin vedestå ja sitten MeOH-Et20:sta, jolloin saatiin 2,15 g tuotetta, sp. 320 - 325 °C (d).
35 Analyysi 019Η24Ν2·Η01: Ile: 91401 13
Laskettu: C 72,01 H 9,95 N 8,84 %
Saatu: C 71,67 H 8,03 N 8,84 %
Esimerkki 8 9-amino-7-dekyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridiininhyd-5 rokloridi 4,50 g 9-kloori-7-dekyyli-l,2,3,4-tetrahydroakri-diinia liuotettiin 50 mlraan fenolia ja reaktioseos kuu-mennettiin 150 °C:seen samalla kun ammoniakkia kuplitet-tiin liuokseen. Kahden tunnin kuluttua reaktioseos jako-10 uutettiin Et20:lla ja 10-prosenttisella NaOHrlla ja sen jålkeen orgaaninen faasi erotettiin ja sitå kåsiteltiin 5-%:isella HClrllå. Liukenematon hydrokloridi suodatettiin pois ja uudelleenkiteytettiin EtOAc/EtOH-seoksesta, jol-loin saatiin 2,51 g tuotetta, sp. 240 - 242 °C.
15 Analyysi C23H34N2·HC1:Ile:
Laskettu: C 73,66 H 9,41 N 7,47 %
Saatu: C 73,47 H 9,51 N 7,46 %
Esimerkki 9 9-bentsyyliamino-7-dekyyli-l,2,3,4-tetrahydroakri-20 diinin hydrokloridi 5,0 g9-kloori-7-dekyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridii-nin hydrokloridia liuotettiin 50 ml:aan fenolia ja kuumen-nettiin 150 °C:ssa yhdesså 3,50 g:n kanssa bentsyyliamii-nia. Kun reaktioseosta oli pidetty 2 tuntia tassa lMmpoti-25 lassa, se kaadettiin 10-prosenttiseen NaOH-liuokseen ja uutettiin Et20:lla. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellå ja sita kåsiteltiin 5-%risella HClrlla. Liukenematon hydrokloridi suodatettiin pois ja uudelleenkiteytettiin MeOH/EtjO-seoksesta, jolloin saatiin 2,59 g tuotetta, 30 sp. 215 °C.
Analyysi C30H4oN2·HC1: Ile:
Laskettu: C 77,47 H 8,89 N 6,02 %
Saatu: C 77,54 H 9,01 N 6,06 % 14
Esimerkki 10 9-amino-7-dodekyyli-l, 2,3,4-tetrahydroakridiinin hydrokloridi 7 -dodeky y 1 i - 9 -hydr oks i -1,2,3,4-tetrahydroakridiinia 5 refluksoitiin P0Clj:ssa ja jatkokåsiteltiin haihduttamalla P0C13 ja jakouuttamalla jSSnnds Et20:lla ja NH3:n vesiliuok-sella. 9-kloorituotetta, joka saatiin kuivaaxnalla ja vSke-voimalla orgaaninen faasi, kaytettiin ilman lisapuhdistus-ta.
10 4,0 g:n eraa 9-kloor 1-7-dodekyyli-1,2,3,4-tetrahyd roakridiinia kuumennettiin 150 °C:ssa samalla kun ammoni-akkia kuplitettiln liuokseen. Kahden tunnin kuluttua reak-tioseos jakouutettiin 10-prosenttisella NaOHilla 2-butano-nilla ja orgaaninen faasi kuivattiin ja vakevoitiin. Jaån-15 nos liuotettiin Et20:iin ja sitå kSsiteltiin 5-%:isella HClrlia. Liukenematon hydrokloridi suodatettiin pois ja uudelleenkiteytettiin Me0H/Et20-seoksesta, jolloin saatiin 2,32 g tuotetta, sp. 257 °C (haj.)·
Analyysi C2JH38N2-HC1: lie: 20 Laskettu: C 74,50 H 9,75 N 6,95 %
Saatu: C 74,85 H 9,86 N 6,99 %
Claims (3)
1. Menetelma terapeuttisesti aktiivisten substi-tuoitujen 9-aminotetrahydroakridiinien ja niille laheis-5 ten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (I) NH 10 x-f ^ ^ (I) jossa X on C7.,2-alkyyli tai C3.7-sykloalkyyli ja R, on vety tai fenyyli-Cw-alkyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyvåk-15 syttavien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tun nettu siitå, ettå yhdiste, jolla on kaava (IV) Y
20 X--j- ^ (IV) jossa Y on halogeeni ja X on edellS mSciritelty, saatetaan reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa 25 H2NR, (IX) jossa R, on edellM maaritelty, happaman katalyytin lasnå ollessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siita, ettå se suoritetaan låmpotilassa 120 - 220 °C.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå X on sykloheksyyli tai dode-35 kyyli ja Rj on vety tai bentsyyli. 16
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2673087A | 1987-03-17 | 1987-03-17 | |
| US2673087 | 1987-03-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881223A0 FI881223A0 (fi) | 1988-03-15 |
| FI881223A FI881223A (fi) | 1988-09-18 |
| FI91401B FI91401B (fi) | 1994-03-15 |
| FI91401C true FI91401C (fi) | 1994-06-27 |
Family
ID=21833471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881223A FI91401C (fi) | 1987-03-17 | 1988-03-15 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5391553A (fi) |
| EP (1) | EP0282959A3 (fi) |
| JP (1) | JP2888485B2 (fi) |
| KR (1) | KR960015001B1 (fi) |
| AU (2) | AU635370B2 (fi) |
| CA (1) | CA1318675C (fi) |
| DK (1) | DK172864B1 (fi) |
| FI (1) | FI91401C (fi) |
| HU (1) | HU201018B (fi) |
| IL (1) | IL85741A (fi) |
| NO (1) | NO173498C (fi) |
| NZ (1) | NZ223875A (fi) |
| PH (1) | PH25124A (fi) |
| PT (1) | PT86986B (fi) |
| ZA (1) | ZA881865B (fi) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5202440A (en) * | 1987-10-05 | 1993-04-13 | Pfizer Inc. | Certain 9-amino-2-(or 4)-oxa 1,2,3,4-tetrahydro- or 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-acridines |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| US5008853A (en) | 1987-12-02 | 1991-04-16 | Xerox Corporation | Representation of collaborative multi-user activities relative to shared structured data objects in a networked workstation environment |
| DE3889302T2 (de) | 1987-12-03 | 1994-10-20 | Mitsubishi Chem Ind | 9-(Acylamino)tetrahydroacridinderivate und wahrnehmungssteigernde Mittel davon als aktiver Wirkstoff. |
| US4868177A (en) * | 1988-11-09 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use |
| ATE89553T1 (de) * | 1988-11-16 | 1993-06-15 | Hoechst Roussel Pharma | Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroaminoacridine, verfahren fuer ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
| JP2720517B2 (ja) * | 1989-05-31 | 1998-03-04 | 三菱化学株式会社 | ９―アシルアミノーテトラヒドロアクリジン誘導体および該誘導体を有効成分とする記憶障害改善剤 |
| US4994452A (en) * | 1989-11-28 | 1991-02-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds |
| US5112829A (en) * | 1989-11-28 | 1992-05-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds |
| RU2024509C1 (ru) * | 1991-05-07 | 1994-12-15 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность |
| GB9524346D0 (en) * | 1995-11-29 | 1996-01-31 | Univ Strathclyde | Polycyclic compounds |
| US5783584A (en) * | 1995-12-11 | 1998-07-21 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | THA analogs useful as cholinesterase inhibitors |
| US5929093A (en) * | 1996-06-13 | 1999-07-27 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Bifunctional acetylcholinesterase reactivators |
| TW521072B (en) * | 1997-06-02 | 2003-02-21 | Meiji Seika Kaisha | 4-quinolinol derivatives and fungicides containing the same as an active ingredient used for agriculture and horticulture |
| JP4685742B2 (ja) * | 1997-06-02 | 2011-05-18 | 明治製菓株式会社 | ４−キノリノール誘導体及びこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤 |
| ES2144353B1 (es) * | 1997-12-26 | 2001-01-01 | Consejo Superior Investigacion | Nuevos analogos de tacrina: potenciales agentes neuroprotectores para las enfermedades de alzheimer y parkinson. su procedimiento de obtencion. |
| US6218383B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-04-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders |
| ES2168926B1 (es) * | 1999-12-14 | 2003-10-16 | Prous Science S A | Derivados de ciclopenta- ciclohexa- y ciclohepta (b)quinoleina, procedimiento para su fabricacion, utilizacion y composicion farmaceutica correspondiente. |
| WO2003013522A1 (fr) * | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Mitsubishi Pharma Corporation | Compositions prophylactiques/therapeutiques destinees a la neuropathie cholinergique |
| JP4598674B2 (ja) * | 2003-01-08 | 2010-12-15 | 田辺三菱製薬株式会社 | 統合失調症治療剤 |
| CA2789014C (en) | 2010-02-09 | 2019-01-15 | Michela Gallagher | Methods and compositions for improving cognitive function |
| CN102219740B (zh) * | 2010-09-10 | 2013-02-13 | 长春华洋高科技有限公司 | 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及制备方法和药用用途 |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| US11160785B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-11-02 | Agenebio Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| EP2968237A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-31 | Univ Johns Hopkins | METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION |
| RU2567388C1 (ru) * | 2014-12-10 | 2015-11-10 | Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" | Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида |
| EA034167B8 (ru) | 2015-05-22 | 2021-04-27 | Эйджинбайо, Инк. | Фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения |
| US10865191B2 (en) | 2015-08-03 | 2020-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds useful as modulators of TNF alpha |
| KR101953366B1 (ko) | 2018-12-26 | 2019-02-28 | 정종문 | 침향을 포함하는 기억력 및 인지능력을 향상시키는 기능성 건강식품 및 이의 제조방법 |
| CN111704576A (zh) * | 2020-06-17 | 2020-09-25 | 菏泽学院 | 一种轴手性9-芳基四氢吖啶的合成方法及应用 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3232945A (en) * | 1962-08-13 | 1966-02-01 | S E Massengill Company | 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines |
| US3318895A (en) * | 1963-12-05 | 1967-05-09 | Squibb & Sons Inc | Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines |
| US3318896A (en) * | 1963-12-05 | 1967-05-09 | Squibb & Sons Inc | Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines |
| BE658695A (fi) * | 1964-02-03 | 1965-07-22 | ||
| US3541066A (en) * | 1968-09-16 | 1970-11-17 | American Home Prod | 2,3-dihydro-1,4-ethanobenzo(b)(1,5)naphthyridine derivatives |
| US3580915A (en) * | 1968-09-16 | 1971-05-25 | American Home Prod | 1,2,3,4-tetrahydrobenzol(b)(1,6)naphthyridine derivatives |
| US3647800A (en) * | 1970-04-30 | 1972-03-07 | American Home Prod | 10-substituted - 1 2 3 4 - tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridines useful as cns depressants |
| US3637706A (en) * | 1970-04-30 | 1972-01-25 | American Home Prod | 10-(4 - (lower)alkylpiperazino) - 1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6) naphthyridine derivatives useful as cns depressants |
| US3657233A (en) * | 1970-04-30 | 1972-04-18 | American Home Prod | 10-morpholino-1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridine derivatives |
| US3674790A (en) * | 1970-05-01 | 1972-07-04 | American Home Prod | 2,10-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzo(bhq (1,6)naphthyridines useful as cns depressants |
| ES431307A1 (es) * | 1973-11-16 | 1976-09-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de quinoleina. |
| US4108998A (en) * | 1976-11-08 | 1978-08-22 | American Home Products Corp. | Furo[3,4-b]quinoline derivatives and pharmaceutical compositions and methods employing them |
| JPS6147466A (ja) * | 1984-08-10 | 1986-03-07 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | アミン誘導体 |
| US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4631286A (en) * | 1984-10-25 | 1986-12-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| DE3582995D1 (de) * | 1984-10-25 | 1991-07-04 | Hoechst Roussel Pharma | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel. |
| US4816456A (en) * | 1986-10-01 | 1989-03-28 | Summers William K | Administration of monoamine acridines in cholinergic neuronal deficit states |
| EP0268871A1 (en) * | 1986-10-31 | 1988-06-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Quinoline derivatives |
| AU634004B2 (en) * | 1987-03-17 | 1993-02-11 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Intermediates for substituted 9-amino-tetrahydro-acridines, a process for their preparation and their use as medicaments |
| US4762841A (en) * | 1987-03-30 | 1988-08-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted 9-amino-spiro(cycloalkyl(b)quinoline-2,1'cycloalkanes) |
| US4851536A (en) * | 1987-05-07 | 1989-07-25 | American Home Products Corporation | Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1 |
| DE3889302T2 (de) * | 1987-12-03 | 1994-10-20 | Mitsubishi Chem Ind | 9-(Acylamino)tetrahydroacridinderivate und wahrnehmungssteigernde Mittel davon als aktiver Wirkstoff. |
| US4868177A (en) * | 1988-11-09 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use |
| US4999430A (en) * | 1989-07-31 | 1991-03-12 | Warner-Lambert Company | Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-9-acrisinamine |
| GB8917568D0 (en) * | 1989-08-01 | 1989-09-13 | Morton Oswald | Compounds |
-
1988
- 1988-03-15 EP EP88104042A patent/EP0282959A3/en not_active Withdrawn
- 1988-03-15 PH PH36638A patent/PH25124A/en unknown
- 1988-03-15 NZ NZ223875A patent/NZ223875A/xx unknown
- 1988-03-15 IL IL8574188A patent/IL85741A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-15 FI FI881223A patent/FI91401C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-16 HU HU881254A patent/HU201018B/hu unknown
- 1988-03-16 ZA ZA881865A patent/ZA881865B/xx unknown
- 1988-03-16 KR KR1019880002729A patent/KR960015001B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-16 CA CA000561561A patent/CA1318675C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-16 PT PT86986A patent/PT86986B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-16 DK DK198801435A patent/DK172864B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-16 JP JP63060665A patent/JP2888485B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-16 NO NO881164A patent/NO173498C/no unknown
- 1988-09-14 US US07/244,212 patent/US5391553A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-12-19 AU AU68241/90A patent/AU635370B2/en not_active Ceased
- 1990-12-19 AU AU68240/90A patent/AU633668B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63238063A (ja) | 1988-10-04 |
| EP0282959A3 (en) | 1989-05-31 |
| DK143588D0 (da) | 1988-03-16 |
| DK172864B1 (da) | 1999-08-23 |
| IL85741A (en) | 1996-05-14 |
| FI881223A0 (fi) | 1988-03-15 |
| AU608300B2 (en) | 1991-03-28 |
| PT86986B (pt) | 1992-06-30 |
| FI881223A (fi) | 1988-09-18 |
| CA1318675C (en) | 1993-06-01 |
| ZA881865B (en) | 1988-11-30 |
| AU633668B2 (en) | 1993-02-04 |
| DK143588A (da) | 1988-09-18 |
| AU6824190A (en) | 1991-03-14 |
| HUT46672A (en) | 1988-11-28 |
| NZ223875A (en) | 1991-01-29 |
| KR960015001B1 (ko) | 1996-10-23 |
| NO881164L (no) | 1988-09-19 |
| HU201018B (en) | 1990-09-28 |
| NO881164D0 (no) | 1988-03-16 |
| AU6824090A (en) | 1991-05-02 |
| EP0282959A2 (en) | 1988-09-21 |
| JP2888485B2 (ja) | 1999-05-10 |
| US5391553A (en) | 1995-02-21 |
| FI91401B (fi) | 1994-03-15 |
| NO173498B (no) | 1993-09-13 |
| PH25124A (en) | 1991-02-19 |
| NO173498C (no) | 1993-12-22 |
| AU635370B2 (en) | 1993-03-18 |
| PT86986A (pt) | 1988-04-01 |
| KR880011111A (ko) | 1988-10-26 |
| AU1314188A (en) | 1988-09-15 |
| IL85741A0 (en) | 1988-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91401C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| CA1235129A (en) | (S)-.alpha.-ETHYL-2-OXO-1-PYRROLIDINEACETAMIDE | |
| EP0258755B1 (en) | Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CA2252039C (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| IL95250A (en) | 1-) Pyridinylamino (-2-pyrolidinones, a process for their preparation and use as drugs | |
| CA2022488C (en) | 2,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0306825B1 (en) | N-(substituted alkylidene)-1,2,3,4,-tetrahydro-9-acridinamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| NZ223485A (en) | 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine derivatives and their preparation | |
| FI89801C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolinderivat | |
| FI90417C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksi-1,2,3,4-tetrahydroaminoakridiinien valmistamiseksi | |
| FI90871B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3a,4,5,6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino/4,5,6-k,l/akridiinien valmistamiseksi | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| EP0405342A1 (en) | (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| AU634004B2 (en) | Intermediates for substituted 9-amino-tetrahydro-acridines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5216017A (en) | Pyrrolo[2,3-b]indole-ketones and analogs | |
| EP0285018B1 (en) | Substituted 9-Amino-Spiro [cycloalkyl[b]quinoline-2,1'cycloalkanes], a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0440145A1 (en) | Hexahydropyrrolo[2,3-b]indole carbamates,-ureas,-amides and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US6100276A (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| AU716997C (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| IL98094A (en) | Acylmethyl substituted pyrrolo (2,3-B) indoles and analogs a process for their preparation and their use as medicaments | |
| HU206115B (en) | Process for producing tetrahydroisoquinolino /2,1-c/ /1,3/ benzodiazepines qnd pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| JPH10508873A (ja) | 光学分割によるキラルな５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ， ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンの製造 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL INC., INC. |
|
| MA | Patent expired |